Op.Dr. Yücel
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 1.KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ Şef: Op.Dr. Yücel Şengün PERİMENOPOZAL VE POSTMENOPOZAL DÖNEMİNDEKİ KADINLARDA DEPRESYON İNSİDANSI VE HORMON REPLASMAN TEDAVİSİNİN ETKİLERİ ( UZMANLIK TEZİ ) Dr.Deniz Coşkun İstanbul-2008 1 İÇİNDEKİLER I. ÖNSÖZ……………………………………………..…3 II. KISALTMALAR…………………………………..…...4 III. GİRİŞ ve AMAÇ……………………………………….5 IV. GENEL BİLGİLER …………………………………..6 1.Menopoz Fizyolojisi………….……….........................................7 2.Nörovejatatif Semptomlar………………………..……..........10 3.Hormonların Nöroendokrin Etkileri……………………..….21 4.Depresyon…………………………..………….......................34 IV. GEREÇ ve YÖNTEM…………………….…………45 VI. İSTATİKSEL DEĞERLENDİRME…………………47 V. TARTIŞMA…………………………………………..55 VI. SONUÇ………………………………………………60 VII ÖZET………………………………………………...61 VIII. KAYNAKLAR………………………………………63 2 ÖNSÖZ S.B Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi aile hekimliği uzmanlık eğitimim süresince katkı ve desteklerinden dolayı Başhekimimiz Sayın Uzm. Dr. M. Hayri ÖZGÜZEL’e, aile hekimliği uzmanlık eğitimim boyunca katkılarından dolayı Aile Hekimliği Koordinatinatörümüz Sayın Doç.Dr. Necati YENİCE ve Doç.Dr.Ayşen HELVACI’ya, Üç yıllık aile hekimliği asistanlığım sırasında bilgi ve tecrübeleriyle yetişmemde emeği olan Sayın 1.Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Şefi Op.Dr.Yücel ŞENGÜN’e,5. Dahiliye Klinik Şefi Doç.Dr.M.Ziya MOCAN’a, 5.Genel Cerrahi Kliniği Şefi Op. Dr. Yavuz ERYAVUZ’a, 1.Genel Cerrahi Kliniği Şefi Doç.Dr. Enis YÜNEY’e, 2.Genel Cerrahi Kliniği Şefi Prof. Dr.Servet Rüştü KARAHAN’a, Bakırköy Mazhar Osman Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi 6.Psikiyatri Kliniği Şefi Doç.Dr. Doğan YEŞİLBURSA’ya, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Prof. Dr. Asiye NUHOĞLU ve Uzm.Dr. Fügen PEKÜN’e, tez danışmanım Op.Dr. Ahmet KILIÇKAYA’ya Rotasyonlarım boyunca birlikte çalıştığım uzmanlara, asistan arkadaşlarıma , ebe , hemşire arkadaşlarıma ve diğer yardımcı personele, Bana tüm hayatım boyunca olduğu gibi uzmanlık eğitimim süresince de verdikleri güven ve moral destekleri için eşim,annem, babam ve kardeşime sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Dr.Deniz Coşkun 3 KISALTMALAR HRT: Hormon Replasman Tedivisi HAM-D: Hamilton Depresyon Ölçeği FSH: Folikül Stimüle Edici Hormon LH: Luteinize Edici Hormon E2: Östrodiol GnRH: Gonadotropin Releasing Hormon DHEAS: Dihidroepandrosteron Ach: Asetilkolin REM: Rapid Eye Motion EEG: Elektroensefelografi EV: Östrodiol Valerat NETA: Noretisteron Asetat MPA: Medroksiprogesteron HDL: Yüksek Ağırlıklı Lipoprotein LDL: Düşük Ağırlıklı Lipoprotein SHBG: Seks Hormon Bağlayıcı Globulin HHA: Hipotalamus-Hipofiz-adrenal MAOİ: Monoamin oksidaz inhibitörleri TSA: Trisiklik Antidepresanlar 5-HİAA: 5-hidroksiindolasetik asit GABA : Gama-aminobütirik asid BOS: Beyin omurilik sıvısı WHI: Women’s Health Initiative 4 GİRİŞ VE AMAÇ Menopoz kelime anlamıyla adetten kesilme demektir. Uzun yıllar ilgilenilmemiş ve normal, fizyolojik bir olay olarak kabul edilmiştir. Menopozdan hemen önceki döneme premenopoz, sonrasınaysa postmenopoz denilmektedir. Ancak hem premenopoz hem de postmenopoz dönemini içerisine alan klimakterik terimi de çok kullanılmaktadır. Premenopozal dönem kişiye ve topluma göre değişmekte olup 35-40 yaşlarında başlar ve 5560 yaşına kadar uzanabilir(1). Menopozla ilişkili psikolojik belirtilerin çoğu adetin tamamen kesilmesi döneminden çok perimenopozal dönemde bildirilmektedir. Bu belirtiler arasında endişe, bitkinlik, ağlama atakları, duygudurum dalgalanmaları ve libido azalması sayılabilir(2). Toplum tabanlı bazı çalışmalarda depresyon sıklığının daha çok perimenopozal dönemde arttığı, klinik çalışmaların toplumdaki gerçek depresyon prevalansını yansıtmadığı belirtilmektedir (3,5). Doğal menopoz durumunda depresyon sıklığının artmadığını, depresyon belirtilerinin menopoza geçiş bulgularını taklit ettiğini belirtmektedir. Bazı araştırmacılar da menopozal geçişe bağlı fizyolojik değişikliklerden çok, stres yüklü yaşam tarzının depresyonla birlikteliğini öne çıkarmaktadır (6). Kırk-55 yaş grubu kadınlarda depresyon prevalansı, batı toplumlarında daha fazla olmak üzere, %10- 30 arasında değişmektedir (7,8). Bu çalışmadaki amaç perimenopoz ve postmenopoz dönemlerinde olduğu laboratuvar tahlillerinde ve menapoza ait belirtileri taşıyan polikiniğimize başvuran kadınlarda depresyon sıklığını ve depresyon düzeyini belirlemek ve uygun olanlara hormon replasman tedavisi uygulamaktır.Uygun hastalara -17 betaöstrodiol+norethisterone acetate( trisequens) veya 2 mg esradiol17 valerat ile cypreterone acetate (climen)- gibi preperatlar vererek üç ay sonra durumlarını tekrar değerlendirmek amacıyla hamilton depresyon skalası birkez daha uygulandı. 5 GENEL BİLGİLER Menopoz eski yunanca kökenli bir sözcük olup Men , menos = menses ay ve pausis =, kesilme köklerinin birleştirilmesinden türetilmiştir(9). Menapoz son adet kanamasıdır (10). Ovaryan aktivite kaybına bağlı mensturasyon kalıcı olarak sonlanmıştır. Menopoz üzerinden ortalama bir yıl geçtikden sonra tanı konulabilir(11).Yaşayan her kadın için fizyolojik , doğal olmasına karşın oluşturacağı sonuçlar açısından patolojik Kabul edilmelidir(12). Adet kesilmesinden yaklaşık 10 yıl kadar önce over fonksiyonlarının azalmaya başlaması ve ardından menopoz ,ilerleyici doku atrofileri ve yaşlanmanın ortaya çıkacağı uzun geçiş dönemi menopozdan ayrı bir tanımlamayla klimakteriyum olarak adlandırılır (9) . Menopoz, klimakteriyumda bir nokta olmasına karşın , kadın hayatının en önemli dönüm noktalarından birisidir.Genel olarak klimakteriyum ani ve köklü bir psikofizyolojik olay olarak tanımlanır, overdeki morfolojik ve fonksiyonel değişmelere bağlı hormonal dengenin bozulması , özellikle östrojen eksikliği sonucu fizyolojik bir olayın , yaşamı ve yaşam kalitesini bozan patolojik bir döngüye girmesine neden olmaktadır(13). Klimakteryum evreleri şöyle sıralanır. Premenopoz :Yaklaşık 40 yaş civarında düzensiz siklusların başlaması ile menapoz arasındaki süre, Menopoz : Son spontan adet kanaması , Perimenopoz :Menapoz ile postmenapoz arasındaki geçiş fazı, Postmenopoz :Son spontan adet kanamasından 12 ay sonra başlayan dönemdir(13). Bir kaç yüzyıl öncesine kadar, kadınların ortalama yaşam süreleri kısa olduğundan menopoz, ölümden hemen önceki döneme denk geliyordu. Yani menopoz ve ölüm neredeyse eş zamanlı olarak gerçekleşiyordu.Bu durum menopozla ilgili olumsuz çağrışımlara yol açıyordu. İnsan ömrünün uzamasıyla, kadınlar üreme kapasitelerinin sonlanmasından sonra da yaşamdaki güçlüklerle başa çıkmaya ve uyum sağlamaya devam etmek durumunda kaldılar. Günümüzde bu dönem, kadının yaşam süresinin 1/3'ünü kapsar.(60) Bu dönemde birey, fiziksel, ruhsal ve toplumsal değişiklikler yaşar. Orta yaş dönemiyle menopoz örtüşmektedir. Menopoz, uyum sağlanması gereken gelişimsel bir kriz olmasına karşın, normal bir süreç olarak görülmelidir. Gelişim psikologlarına göre orta yaş döneminde yaşlanma, ailevi ve sosyal değişikliklerle giden bir gelişimsel kriz görülür ve uyum için çabayı gerektirir.(61) Menopoz döneminde görülen psikolojik değişiklikler, fizyolojik nedenler yanında bireysel, kültürel, sosyal ve yaşa özgü etkenlerle de ilgilidir. Yaşı ne olursa olsun adet görmekte olan bir kadının overleri herhangi bir nedenle 6 çıkarılırsa cerrahi menapozdan bahsedilir.40 yaşın altında ortaya çıkan menapoz erken menapoz olarak adlandırılır ve %1-4 oranında görülmektedir.Bu durumun etyolojisi hakkında kesin bir sonuca varılamamakla birlikte genetik olarak x kromozomundaki delesyonlar , iyonize radyasyon ,kemoterapotik ilaçlar ,cerrahi girişimler sonucu ovaryan kan akımının bozulması ,eşlik eden diğer endokrin bozukluklar sorumlu tutulmaktadır(11,14). Menopoz Fizyolojisi Menstrüel düzensizliklerin başlangıcı ile birlikte tanımlanan perimenopozal geçiş dönemi, menopoz ile birlikte sonlanır.Başlangıç yaşı ortalama 46 dır.(39-51 yaş)Yaklaşık süresi 5 yıldır.Bu dönemlerde anovulasyon daha sık görülür.Sikluslar menapoz öncesi 2-8 yıl kadar uzayabilir.Siklus uzunluğunu belirleyen başlıca kriter foliküler fazın uzunluğudur.Bu dönemde yükselmiş foliküler uyarıcı hormon (FSH) düzeyleri ,inhibin azalması ,normal luteinleştirici hormon(LH) düzeyleri ve hafifçe yükselmiş östradiol ile karakterizedir.İnhibin kaybı ile östrojenin yalnız başına gonadotropinleri baskılamadaki yetersizliğini belirgin hale getirir(11). Gonadal yetmezliğin bir sonucu olarak , ovaryan östrojen ve progesteron üretimi ile FSH ve LH sekresyonu arasındaki ilişki menopoz öncesin dönemde değişmektedir.Yaklaşık 35 yaş civarında nadir olan anovulatuar sikluslar 40 yaş sonrasında yaygınlaşır.Bu nedenle ovaryan progesteron üretilemez.Azalan plasma östrojen seviyeleri hipofiz üzerindeki frenleyici etkisini kaybeder ve FSH düzeyi menopoz sırasında 100 mlÜ nin (normalde 4-30 mlÜ ) üzerine çıkar.FSH a benzer şekilde , LH seviyeside postmenopozal dönemde artar(15). Menopozal geçişin en tutarlı bulgusu serum FSH düzeylerindeki artıştır. Düzenli menstrüel siklusları, olan normal over fonksiyonlu kadınlarda, siklusun üçüncü günü FSH düzeyi 5-10 mIU/ml olmalıdır. Yüksek FSH düzeyleri (10-25 mIU/ml), östradiol düzeyleri normal sınırlarda olsa bile menopozal geçişe uyan relatif ovaryan rezistansı gösterir. FSH düzeylerindeki artışın, menstruel fonksiyonların son on yılı boyunca ovaryan folliküllerden azalmış inhibin salgılanmasının sonucu olduğuna inanılmaktadır. FSH düzeylerinin >40 mIU/ml olması ovaryan fonksiyonların tam olarak durmasıyla sıklıkla korelasyon gösterir. Buna rağmen ovaryan fonksiyonlar birkaç yıl boyunca artabilir ya da azalabilir. Bunun için, amenoresi olan ve FSH>40 mIU/ml olan kadınlarda gelecekte kısa dönem için menstruasyon olabilir ve bazen gebelik oluşabilir.2Menopozal geçiş esnasında LH düzeylerinin değerlendirilmesi diğer hormonlara göre daha az öneme sahiptir. Menopozdan önce LH düzeyleri 5-20 mIU/ml arasındadır. Menopozal geçişte FSH’a benzer tarzda LH düzeylerinin artmasına rağmen LH midsiklustaki yükselmesi sırasında ve kronik anovulasyon vakalarında da yüksektir. 7 PCT (progesteron challenge test) östrojen durumunu anlamak için sıklıkla kullanılır. Gebe olmayan bir kadında amenore varsa fakat östrojen yetersizliğinin semptomları yoksa, medroksiprogesteron (10 mg oral, 10 gün boyunca) verilmesi endometrial proliferasyon yapacak yeterli östrojen düzeylerine sahip olan kadınlarda kesilme kanaması oluşturabilir. Östrojen yetmezliğinin diğer semptomları ile birlikte amenoresi olan veya progesteron kesilme kanaması olmayan kadınlarda serum östradiol düzeyi yardımcı olabilir. Menstruasyonu olan kadında, normal östradiol düzeyi 40-300 pg/ml arasındadır. Oligo-ovulatuvar bir kadında 30 pg/ml’den yüksek östradiol seviyeleri sıklıkla değişik derecelerde ovaryan rezidüel fonksiyonu işaret eder.2 Menopozal geçişin en tutarlı bulgusu serum FSH düzeylerindeki artıştır. Düzenli menstrüel siklusları, olan normal over fonksiyonlu kadınlarda, siklusun üçüncü günü FSH düzeyi 5-10 mIU/ml olmalıdır. Yüksek FSH düzeyleri (10-25 mIU/ml), östradiol düzeyleri normal sınırlarda olsa bile menopozal geçişe uyan relatif ovaryan rezistansı gösterir. FSH düzeylerindeki artışın, menstruel fonksiyonların son on yılı boyunca ovaryan folliküllerden azalmış inhibin salgılanmasının sonucu olduğuna inanılmaktadır. FSH düzeylerinin >40 mIU/ml olması ovaryan fonksiyonların tam olarak durmasıyla sıklıkla korelasyon gösterir. Buna rağmen ovaryan fonksiyonlar birkaç yıl boyunca artabilir ya da azalabilir. Bunun için, amenoresi olan ve FSH>40 mIU/ml olan kadınlarda gelecekte kısa dönem için menstruasyon olabilir ve bazen gebelik oluşabilir.(65) Sonuçda FSH 10-20 kat LH 3 kat artar ve maksimal artış menapozdan 1-3 yıl sonra meydana gelir (11).FSH yüksekliği LH dan daha fazladır çünkü LH ın yarılanma ömrü kısadır ( LH ‘ın yarılanma ömrü 20 dakika iken,FSH’ın yarılanma ömrü 3-4 saattir ) ve LH üzerinde inhibin gibi spesifik bir negatif feedback yapıcı peptid yoktur.Postmenopozal over esas olarak androstenedion ve testosteron salgılar.Androstenedionun çoğu adrenal kaynaklıdır.Overlerde testosteron üretimi artmıştır ve bu artmış gonadotropin düzeyinin ovaryan stromaya olan etkisiyle olmaktadır.Ancak testosteronun primer kaynağı olan androstenediondan periferik dönüşüm azaldığından dolaşımdaki total testosteron düzeyleri azalır. Postmenopozal dolaşımdaki östradiol düzeyleri 10-20 pg /mL dir ve temel kaynağı estron ve androstenedionun periferik konversiyonudur Androstenedionun periferik konversiyonu vücut ağırlığı ile direk ilişkilidir.Vücut ağırlığı arttıkça periferik aromatizasyon artar .Ayrıca obesite ile dolaşımdaki seks hormon bağlayıcı globülin sentezi de artar ortaya çıkan serbest androjen artışı bu duruma katkıda bulunur. Postmenopozal dolaşımdaki estron düzeyleri estradiolden daha yüksektir yaklaşık 30-70 pg/mL dir.Östrojen düşüşü ile androgen :östrojen oranı azalmıştır buna bağlı postmenapozal orta düzeyde hirsutizm tablosu gelişir (11) . Buna bağlı olarak vazomotor belirtiler,gece terlemeleri ve sıcak basmaları, osteoporoz,kardiyovasküler sistem hastalıkları, göğüs ve deride atrofi, senil vajinit görülür.(4-6) Birçok kadında over siklusunda görülen değişimlerden önce hipofiz 8 gonadotropinlerinin artışı gözlenir.Diğer endokrin bezlerin fonksiyonlarında ise menapozla birlikte değişim gözlenmez.(16) Menopoz yaşıyla ilgili çeşitli kültür ve toplumlarda farklılıklar görülmektedir. Menopoz yaşı heredite ,sosyal faktörler ,beslenme ve çevresel faktörlere göre değişir. Ortalama menopoz yaşı 51.3 olarak tanımlansa da 48-55 yaşları arasında görülebilir(10,11). Endüstrileşmiş toplumlarda ortalama menopoz yaşı 49-51,5 iken , Yeni Gine ,Hindistan, Pakistan,Filipinler,Nijerya gibi toplumlarda 43-48 civarındadır(17,18). Amerika Birleşik Devletleri ‘nde menopoz yaşı 45-55 arasında olup ortalaması 51,4 tür.1993 yılında Türkiye Nüfus Sağlık Araştırmasında menopoz yaş aralığı 45-49 arası olarak bildirilmiştir.Ülkemizde yapılan bir çalışmada menopoz yaşı ortalaması 45.6-+5.6 , cerrahi menapoz yaşı ise 42.7 yıl olarak rapor edilmiştir(19). Afrikalı kadınların beyaz kadınlara göre menopoza daha geç girdiğinin gözlenmesi etnik köken ile menopoz yaşı arasında ilişki olabileceğini göstermiştir.(17).Yapılan çalışmalarda menarş ve menopoz yaşları arasında ilişki bulunamamıştır.Ev kadınları ve kırsal kesim kadınlarının işçi ve diğer meslek grubu kadınlara göre menopoza bir yıl daha geç girdiği, bekar kadınlarda menopozun evli kadınlara göre daha erken başladığı , sigara bağımlılarının 1.5 yıl kadar daha önce menopoza girdiği , son gebelik yaşının menopoz yaşının yüksekliği ile bağlantılı olduğu , kötü beslenme ile erken menopoz arasında bir ilişki olabileceği ileri sürülmüş ,alkol tüketimi ve obesitenin geç menopoza neden olabileceği belirtilmiştir(10,11,17,18,20 ). SEMPTOMATOLOJİ Menopoz ,normal fizyolojik bir durum olmakla birlikte değişik semptomların görüldüğü bir tablo olarak karşımıza çıkar.Semptomlar her ne kadar menopozdan hemen önce veya sonraki ilk bir yılda daha belirgin olsa da zamanı ve sıklığı değişebilir(21,22). Stotlana ve Smith , menopozdaki değişiklikleri üç ana grupta toplamıştır. 1. Biyolojik (östrojen azlığına bağlı ) değişiklik ya da semptomlar olan vazomotor semptomlar (sıcak basmaları , gece terlemeleri ), endokrin ve metabolik değişiklikler (deri- meme atrofisi ,osteoporoz , senil vajinit , disparoni , sık idrara çıkma , hirsutizm ), 2 : Psikolojik semptom ya da bulgular (depresyon, irritabilite, duygu durum değişiklikleri , uyku bozuklukları, kaygı ), 3: Sosyal sorunlardır(aile içi zorlamalar : Çekiciliğin azaldığı düşüncesi , aile dışı zorlamalar çevrenin kültürel tutumu)(23). 9 NÖROVEJETATİF SEMPTOMLAR Postmenopozal dönemde santral sinir sisteminde oluşan değişiklikler şunlardır (24): - Sıcak basmaları - Uyku bozuklukları - Depresyon ve moral değişiklikleri - Hafıza bozukluğu ve Alzheimer hastalığı Sıcak Basmaları : Kadında klimakteryumun en belirgin özelliğidir. Postmenopozal kadınların %85’inde bu yakınma görülür ve bu dönemdeki kadınların hekime başvurmasına neden olan en sık semptomdur.Vazomotor değişiklikler premenopoz döneminde (menopozdan önceki 4-5 yıl ) ortaya çıkar ve pek çok kadında bu değişiklikler perimenopozun geç ve postmenopozun erken evrelerinde görülmesine karşın , menopozdan sonra 10 yıla varan bir süre boyunca devam edebilir (25,26 ). Sıcak basmaları 60-62 yaşlarındaki kadınların %15 de tespit edilmiştir.Kişiler arasında frekans,süre ve yoğunluk açısından önemli farklar bulunmaktadır.Sıcak basmalarının günde 10 hatta 50 atak olmasına karşın yılda 5 atak şeklinde olabileceği değişik gruplarda gösterilmiştir.Bu olay baş ve boyundan başlayan sıcaklık ve kızarıklık hissinin vücudun diğer taraflarına yayılması sonrasında bol terlemenin eşlik ettiği durum olarak tanımlanır.Öncesinde prodromal bir dönem vardır.Vücut yüzeyinde ısı yükselir, derinin ısıyı iletimi değişir, ardından santral ısı düşer.Süresi birkaç saniyeden dakikaya hatta nadiren saate kadar değişkenlik gösterebilir.Sıklığı seyrek veya sürekli tekrarlayan tarzda olabilir.Geceleri veya stres sırasında daha sık ve şiddetli olabilir.Sıcak basma epizodlarında vücut sıcaklığı ve nabız sayısında artma ile birlikte ellerde kan akımının hızlanmasını takiben sıcaklığın düşmesi ve terleme ile sonuçlanır.Uyku sırasında oluşan sıcak basmaları gece terlemeleri olarak isimlendirilir(11,24,27). Klimakterik semptomların ve yakınmaların over aktivitesinin azalması ile yakından ilgili olduğu tartışılmaz bir gerçektir.Östrojen replasman tedavisi normal dozlarda verildiğinde, FSH ve LH seviyelerini premenopozal seviyelere düşürmemesine rağmen sıcak basmalarını hafifletmede yeterli olmaktadır.Sıcak basmalarının ooferektomi ve postmenopozal dönemi takiben hemen başlaması östrojen yetersizliği ile bağlantısını ortaya koymaktadır.Son zamanlarda gözlemlerden kaynaklanan tartışmalar plasma östrojen seviyeleri ile termoregülatör merkezdeki östrojen seviyelerinin eşit olmadığı yönünde yoğunlaşmıştır (24). Gonadal disgenezisi olan hastalarda östrojen çekilmesi uygulandığında sıcak basmalarının başladığı gösterilmiştir ki bu sıcak basmaları ile östrojen düzeyinin azalması arasındaki ilişkiyi gösteren bir klinik korelasyondur (10). Diğer ilginç bir gözlem izole gonadotropin yetersizliği olanlarda östrojen çekilmesi yaratıldığı zaman sıcak 10 basmalarının ortaya çıkması, spontan olarak sıcak basmalarının meydana gelmemesidir(24). Progestinlerin vazomotor semptomları azalttığı daha çok sıcak basmalarının sayısını düşürdüğü fakat kaybolmasını sağlayamadığı ortaya konmuştur.Progesteronların sıcak basmaları üzerinde arttırıcı veya olumsuz bir etkisi yoktur(24). Östrojenlerin azalması ile katekolöstrojenlerin sentezinde azalma meydana gelmekte ve katekolaminlerin metabolizması etkilenmektedir.Katekolamin konsantrasyonunun hipotalamusta azalması ile vücut ısısına duyarlı merkezlerde dengesizlik oluşmaktadır.Bu olayda nörotransmitter olarak görev yapan maddenin norepinefrin olduğu düşünülmektedir(24). Endorfin sekresyonunda östrojenlerin regüle edici etkisi bulunmaktadır.Östrojen ve progesteronlar hipotalamik beta endorfin seviyelerini arttırmaktadır.Yapılan çalışmalarda sıcak basmaları öncesinde beta endorfin seviyelerinde düşme gösterilmiştir.Alfa adrenerjik agonist olan klonidin ve alfa metil dopa kullanımında sıcak basmalarının azaldığı görülmüştür.Kadınlarda dopamin salgılanması ve fonksiyonunun hipofizer supresyonda rol oynadığı dopamin – epinefrin oranlarında değişikliğin sıcak basmalarına katkıda bulunacağı düşünülmektedir(24). Sıcak basmalarına LH yükselmelerinin de katkısı olduğu bilimektedir.Sıcak basmaları LH pikleri ile eş zamanlı görülmektedir.Ancak hipofizektomi sonrası sıcak basmaları persiste kalmaktadır(10). Sıcak basmalarının etyolojisi ile ilgili bir diğer görüş GnRH ‘ın bizzat kendisi veya aracılık yaparak rol oynadığı görüşüdür.GnRH nöronları , hipotalamik bölgede termoregülatör merkeze yakın olan preoptik alanda yerleşmiştir.GnRH ın sürekli kullanımı ile hipofiz hormonlarının tama yakın supresyonu sonucu sıcak basmalarının ortaya çıktığı , GnRH analogları ile medikal hipofizektomi gerçekleşen hastalarda oluşan sıcak basmalarının dışarıdan östrojen verilmesine rağmen devam ettiği gözlenmiştir(24). Premenopozal kadınların % 10-15 ‘inde sıcak basmaları görülmektedir.Bu durum daha çok psikonörotik nedenler, stres, tiroid hastalıkları, feokromasitoma, lösemi, karsinoid sendrom ve kanser gibi başka nedenlere bağlanır(10). Psikofizyolojik Değişiklikler: Yakın zamana kadar kadınlara menopozun yavaş yavaş oluşacağı ve aşikar belirtiler göstermeksizin gelişeceği bilinirdi.1900 lü yıllarda spesifik psikiyatrik görüş olarak kabul edilen ve günümüzde terkedilmiş bir kavram olan orta yaş döneminde menopozun bir sonucu olarak kabul edilen bir takım psikolojik şikayetler tespit edilmiş ve bunlar istem dışı psikoz (=involüsyonel psikoz =involüsyonel melankoli) adı altında ifade edilmişti.Belirgin menopoz belirtileri gösteren kadınların menopozdan önceki dönemlerde de bir dereceye kadar ruhsal 11 açıdan dengesiz olduğu düşünülür ve menopoz semptomları kadının imajinasyon ürünü olarak kabul edilirdi.Oysa bu gün menopozun kadının bedenini ve beynini dramatik şekilde etkilediğini, kadında fiziksel ve emosyonel dengenin bozulmasına yol açtığını bilmekteyiz (8,20). Sosyokültürel ve ekonomik düzeyi yüksek olan toplumlarda gençliğe, genç kalmaya , cinselliğe aşırı önem verilir.Bu toplumlardaki kadınlar menopoza yaklaşırken bu durumu, üreticiliğinin , kadınlığının , cinsel çekiciliğinin sonu olarak görebilirler.Özellikle herhangi bir nedenle çocuk sahibi olmamış kadınlarda bu düşünceler daha fazla yoğunlukta olabilir.Kadın çöküntü içine girebilir.Karı koca arasındaki iletişim bozulabilir.Erkek bu dönemde orta yaş krizine girebilir.Menopoz döneminde bulunan eşine yeteri kadar destek veremeyebilir.Daha önceki yaşamında düşünmeye önem veren kadınlarda , menopoz döneminde düşünmeye eğilim daha da artar.Bir yandan yaşamlarının akıp gitmekte olduğunu üzüntü ve şaşkınlıkla gözlerlerken öte yandan konu ile yüzleşmekten kaçınmazlar.Zaman zaman üretici ve yararlı bir hayat geçirip geçirmediklerini sorgularken bir yandan da bundan sonraki hayatlarında ne yapacakları konusu ile meşgul olurlar.Gençliğe aşırı önem veren toplumlarda menopoz kadın için bir ceza olarak algılanır.Oysa Hint , Arap toplumunda ve ülkemizde kırsal alanlarda yaşayan kadınlar ise menopoz ile birlikte statü farklılaşması , hamile kalma tehlikesinin ortadan kalkması gibi nedenlerle menopozu bir ödül olarak algılayabilirler.Bu toplumlarda menopoz döneminde fiziksel ve psikolojik sorunlara daha az rastlandığı bildirilmiştir.Diğer bir deyişle kültür, inançlar, değerler ve tutarlara bağlı olarak birey tarafından menopozun önemsiz veya travmatik , olumlu veya olumsuz yaşanabileceği vurgulanmaktadır ayrıca bu faktörler menopozal semptom çeşidini ve depresif semptomların ifade edilebilmesini de etkilemektedir(28,29). Sözü edilen belirtilerin menopoz döneminde meydana gelen hormonal dengesizliklerinden mi, yoksa psikososyal faktörlerden mi kaynaklandığı tam olarak bilinmemektedir. Menopoz pek çok kadının genelde yaştan kaynaklanan rol, sorumluluk ve ilişkiler değişimini yaşadığı ve çocukların bağımsızlığını kazanıp, evden ayrıldığı bir dönemde ortaya çıkar.Anılan değişimler , bazı kadınlarda kimliklerinin, kendilerine olan güvenlerini, aile ilişkilerini ve sosyal yaşamlarını etkileyerek önemli ölçüde stres yaratıcı durumlara neden olabilmektedir.Bir başka grup için ise , bu olaylar farklı sorumluluk gerektiren ilişkiler ve olumlu psikolojik gelişimler için yeni fırsatlar anlamına gelmektedir.Bu nedenle menopoz kadının hayatında sadece biyolojik değişimler değil , aynı zamanda bunun yanında oluşan sosyal ve psikolojik değişimler nedeniyle de kritik bir geçiş dönemidir.Menopoz döneminde anılan tüm şikayetlerin doğrudan hormon düzeyindeki değişimlerden kaynaklanmadığı , sosyal ve psikolojik değişimlerinde bu dönemdeki 12 belirtilerle ilgili olabileceği gösterilmiştir(18,30). Yapılan çalışmalar , psikolojik belirtilerin kadınlarda erkeklere oranla daha yaygın olduğunu göstermektedir (29,31).Ancak bu bulguların metodolojik bir hata içermesi ve dolayısıyla gerçeğinden farklı sonuç yansıtması mümkündür.Çünkü kadınların , yaşadıkları duygusal semptomları , erkeklere nazaran daha özgürce kabullendikleri ve böylece kendileri hakkında bilgi verdikleri anketlerden daha yüksek puan aldıkları bilinmektedir.Ama yine de bu metodolojik hatalar gözardı edilse bile , kadınların yaşamları boyunca cinsiyetlerine bağlı olarak yaşadıkları birtakım değişikliklerden olumsuz etkilenmektedirler(32). Bu dönemde yaşlanmadan kaynaklanan, eşin ölümü, ebeveynlerin ölümü ya da bakımı ile ilgili sorumluluklar, emeklilik, destek gerektiren değişiklikleride beraberinde getirir. Orta yaş döneminde ortaya çıkan bir diğer tablo da "boş yuva sendromu"dur. Bu tanımı ilk kez Deykın ve arkadaşları 1966'da kullanmışlardır. Menopoz dönemindeki kadın, çocuklarının büyüyüp evlenmesi ve evden ayrılmasıyla yıllar sonra evde eşiyle baş başa kalmaktadır. Büyüyen çocukların giderek artan bağımsızlık istekleri kadınlarda anksiyete ve depresyona neden olabilmektedir.(61,63,65,67) Kuh ve arkadaşları, geçmişle ilgili etkenlerin orta yaş döneminde ortaya çıkan sıkıntı üzerinde etkili olduğunu gösterdiler.(64) Önceden mental ya da fiziksel sağlık sorunları ve yetiyiminin bulunması, ideal vücut ağırlığına sahip olunmaması durumu ile orta yaş dönemi sıkıntıları arasında ilişki olduğunu ileri sürdüler. Ayrıca bu dönemde ergenlik çağında ya da daha küçük çocukları olan kadınlarda daha fazla ruhsal sıkıntı ortaya çıktığını buldular.(64) Bazı toplumlarda gençlik, güzellik ve üretkenliğe çok önem verilir ve kadın yaşlanmayı "kayıp" olarak algılayabilir. Yaşlılığın ailede ve toplumda beraberinde saygınlığı, söz hakkı kazanmayı, özgürlüğü getirdiği toplumlarda ise menopoza sorunsuz bir şekilde uyum sağlamak kolaylaşır. Geleneksel toplumlarda yaş ile birlikte kadının statüsü artar ve olgunluk kadına yeni bir güç verir. Oysa, batı toplumlarında doğurganlığa, güzelliğe ve gençliğe verilen önem nedeniyle menopoz dönemi daha zor bir hale gelmektedir. Bazı kadınlar ise, bu dönemde kendilerini daha iyi hissettiklerini belirtebilirler. Sorumlulukların azalması, çocukların yetişmesiyle gelen özgürleşme, kendine daha fazla zaman ayırabilme, evlilik kalitesinin artması, geçen zaman içinde hedeflerine ulaşmış olmanın keyfini sürme gibi olumlu yaşantılar olabilir. ABD'de 1998'de yapılan araştırmaya katılan postmenopozal dönemdeki kadınların yarıdan fazlası yaşamlarının gençlik yıllarına göre daha doyurucu olduğunu ve cinsel ilişkilerinin değişmediğini belirtmişlerdir. Menopoz her insanda soruna yol açmayabilir. Menopozun algılanmasında kişinin bireysel farklılıkları yanı sıra, yaşadığı çağın ve kültürün de etkisi vardır. Maoz ve arkadaşlarının (1970) çalışmasında Arapların menopoza olumlu bakış açılarının olduğunu, çünkü daha fazla çocuk istemediklerini bulmuşlardır.(66,67,68) 13 İran’da yapılan bir çalışmada ise, kırsal kesimde yaşayan kadınların şehirli kadınlara göre menopozla ilgili daha olumsuz tutumlara sahip oldukları saptanmıştır.(69) Bu durum, kırsal kesim kadınlarının yaşamında doğurganlığın önemli olmasıyla ilişkilendirilmiştir. Guetamalalı kadınlar ise, menopozu hoşnutlukla karşılamaktadır, çünkü menopozla birlikte gebelik ve bebek bakımının yükünden kurtulmanın yanı sıra köy törenlerine dini etkinliklere, idari işlere daha fazla katılabilmektedirler. (70) Menopoz dönemindeki belirtiler ve tutumlar, beslenme, biyolojik, psikososyal, ekonomik, politik, coğrafik ve kültürel etkenler göz önünde bulundurularak değerlendirilmektedir. Değişik ırk ve kültürler arasındaki farklılıklar, tedavi yaklaşımlarını da etkileyebilmektedir. Çinli kadınlarla yapılan bir araştırma, HRT’nin menopoz döneminde yaşam kalitesi ve duygudurum üzerinde belirgin bir yarar sağlamadığını göstermiştir.(71)Asya ülkelerinde menopozal belirtilerin beyaz ırka göre daha az görüldüğü bildirilmektedir. Yakın zamanlarda Singapur’da yapılan bir çalışma da bunu desteklemektedir.(72) Menopoza ilişkin psikolojik belirtiler şunlardır : -Depresif ruh hali -Sinirlilik -Kendine olan güvende azalma -Karar vermede zorluk çekme -Kaygı (endişe) -Unutkanlık -Dikkat toplamada güçlük çekme -Kendini değersiz hissetme -Uykusuzluk -Yorgunluk hissi -Baş dönmesi nöbetleri -Cinsel istekte azalma Yapılan bir çalışmada klimakteryum döneminde irritabilite-sinirlilik % 10-91, depresyon % 13-86, konsantrasyon kaybı % 82, kişilik değişikliği %81, uyku bozukluğu % 9-77, motivasyon yokluğu % 77, hafıza kusuru % 75, sıcak basması % 37, baş ağrısı %19 ve aşırı terlemenin % 18 oranında olduğu belirtilmiştir(25). Psikologlar tarafından yapılan araştırmalar,menopozun yaş ilerlemesine bağlı ortaya çıkan gelişimsel bir değişim dönemi olduğunu ve kadınların bu döneme ilişkin yaşadıkları sıkıntıların adet kanamasının sona ermesinden çok sağlık, yaşlanma, psikolojik ve sosyal yaşamdaki değişiklikler gibi psikososyal etkenlere bağlanabileceğini göstermişlerdir. Jinekologlar tarafından yapılan çalışmalarda ise menopoza bağlı ortaya çıkan belirtiler hormon düzeyindeki değişimlere 14 bağlanmıştır. Bu iki farklı bakış açısı psikososyal görüş ve biyolojik görüş adı altında ifade edilmektedir . Tam olarak kanıtlanmış olmasa da menopoz döneminde meydana gelen psikososyal ve biyolojik değişiklikler psikolojik problemler için tetikleyici olmaktadır ve mevcut psikolojik sıkıntının kaynağı çok yönlüdür(25). Menopoz dönemindeki pek çok kadının duygusal rahatsızlık yaşadığı, ancak bu rahatsızlıkların menopoz öncesi dönemden başlayarak menopoz dönemine mi taşındığı ,yoksa doğrudan menopoz döneminde mi başladığı ayırtedilememektedir.Menopoz döneminde her kadında duygu durumunda dalgalanmalar ve davranış bozukluklarının ortaya çıkmadığını ve menopoz ile doğrudan ilişkili duygusal bir sendromun bulunmadığını gösteren çalışma bulguları mevcuttur(25). Menopoz pek çok kadının genellikle yaştan kaynaklanan , rol, sorumluluk ve ilişkiler değişimini yaşadığı , eşin ölümü veya hastalığı , boşanma veya ayrılık , işsizlik, ebeveyn ölümü , yaşlıların bakımı , çocukların bağımsızlığını kazanıp evden ayrılması (boş yuva sendromu), yeni bir çevreye taşınma ve sosyal destek kaybı gibi olumsuzlukların riskinin arttığı bir dönemdir(26). Anılan değişimler bazı kadınlarda , kimliklerini , kendilerine olan güvenlerini , aile ilişkilerini ve sosyal yaşamlarını etkileyerek önemli ölçüde stres yaratıcı durumlara neden olmaktadır.Bir başka grup ise, bu olayları farklı sorumluluk gerektiren ilişkiler ve olumlu psikolojik gelişmeler için yeni fırsatlar anlamına gelmektedir.Bu dönemde gebe kalma korkusunun olmaması , büyükanne olmanın mutluluğu , çocukların evden ayrılması ile özgürlüğün yeniden keşfi , büyük amaçlar için uzun zamandır beklenen fırsatların doğması , evlilik yaşantısının kalitesinde değişiklikler ve aile yönelimli yaşam sitilinden ev dışında da çıkış noktaları bulabilme gibi olumlu değişiklikler de vardır(26). Menopozla birlikte başlayan yaşam sürecinde ortaya çıkan değişimlerin kadın psikolojisine yansıması , bu sürecin önemli semptomlarının da ortaya çıkmasına neden olur.Hatta çok genel bir yaklaşımla , menopozla ilgili yakınmaların çoğunun biyolojik kökenli olduğu , ancak hemen tamamının psikolojik yansımalarının bulunduğu söylenebilir(26). Nevrozların çoğunlukla erginlik veya menapoz döneminde ortaya çıkmasının nedeni Freud’un psiko – ekonomi modeli ile açıklanmaktadır.Bu modelde bastırılmış dürtülerle bastırıcı güçler arasında bir denge vardır.Bu dengenin değişimi bastırılmış dürtünün gücünde artma veya azalma ya da bastırıcı güçlerin azalması nedeniyle olabilmektedir.Bu bağlamda kişi önceden bir miktar deşarj olmamış içgüdüsel enrjiye dayanabilmekteyken menopoz dönemindeki fiziksel değişiklikler , kontrol edilebilen bu dürtülerin gücünü arttırmasına , dolayısıyla dengenin bozulmasına , savunmaların yetersiz kalarak psikopatolojinin ortaya 15 çıkmasına neden olmaktadır(33). Psikoanalitik kuramlar çerçevesince Freud üretkenlik kaybı , yas-elem tepkisi ve melankoli arasında bağlantı kurar ve menapozal depresyonun psikojenezinde feminite kaybının esas olduğunu belirtir.Bazı psikoanalistler ise menopozu üretkinlik ve feminite kaybı olarak ele alır ve kayıp tepkisi , yaşamın amaçsızlığı düşüncesinin geliştiğini belirtir.Buna göre menopoz baş edilmesi çok güç , narsistik rezil olma durumudur ve organik gerilemeye karşı oluşan psikolojik tepkilerle baş edilmesi kadının yaşamındaki en güç görevdir(33). Üretkenlik ve cinsel haz , mutluluk verici özellikleri yanında , toplumsal değer yargıları , kadının değişen rolleri , aile ilişkileri ile bağlantılı yeni etkileşimleri ve değişik duygu ve tepkileri gündeme getirmektedir.Toplumda güzellik ve çekicilik ile ilgili kavramlar ve kadın vücudunun ön plana çıkışı diğer sosyal ve psikolojik etkilerdir.Cinsellik ve üretkenlik , haz-mutluluk yanında kızgınlık, suçluluk, öfke, utangaçlık gibi değişik duygu , çatışma ve tepkilere neden olur.Menopoz, organizmada değişikliklere neden olmasının yanında kadınlık ve cinselliğe ilişkin endişeler , estetik kaygılar, sosyal rollerde uyum güçlüklerini de gündeme getirir.Kendisinde normal peryodik kanamaların olmasını sembolik anlamda yaratma olarak düşünen kadın, menopoz dönemini üretebilme ve yaratabilme yeteneğinin ve gücünün sona erdiği bir dönem olarak yaşayarak başka işlevlerin de ortadan kalktığı duygusu içine girmektedir.Bu nedenle bir kadının dünyasında bu sembolik anlamın yükü ne kadar fazla ise bu anlamı oluşturan ya da anlamın kaynağını oluşturan uterusun işlev kaybı da o derece derin etki oluşturmakta ve menopozun komplike hale gelmesinde etkili olmaktadır(33). Bir kadının benlik saygısı ve yaşam doyumu düşük ise her alanda olduğu gibi menopoz döneminde de pek çok sorun yaşayacaktır.Sağlıklı bir kişilik yapısı geliştirmiş ve yaşı yaşayabilecek bir benlik gücüne kavuşmuş bir birey menopoz döneminde de yaşadığı kayıpla ilgili yaşı yapıcı bir şekilde yaşayıp olumluya döndürme şansına sahiptir(34). Daha önceki yaşamında beklediği amaçlara erişememiş, geriye dönüp baktığında dolu yaşanmış bir ömür gözleyemeyen , üretici olmamış ya da kalıcı birşeyler bırakamamış kişilerde bu dönem daha sorunlu ve endişe verici olacaktır(34). Değişik alanların irdelendiği çalışmalarda menopoz ile psikopatoloji arasındaki ilşikiyi açıklamaya yönelik hipotezler ileri sürülmüştür.Bu hipotezler şöyle özetlenebilir: -Mizaç semptomları ; evlilik durumu , aile rollerindeki değişiklikler, zorlayıcı yaşam olayları ve yaşlanmaya bağlı değişikliklerle ilgili olarak ortaya çıkmaktadır. -Mizaç semptomları östrojen düzeyinin azalması ile birlikte ortaya çıkmaktadır ve 16 benzer tablo ooferektomi sonrasında da görülmektedir.Bu hipotezle bağlantılı olarak serotenerjik sistem değişikliklerinin psikiyatrik semptom ve bulgulara neden olduğu ileri sürülmüştür.Östrojen , mono amino oksidaz yıkılım yolunu uyararak serotonin katabolizmasında bir azalmaya ve serotonin sentezinde önemli olan triptofanın plazmada taşındığı alanlardan ayrılarak serotonin sentezinde kullanılmasına yol açar. -Mizaç semptomları , sıcak basmaları ve vaginal kuruluk gibi östrojene duyarlı somatik yapılara tepki olarak ortaya çıkar ve bu somatik yakınmaların tedavisi ile mizaç semptomları da düzelir (Domino teorisi) -Psikolojik duyarlılık , yanlızca beyin kan akımında östrojen düşüklüğünün direkt veya indirekt etkisine bağlı değil , aynı zamanda hala aydınlatılmamış olan nörotransmitter bozukluklarına bağlıdır(35). Desteklenen hipotez hangisi olursa olsun , duygu durum bozukluğu ve menopoz arasnda bir ilişki olduğundan söz edilmektedir.Ortaya çıkan tablo , anksiyete ve depresif semptomlarla birlikte olan çoğul somatik yakınmaların bileşiminden oluşur(35). Prospektif olarak 200 kadının izlendiği Massachusetts kadın sağlığı çalışmasında doğal menopozun başlangıcı ile depresyon riski arasında bir ilişki bulunmamakla beraber perimenopozal dönemin uzun olmasının depresif semptomatolojide geçici bir artış yaptığı ve perimenopozal depresyonda hafif bir artış olduğu rapor edilmiştir(11). Menopozda görülen psikolojik semptomlarla ilgili pek çok çalışma yapılmasına rağmen çalışma popülasyonuna bağlı olarak prevelans değişmekte ve klinik örneklemdeki kadınlarda genel popülasyondaki kadınlara göre semptomların daha fazla olduğu belirtilmektedir.2001 Avusturalyalı kadında yapılan çalışmada gösterilmiştir ki , genel popülasyondaki aynı yaş grubu kadınlardan menopoz öncesindeki yüksek nörotism düzeyi , daha fazla oranda pelvik ağrı,premenstrüel gerginlik hali,dismenore şikayetleri gibi farklı özellikler gösterdikleri ileri sürülmüştür.Bu bireylerin yalnız menopoz döneminde değil, yaşamlarının herhangi bir döneminde de psikiyatrik bozukluk olasılıklarının normal popülasyondan daha yüksek olduğu, buradan hareketle, bir kadının menopoz dönemi sorunuyla baş edebilme gücünün, kişilik özellikleri ve premorbid uyumu ile yakından ilgili olduğu belirtilmiştir(11,29). Postmenopozal sıklıkla görülen psikofizyolojik şikayetlerin direk östrojen ile kesin olarak ilişkilendirilmesi olası görülmemekte ancak östrojen tedavisinin başta sıcak basması olmak üzere pek çok semptomu iyileştirdiği bu yol ile de mood düzelmesine pozitif yönde etki ettiği kabul görmektedir(11). Fiziksel semptomlara ek olarak menopozal dönemde bazı kadınlarda emosyonel veya psikolojik değişiklikler de görülür. Sık sık tekrarlayan sıcak basmaları ve 17 bunun sonucunda oluşan uykusuzluğun bu durumda payı vardır. Santral sinir sisteminde östrojen reseptörleri mevcuttur; fakat menopozla azalan östrojen düzeylerinin perimenopoz ve postmenopoz sırasında ortaya çıkan psikolojik semptomlara direkt katkısı olup olmadığı bilinmemektedir.(73) Perimenopoz ve Menopoz Östrojen eksikliğinde görülen emosyonel labilite , depresyon , uyku bozuklukları,bellek kaybı, cinsel disfonksiyon ve davranış değişiklikleri hormon replasman tedavisi ile düzelmektedir.Ancak bir çok menopozal kadının yakındığı bu semptomlar direk olarak olarak seks hormon üretimindeki azalmaya mı bağlıdır , yoksa annelikten infertil yaşama ve ardından da seniliteye uzanan karmaşık bir geçiş sürecindeki mental değişikliklerle mi açıklanabilir halen tartışma konusudur(25). Östrojen merkezi sinir sistemi üzerindeki değişik etkileri nedeniyle , hem menopozal semptomların hem de affektif bozuklukların tedavisinde denenmiştir.Menopozal sendromlu kadınlarda östrojen verildikten sonra hem fiziksel hem emosyonel semptomlarda düzelme gözlenmesine rağmen bu , östradiolün mizaç üzerinde direkt etkisi vardır anlamına gelmez.Östrojen tedavisi primer menopozal affektif sendromu mu düzeltmektedir yoksa sıcak basmalarına sekonder uyku düzensizliği gibi hormona duyarlı fiziksel yakınmaların düzelmesi ile mi affektif ve davranış semptomlarına olumlu katkılar sağlamaktadır ? Bu tartışmalar devam etmektedir(18). Depresif epizot , semptomların belli şiddet , yoğunluk ve sürede bir arada bulunmasını gerektirir.Depresif mood ve depresif hastalıklarla denk görülmemeli ,depresif hastalık multifaktöriyel patofizyolojik bir olaydır(36). Depresif hastalık kriterleri DSM IV ve ICD –10 a göre tanımlanır. Bu kriterlere göre major depresyon mood ve performansta azalma,genel olarak kendine güven azalması,umutsuzluk hissi,suçluluk suisit girişimler,iştah ve kilo değişiklikleri,libido,uyku ve psikomotor aktivitede ki değişikliklerin 2 haftadan uzun süre devam etmesi olarak tanımlanır.Yapılan çalışmalarda depresif semptom gösteren kadınlarda major depresyona rastlanmamıştır(29).Menopoz dönemindeki ani, dramatik östrojen azalması ile çeşitli depresif semptomların dolaylı ilişkisi vardır.Östrojen azalmasıyla doğrudan ilişkisi bulunan sıcak basmaları ve terleme bu dönemde en sık görülen belirtidir.Özellikle uyku bozulmalarına yol açabilir.Uykusuzluk ve bunun yol açtığı ruhsal belirtiler ise depresif belirtilerle benzeşir. Menopozda hormon eksikliğine bağlı oluşan cinsel işlev bozukluğu , aynı zamanda anksiyete , benlik saygısında azalma ve eşiyle ilişkilerinde bozulmaya yol açabilir.Beden imajındaki değişiklikler ve önemli bir doyum kaynağının kaybı depresyon gelişmesinde rol oynayabilir(18).Ancak menopoz tek başına depresif 18 semptomların major sebebi olarak kabul edilmemelidir.Çalışmalar perimenopozal dönemin depresyon için yüksek risk taşıdığını vurgulamaktadır fakat direk olarak serum hormon düzeyi ile mood semptomlarının ciddiyeti arasında net bir korelasyon saptanmamıştır.Geniş populasyonlu çalışmalarda menapozal geçiş döneminde depresyon gelişmesinde daha önceden depresyon öyküsü varlığı,premenstrüel sendrom varlığı,kognitif fonksiyonlar ve sosyal faktörler ile ilişkili olduğu ortaya konmuştur.Yetersiz sosyal destek ,kötü evlilik,stres dolu yaşam,pozitif ilişkilerden mahrumiyet menopoz döneminde depresyona neden olan psikolojik semptomları arttırmaktadır.Avrupalı ve Kuzey Amerikalı kadınlarda depresif semptomlar aynı sıklıkta iken Asyalı kadınlarda daha azdır.Hastanın bulunduğu değişik kültür etnik grup menopozal semptom çeşitini ve depresif semptomların ifade edilebilmesini etkilemektedir(29). Bazı çalışmalarda cinsel işlevdeki azalmaya menopozun düşük oranda katkısı olup yaş ve evli olup olmamanın öneminin daha belirgin olduğu belirtilirken, bazı çalışmalarda da menopozal durumun genital atrofi, genital dolaşım ve sinirsel ileti azalması, hormonal kayıp, sosyal faktörler gibi çeşitli etkenlere bağlı olarak cinsel aktivitede değişikliklere neden olduğu, cinsel ilgi, cinsel istek, cinsel ilişki ve orgazm sıklığının azaldığı, bunun yanında cinsel isteğin dışa vurumunda bir artışın da izlenebildiği bildirilmiştir(18,20). Postmenopozal kadınlarda cinsel istek, cinsel ilişki sıklığı ve orgazm konularında sorunlar oldukça fazladır.Çalışmalarda menopozal geçişle birlikte istek ve ilişki sıklığında belirgin düşme olduğu saptanmıştır.Vajinal kuruluk, cinsel uyarılma sırasındaki vajinal lubrikasyonda azalma ve ağrılı cinsel ilşkinin sıklıkla menopoza eşlik ettiği ileri sürülmektedir.Ancak bu birlikteliğe ait veriler açık değildir.vajinal kuruluk sadece menopoza özgü olmayıp, hafif-orta derecede vajinal kuruluk fertil kadınların yaklaşık % 5-10’unda görülebilirken postmenopozal kadınlarda % 10-30 oranında görülmektedir.Ayrıca çalışmalarda vajinal atrofi derecesi östrojen düzeyi ile ilişkili bulunurken ağrılı cinsel ilişki ile östrojen düzeyi arasında ilişki bulunamamıştır.Hatta, cinsel aktivitesini sürdüren postmenopozal kadınlarda vajinal atrofinin cinsel aktivitesini sürdürmeyen kadınlara göre daha az olduğu gözlenmiştir.Cinsel uyarılma sırasındaki vajinal lubrikasyon ve vajinal kan akımında azalmanın kadının subjektif cinsel uyarılma duygusunu da etkileyebileceği belirtilmiştir.Memelerin, labia, uterus ve vajina epitelinin atrofisi nedeniyle cinsel ilişkinin daha az tatminkar veya ağrılı olabileceği , bunun da cinsel ilgide azalmaya neden olabileceği belirtilmiştir(17,18,28). Çalışmalarda menopoz sonrası kadınlarda seksüel aktivitede azalma olmayacağı gösterilmiş olmasına rağmen seksüel aktivite pratik anlamda azalmaktadır.Menopoz döneminde seksüel aktivitedeki azalmanın en sık nedeninin vajinal kuruluğa bağlı olarak 19 gelişen ağrılı cinsel ilişki olduğu belirtilirken diğer bir önemli etkenin de sosyokültürel davranış kalıplarını getirdiği kısıtlamalar olduğu tanımlanmaktadır(17,18,28). Uykusuzluk veya uyku bozukluğu postmenopozal dönemde sık rastlana bir semptomdur. Postmenopozda total uyku zamanı,uyku derinliği ve REM uykusunda azalma,gece uyanıklığında artma olur(37).Daha çok depresyona değil, ateş basmaları gibi fizyolojik sorunlara ikincil olabileceği gibi santral kökenli de olabilir(20,38).Genel kabul edilen postmenopozal uyku bozukluğu sex steroidleri ile ilişkilidir , ayrıca uykuya direk etkisi olan sıcak basmaları , kardiyak ritim ve stres reaktivitesi ile de yakından ilişkili olduğudur(37).Yapılan çalışmalarda menopozal semptom tanımlayan kadınların uyku kalitesinde menopozal semptom tanımlayanlara göre daha fazla subjektif bozukluk olduğunu ileri sürmüşler, menopozdaki hormonal değişikliklere bağlı gelişen uykusuzluğun yaygın olduğu, hatta bu dönemde kadınların üçte birinden fazlasında uyku düzenleyici ilaç kullandığı belirtilerek, artan uyku bozukluğunun depresyona ,panik bozukluklara ve yaygın anksiyeteye neden olabileceğine dikkat çekilmiştir(37,39).Yapılan çalışmalarda mensturasyon sırasında östrojen düzeyi düştükçe uykusuzlukla ilgili şikayetlerin insidansının arttığı gösterilmiştir(38). Bunu yanında menopoz döneminde ciddi uyku apne ve hipopneleri de görülür. Tedavi edilmeyen ve uyku kalitesinde ciddi bozukluğa yol açan bu durumlar ciddi fizyolojik ve psikolojik bozukluklara neden olabilir.Bu kişilerde özellikle dikkat gerektiren işlerde çalışanlarda hayatı tehdit edici durumlar oluşabilir ve hemodinamik denge bozulmasıyla hipertansiyon, kardiyak aritmi,stroke ve serebrovasküler hastalıklar görülebilir(39). Klimakterium semptomlarını ciddiyeti ve natürü kadının bioloijk ve psikososyal hazırlığı, geçmiş deneyimleri ve olumsuz yaşam koşullarına gösterdiği tepki ve uyumlu ilişkili olup daha çok kişisel faktörlerin belirleyici olduğu vurgulanmaktadır.Bu zedelenebilir kadınların klimakterik geçişe semptom düzeyinde hasta davranışı göstererek cevap verdiklerini kabul etmeye genel bir eğilim varsa da aslında bu semptomları tanımlayan tipik bir klimakterik tablo yoktur.Bireysel farklılıklar önemli olup, bazı kadınlar psikolojik semptom profili gösterebilirken bazılarında somatik semptomlar ön planda olmakta, diğer bir grubunda ise psişik ve somatik semptomlar birlikte görülmektedir.Yine de menopozal dönemdeki kadınlarda rastlanan psikiyatrik hastalıkların prevelansı uygulanan ölçme tekniklerine, seçilen örneklerin menopozal durumuna(premenopozal, doğal veya cerrahi)göre belirgin farklılık göstermektedir(25). Menopozda görülen semptomların şiddeti hormon düzeyi ile ilgili olduğu kadar kadının yaşlanmaya karşı dayanma gücüne , genel sağlık durumuna, aktivite düzeyine ve kadın için yaşlanmanın psikolojik anlamının ne olduğuna bağlı görünmektedir.Kadın , 20 yaşamının bu döneminde psişik güçlüklerle karşılaşmaktadır.Menopoz öncesinde düşük benlik algısına, yetersiz yaşam doyumuna ve sosyal desteğe sahip kadınların bu döneminin güçlüklerinden daha fazla etkilendikleri vurgulanmaktadır.Çalışmacılar kadınların menopoza tepkilerinin aslında yaşamlarının diğer kritik dönemleri olan, puberte ve gebelik dönmelerindeki tepkilerine parelel olarak geliştiğini dikkat çekmişleridir.(17,18) Özetle, menopozun görünürde bir gelişim krizi olmakla beraber, tek başına bir psikiyatrik bozukluk olmadığı tek başına depresif semptomların da major sebebi olarak görülmemesi gerektiği ,menopoz döneminde ortaya çıkan psişik semptomların zedelenebilir kadınlarda daha belirgin olduğu görüşü hakimdir (17,18,25,29). HORMONLARIN NÖROENDOKRİN ETKİLERİ Beyin, spinal kord ve periferik sinirlerde ovaryan hormon reseptörleri bulunmaktadır (40). Beyinde amigdala, hipokampus, korteks, bazal ön beyin, serebellum, locus seruleus, orta beyin yarığı nukleusu, glia hücreleri ve santral gri dokuda östrojen reseptörleri bulunur.Bu bölgeler hafıza, kognitif fonksiyonlar ve psikofizyolojik iyilik hali üzerine etkili alanlardır. Östrojenin genomik etkisi nöronlara uzun süreli etki ile intrasellüler reseptörlere etki eder, gen transkripsiyonu ve protein sentezini düzenler.Östrojen nöropeptid ve nöroaktif maddelerin sentez ,ekspresyon ve reseptör aktivitelerini düzenler.Ayrıca uyarılabilirlik, sinaptik fonksiyon ve nöronal morfolojiye de etki eder. Östrojenin non genomik etki mekanizması açık değildir. Bu yolla direk membranı etkileyen liganda bağlı iyon kanalları ve ikinci mesajcı sistem olan G proteini üzerinden etki eder (41).Östrojen nöron gelişimini sağlar, nöron hücre atrofisini önler, sinaptik iletiyi düzenleyici etki yapar.Östrojen azaldığında sinaptik iletide ve nöronlarda yapısal anlamda değişiklik oluşur.Östrojen ayrıca total serebral ve serebellar kan akım hızını düzenleyerek serebral glukoz metobolizmasına katkıda bulunur.Östrojen kolin asetil transferaz enziminin sentezi için gereklidir.Bu enzim asetil kolin yapımında kullanılır.Asetil kolin kolinerjik tonus gelişiminde, hafıza ve öğrenmede anahtar rol oynar.Östrojen aynı zamanda nörotik onarım sürecinde önemli nörotropik faktörler olan sinir büyüme ve beyin kökenli nörotropik faktörlerin yapımını arttırır.Gözlemler göstermiştir ki endojen ve eksojen östrojen dalgalanmaları ile kadınların kognitif fonksiyonları arasında ilişki vardır ve bu ilişki sürecine beyin hayat boyu maruz kalır.Postmenopozal kadınlarda östrojen eksikliği hafıza bozukluğunun kaynağıdır.Yapılan nörofizyolojik testlerde, östrojenin özellikle verbal hafıza ve akıcılıkla ilişkili olduğu,postmenopozal dönemde yeni materyel öğrenimlerine katkıda bulunduğu saptanmıştır.Yapılan çalışmalarda HRT nin nörodejeneratif hastalıklara karşı koruyucu etkisinin ortaya konması ile bu tez desteklenmiştir.Östrojen nöronları beta amiloid birikimi ve toksinler gibi oksidatif stres ajanlarının etkisinden korur(36,42). 21 GABA,Ach,serotonin, noradrenalin ve melatonin düzeylerine etki eder.Östrojen azlığı noradrenerjik ve dopaminerjik sisteminde azalma nedeniyle hareket ve zeka kontrolü bozulur. Östrojenin adrenerjik ve serotonerjik sisteme etkisi ile mood ve zeka kontrolü sağlanır.Kolinerjik sisteme etkisi ile kognitif fonksiyon ve verbal hafızaya etkisi vardır. Opioid sistemi etkileyerek beta endorfin düzeyini azaltır,bu şekilde sıcak basmaları,mood , davranış psikolojisi ve nosiseptif uyaran cevabını etkiler.Östrojen davranış ve nöroendokrin fonksiyonları olan nöropeptid Y,galanin ve GnRH düzeylerini arttırır.Nörosteroidleri arttırarak stres cevabı,uyku,hafıza ve depresyon durumunun kontrolüne katkıda bulunur (29,41). Progesteron kullanımı östrojen reseptörlerini down regülasyona uğratır ve bu şekilde östrojenin bir kısım yararlı etkilerini önleyebilir.Ancak gösterilmiştir ki östrojen bazal ön beyindeki kolinerjik nöronlara ve bunların hipokampus ve korteksteki projeksiyonlarına olan etkisi progesteron tarafından azaltılamamaktadır.Mood üzerine olan etki konusunda östrojenler ve progesteronlar zıt etki yapmaktadır.Östrojenler mood üzerine pozitif etki yaparken progesteronlar negatif etki ederler.Östrojenin mood üzerine düzeltici etkisi serotonerjik sistem ile ilişkilidir.Östrojenler hipotalamik nukleuslarda serotonin re- uptake transporter kodunu taşıyan gen bölgelerinin ekspresyonunu arttırmaktadır (bu sitolopram grubu antidepresanların beyinde bağlandığı bölge ile aynıdır) (42,43) . Östrojen aynı zamanda bir serotonerjik agonisttir. Serotonin sentezini ve onun metaboliti olan 5 hidroksi indol asetik asit düzeyini arttırır.Östrojen MAO enzim yıkılma hızını da arttırarak serotonin yoğunluğunu arttırır.Ayrıca deneysel veriler , östrojenin triptofanı albüminden ayırarak serotonine dönüştürebilecek daha fazla triptofan bulunmasını sağladığını göstermektedir(44). Progesteron beyin üzerinde östrojenlerin tersi etki gösterirler ve bazı kadınlarda disforik duygu durumuna neden olabilirler.Progesteronun duygu durumu üzerindeki baskılayıcı etkisi ,büyük olasılıkla allopregnanolon gibi aktif metabolitlerine bağlıdır.Progesteronun duygu durumunu baskılayıcı etkisi değişik çalışmalarda gösterilmiştir.Progestinler MAO ve GABA etkinliğini arttırarak ve bu yolla beyin uyarılabilirliğini azaltarak duygu durumu olumsuz etkileyebilirler (44). PSİKOLOJİK SEMPTOMLARIN HRT İLE TEDAVİSİ Bir çok klinik çalışmada östrojen tedavisinin duygu durumu üzerine etkileri değerlendirilmiş,östrojen ve plesebo verilen kadınlar arasında duygu durumu belirtileri yönünden fark bulunmazken , diğer bazı çalışmalarda duygu durum ve psikolojik işlevlerde iyileşme saptanmıştır.Tanı koyulacak düzeyde psikiyatrik hastalığı olmayan ama bazı belirtileri olan menopoz dönemindeki kadınlarda östrojenin fizyolojik dozlarının duygu 22 durumunu iyileştirdiği bu etkinin östrojenin sıcak basmaları üzerine olan etkisinden bağımsız bir etki olduğu ileri sürülmüştür.Östrojenin duygu durumu yükseltici etkisinin hafif depresif durumlar için geçerli olduğu ve daha şiddetli depresif durumlarda yararlı olmayabileceği de savunulan görüşler arasındadır (29,44). Yapılan iki plesebo kontrollü çift kör çalışmada depresyonlu perimenopozal kadınlarda östrojen tedavisinin kullanımı önemli antidepresan yarar sağlamaktadır.Östrojen tedavisinin antidepresan faydası için 4 hafta kulanımının yeterli olduğu savunulmaktadır.Mevcut erken antidepresan yanıt tartışmalıdır ve östrojen tedavisinin antidepresan mekanizmasının bilinen antidepresanlardan farklı olduğunu ileri süren görüşlerin yanında östrojenin bu etkisinin serotonerjik sistem üzerinden olduğunu savunan görüşler de mevcuttur.Perimenopozal depresif kadınların östrojen tedavisinden erken antidepresan yanıt aldığı kanıtlanmıştır. Postmenopozal depresif kadınlarda ise yapılan çalışmalarda östrojen terapisi ile antidepresan cevap elde edilememiştir.Perimenopozal ve postmenopozal kadınlarda vazomotor semptomların tadavisine yanıt açısından fark bulunmamaktadır.Önceki çalışmalar gösteriyor ki östrojenin mood üzerine etkisi vazomotor semptomların hafiflemesi antidepresan etkiye aracılık etmektedir (27,43). Östrojenin iyilik hali üzerine pozitif etkisi vardır.Bir çok çalışma metaanalizine göre HRT vasomotor semptom ve uyku bozukluklarında düzelme oluşturarak depresyon semptomlarını azaltmaktadır.Depresif olmayan veya orta dereceli depresyonu olan kadınlarda östrojenin oluşturduğu iyilik hali tam bir antidepresan etki olarak kabul edilmemelidir (29). Uterusu mevcut hastalarda östrojen replasman tedavisi yapılırken östrojenin endometriyum üzerine olan yan etkilerinin engellenmesi için progesteron ilavesi gerekmektedir (45,46). HRT kullanımında oluşan negatif duygu durumunda progesteron sorumludur .0.625 konjuge östrojen +5 mg Medroksi Progesteron Asetat (MPA) ile yapılan bir çalışmada 1.25 mg konjuge östrojen veya plesebo ile karşılaştırıldığında daha fazla mood üzerine negatif etkisi olduğu gösterilmiştir.HRT kullanımında mood üzerine görülen bu yan etki reprodüktif dönemde premenstrüel sendrom öyküsü bulunan kadınlarda daha fazladır.MPA kullanımında mood üzerine yan etki daha belirgindir.Progesteronla oluşan bu yan etki progesteronun tipi,dozu ve beraberinde östrojen kullanımına bağımlıdır.Progesterona bağlı siklik mood değişiklikleri progesteron alımından 1-3 gün sonra başlar.Premenstruel sendroma benzeyen siklik belirtiler ilk siklusta aşikardır ancak bazı kadınlarda 5 aylık kullanımın sonucunda hala görülebilir (46) . Yapılan çalışmalarda östrojen düzeyi ile EEG haritalarında ölçülen uyanıklık arasında korelasyon vardır.Östrojen tedavisi EEG yi restore eder,ilk uyku siklusundaki uyanmaları 23 azaltır .Östrojen REM uykusunu artırır ,sıcak basmalarını azaltır,uykuya dalışı kısaltır.Bu şekilde HRT alanlarda psikolojik iyi hissetme önemli ölçüde iyileşir.Progesteron ve metabolitleri ise sedatif etkilidir , bu etki benzodizazepinlere benzerdir uyku başlangıcını kısaltır,uyku sonrası uyanıklığı azaltır ve NonREM uykusunda önemli artış sağlar.Ayrıca progesteron EEG aktivitesini de azaltır (29,37) .HRT kullanımında uyanıklıkda düzelme ve hafıza performansında iyileşme mevcuttur (39,42,43).HRT aynı zamanda orta derece dikkat iyileşmesine de katkıda bulunur.HRT yaşa bağlı kognitif fonksiyonlardaki azalmadan koruyucu özelliği olduğundan demans gelişme riskini azaltır (39,43).Yapılan çalışmalarda 8 haftalık östrojen tedavisi ile uyanıklıkda azalma,uyanma sayısında azalma ve hızlı göz hareketlerinde artış gözlemlenmiştir (38,42). ÖSTROJENLER: Doğal östrojenler östradiol,östron ve östrioldur.Östradiol kadınlarda östrojenik etkiden sorumlu ana hormondur. Östradiol gravimetrik gücü en yüksek olan doğal östrojendir.Vücutta kısmen östrona dönüşür.Dönüşüm iki yönlüdür;bu nedenle östron aynı zamanda östradiolün ana prekürsörüdür.Bunlardan oluşan östriolün östrojenik etkinliği daha zayıftır.Östrojenler diğer steroid hormonlara oranla daha küçük dozlarla etki oluştururlar. Salgılanması siklik patern göstermesi nedeniyle plazma östradiol konsantrasyonu siklusun farklı dönemlerine göre değişiklik gösterir.Plazmada albümine ve seks hormon bağlayan globuline(SHBG) bağlanarak taşınırlar.Östradiolün yaklaşık %70 den fazlası bağlanarak taşınır.SHBG karaciğerde yapılır ve sentezi östrojenler tarafından arttırılır. Artma sentez yapan enzimlerin indüksiyonu sonucu meydana gelir. Östrojenler, SHBG‘e yüksek afiniteli bir şekilde bağlandıkları halde ,albümine gevşek bir şekilde bağlanırlar.Ancak albümin SHBG‘e göre çok daha yüksek kapasiteli bağlanma yeridir. Östradiol ve östron karaciğer hücrelerinde iki yönlü bir reaksiyon ile birbirlerine dönüştürülür. Östradiolün östrona dönüşümünü sağlayan enzim 17- beta hidroksi steroid dehidrogenazdır. Östradiol ve östronun karaciğer ve bazı diğer dokularda oluşan en önemli metaboliti östrioldür, bu dönüşüm 16- alfa hidroksilaz enzimi ile 16 -hidroksi östron üzerinden olur. Östradiol ve östronun östriole dönüşümü bunların östrajenik etkinliğini önemli ölçüde azaltır. Östriolün parsiyel agonist etkisi vardır, ancak östriol vagen ve servikste östradiolün etkisini önlemez. Östradiol, östron ve bunlardan oluşan östriol, karaciğerde sülfirik asit ve glukronik asitle konjuge edilerek inaktif duruma getirilir.Bu konjugatların bir kısmı safra içinde itrah edilir ,fakat safra içinde ince barsağa giden konjugatlar enterohepatik siklusa girerler.Konjugatların kalan kısmı böbreklerden idrar içinde atılır (47). Sistemik östrojenler oral, transdermal, intradermal, vajinal, injeksiyon yoluyla ve nazal sprey şeklinde kullanılabilir. Yaygın kullanılan östrojen formları Tablo 1’de gösterilmiştir. 24 Yaygın Östrojen Formları(Tablo 1) CEE (konjuge etinil estradiol) 0.3-0.625 mg 17β estradiol 1-2 mg Etinil estradiol 0.02 mg Transdermal 17β estradiol 0.025-0.05 mg Oral alındıktan sonra östradiolün yaklaşık %70’i karaciğerde östrona çevrilir. Sonuçta E2/E1 oranı CEE’nin oral alımından sonrakine benzer. Östron metabolize edilerek daha zayıf etkili metabolitlerine dönüştürülür. Östriol en zayıf östrojenik aktiviteye sahip olan ama en fazla miktarda bulunan son üründür. Karaciğerdeki bu geçiş etkisi östrojen seviyelerinde değişkenliğe yol açar.(31) Oral Östrojenin Metabolik Etkileri(Tablo 2) ↑ Trigliserid düzeyleri ↓ Total kolesterol ↓ LDL ↑ HDL ↑ Kortizol bağlayıcı globülin ↑ SHBG ↑ Anjiotensinojen Karaciğere gelen östrojen miktarındaki artış trigliseridlerin ve proteinlerin (kortizolglobülin, SHBG, anjiotensinojen) sentezini indükleyerek miktarını arttırır. Östrojenin hepatik klirensi yaşla birlikte azalır. Bu nedenle ileri yaşlarda daha düşük dozlarda östrojen kullanımı gerekebilmektedir (Tablo 3). Östrojenler yiyeceklerle birlikte alınırsa yan etkileri azalır. Bunun nedeni yiyeceklerin karaciğer kan akımını arttırmasıdır. Yağlı yiyeceklerle alınırsa (örn. süt) östrojenin bir miktarı barsaklarda oluşturulan şilomikronların içinde çözünür ve lenfatikler aracılığıyla dolaşıma geçer, böylece ilk geçiş etkisinden kurtulmuş olur. Tablo 3. Östrojen Metabolizmasını Etkileyen Faktörler • Karaciğer hastalığı • Barsak fonksiyonlarında yetersizlik-azalmış biyoyararlanım • Malabsorbsiyon, diare • Lifli diyet (östrojen liflere tutunur) • Laksatif kullanımı (feçesle atılımı artırır) • Yiyeceklerle alım (hepatik kan akımındaki artış azalmış yıkıma neden olur) 25 Topikal olarak kullanılan östrojen formları mevcuttur. Jel ve kremler oral östrojenlerle benzer farmakokinetiğe sahiptir, fakat ilk geçiş etkisinden kurtulurlar. İmplantlar, patch formlar, jeller, depo enjeksiyonlar ilk geçiş etkisine yakalanmazlar. Oral östrojenlere göre daha sabit östrojen düzeyi oluşturur. Nazal sprey (300 µg/gün) formu non-oral kullanım için daha yeni bir alternatiftir ve ilk geçiş etkisinden kurtulur. Östrojen tedavisinde oral uygulama pek çok kadın için ilk seçenektir. Östrojenin oral kullanımı hepatik etkilerinden dolayı hiperkolesterolemi, düşük HDL kolesterol, yüksek homosistein ve lipoprotein (a) düzeylerine sahip kadınlarda faydalı olabilir. Nonoral östrojen formlarının kullanımı aşağıdaki durumlarda önerilebilir. • Herhangi bir karaciğer hastalığı (alkol bağımlılığı dahil) • Enterohepatik dolaşımı etkileyen uzun süreli rahatsızlıklar • Düzenli olarak laksatif kullanımı veya malabsorbsiyon • Ağır sigara içimi • Hepatik metabolizması nedeniyle etkileşebilecek başka ilaç kullanımı • Yüksek TG seviyelerinin olması • Hipertansiyon Yapılan çalışmalardan elde edilen veriler diabet, tip 2 diabetin ilk dönemleri, hipertrigliseridemi ve migreni olan hastalarda non-oral östrojen tedavisi daha iyi bir seçenek gibi görünmektedir. Non-oral östrojenler HDL kolesterol düzeylerini arttırmazlar. Aşırı östrojenin tipik belirtileri memelerde hassasiyet, kilo artışı, distansiyon ve bulantıdır. Bu belirtiler genellikle tedavinin başlangıcında kararlı bir plazma düzeyi oluşmadan önce görülür. İntranazal kullanımda bu ağır mastalji oral ve transdermal kullanımdakine göre daha az görülmektedir. Östrojene bağlı yan etkiler kişiler arasında varyasyonlar göstermektedir. Bunun sebebi çoğunlukla bilinmemekle birlikte birden fazla östrojen reseptörünün keşfi şaşırtıcı bir olasılıktır. Pek çok organ α ve β reseptörlerinin her ikisini de taşır ve bu reseptörlerin dağılımı kişiden kişiye farklılık göstermektedir. Karaciğerdeki sitokrom P450 enzimini indükleyen başka bir ilacın eşzamanlı kullanımı östrojen yıkımını hızlandırır ve lekelenme veya kırılma kanamalarına neden olabilir. HRT kullanımının kesin ve relatif kontraendikasyonları aşağıda sıralanmıştır. • Kesin kontraendikasyonlar: o Aktif meme, endometrial kanser o Aktif tromboembolizm o Tanı konmamış vajinal kanama o Aktif ciddi KC hastalığı o Otoskleroz 26 • Rölatif kontraendikasyonlar: o Mesane hastalığı o KC hastalığı o Hipertrigliseridemi o Ciddi fibroid hastalık o Geçirilmiş lokalize meme Ca o Geçirilmiş venöz tromboemboli o Tedavi edilmemiş hipertansiyon o Geçirilmiş miyokard infarktüsü o Endometriozis ÖSTRADİOL VALERAT Östradiol valerat doğal 17- beta östradiolün karbonik asit esterifiye formudur. Ovaryan endojen östrojenin çoğu oral alımın ardından hızla hidrolize olur. Oral alım sonrası östrojenler intestinal mukozada hızla hidrolize olur. Oral alım sonrası %95 karaciğerde metabolize olur. Oluşan metabolitler östron,östron sülfat ve diğer bileşiklerdir. Hızlı emilim sonrası hızla östron ve östron sülfat düzeyleri kanda yükselir ve tekrarlayan dozlarda kararlı durum plasma konsantrasyonuna erişir.Emilim sonrası östradiol %37 SHBG bağlanır, %61 albümine bağlanır, %2 dolaşımda serbest halde bulunur. Östradiol ve östron un büyük bölümünün hidroksilasyonu sitokrom P 450 monooksigenaz sisteminin kontrolündedir ve C -2 pozisyonundaki hidroksilasyon insanda çok önemli rol oynar.Östradiol ve metabolitleri östron ve östron sülfat ilacın alımından 48 saat içinde sulfat ve glukronidle konjuge edilerek idrar ve feçesle atılır.Östron sulfat vücutta östradiolün reservuarı olarak çalışmaktadır (40). Hücre membranlarından pasif difüzyon ile geçerler ve hücre nukleusunda bulunan östrojen reseptörlerine bağlanırlar. Östrojen reseptörleri kadın reprodüktif sisteminde, meme, hipofiz, hipotalamus, kemik, karaciğer ve diğer dokularda bulunur.Reseptör bölgesi hedef gendeki spesifik nukleotid bölgesi ile etkileşir ve hormon reseptör geninin transkripsiyonunda artma veya azalma meydana gelir.Reseptör östrojen kompleksi DNA ya bağlanır, RNA polimeraz oluşturan multiprotein kompleksi meydana gelir ve diğer proteinlerin sentezi için gerekli olan inisyal RNA sentezi başlar (41,42). Östradiol premenopozal kadınlarda dolaşımda bulunan major östrojendir.Menopoz döneminde major östrojen östrondur ve ana kaynağı androstenedionun periferik konversiyonudur.Premenopozal dönemde menstruel siklusun farklı dönemlerinde kan östrojen düzeyi 0.18-1.1 nmol/L aralığındadır.Postmenopozal dönemde östradiol düzeyi 27 yaklaşık 0.05nmol/L dir.2 mg oral alınan östradiol valerat postmenopozal kadında östradiol düzeyini restore eder, premenopozal kadında FSH düzeyini azaltır (41). Östrojen replasman tedavisi menopoz döneminde sağladığı faydalar insülin duyarlılığını iyileştirir,kan basıncını düşürür,HDL 2 artar,nitrik oksit ve prostaglandinler gibi vasodilatatör maddeleri arttırır. Östrojenlerin damar duvarına yüksek afinite ile bağlandığı reseptörleri mevcuttur.Damar duvarındaki bu etki hem hızlı hem uzun etkilidir.Östrojenler damar endotelinde nitrik oksit artışı sağlarlar (43). PROGESTERON VE GESTAGENLER: Progesteronlar, hücrelerdeki östrojen resptör sayısını azaltırlar, hücre içinde 17-OH steroid dehidrogenaz, sülfataz, sülfotransferaz ve aromataz enzimlerini aktive ederek östradiolün daha az kuvvetli şekli olan östrona dönüşümünü hızlandırarak hücrenin mitotik aktivitesini azaltırlar. Özellikle endometriumda güçlü olan bu etkileri nedeniyle antiöstrojenik etki sağlarlar. Postmenopozal hormon tedavisinde progesteron; • Östrojenin neden olacağı endometrium hiperplazisini engellemek amacıyla • Histerektomi geçirmiş ancak overlerde endometrioid kistlerin tespit edildiği kadınlarda • Endometrium kanseri sonrası replasman uygulanması halinde kullanılır. Sonuç olarak endometrium bulunan her kadında östrojen replasmanına progesteron ilave edilmesi gerekmektedir. Ancak histerektomi geçirmiş kadınlarda yukarıdaki endikasyonlar haricinde progesteron/gestagen kullanılmaktadır. Doğal formdaki progesteronların etki gösterebilmesi için yüksek dozlara gereksinim vardır. Aynı zamanda oral yoldan kullanımları için mikronizasyona tabi tutulmaları gerekir. Postmenopozal replasman tedavisinde etki doz aralığının düşük olması sebebiyle ve aynı zamanda temel amaç olan endometriumdaki etkilerinin yüksekliği nedeniyle progesteron yerine gestagenlerin kullanımı tercih edilmektedir. Gestagenler progesteron reseptörüne bağlanabilme yeteneğine sahip olan ve onun biyolojik aktivitesini gösterebilen sentetik bileşiklerdir. Günümüzde kullanılan formları şu şekilde sınıflandırılmaktadır. 1. Pregnan grubu • Medroksiprogesteron asetat (MPA) • Megestrol asetat • Klormadion asetat • Siproteron asetat 2. Estran grubu • Noretindron • Noretindron asetat (NETA) • Noretinodrel • Etinodiol diasetat 3. Gonan grubu • Levonorgestrel• Desogestrel • Norgestimate • Gestodene PROGESTİNLER: Progesteron ve onun gibi etki yapan ilaçlara progestinler veya progestagenler adı verilir. Günümüzde progestin, progesteron benzeri etki yapan sentetik 28 steroidal ilaçlar için genel ad olarak kullanılır. Progestinler karaciğerde önemli ölçüde ilk geçiş eliminasyonuna uğradığı için ağızdan ancak 100 mg verildiğinde etkin plasma düzeyi oluşturabilirler.Progesteron plasmada bir transport proteini olan transkortine kısmen bağlanmış olarak bulunur, transkortin plasmada kortikosteroid hormonları da bağlar. Progesteron karaciğerde ve ince barsak mukozasında hızlı bir şekilde metabolize edilir. Oral biyoyararlanımı yaklaşık %25 dir. Eliminasyon yarılanma ömrü bireysel farklılık göstermesine karşılık 19-95 dakika arasındadır. Karaciğerdeki metabolizması A halkasının indirgenmesi, hidroksilasyon ve konjugasyon suretiyle olur. Başlıca metaboliti pregnandioldür. Diğer metabolitleri 5- alfa pregnandion ve 20- alfa dihidroprogesterondur, bunlar zayıf progesteron benzeri etki gösterir. Pregnandiol başlıca glukronik asitle konjuge edilir ve bu şekilde böbrekten idrara atılır. Progesteron fazla lipofilik hormon olduğundan kısmen yağ dokusunda depo edilir (43). Progesteronlar intasellüler reseptör aracılığı ile etki eder.Reseptörleri hedef hücre nukleusunda bulunur.Hedef doku kompleksindeki progesteron etkisi progesteron regülasyonunu indirek yolla etkiler.Progesteron östrojenlerin hedef dokudaki etkisini azaltır.Progesteronun spesifik etkisi açık değildir.İnsanda Pr –A ve Pr –B adlı tanımlanan 2 protein mevcuttur.Progesteron spesifik olarak bu proteinlere bağlanır.Yeni sentezlenen progesteronun selektif etki profili oldukça değişkendir.Progesteron androjen,östrojen ve mineralokortikoid gibi diğer steroid reseptörlerle de etkileşir.Diğer reseptörlerle etkileşim selektif progesteron yanıt profilini oluşturur (43) . Progesteronlar çeşitli reseptörlere bağlanırlar.Bu bağlanma güçleri birbirinden farklıdır.Östrojenik androjenik güçleri ile reseptörlere bağlanma afinitesi arasında her zaman korelasyon yoktur.Androjenisite ratlarda ventral prostata bağlanma artışı olarak tanımlanır.Progestagenik aktivite de Mc Phail İndex üzerinden tanımlanır (43). Progesteronların beyne etkileri hedef hücrede intrasellüler reseptörlere bağlanarak gerçekleşir.Bazı progestinlerin davranış,anksiyete,stres,uyku ve hafızaya etkileri bulunmaktadır.Progesteronun 5 beta derivesi anestetik ve sedatif etkilidir. 3 alfa 5 alfa tetrahidroprogesteron metaboliti GABA A reseptör agonistidir ve sedatif etkiye bu yolla aracılık eder.Bu benzodiazepinlerin etki mekanizması ile aynıdır.Bu metabolit ayrıca anksiyolitik etkilidir.Progesteron infüzyonunda EEG de spike sıklığında azalma gözlenmiştir.Ayrıca epileptik kadınlarda 3 alfa 5 alfa tetrahidroprogesteron analoglarının antiepileptik ilaç olarak kullanımı konusunda çalışmalar devam etmektedir.Mood üzerine olan etkisi progesteronların istenmeyen etkilerindendir ve sentetik progesteronlar da daha az rastlanır (43). 29 Sentetik progestinler yapılarına göre başlıca 2 grupta toplanırlar. 1.Testosteron türevi olanla: Etisteron,dimetisteron 2.19 Nortesteron türevi olanlar: Noretisteron, noretinodrel, etinodioldiasetat ,linestranol, alilestranol, norgestrel androjenik etkinlikleri mevcuttur. Norethynodrel 1.generasyon ,norethindron ve levonorgestrel 2. generasyon progestinlerdir (43). Progesteron türevleri: Medroksiprogesteron asetat,megestrol asetat,didrogesteron,17 alfa hidroksi progesteron kaproat,gestranon kaproat.Etki kalıpları progesteronunkilere yakından benzer ve androjenik yan etkileri yok denecek kadar azdır (39). MEDROKSİPROGESTERON ASETAT(MPA) Progesteronun metilasetoksi türevidir. Karaciğerde yavaş inaktive edildiği için ağız yolundan etkilidir. Plasma yarılanma ömrü 30 sattir. Gonadotropin salgısını inhibe etmesine bağlı indirek ve ayrıca direkt antiöstrojenik etkinlikte gösterir.(39). Oral yoldan endikasyona göre günde genellikle 2.5-5 mg dozlarda verilir(39). Androjenik etkisi yüksek dozlarda ortaya çıkar.MPA nın androjenik aktivitesi fare prostat, seminal vesikül, böbrek ve submaksiller glandda büyümeyi stimüle ettiği gösterilerek kanıtlanmıştır. Lipid ve damarlar üzerine de androjenik etkinlik kanıtlanmıştır.Pregnan grubu içeren MPA yüksek dozlarda androjen reseptörleri ile etkileşerek synanadrojenik etki oluşturur . MPA yüksek dozlarda glukokortikoid etkinlik de gösterir. MPA HDL yi östrojenin etkisine benzer şekilde yükseltir. (43) 2mg EV ve 10 mg MPA oral alındığında absorbsiyon ve farmakokinatik parametreler açısından iki ilaç arasında önemli farklılık yoktur (44). Klinik veriler gösteriyor ki östrojen ile birlikte devamlı veya siklik progesteron kullanımı endometrial hiperplaziye karşı koruyucudur.Bu konudaki çalışmalarda en çok kullanılan ve hakkında en çok veri bulanan progesteron MPA dır (45) . Devamlı tedavilerde kanama kontrolünün 5 mg MPA dozunun 2.5 mg dan daha iyi olduğu yönündedir (44). Progesteronların pek çok kadının çoğunlukla tolere edemediği yan etkileri vardır.Bunlar memede hassasiyet,şişkinlik ve depresyondur.Yapılan plesebo kontrollü çalışmaların sonuçlarına göre oluşan fizyolojik ve psikolojik yan etkiler MPA kullanımında en sık gözlenmiştirBazı kadınlarda da MPA ya karşı kişisel duyarlılık olduğu üzerinde durulmaktadır (45). MPA’ nın kontrasepsiyon amacıyla kullanımınıda depresyon ve negatif mood ile ilişkisinin araştırıldığı pek çok çalışmada farklı klinik sonuçlar bildirilmiştir.Literaratürlerde MPA kullanımı ile mood problemleri yaygındır. Bu hastaların önceki mood ve depresyonla ilgili özelliklerinin ortaya konmadığı veya bu parametrelerin standardize edilmeyen yetersiz 30 yön tentemlerle değerlendirilmiş olduğu düşünülmektedir.Ancak genel görüş MPA nın depresyonla primer olarak ilişkili olmadığı mood problemleri yaşayan hastalarda daha önce tedavi edilmemiş mood ile ilgili hastalıkları mevcut olduğu ileri sürülmüştür.Literatürlerde MPA nın depresyona neden olduğu kabul edilmemektedir.Ancak daha önceden bilinen mood ile ilgili hastalıkları olanlarda ilaç kullanımında dikkatli olmayı öneren görüşler de mevcuttur. (19,46,47)Bu hastalarda MPA nın mood veya depresif semptomları arttıracağı halen belirtilmektedir.(47) DİENOGEST Dienogest 19 nortestesteron derivesi olan yeni bir progestindir.Diğer progesteronlarda olmayan C 17 alfa pozisyonunda alkali grup olan siyanometil grubu içerir.İdeal bir progestindir.Oral kullanıma uygundur.Oral alım sonrası biyoyararlanımı %90 dan fazladır.Tek doz oral alımından 1-2 saat sonra maximum serum konsantrasyonuna ulaşılır.Yarılanma ömrü 10 saattir.Yarılanma ömrü diğer sentetik progesteronlarla aynıdır ancak dağılım volümü daha büyüktür.Diğer sentetik progesteronlardan farkı SHBG e bağlanmaz ve androjenlerin serum düzeylerinde değişikliğe neden olmaz.Bu özellik dienogestin karakteristik klinik özelliklerinin ortaya çıkışına neden olur (48).Dienogest kortizol bağlayan globülinle de etkileşmez, kortizol düzeylerinde değişikliğe neden olmaz.Plazmada %10 serbest halde %90 ı albumine nonspesifik bağlanır.Diğer progesteronlar ve östrojenlerden farklı olarak içerdiği siyanometil grubu sayesinde karaciğerde sitokrom P 450 3A enzimlerinin etkisinden korunur.Dienogestin bu enzimden etkilenmemesi kafein ve metamizol metabolizmasına dienogestin etkisi invivo çalışmalarda gösterilmiştir.Oral alımından 6 gün sonraya kadar idrar ve feçes ile atılır.Doz 1-8 mg arasında düzenli alındığında plasma konsantrasyonu düzenli olarak artar (40,41,48,49). Climodien LDL yi düşürür ,HDL yi yükseltir, total kolesterolü düşürür ve bu şekilde kardiyovasküler hastalıklardan koruyucu etkiye katkıda bulunur (49). Postmenopozal kadında androjenler kadının kendini sağlıklı hissetmesi konusunda önemlidir.Postmenopozal östrojen ve progesteron düşüşü ardından testesteron azalması olur.Bu bazı otörler arasında bir çok postmenapozal kadında farklı doz HRT ye gereksinim duymaları konusunda görüş birliğidir .Dienogestin antiandrojenik etkisi siproteron asetat ve doğal progesterona benzerdir.İn vitro siproteron asetat da aynı güçte androjenik reseptörlere bağlanır.Dienogest yüksek endometriyum koruyucu,düşük metabolik etkilidir.Antiöstrojenik etkisi zayıftır,antiandrojeniktir.HRT olarak iyi siklus kontrolü sağlamaktadır (48). Preklinik in vivo çalışmalar dienogestin meme kanserinde antiproliferatif etkisinin olduğu saptanmıştır (49). Climodien’in uykusuzluğa bağlı postmenopozal sendrom ile uyku paterni ve hastanın 31 genel iyilik halini olumlu olarak etkilediği bildirilmiştir (49). Plasebo kontrollü çift kör yapılan bir çalışmada uykusuzluk çeken postmenopozal sendromlu hastalarda uyanıklık konusunda ,EEG haritalaması yoluyla değerlendirme yapılmış, tek başına östrojene kıyasla sürekli 2mg EV +2mg Dienogest tedavisi karşılaştırılmış,EV 2mg ın uyanıklığı hafifçe iyileştirdiği saptanmıştır.Dienogestin ilave uygulanması ,östrojenin etkisini en aza indirmez aksine bunu arttırır,bu da kombinasyonu hem plesebo hem de tek başına östradiol valerata karşı üstün kılmaktadır.Uyanıklıkta iyileşme ,yaşamanın özellikle bu peryodunda meydana geldiği bilinen artmış cinsel ,evlilikle ilgil ,mesleki ve sosyal güçlükleri düzenlemek üzere artan adaptasyon gerektiğinde ,menopoz sendromlu hastalar açısından büyük terapötik fayda sağlayabilir (51). Uykusuzluk çeken 55 postmenapozal kadında uyku ve uyanış kalitesindeki etkinliğin değerlendirildiği çift kör 3 kollu plesebo kontrollü çalışmada dienogestli östrojen /progesteron kombinasyonları subjektif uyku kalitesini ve uyku ile ilişkili solunum sorunlarını anlamlı bir şekilde düzelttiği ,objektif uyku ve uyanış kalitesi ile ilgili değişiklikleri sadece marginal şekilde düzelttiği ifade edilmiştir (30). Multisentrik 1500 hastanın katıldığı bir çalışmada 2mgEV +2mg dienogest günlük kullanan hastaların 48 hafta süren takipleri sonucunda hastalarda yan etki görülme oranı %2 olarak ifade edilmiştir.Bunlar %25 kırılma kanamaları,%15 mastalji,%6 başağrısı,%3.7 abdominal ağrı,%3.5 hipertansiyon,%2.7 migren,%2.5 kilo alımı %2.5 endometriyal kalınlık artışı ve %2.3 metroraji şeklinde olduğu görülmüştür (41). TİBOLON: Sentetik steroiddir. 19-Nortestosteron türevidir. Tibolon zayıf östrojenik, gestagenik ve androjenik aktiviteye sahiptir. Günlük doz 2.5 mg’dır ve oral yolla kullanılır. Tibolon günümüz pratiğinde östrojenin uygulanamadığı olgularda alternatif yöntem olarak kullanılmaktadır. Vazomotor semptomlar üzerine etkisi zayıftır. ANDROJENLER: Kadınlarda androjen yetersizliği kesin olmaktan çok relatif bir tanımdır. Testosteron ve androstenedionun postmenopozal overlerden salınımı devam eder ancak androjen düzeyleri premenopozal döneme göre daha düşüktür. Ooferektomi yapılan hastalarda testosteron düzeyleri yaklaşık %50 oranında azalır ve bu kadınlarda androjenler sadece adrenal bezden salgılanır. Androjen eksikliğinin belirgin olduğu hastalar ooferektomi yapılan hastalardır. Androjen eksikliğiyle ilgili olabilecek semptomlar; azalmış enerji, duygudurum değişiklikleri, irritabilite, uykusuzluk, libido kaybıdır. Postmenopozal dönemde androjen ilavesinin faydalarının başında psikolojik iyilik hali ve seksüel aktivasyonda artış sağlanması gelir.(76) Bu etkiler genellikle yüksek dozlarda görülmesine karşın 5 mg/gün gibi düşük doz metil testosteron ile de istenen etki sağlanabilmektedir. Ayrıca kardiyovasküler sistem üzerindeki 32 olumsuzlukların yanı sıra damar duvarındaki direk olumlu etkileri son yıllarda gündeme gelmiş ve postmenopozal kullanım endikasyonları arasına girmiştir. Postmenopozal androjen endikasyonlarının başında psikoseksüel etkileri gelmektedir. Klinik pratikte özellikle cerrahi menopozdan hemen sonra tek östrojen başlanacak olgularda androjen ilavesi, optimal replasman olarak düşünülmektedir. Postmenopozal overler önemli bir androjen kaynağıdır.(77) Adel Aziz ve ark. 323 hastada yaptıkları çalışmada perimenopozal dönemde yapılan ooferektominin seksüel ve psikolojik iyilik halini etkilemediğini bildirmişlerdir.(78) Histerektomi ve histerektomi ile birlikte ooferektomi yapılan hastaların karşılaştırıldığı bir çalışmada iki grup arasında yaşam kalitesi açısından fark bulunmamıştır .(79) HORMON REPLASMAN TEDAVİSİNDE GÜNCEL YAKLAŞIM Bazı hastalıkların önlenmesinde HRT nin rolünün değerlendirilmesi için tasarlanan Ulusal Sağlık Enstütüleri’nin(NIH) sponsorluğunu yaptığı Kadın Sağlığı İnisiyatifi(WHI) çalışması 1993-1998 yılları arasında 161.809 postmenapozal kadın üzerinde yapılmıştır ve hormonların menapoz tedavisindeki uygun kullanımı konusundaki bilgilerimize önemli katkılarda bulunmuştur.Temmuz 2002 de 5.2 yıllık bir takibin ardından hormon tedavisi alt grubunun Östrojen + progestin bileşeni vaktinden önce sonlandırıldı.Bu karar,önceden belirlenmiş bir durdurma kuralını ve çalışmadan önce risk faktörlerine ilişkin istatistiksel sınırların belirlenmesini sağlayan global indeks temel alınarak gerçekleştirildi.Bu ölçütler kulanılarak elde edilen sonuçlara göre HRT kullanımı kardiyovasküler hastalık ve meme kanseri riskini arttırdığı HRT nin kardiyovasküler hastalıklardan koruyucu olmadığı,kırıklar ve kolerektal kansere ilişkin faydaları olduğu ancak oluşturduğu risklerin faydalara ait kanıtlardan ağır bastığı sonuç olarak bildirilmiştir (55). WHI çalışması esas alınarak HRT kullanımı konusundaki yaklaşım şöyle özetlenmektedir: 1. HRT / ERT menapozal semptomlar açısından önemli ve etkili bir tedavidir. HRT/ERT menapozal semptomların tedavisindeki kullanımı ayrı ayrı her kadına ilişkin tedavi hedefleri ve risklerine uygun olacak en kısa süre ile sınırlandırılmalı ve hastalar periyodik olarak değerlendirilmelidir.Tedavi hedeflerinin ve risklerinin her biri zaman içinde değiştiğinden ,uzun süreli tedaviler uygulanması düşünüldüğünde bu yeniden değerlendirmeler özellikle önem taşımaktadır. 2. HRT / ERT, postmenapozal osteoporozu önlemek için önemli bir seçenek olmaya devam eden etkili bir koruyucu önlemdir. Hem vasomotor semptomların tedavisi hem de osteoporozun önlenmesiiçin endike olan başka hiçbir tedavi bulunmamaktadır. HRT/ERT‘nin, menapozal semptomları bulunmayan kadınlarda postmenapozal osteoporozun önlenmesi için 33 kullanımı ,yalnızca anlamlı düzeyde risk altında bulunan kadınlarda düşünülmelidir ve östrojen içermeyen ilaçlar dikkatli bir şekilde göz önünde bulundurulmalıdır. 3. Tedavi kişiye özel ve vaka bazlı olarak reçetelenmelidir.Tedavinin kişiye özel hale getirilmesi, her hastanın kendine özgü fayda ve risk profilinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirmektedir ve her hastanın bilinçli şekilde karar verebilmesi için bilgilendirilmesini de içermelidir.HRT/ERT koroner kalp hastalığının önlenmesi için reçetelenmemelidir. 4. Koroner kalp hastalığı,meme kanserine ve venöz tromboemboliye ilişkin olarak WHI tarafından ortaya konan mutlak riskler artmış olmakla birlikte genel olarak düşüktür. 5. Aksi yönde veri mevcut olmadığından ,kullanılan östrojen ya da progestin, uygulama şekli ve rejim ne olursa olsun ,postmenapozal HRT/ERT ürünleri reçetelenirken WHI çalışmasında tespit edilmiş olan riskler göz önünde bulundurulmalıdır. 6. WHI çalışmasından elde edilen sonuçlar ,HRT ‘nin rolünün açığa kavuşturulmasında ve risklerin ölçülmesinde yardımcı olacaktır.HRT’nin primer endikasyonları çalışmada bitiş noktası olmadığından HRT’nin genel fayda /risk profili yalnızca WHI çalışmasına dayandırılmamalıdır (55). DEPRESYON Ruhsal bozukluklar alanında depresyon kadar sık ve yaygın görülen, hakkında pek çok araştırma yapılan ve yeni tedavi olanakları yaratılan bir hastalık yoktur. Son araştırmalar, toplum içinde depresyonların toplumun %20’sini etkilediğini göstermektedir. Depresyon sık görülmesi, yüksek kronikleşme eğilimi ve intihar riski nedeniyle ciddi bir halk sağlığı sorunu olarak değerlendirilmektedir (81) . Depresyon, insanın yaşama istek ve zevkinin kaybolduğu, kişinin kendisini derin bir keder içinde hissettiği, geleceğe ilişkin kötümser, karamsar düşünceler, geçmişe ilişkin yoğun, pişmanlık, suçluluk duygu ve düşüncelerinin taşındığı, bazen ölüm düşüncesi, bazen intihar (özkıyım) girişimi ve sonuçta ölümün olabildiği, uyku, iştah, cinsel istek vb. ilgili fizyolojik bozuklukların olduğu bir hastalıktır. Ayrıca depresyonda dünyaya karşı ilginin azalması ve kaybı, diğer insanlara yatırım yapma veya bağlanma kapasitesinin kaybolması; kendini ayıplama, kınama, kendine serzenişte bulunma, sitem etme ve kendini aşağılama, hor görme gibi duygularla birarada olan ciddi benlik saygısı ve kendilik değeri düşmesi saptanır (82).Depresyon; normal, geçici, anlık bir emosyondan bir hastalığın herhangi bir belirtisi ya da tam anlamıyla bir psikiyatrik bozukluk olarak ele alınmaya kadar bir çok şeyi kapsayabilen bir kavram olarak kullanılabilmektedir. Bazen günlük düş kırıklıklarının bir yansıması, doğal yaşantı, bir uyum yanıtı veya insan varlığının ölümle yüzyüze geleceği ontolojik durumuna evrensel bir tepki olarak ortaya çıkabilir. Bazı varoluşsal (egzistansiyel) krizler ağır 34 depresyonu tetikleyebilir. Çoğu afektif dalgalanmalar normaldir, göreceli olarak iyi, geçici ve geri dönüşlüdür (83). Depresyon, bebeklikten yaşlılığa; hayatın her döneminde olur. Bebeklikte, hastanede yatırılan bebeklerde anne yoksunluğuna bir tepki olarak anaklitik depresyon, gençlik döneminde intihar riski yüksekliği ve karmaşık belirtilerle birlikte, erişkin ve yaşlılık döneminde de yine kendilerine özgü değişik belirtilerle ortaya çıkar. Mizacın elemli oluşu, uyku bozuklukları, intihar düşünceleri gibi temel belirtiler yaşla değişmez (84). Depresyon oldukça yaygın bir hastalıktır. Herhangi bir zamanda depresif belirtiler gösterenlerin oranı yaklaşık %15-20’dir. Bu oran içinde yer alanların en az %12’sinin yaşamlarında herhangi bir zamanda tedavi gerektirecek kadar ağır depresyonlu olduğu saptanmaktadır. Yetişkin nüfusun yaklaşık % 20’si yaşamlarının bir döneminde depresif bir hastalık geçirmeye yatkındır (85). Yapılan çalışmalar, yüksek prevalans hızının yanısıra, depresyonun son 25 yılda 10-20 kat arttığını göstermektedir (86). Depresyonlu hastalar psikiyatri servislerinde yatan hastaların yaklaşık %75’ini oluşturmaktadır (87). Ülkemizde bu yatış oranının biraz daha düşük olduğu söylenebilir. Bir depresyon atağının ortaya çıkması için her zaman çok etkileyici ani bir olayın olması gerekmez. Süregen stres veya çevresel kökenli çökkünlük hipotalamus-hipofiz-adrenal (HHA) ekseninde uyarı yanıtında katekolaminerjik sistemde değişmeler ortaya çıkarabilir. Psikososyal etkilerin nörofizyolojik etkenler üzerine etkileri araştırılmaktadır. Yapılan deneylerde annelerinden uzun süre ayrılan maymun yavrularının bazılarında nörobiyolojik değişiklikler görülmüştür. Değişmeler noradrenerjik reseptörlerin duyarlığında, hipotalamik serotonin salınımında ve plazma kortizol düzeylerinde ısrarlı artış gibi değişiklikleri içermektedir. Beyin opiat reseptörlerinin duyarlık ve sayısında da tekrarlanan ayrılmalardan dolayı önemli etkilenmeler olmaktadır. Anneleriyle ya da kardeşleriyle tekrar biraraya getirilirse yavru maymunların bazı değişiklikleri geri dönmekte, bazıları ise geri dönmemektedir. Ayrılıkların belirli gelişimsel dönemlerde az ya da çok hasar yaptığı görülmektedir (81). Türkiye’deki epidemiyolojik çalışmaları gözden geçiren (88)'in tespit ettiği sonuçlara göre: a) Toplum içinde klinik düzeyde depresyon prevalansı %10 dolayındadır; b) Depresyonun somatik belirtileri yaklasık %20, suçluluk duyguları gibi ruhsal belirtileri ise daha düşük (yaklaşık %10) nokta prevalans hızlarına sahiptir; c) Kronik fizik hastalığa sekonder depresyonlar dikkat çekici düzeydedir (%4-8.8); d) hastaların yaklaşık üçte birinde depresyon kronikleşmiştir. Bir yıllık yaygınlık:Türkiye'de bu oran bir çalışmada (Üstün ve ark. 1981) yarı kırsal kesimde %10.5, kırsal kesimde %6.3, yine kırsal kesimde %9.2 (Güleç 1981), bir başka çalışmada (Küey 1985) yarı kentsel kesimde %13.5, Türkiye Ruh Sağlığı Profili'nde (Erol ve ark. 1998) %4.0 olarak bulunmuştur 35 Yaşam boyu yaygınlık: Depresyonun yaşam boyu yaygınlığının genel olarak %15 dolayında olduğu, kadınlarda bu oranın %25'e dek çıkabileceği belirtilmektedir (Kaplan ve ark. 1995). Bu çalışmaların tümünde kadınlarda erkeklerden daha yüksek oranda bulunmuştu. Orta yaşlılarda yapılan bir çalışmada depresyonun yaşam boyu yaygınlığı %19 oranında bulunmuştur. (Kitamura 1998). Türkiye'de kırsal kesimde yaşam boyu yaygınlık %23.6 (Güleç 1981), yarı kentsel kesimde %19.0 (Küey 1985) oranında bulunmuştur. Hastalanma riski: Üzerinde az durulan bir orandır. Major depresyon aile çalışmalarında, hastaların birinci derecedeki akrabalarında depresyona yakalanma riski kadınlarda %18, erkeklerde %11 ve toplam olarak %18 oranında bulunmuştur (Rothschild 1999). Keşitsel olarak depresyon yaygınlığının sosyokültürel ve ekonomik yönden alt sınıflarda daha yüksek olduğu ancak yaşam boyu depresyon yaygınlığının üst toplumsal sınıflarda daha yüksek bulunduğu bildirilmektedir.. CİNSİYET: Dünyanın neresinde yapılırsa yapılsın, bütün araştırmalarda depresyonun kadınlarda erkeklere göre iki kez daha fazla görüldüğü ortaya çıkmıştır. Cinsiyetler arası farklar her yaş grubunda mevcut olmakla birlikte gençlerde ve orta yaş grubunda bu farklılık çocuklar ve yaşlılar grubundan daha belirgindir. Cinsiyetler arasındaki bu farklılığın sebebi kesin olarak bilinmemektedir. YAŞ: Depresyon için başlangıç yaş ortalama 40'tır. Vakaların büyük çoğunluğunda başlangıç yaş 20 ila 50 arasındadır. Araştırmaların çoğu çocuklarda ve yaşlılarda depresyonun görülme ihtimalinin düşük olduğunu ileri sürmüştür.Depresyon için 65 yaş üzerinde %1.7; 75 yaş üzerinde %3.2; 79 yaş üzerinde %0.5; primer depresyon için %1.8; sekonder depresyon için %1.9 gibi oldukça düşük prevalans hızları bildirilmektedir. Ancak son yapılan araştırmalarda özellikle sosyokültürel yapının değişimine bağlı olarak yaşlılardaki depresyonun artığı gözlenmektedir. Yine son zamanlarda, depresyonun 20 yaş altında eskiye göre daha sık görüldüğü gözlenmektedir. Depresyon kadınlarda 35-45 yaşları arasında, erkeklerde 55-70 yaşları arasında pik yapmaktadır. EVLİLİK DURUMU: Depresyon en çok boşanmış yada ayrılmış kişilerde görülür. Evli erkekler en düşük risk grubunu oluştururlar. Sırasıyla, evli kadınlar; yalnız yaşayan ve dul kadınlar; yalnız, dul, boşanmış erkekler; ayrılmış veya boşanmış kadınlar artan oranda risk içersindedirler. Ülkemizdeki araştırmalarda 65 yaşın üzerindeki yaşlılarda, kadın olmanın; dul olmanın; günlük yaşam aktivitelerinde başkalarına bağımlı olmanın depresyon riskini arttırdığı bulunmuştur. SOSYOEKONOMİK DURUM:Kesin bir bulgu olmamakla birlikte düşük sosyoekonomik durum ile depresyon arasında bir bağlantı kurulmuştur. Özellikle düşük sosyoekonomik sınıftan çalışan kadınlardaki depresyon oranı, daha yüksek sosyoekonomik sınıfta olan hemcinslerine göre daha yüksek bulunmuştur. Kırsal kesimde şehirlere göre depresyonun daha fazla görüldüğü öne 36 sürülmüştür. Bu konuda ülkemizdeki araştırmalar kesin bir sonuç vermemekle birlikte, ampirik gözlemler bu görüşü desteklemektedir. SOSYAL CEVRE:Sosyal çevreye ait faktörler hem fiziksel hem de ruhsal rahatsızlıklara ait epidemiyolojik araştırmalarda önem kazanmıştır. Çevresinden tutarlı, anlamlı ve uygun destekler alan bireyler kendilerini yıkıcı çevresel streslere karşı daha iyi korurlar. Sosyal desteğin psikiyatrik durumlardaki önemini ilk kavrayanlar dan biri Emile Durkheim'dir. Durkheim "Toplum ile bütünleşemeyen bireyler intihar için büyük risk altındadırlar" demiştir. Sosyal destek ağı kalabalık olan kişilerde psikiyatrik rahatsızlık ların görülme ihtimali azalmaktadır.Depresyonun sık görüldüğü bir başka durum da işsizliktir. İşsizlerde depresyonun işi olanlara göre üç kez daha fazla görüldüğü bildirilmiştir. Burada işin anlamı ekonomik olmaktan ziyade kişinin bir işe yaradığı duygusunu hissetmesidir. ETİYOLOJİSİ Depresyon etiyolojisi halen tam olarak aydınlatılmamıştır. Bunun sebepleri depresyonun belirli bir hastalık olmaktan çok bir sendrom olması, farklı alt gruplarının var oluşu ve oluşumunda çoğul etkenlerin rol alması olabilir. Depresyonun oluş nedenlerini 3 ana başlık altında toplamak mümkündür; Psikososyal, biyolojik ve genetik etkenler GENETİK:Psikiyatrik hastaların etiyopatogenezinde genetik geçişin de rol oynaması, bugün tartışılmaz bir konudur. Özellikle monozigot ikizlerde bu psikiyatrik tabloya daha sık rastlanması; aile prevalansının, popülasyon prevalansından daha yüksek değerler göstermesi bu düşünceyi desteklemektedir . Affektif bozukluklarda genetik monozigot ikizlerde %50-100 arasında değişmekte iken, dizigot ikizlerde %25 oranlarında görülmektedir. Evlatlık çalışmalarında; depresyonu olan evlatlıkların biyolojik anne-babalarında depresyona yakalanma ihtimali veya depresyon öyküsü, depresyonu olmayan evlatlıkların biyolojik anne-babalarınkinden daha yüksek bulunmuştur.(89). PSİKOSOSYAL ETKENLER Klasik Psikanalitik Görüş:İnsanlar her şeye hem libido, hem de agresyonla yatırım yapar. Bir nesne kaybı YASI başlatır. Depresyondaki kayıp ise, gerçek veya gelişimsel nitelikte olabilir. Depresyonda suçluluk duygusu bulunurken, yasta bulunmaz. Depresyonun psikodinamik açıklamalarına katkısı olanlar aşağıda gösterilmiştir. S. Freud: Klasik psikonalitik görüşün depresyon dinamiğinin formülasyonu şöyledir: - Bireyde oral dönemde saplanma, buna bağlı olarak güçlü bağımlılık duyguları, sevgi isteği, ayrılığa karşı aşırı duyarlılık vardır. Bireyin ilişkilerinde karşıt değerli duygular egemendir. Bu duygular depresyonda sevgi-nefret ikilisidir. Sevgi bilinçli iken, nefret bilinçsizdir. Depresyonda içe atılmış bir sevgi nesnesi vardır ve bu nesneye karşı da aynı duygular yaşanır (Çevik A. 1993). - Üst benlik katı ve güçlüdür. 37 - Bireyde gerçek veya imgesel bir kayıp duygusu vardır ve bu duygu bilinçdışı kin ve nefreti canlandırır. - Katı üstbenlik sebebiyle bilinçdışı kin ve nefret duyguları dışa yansıtılamaz, bireyin kendisine yönelir. - Bireyde sevilme, beğenilme, onay görme için özveriye dayalı bir çaba vardır. - Olumsuz duyguların bireyin kendisine yönelmesi benlik saygısını düşürür, diğer depresyon belirtileri ortaya çıkar. Benlik güçsüzdür. Klasik psikanalatik görüşlün depresyon formülasyonunda saldırganlık, ruhsal aygıtın altbenlik, benlik, üstbenlik yapıları arasındaki çatışma önemlidir. Diğer Psikodinamik Görüşler: Karen Horney'e göre sevgisini göstermeyen ve itici davranan ebeveynlerce yetiştirilen çocuklar güvensiz ve yalnızlık duygularına eğilimlidir. Bu tip çocuklar daha sonraki yaşamlarında eleştiri ve reddedilmelere karşı daha kolay çaresizlik duygusuna kapılıp depresyona girebilirler. Sandor Rado'ya göre depresyon derin bir çaresizlik duygusu ile ilişkilidir. Depresyonun temel özelliği olan anhedonia (zevk alma yetisinin kaybı), kişi kendi becerilerinin farkına varamadığı ya da duygusal tatmin geliştiremediği durumlarda ortaya çıkar. Rado'ya göre şiddetli depresyonda ölmüş olan bir sevgi nesnesine karşı duyulan bilinçdışı düşmanlık duyguları nedeniyle katı süperegonun hastayı cezalandırması sözkonusudur. John Bowlby, bebeğin anneden ayrılığının depresyon ve çaresizlik duyguları geliştirdiği ve bu duyguların yaşam boyu sürebileceği görüşünü öne sürmektedir. Harry Stack Sullivan, depresyonun gelişmesinde olumsuz kişilerarası ilişkilerin rolü üzerinde durmuştur. Davranışsal-Bilişsel Görüşler : Beck'in Bilişsel Kuramı'na göre depresyonda temel patoloji bilişsel alandadır. Yani bireyin çevresi ve kendisi ile ilgili algılamaları, değerlendirmeleri ve yorumlarında yanlılıklar-çarpıklıklar-yanlışlıklar mevcuttur. Bu kalıplaşmış düşünce şemaları kişide karamsarlık, çaresizlik duyguları uyandırır. Terapide bu bilişsel çarpıklıklar hasta ile birlikte saptanarak değiştirilmeye çalışılır. Öğrenilmiş Çaresizlik: İlk kez Seligman'ın köpeklerle yaptığı deneye dayanan bu görüş, değişik hayvanlarla, değişik yöntemlerle tekrarlanmıştır. Bu deneye göre eğer hayvan kaçışın olmayacağı bir ortamda sürekli acı veren uyaranlara (elektrik şoku) maruz bırakılırsa bir süre sonra kaçma davranışı veya girişimlerinden vazgeçer. Çünkü ne yaparsa yapsın kaçamayacağını ve çaresiz kaldığını görmüştür. Bu durum insanlardaki depresyona benzerlik gösterir. Sürekli baş edemedikleri yaşam olayları ile karşılaşan insanlarda da benzer biçimde çaresizlik duygularının eşlik ettiği bir depresyon gelişir. Pekiştirme Modeli : Bir davranışçı bilişsel görüşe göre depresyon, uygun ödüllendirilmelerin olmayışı veya uygunsuz tepkilerle karşılaşma ile bağlantılı olarak süregenleşmektedir. Çünkü birey tüm algı ve 38 dikkatini olumsuzlara odaklamıştır. Her olumsuz yaşanan deneyim dış dünyanın olumsuzlarla dolu olduğuna ve bireyin bu olumsuzluklarla başa çıkmakta yetersiz kaldığına ilişkin bir başka kanıt oluşturmaktadır. Yaşam Olayları ve Çevresel Stres Etkenleri: Stresin çeşitli ruhsal bozukluklara neden olduğu ya da tetiklediği öteden beri bilinir. Son zamanlarda mizaç bozukluklarında yapılan araştırmalar, stresli yaşam olaylarının ilk ataktan önce daha sık görüldüğüne işaret etmektedir. Otoritelere göre yeterli şiddette bir stres beyinde yapısal ve işlevsel uzun süreli hatta kalıcı değişiklikler (nöron kaybı, nörotransmitter düzeyleri, reseptör sayısı ve duyarlılığı, sinaptik bileşkede değişiklikler) oluşturabilir. Bu değişiklikler kişiyi yeni ataklara karşı daha duyarlı kılar. Premorbid Kişilik Etkenleri: Bu konuda çok araştırma yapıldığı halde depresyona predispozisyon oluşturan bir kişilik tipi veya kişilik özelliği saptanmamıştır. Yine de bağımlı, obsesif ve histriyonik kişiliklerin depresyona yatkınlık oluşturduğu belirtilmektedir. BİYOLOJİK ETKENLER Norepinefrin: Depresyonda beyin omurilik sıvısı (BOS) NE düzeyi, idrarda ise NE'nin metaboliti MHPG düzeyinin düşük oluşu. Katekolamin depolarını boşaltarak beyin NE düzeylerini düşüren ilaçların (reserpine, metildopa, propanolol) depresif belirtiler oluşturması gibi. Serotonin: Depresyonlu hastaların BOS'nda Serotonin'in temel metaboliti olan 5-hidroksiindolasetik asit (5-HİAA) düzeylerinin düşük bulunması, 5- HT'nin depresyon patogenezinde rolü olduğunu düşündürmüştür. Özellikle özkıyım sonucu ölen kişilerde yapılan incelemelerde beyindeki 5-HT ve 5HİAA düzeylerinin düşüklüğü bu görüşü desteklemiştir. Dopamin:Dopaminin de diğer biyojenik aminler gibi depresyonda azaldığı belirtilmektedir. Özellikle psikomotor yavaşlığı olan ve özkıyıma eğilimli depresif hastaların BOS'unda dopaminin metaboliti olan homovalinik asit düzeyleri düşük bulunmuştur. Bu görüşü destekleyen diğer bazı bulgular şunlardır: Dopamin konsantrasyonunu azaltan ilaçlar (örn: reserpine) ve hastalıklarda (örn: Parkinson) depresyon sık görülmektedir. Aksine dopamin düzeyini yükselten tyrosine, amfetamin gibi maddeler depresif belirtileri azaltırlar. Ayrıca dopaminerjik aktiviteyi arttıran antidepresif ilaçların (örn: bupropion, amineptine) klinik yararlılığı bilinmektedir. Asetilkolin: Janowski'nin öne sürdüğü kolinerjik/noradrenerjik denge bozukluğu hipotezine göre bu nörotransmitterler arasındaki denge, depresyonda kolinerjik etkinlik lehine bozulur. Kolinerjik aktiviteyi arttıran bazı ilaçların depresif belirtiler ortaya çıkarması ve TCA'lerdeki antikolinerjik etki bu hipotezi destekler. Diğer Nörokimyasal Etkenler: Gama-aminobütirik asid (GABA): Plazma GABA seviyesi, mizaç bozukluğu olan bazı hastalarda düşük bulunmuştur. Ancak bu bulguya depresif hastalarda olduğu gibi 39 manik epizodlarda da rastlanmıştır. Ayrıca düşük GABA düzeyi depresyon düzeldikten sonra da devam ettiği için bu özelliğin mizaç bozukluklarında ancak sınırlı bir değeri olabileceği öne sürülmüştür. DEPRESYON TANISINDA HASTANIN RUHSAL DURUM MUAYENESİ Genel görünüm: Genellikle hastanın hareketlerinde yavaşlama ve yüz ifadesinde donukluk vardır. Psikomotor retardasyon en çok göze çarpan semptomdur. Kambur dururlar, başları öne eğiktir, bazen göz kırpmaları bile azalmıştır. Ağız kenarlarının çöküklüğü hastaya kederli bir görünüm verir. Hastada tedirginlik ve şaşkınlıkta olabilir. Özellikle yaşlı hastalarda genelde rastlanılanın tersine psikomotor ajitasyon görülebilir. El ovuşturma, gezinme, yerinde duramama, saç çekme gibi belirtiler olabilir. Bazı hastalar ise depresif oldukları halde gülümseyen bir ifade taşıyabilirler. Kognitif Yetiler: a. Bilinç; Genelde bilinç bozukluğu belirtisi yoktur. Ağır stuporlu depresyonda bilinçte sislenme olabilir. b. Bellek; Tipik olarak unutkanlık vardır. Yaşlılarda bazen demans ile karışabilen kognitif bozukluklar olabilir (depresif pseudodemans). Bellek bozukluğu genellikle dikkatini belli bir konu üzerinde yoğunlaştıramama ile ilişkilidir. c. Yönelim; Genelde yere, zamana ya da kişiye yönelim bozukluğu yoktur. Bazı hastalar sorulara yanıt vermeyecek kadar ilgisiz olabilir. d. Dikkat; Dikkatini toplayamama ve düşüncelerini belli bir konu üzerinde yoğunlaştıramama depresyonun sık görülen belirtilerindendir. Hastaların üretkenlik düzeyi düşer, gazete okuyamama, televizyon seyredememe olabilir. Bu belirti depresyonun düzelmesi sırasında en geç ortadan kalkar. e.Algı: Hastalığın ağırlığı ile orantılı olarak çeşitli algı bozuklukları görülebilir. Yanılsamalar, depersonalizasyon, derealizasyon, varsanılar olabilir. Varsanılar nadir görülür ve genelde işitseldir ve daha çok hastayı aşağılayıcı, suçlayıcı özelliktedir. Görme ve koku hallüsinasyonları da olabilir. f.Düşünce: a. Düşünce akışı; Konuşmalar yavaşlamıştır. Bazen bir soruya yanıt vermek için dakikalarca beklerler. Bazen düşüncede bloklar, çevresel konuşma ve içerikte fakirleşme olabilir. Depresif stupordaki hastada mutizm olabilir. Hastalar nadiren konuşkan olabilir, ancak konular genellikle hastalık, ölüm gibi felaket temaları içerir. b. Içeriği; İçinde bulunduğu duygu duruma uygun olarak (mood-congruent), kişisel yetersizlik, kendini eleştirme, suçlama, umutsuzluk, karamsarlık, geleceğe ait endişeler ve ekonomik açıdan yoksulluk düşünceleri sıklıkla görülür. Yaklaşık %10 civarında hastalarda hezeyana rastlanabilir. Psikotik özellikler gösterenlerde duygu duruma uygun olmayan (mood-incongruent) hezeyanlar olabilir. Hastalarda ölüm düşünceleri oldukça fazladır, genelde %75’inde intihar düşüncelerine 40 rastlanabilir Hastaların benlik saygılarında azalma önemli bir bulgudur. Obsessif bir tarzda tekrarlayan ölüm ve intihar düşünceleri görülebilir. Depresyondaki kişiler bazen tek bir yaşantıyı genelleyerek olumsuz sonuçlar çıkarır. Düşünce içeriğinde genellikle hezeyan düzeyinde olmayan, kayıp, Suçluluk, kararsızlık, intihar ve ölüm düşünceleri vardır. Depresif hastanın hissettiği umutsuzluğun derecesi depresyonun şiddetinin ve intihar riskinin bir ölçütüdür. Kişiler kendilerine olan güvenlerinin yitirmişler ve yetersizlik duyguları artmıştır. Vücut işlevlerinin bozulduğunu düşünürler, %25 hastada hipokondriak semptomlar vardır. Kuruntulu düşünceler ve fobiler ortaya çıkabilir. Hastaların %80'inde intihar düşünceleri vardır. g.Duygu: İlgi kaybı özellikle ön plandadır. Zevk alamama (anhedonia), çaresizlik, karamsarlık, keder ve elem sıklıkla görülmektedir.Kendini kınama ve suçluluk duyguları içinde olabilirler. Değersizlik duyguları nedeniyle yardım almayı reddedebilirler. Bu bozukluğun en önemli belirtisi olan depresif duygudurum, hastaların %90'ında bulunur. Bazı hastalarda sabah anksiyetesi dayanılmaz boyutta olabilir. Anhedoni, daha önceleri zevk alınan aktivitelerden uzak kalma, genel bir mutsuzluk hissi en erken ortaya çıkan duygusal belirtilerdir. h.Davranış: Genel bir çöküntü her halinden okunmaktadır. Yüz ifadesi donuk, sark›k bir yüz, omuzlar çökmüş adeta kamburu çıkmış bir halde oturur. Konuşma yavaşlamış, enerjisi tükenmiş gibidir. Genç hastalar ve 50 yaşlara kadar olan erişkinlerde tablo daha ziyade retarde görünümündedir. Çocuklar irritabl olabilir.Fizik etkinlikte azalma ve toplumdan uzaklaşma sık görülür. Hastalar genelde yorgunluk ve bitkinlikten yakınırlar. Hastalar bağımlı, edilgen, çaresiz hale gelirler. Reddedilmeye karşı aşırı duyarlıdırlar. I.Fizyolojik özellikler:Depresyon ne kadar ağır ise işlev bozuklukları da o kadar ağırdır. Uyku bozuklukları, iştah bozuklukları kabızlık, cinsel istekte azalma, erektil yetmezlik mensturasyon bozuklukları görülebilir. İNTİHAR Orta ve ileri derecedeki depresyonlu hastaların yaklaşık %75’inde intihar düşüncesi vardır. Melankoliklerde intihar oranı yüksektir. %10’u başarılı olurlar. İntihar girişimi (parasuicide) kadınlarda daha fazla, ölümle sonuçlanan intiharlar ise erkeklerde daha fazladır. İntiharlar depresyonun erken döneminde umutsuzluk ve çaresizlik duyguların dan dolayı genelde çok görülür,buna karşılık iyileşme dönemlerinde de beklenmedik bir umutsuzluk düşüncesine kapılması halinde de intihar girişimi olabilir. Tanı Kriterleri DSM-IV-TR’ depresyon tanı ölçütleri (90) Majör depresif bozukluk için tanı ölçütleri 41 A.İki haftalık bir dönem sırasında, daha önceki işlevsellik düzeyinde bir değişiklik olmasıyla birlikte, aşağıdaki semptomlardan beşinin ( ya da daha fazlasının ) bulunmuş olması ; semptomlardan en az birinin ya (1) depresif duygudurum ya da (2) ilgi kaybı/ zevk alamama olması gerekir. Not: açıkça genel bir tıbbi duruma bağlı olan ya da duyğuduruma uygun olmayan hezeyan ( delüzyon, sanrı) ya da halüsinasyon (varsanı) semptomlarını katmayınız. 1.Hastanın kendisinin bildirmesi ( örneğin; kendini üzgün veya boşlukta hisseder) ya da başkalarının gözlemlemesi ( örneğin; ağlamaklı bir görünümü vardır) ile belirli, hemen her gün , yaklaşık gün boyu süren depresif duygudurum . Not: Çocuklarda ve ergenlerde huzursuz duygudurum bulunabilir. 2.Hemen her gün , yaklaşık gün boyu süren, tüm etkinliklere karşı yada artık bunlardan eskisi gibi zevk alamıyor olma( ya hastanın kendini bildirmesi yada başkalarınca gözleniyor olması ile belirlendiği üzere) 3.Diyette değilken önemli derecede kilo kaybı yada kilo alımının olması ( örneğin: ayda, vücut kilosunun %5’inden fazlası olmak üzere yada başkalarınca gözleniyor olması ile belirlendiği üzere) yada hemen hergün iştahın azalmış olması yada artmış olması. Not: Çocuklarda beklenen kilo alımının olmaması 4.Hemen her gün insomnia ya da hipersomnianın olması 5.Hemen her gün psikomotor ajitasyon ya da reterdasyonun olması( sadece huzursuzluk ya da ağırlaştığı duygularının olduğunun bildirilmesi yeterli değildir, bunların başkalarınca da gözleniyor olması gerekir.) 6.Hemen her gün yorgunluk , bitkinlik yada enerji kaybının olması 7.Hemen her gün değersizlik, aşırı yada uygun olmayan suçluluk duygularının ( sanrılar olabilir) olması( sadece hasta olmaktan ötürü kendini kınama yada suçluluk duyma olarak değil) 8.Hemen her gün düşünme yada düşüncelerini belli bir konu üzerinde yoğunlaştırma yetisinde azalma yada kararsızlık ( ya hastanın kendisi söyler yada başkaları bunu gözlemlemiştir) 9.Yineleyen ölüm düşünceleri ( sadece ölümden korkma olarak değil), özğül bir tasarı kurmaksızın yineleyen intihar etme düşünceleri, intihar girişimi yada intihar etmek üzere özgül bir tasarının olması B.Bu semptomlar bir mikst epizodun tanı ölçütlerini karşılamamaktadır. C.Bu semptomlar klinik açıdan belli bir sıkıntıya yada toplumsal, mesleki alanlarda yada önemli diğer işlevsellik alanlarında bozulmaya neden olur. D.Bu semptomlar bir madde kullanımının ( örneğin: tedavi için kullanılan ilaç, kötüye kullanılabilen ilaç) yada genel tıbbi bir durumun ( örneğin: hipotroidizm) doğrudan fizyolojik etkilerine bağlı değildir. 42 E.Bu semptomlar yasla daha iyi açıklanamaz, yani sevilen birinin yitirilmesinden sonra bu semptomlar, belirğin bir işlevsel bozulma, değersizlik düşünceleriyle hastalık düzeyinde uğraşıp durma, intihar düşünceleri, psikotik semptomları yada psikomotor retardasyonla belirlidir. ICD-10 ‘a göre depresif bozukluk tanı ölçütleri (91). En az iki hafta süreyle aşağıdaki belirtilerden en az ikisinin bulunması • Duygudurumda çökkünlük • İlgisizlik • Çabuk yorulma • Haz alamama Yukardakilere ek olarak en az iki hafta süreyle aşağıdaki belirtilerden en az ikisinin daha bulunması • Dikkatinin azalması yada dikkati toplayamama • Benlik saygısında düşüş yada kendine güvenin azalması • Suçluluk ve değersizlik düsünceleri • Geleçeğe ilişkin karamsarlık ve güvensizlik • Kendine zarar verme yada özkıyım düşünceleri yada eylemleri • Uyku bozukluğu • İştah azalması TEDAVİSİ 1. Monoamin oksidaz inhibitörleri(MAOİ): İlk olarak geliştirilen antidepresanlardır. Monoamin oksidaz A ve B enzimlerini geri dönüşümsüz olarak inhibe eder. 2. Trisiklik Antidepresanlar(TSA): Serotonın ve noradrenalin gerialım pompalarını, çok az olarak da dopamin gerialım pompalarını inhibe ederek etki eder. 3. Seçici Serotonin Gerialım İnhibitörleri: 4. Seçici Noradrenalin Gerialım İnhibitörleri: 5. Noradrenalin ve Dopamin Gerialım İhibitörleri: 6. Serotonin ve Noradrenalin Gerialım İnhibitörleri 7. Noradrenarjik ve Serotonerjik Antidepresanlar: 8. Serotonin 2A Antagonistleri/ Serotonin Gerialım İnhibitörleri Antidepresan ilaçların sınıflaması (Türkiye'de olan ilaçlara yer verilmiştir) 1- Monoamin Oksidaz İnhibitörleri (MAOİ) Seçici ve geri dönüşlü monoaminoksidaz inhibitörleri Maklobemid 43 2- Trisiklik antidepresanlar Opipramol,İmipramin,Klomipramin,Amitriptilin 3- Seçici Serotonin Gerialım İnhibitörleri Sertralin,Fluoksetin,Paroksetin,Fluvoksamin,Sitalopram,Esitalopram 4- Alfa 2 adrenoreseptör antagonistleri Mianserin,Mirtazapin 5- Seçici Noradrenerjik Gerialım İnhibitörleri Reboksetin,Maprotilin 6- Noradrenalin ve Dopamin Gerialım İnhibitörleri Bupropion 7- Serotonerjik ve Noradrenalin Gerialım İnhibitörleri Venlafaksin,Milnasipran,Duloksetin 8- Serotonerjik ilaçlar Nefazodon,Tianeptin,Trazodon,Gepiron Menopoz ve Depresyon Bir çok menopozal kadının sıklıkla duygudurum kaymaları yaşadığı bildirmektedir. Kırılganlık, irritasyon ve melankoli bu sendromun parçalarıdır. Bu duygular menopozun hormonal değişikliklerine mi bağlıdır, yoksa bunlar kişiler arası orta yaş kaymalarının ve yaşamın artan gereksinimlerinin bir sonucu mudur; kesin yanıtların henüz bulunamamış olmasına rağmen bazı kanıtlar ortaya çıkmaktadır. Araştırmalar fizyolojik dozda eksojen östrojenlerin postmenopozal kadınlara verildiğinde depresyonun bazı semptomlarını azalttığını göstermektedir. Fakat bunların majör depresyon üzerinde ya da daha derin bir duygudurum bozukluğu üzerinde etkisi yoktur.(93) Yani duygudurum bozukluklarının hafif formlarını yaşayan kadınlar için östrojenin pozitif etkisi olabilir. Şiddetli depresyonda olan kadınlar ve klinik depresyon kriterlerine uyan kadınlar için östrojenin hiçbir etkisi olmadığı bulunmuştur. Aslında bazı veriler östrojenin duygudurumunu ve hafızayı güçlendirmesine rağmen diğer beyin fonksiyonları üzerinde hiçbir etkisi olmadığını desteklemektedir. Beyin, doğum öncesinden itibaren östrojenden etkilenmeye başlar. Hipofiz, hipotalamus, limbik ön beyin ve serebral kortekste östrojen reseptörleri bulunur. Limbik sistemin duyguyla bağlantılı olduğu ve östrojen varlığından etkilendiği bilinmektedir. Östrojen sirküle ettikçe (serotonini de içeren) nörotransmitter aminlerin konsantrasyonlarını değiştirir. Östrojen, serotonin metabolizmasını birçok yolla etkiler. Serotonini metabolize eden MAO’ın (monoamin oksidaz) yıkımını azaltır. Triptofanı albümin bağından ayırır ve serotonin dönüşümü için substratı artırır. Östrojen, serotoninin transportunu arttırır. Serotonin üzerindeki bu etkileri, östrojenin, duygudurum 44 üzerindeki etkisinin anlaşılmasında anahtar role sahiptir. Çünkü depresyonun, artık büyük ölçüde serotonin eksikliğine bağlı olarak geliştiğine inanılmaktadır. Bu nedenle menopoz sırasında östrojende oluşan azalmanın bazı kadınlarda duygudurumu etkiliyor olabileceği hipotezi mantıklıdır. Menopozun hormonal değişikliklerini tedavi etmek için kullanılan östrojen, klinik olarak depresyonda olmayan kadınlarda duygudurumu güçlendirebilir, fakat klinik depresyonun tedavisinde etkisiz görünmektedir.(93) Uzun süredir kadınların depresyona eğilimi olduğu düşünülmektedir. ABD (Amerika Birleşik Devletleri), Avrupa ve Asya’da kadınlar erkeklerin iki katı oranla depresyonun kurbanı olmaktadır. Ek olarak menopoz, tarihsel olarak derin depresyon, kayıp ve kızgınlık dönemi olarak görülmüştür. Yirminci yüzyılın ortalarında gelişimsel melankoli olarak adlandırılmıştır. Bu terim 1980’de Mental Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabının üçüncü baskısından bir tanı olarak çıkarılmıştır.(93 ) Bu, yüksek bir depresyon oranının menopozla eş zamanlı olarak ortaya çıktığı anlamına mı gelmektedir? Bu tartışma onlarca yıldır sürmektedir ve kesin bir sonuca ulaşmamıştır. Seks hormonlarının postmenopozal depresyon oluşumunda önemli rolü olduğu düşünülmektedir. (94) İkincil kanıtlar, perimenopoz ve menopozda hormona bağlı depresyonun varlığına eşlik ediyor olmasına rağmen klinik bulgular tutarlı değildir. Çoğu çalışmada menopoz ve depresyon arasında hiçbir bağlantı olmadığı ve menopoz sırasında klinik depresyon prevalansında hiçbir artış oluşmadığı bulunmuştur. Çalışmalar sosyokültürel ve kişisel faktörlerin menopozda depresyonun tetiklenmesinde hormonal faktörlerden daha önemli olduğunu göstermektedir. Menopoz psikososyal olduğu kadar fizyolojik bir sorun olarak da görülmelidir; ve bir kadının tüm yaşam durumu göz önünde tutularak değerlendirilmelidir.(93) Klinik depresyonun tedavisinde antidepresan ilaçlar birinci basamak tedavi olmalıdır. Östrojenin orta derece ile şiddetli depresyonu olan menopozal kadınlarda terapötik etkisi yoktur.(93 ) GEREÇ VE YÖNTEM Araştırmaya S:B Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın –Doğum polikliniğine başvuran ve onamları alınan hastalar alındı.Araştırmaya 100 hasta alındı.Hastalar Hamilton Depresyon değerlendirme skalası ve SCID-1 ile FSH, LH,E2, LDL kolesterol, Total Kolesterol, Yaş, Kilo ,Son adet tarihi sorgulandı.Hastalar 3 ay sonra tekrar kontrol yapıldı. Araştırmaya alınma şartları 1. 39-56 yaş arası kadın hastalar 2. Menopoza giren veya girmek üzere olup labaratuvar tanısıyla desteklenen 3. Ateş basması, baş ağrısı gibi menopozal belirtileri olan hastalar 4. Daha önceden hormon replasman tedavisi almayan hastalar 45 5. Daha önceden antideprasan tedavi almayan hastalar 6. LDL<160 mg/dl olan ve HRT açısından kontrendikasyonu olmayan kadınlara hormon replasman tedavisi başlandı 7. Araştırmaya alınan hastalara 3 ay sonra tekrar Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği uygulandı. Çalışma grubu, S.B Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum polikliniğine başvuran 36 ile 56 yaşları arasında klinik olarak menopoz belirtileri gösteren 100 kadın üzerinde yapıldı. .Hastaların yaş, kilo,almış olduğu tedavi incelendi. Hastalar ile yüz yüze görüşme yapıldı. Görüşmeyi kabul eden hastalara DSM-IV göre yapılandırılmış psikiyatrik görüsme formu (SCİD-1) ve Hamilton Depresyon Değerlendirme ölçeği ( Ham-D ) uygulandı. Hamilton Depresyon Değerlendirme ölçeği 17 soruluk idi.0-7 puan arası normal, 8-15 arası hafif depresyon ,16 ve üstü majör depresyon olarak kabul edildi. Psikiyatrik Görüşme Formu (SCİD-1) : First ve arkadasları tarafından 1977’de DSM-IV eksen 1 bozuklukları için yapılandırılmış klinik görüsmedir.SCİD-1 tanısal değerlendirmenin standart bir biçimde uygulanmasını sağlayarak tanının,güvenirliğinin arttırılması , belirtilerin sistematik olarak araştırılması için geliştirilmiştir.SCİD-1’in Türkiye için geçerlilik ve güvenirlilik çalışmaları Çorapcıoğlu ve arkadaşları tarafından 1999’da yapılmıştır. Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği (HAM-D) Ölçtüğü nitelik: Hastada depresyonun düzeyini ve şiddet değişimini ölçer. Tedavi sırasında izlemi kolaylaştırır. Tanı koydurmaz. Ölçek türü: Klinisyen tarafından uygulanır. Uygulanacak grup: Depresif belirtileri olan kişilere uygulanır. Kapsamı: 17 soru içerir. Materyal: Bir yanıt formuna işaretleme yapılarak toplanır. Uygulama: Sorular yapılandırılmıştır, ancak ek soru mümkündür. Puanlama kısmı aydınlatıcıdır. Puanlama: 0 ile 4 arasında puanlar almak söz konusudur. En yüksek 53 puan alınır. Uygulayıcının niteliği: Uygulayıcının psikopatoloji bilmesi ve ölçeği bilen birinin yardımı ile uygulamalara başlaması gereklidir. Özgün adı: Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) Geliştirenler: M. Hamilton ve onun gözetiminde yapılandırılmış hale dönüştüren B.W. Williams Özgün makale: Williams BW. A structure interview guide for Hamilton Depression Rating Scale. Arch Gen Psychiatr 1978;45:742-747. Türkçe formunun adı: Hamilton depresyon derecelendirme ölçeği. 46 Türkçe formunun güvenirliği: Test-tekrar test korelasyonu 85’dir. İç tutarlılık çalışmasında Cronbach alfa değeri .75, Spearman-Brown güvenirlik katsayısı 76’dır. Dört psikiyatristin bağımsız derecelendirmesine dayanan derecelendiriciler arası güvenirlik katsayıları 0.87 ile 0.98 değerleri arasındadır. Türkçe formunun geçerliliği: Benzer ölçek geçerliliği yapılmış olup Beck Depresyon ölçeği ile korelasyon katsayısı .48, Klinik Global İzleme ile korelasyon katsayısı .56’dır. Ölçeğe uygulanan temel bileşenler analizi 6 faktör ortaya çıkmıştır. Türkçe formunun makalesi: A. Akdemir, S. Örsel, İ. Dağ, H. Türkçapar, N. İşcan, H. Özbay. Hamilton depresyon derecelendirme ölçeği (HDDÖ)’nin geçerliği, güvenirliği ve klinikte kullanımı. Psikiyatri Psikoloji Psikofarmakoloji Dergisi 1996: 4 (4): 251-259. Biyokimyasal parametrelerin (FSH,LH,E2) düzeyleri immünoenzimatik (sandviç) testler olan access hFSH,access hLH, ve access Estrodiol testleri Beckman-Coulter Firmasının UniCel DxI800 modeli otomatik olarak kemoimmünolüminesans yöntemi ile çalışan aleti ile bakıldı. İstatistiksel Değerlendirme Bu çalışmada istatistiksel analizler NCSS 2007 paket programı ile yapılmıştır.Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama,standart sapma) yanı sıra ikili grupların karşılaştırmasında bağımsız t testi , grupların zaman içi karşılaştırmasında eşlendirilmiş t testi, nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare testi kullanılmıştır. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde,%95 lik güven aralığında değerlendirilmiştir. İstatistik Perimenopoz Postmenopoz t p Yaş(yıl) 46,92±4,43 51,15±4,28 -4,23 0,0001 Kilo(kg) 58,61±7,53 60,92±6,38 -1,40 0,165 FSH(mIU/mL) 54,03±20,91 63,08±20,67 -1,90 0,049 LH(uIU/mL) 31,3±13,09 31,77±9,14 -0,17 0,866 E2(pg/mL) 41,03±29,11 22,27±6,71 3,25 0,002 Adet Düzensizliği(Ay) 21,82±14,9 83,54±27,88 -14,20 0,0001 Postmenopoz grubunun yaş ortalamaları perimenopoz grubundan istatistksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001). Perimenopoz ve postmenopoz gruplarının kilo ortalamaları arasında istatistksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,165). 47 Postmenopoz grubunun FSH ortalamaları perimenopoz grubundan istatistksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,049). Perimenopoz ve postmenopoz gruplarının LH ortalamaları arasında istatistksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,866). Postmenopoz grubunun E2 ortalamaları perimenopoz grubundan istatistksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuştur (p=0,002). Postmenopoz grubunun adet düzensizliği (Ay) ortalamaları perimenopoz grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001). Perimenopoz Postmenopoz t p Depresyon Skoru Başlangıç 14,09±8,28 15,12±8,07 -0,54 0,588 Depresyon Skoru 3 Ay Sonra 11,05±6,5 12,27±6,73 -0,81 0,419 t 6,43 3,57 p 0,0001 0,001 3,04±4,06 2,85±4,06 0,21 0,834 Depresyon Skoru Farkı Perimenopoz ve postmenopoz gruplarının depresyon başlangıç ve 3.ay depresyon skoru ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiştir (p=0,588, p=0,419). Perimenopoz grubunun 3. ay depresyon skor ortalamaları başlangıç depresyon skor ortalamalarına göre istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuştur(p=0,0001). Postmenopoz grubunun 3. ay depresyon skor ortalamaları başlangıç skor ortalamalarına göre istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuştur(p=0,001). Perimenopoz ve postmenopoz gruplarının depresyon skoru farkı ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,834). Perimenopoz Postmenopoz 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Depresyon Skoru Başlangıç Depresyon Skoru 3 Ay Sonra 48 Perimenopoz Postmenopoz Normal 19 25,7% 6 23,1% Depresyon Skoru Hafif Depresyon 24 32,4% 6 23,1% χ²:1,22 Başlangıç Major Depresyon 31 41,9% 14 53,8% p=0,542 Normal 24 32,4% 7 26,9% Depresyon Skoru Hafif Depresyon 34 45,9% 11 42,3% χ²:0,91 3 ay sonra Major Depresyon 16 21,6% 8 30,8% p=0,633 Perimenopoz ve postmenopoz gruplarının başlangıç ve 3.Ay depresyon skala dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,542,p=0,633). HRT (+) n:51 HRT (-) :49 t p Yaş(yıl) 48,16±4,64 47,88±4,91 0,29 0,77 Kilo(kg) 59,79±19,22 52,84±22,59 1,66 0,1 FSH(mIU/mL) 33,78±13,1 28,96±10,65 2,02 0,047 LH(uIU/mL) 35,08±22,55 37,27±30,34 -0,41 0,683 E2(pg/mL) 38,47±30,39 37,24±36,15 0,18 0,855 Adet Düzensizliği(Ay) 58,98±6,44 59,45±8,14 -0,32 0,75 Perimenopoz ve postmenopoz döneminde HRT alan ve almayan kadınlar arasında yaş dağılımı istatistiksel açıdan anlamlı fark gözlenmemiştir.(p=0.77) Perimenopoz ve postmenopoz döneminde HRT alan ve almayan kadınlar arasında kilo dağılımı istatistksel açıdan anlamlı fark gözlenmemiştir.(p=0.1) Perimenopoz ve postmenopoz döneminde HRT(-) kadınların HRT(+) kadınlara göre FSH düzeyi dağılımı istatistksel açıdan anlamlı derecede düşük olarak gözlenmiştir.(p=0.047) Perimenopoz ve postmenopoz döneminde HRT alan ve almayan kadınlar arasında LH düzeyi dağılımı istatistiksel açıdan anlamlı fark gözlenmemiştir.(p=0.683) Perimenopoz ve postmenopoz döneminde HRT alan ve almayan kadınlar arasında E2 düzeyi dağılımı istatistiksel açıdan anlamlı fark gözlenmemiştir.(p=0.855) Perimenopoz ve postmenopoz döneminde HRT alan ve almayan kadınlar arasında adet düzensizliği dağılımı açıdan istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiştir.(p=0.75) 49 HRT (+) n:51 HRT (-) :49 t p Depresyon Skoru Başlangıç 17,06±6,89 11,55±8,56 3,55 0,001 Depresyon Skoru 3 Ay Sonra 11,94±5 10,78±7,86 0,89 0,376 t 7,83 5 p 0,0001 0,0001 5,12±4,67 0,78±1,09 6,35 0,0001 Depresyon Skoru Farkı Perimenopoz ve postmenopoz döneminde HRT(+) kadınlar depresyon başlangıç skoru açısından HRT(-) kadınlara göre istatiksel olarak anlamlı olarak yüksek gözlenmiştir.(p=0.001) Perimenopoz ve postmenopoz döneminde HRT(+) ile HRT(-) kadınlar arasında depresyon skoru 3. ay düzeyi ortalama skoru istatiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiştir.(p=0.376) Perimenopoz ve postmenopoz döneminde HRT(+) kadınlar arasında 3. ay depresyon skoru başlangıç skoruna göre istatiksel olarak anlamlı derecede düşük gözlenmiştir.(p=0.0001) Perimenopoz ve postmenopoz döneminde HRT(-) kadınlar arasında 3. ay depresyon skoru başlangıç skoruna göre istatiksel olarak anlamlı derecede düşük gözlenmiştir.(p=0.0001) Perimenopoz ve postmenopoz döneminde HRT(+) grubun başlangıç ile 3.aydaki depresyon skoru değişim fark ortalamaları HRT(-) grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001). HTR (+) HRT (-) 20 15 10 5 0 Depresyon Skoru Başlangıç Depresyon Skoru 3 Ay Sonra 50 HRT (+) n:51 HRT (-) :49 Normal 5 9,80% 20 40,80% Depresyon Skoru Hafif Depresyon 14 27,50% 16 32,70% χ²:17,12 Başlangıç Major Depresyon 32 62,70% 13 26,50% p=0,0001 Normal 10 19,60% 21 42,90% Depresyon Skoru Hafif Depresyon 32 62,70% 13 26,50% χ²:13,39 3 Ay Sonra Major Depresyon 9 17,60% 15 30,60% p=0,001 Perimenopoz 40 78,40% 34 69,40% χ²:1,06 Postmenopoz 11 21,60% 15 30,60% p=0,303 Menopoz Perimenopoz ve postmenopoz dönemindeki HRT(+) grubunun başlangıç ve 3.Ay depresyon skala dağılımlarında hafif ve major depresyon varlığı HRT(-) grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001,p=0,001). Perimenopoz ve postmenopoz dönemindeki kadınlarda HRT uygulanması açısından aralarında istatiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiştir.(p=0.303) Perimenopoz HRT (+) n:40 HRT (-) n:34 t p Yaş(yıl) 47,28±4,51 46,5±4,36 0,748 0,457 Kilo(kg) 59,1±7,06 58,03±8,11 0,607 0,546 FSH(mIU/mL) 59,11±21,19 48,07±19,22 2,331 0,023 LH(uIU/mL) 33,65±13,99 28,53±11,54 1,698 0,094 E2(pg/mL) 39,23±23,88 43,15±34,52 -0,575 0,567 Adet Düzensizliği(Ay) 26,25±14,29 16,62±14,07 2,91 0,005 Perimenopoz grubundaki HTR(+) ve HRT(-) gruplarının yaş ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,457). Perimenopoz grubundaki HTR(+) ve HRT(-) gruplarının kilo ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,546). Perimenopoz grubunun HRT(-) grubun FSH ortalamaları HRT(+) grubundan istatistksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuştur (p=0,023). Perimenopoz grubundaki HTR(+) ve HRT(-) gruplarının LH ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,094). 51 Perimenopoz grubundaki HTR(+) ve HRT(-) gruplarının E2 ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,567). Perimenopoz grubunda HRT(-) grubun Adet Düzensizliği(Ay) ortalamaları HRT(+) grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuştur (p=0,005). Peri Menopoz HRT(+) n:40 HRT (-) n:34 t p Depresyon Skoru Başlangıç 16,75±7,05 10,97±8,62 3,172 0,002 Depresyon Skoru 3 Ay Sonra 11,73±4,96 10,26±7,96 0,962 0,339 t 6,89 4,11 p 0,0001 0,0001 5,03±4,61 0,71±1 5,351 0,0001 Depresyon Skoru Farkı Perimenopoz grubunda HRT(+) grubun depresyon skoru başlangıç ortalamaları HRT(-) grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,002). Perimenopoz grubundaki HTR(+) ve HRT(-) gruplarının depresyon skoru 3 Ay Sonra ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,339). Perimenopoz grubunda HRT(+) grubunun 3. ay depresyon skor ortalamaları başlangıç değerlerinden istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuştur(p=0,0001). Perimenopoz grubunda HRT(-) grubunun 3. ay depresyon skor ortalamaları başlangıç değerlerinden istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuştur(p=0,0001). Perimenopoz grubunda HRT(+) grubun depresyon skoru fark ortalamaları HRT(-) grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001). Perimenopoz HTR (+) HRT (-) 20 15 10 5 0 Depresyon Skoru Başlangıç Depresyon Skoru 3 Ay Sonra 52 Perimenopoz HRT (+) n:40 Normal HRT (-) n:34 4 10,0% 15 44,1% Skoru Hafif Depresyon 13 32,5% 11 32,4% χ²:13,39 Major Depresyon 23 57,5% 8 23,5% p=0,001 Normal 9 22,5% 15 44,1% Depresyon Skoru Hafif Depresyon 24 60,0% 10 29,4% χ²:7,07 3 Ay Sonra Major Depresyon 7 17,5% 9 26,5% p=0,029 Depresyon Başlangıç Perimenopoz grubunun HRT(+) grubunun başlangıç ve 3.Ay depresyon skala dağılımlarında hafif ve major depresyon varlığı HRT(-) grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,001,p=0,029). Postmenopoz HRT (+) n:11 HRT (-) n:15 t p Yaş(yıl) 51,36±3,72 51±4,77 0,21 0,835 Kilo(kg) 58,55±3,53 62,67±7,49 -1,686 0,105 FSH(mIU/mL) 62,27±9,39 63,67±26,44 -0,167 0,869 LH(uIU/mL) 34,27±9,69 29,93±8,57 1,207 0,239 20±0 23,93±8,57 -1,513 0,143 82,91±32,4 84±25,25 -0,097 0,924 E2(pg/mL) Adet Düzensizliği(Ay) Postmenopoz grubundaki HTR(+) ve HRT(-) gruplarının yaş ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,835). Postmenopoz grubundaki HTR(+) ve HRT(-) gruplarının kilo ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,105). Postmenopoz grubunun HTR(+) ve HRT(-) gruplarının FSH ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,869). Postmenopoz grubundaki HTR(+) ve HRT(-) gruplarının LH ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,239). Postmenopoz grubundaki HTR(+) ve HRT(-) gruplarının E2 ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,143). Postmenopoz grubundaki HTR(+) ve HRT(-) gruplarının adet düzensizlikleri ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,924). 53 Postmenopoz HRT(+) n:11 HRT (-) n:15 t p Depresyon Skoru Başlangıç 18,18±6,46 12,87±8,58 1,724 0,098 Depresyon Skoru 3 Ay Sonra 12,73±5,31 11,93±7,78 0,292 0,773 t 3,55 2,82 p 0,005 0,014 5,45±5,09 0,93±1,28 3,325 0,003 Depresyonn Skoru Farkı Postmenopoz grubunda HRT(+) ve HRT(-) gruplarının depresyon skoru başlangıç ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı derecede fark bulunamamıştır (p=0,098). Postmenopoz grubundaki HTR(+) ve HRT(-) gruplarının depresyon skoru 3 Ay Sonra ortalamaları arasında istatistiksel olara3,3,k anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,773). Postmenopoz grubunda HRT(+) grubunun 3 ay sonra depresyon skor ortalamaları başlangıç değerlerinden istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuştur(p=0,005). Postmenopoz grubunda HRT(-) grubunun 3 ay sonra depresyon skor ortalamaları başlangıç değerlerinden istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuştur(p=0,014). Postmenopoz grubunda HRT(+) grubun depresyon skoru fark ortalamaları HRT(-) grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,003). Postmenopoz HTR (+) HRT (-) 20 15 10 5 0 Depresyon Skoru Başlangıç Depresyon Skoru 3 Ay Sonra 54 Postmenopoz HRT(+) n:11 Normal HRT (-) n:15 1 9,1% 5 33,3% Skoru Hafif Depresyon 1 9,1% 5 33,3% χ²:6 Major Depresyon 9 81,8% 5 33,3% p=0,05 Normal 1 9,1% 6 40,0% Depresyon Skoru Hafif Depresyon 8 72,7% 3 20,0% χ²:7,4 3 Ay Sonra Major Depresyon 2 18,2% 6 40,0% p=0,025 Depresyon Başlangıç Postmenopoz grubunun HRT(+) grubunun başlangıç ve 3.ay depresyon skala dağılımlarında hafif ve major depresyon varlığı HRT(-) grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,05,p=0,025). TARTIŞMA Postmenopozal kadınlarda depresyonun daha az görüldüğünü, ancak artan yaşla birlikte ortaya çıkan sağlık sorunlarının depresyon belirtilerini artırdığını saptamıştır. Christensen'e (95) göre de yaşla depresyon arasında ters ilişki bulunmaktadır. Benzer çalışmalarda da depresyonun daha çok perimenopozal dönemde arttığı ve postmenopozal dönemde ise azaldığı belirtilmektedir. Özellikle perimenopozal dönemin uzamasının depresyon oranını arttırdığı ileri sürülmektedir (96,97,98,99,100). Buna karşılık toplum tabanlı yapılan bazı çalışmalarda bu çalışmada olduğu gibi perimenopozal dönemin depresyonu artırmadığı, klimakterik yakınmaların depresyon belirtilerini taklit ettiği saptanmıştır (97,98,99). Bazı kognitif azalmalardan yaşlanmanın kendisi sorumlu olmasına rağmen bu süreçte hormonların rolü sürekli artan bir ilgi çekmektedir. Menopozdan sonra kadınların kognitif fonksiyonlarında, özellikle öğrenme ve sözlü hafızada östrojenin yerini inceleyen araştırmalar yapılmaktadır. Fetal gelişimin erken evrelerinde beyinde bulunan östrojen yokluğunun beyin fonksiyonlarının kötüleşmesine yol açtığını gösteren kanıtlar sürekli artmaktadır. Toronto McGill Üniversitesi’nde psikolog olan Sherwin postmenopozal kadınlara eksojen östrojen verilmesinin etkilerini incelemiştir. Performans IQ alt skalalarında hiçbir düzelme görülmemesine rağmen hafıza fonksiyonu östrojenle tedavi edilen kadınlarda iyileşmiştir. Tedavi kesildikten bir yıl sonra bütün deneklerin skorları düşmüştür. Bu östrojenin sağladığı hafıza düzelmesinin yalnızca kadınlar hormon almayı sürdürdükçe devam ettiğini göstermektedir. Başka araştırmacılar da östrojen ve bazı kognitif fonksiyonlar arasında pozitif bir ilişki bulunduğunu bildirmişlerdir fakat bütün fonksiyonlarla östrojen arasında bir ilişki bulunamamıştır. Etki genel olmaktan çok sözlü hafızaya özgü görünmektedir. 55 Endojen östrojenle kognitif performans arasındaki ilişki de ilginçtir. Newton ve ark. endojen östrojen ve kognitif performans arasında bir bağlantı tanımlamışlardır. Cerrahi nedeniyle menopoza girmiş kadınlar arasında dolaşımdaki seks steroidlerinde bir azalmayla eş zamanlı olarak oluşan kognitif performanstaki kötüleşme, bu kadınlara östrojen verildiğinde düzelmiştir. Östrojenin ayrıca nörotransmitter olan asetilkolinin metabolizmasını da etkilediği bilinmektedir ve bu hafıza fonksiyonu için elzem görünmektedir. Uterin myomu olan 19 kadının katıldığı bir çalışmada Sherwin ve Tulandi kadınları over fonksiyonlarının baskılanması için GnRH agonisti LAD (leuprolide asetat depot) ile tedavi edilmeden önce incelemişlerdir. Bilindiği gibi bu tedavi ile psödomenopozal bir durum oluşturulur. Tedaviden sonra denekleri yeniden incelemişler ve LAD tedavisi gören kadınların sözlü hafıza kaybı yaşadıklarını bulmuşlardır. LAD’a östrojen eklenmesi kadınların yalnızca LAD kullanırken yaşadıkları hafıza kaybını geri döndürmüş; yani östrojenin çalışmada bulunan hafıza üzerindeki etkiden doğrudan sorumlu olduğunu ileri süren teoriyi desteklemektedir. Sonuçta östrojen ve hafıza arasındaki bağlantıyı inceleyen çalışmalar östrojenin kadınlarda kısa dönemli ve uzun dönemli sözlü hafızanın idamesine spesifik olarak yardımcı olması olasılığı için sürekli artan bir destek sağlamaktadır. Orta yaşta yaşam kalitesinde azalmaya neden olan fiziksel değişiklikleri anlamamızı sağlayacak yeni çalışmalar yapılması gerekmektedir.(92) Pearlstein ve arkadaşlar ve Nicol-Smith ve arkadaşları ise yaptıkları çalışmalarında postmenopozal dönemde depresyonda bir artış olmadığını ifade etmişlerdir (107).Konya bölgesindeki postmenopozal dönemdeki kadınlarda yapılan bu çalışimada depresif belirtilerde belirgin bir artış saptandı. Bu sonuçta bölgedeki kadınların postmenopozal dönemdeki doğurganlığın ortadan kalkması ve özellikle cinsel yaşamın son bulacağı düşüncesi depresif belirtilerdeki artıştan sorumlu olabilir. Menopozal dönemde ruhsal hastalık görülme sıklığının %13,1 ila 43,4 arasında olduğu ifade edilmektedir.(108,109). Holte ve ark, disforik ruhsal durumun menopozla ilişkili olduğunu ifade etmişlerdir (110). Populasyona dayalı bazı çalışmalarda menopozal dönemde minör somatik ve psikolojik şikayetlerde artış saptanmıştır (111).Bu dönemde klinik olarak gözlemlediğimiz gibi, hastaların ruhsal belirtileri daha belirgin olarak bedene yansıttıkları ve bedensel belirtileri de çok daha öne çıkardıkları bilinmektedir (108,112). Araştırmada, somatizasyon belirtisi postmenopozal grupta anlamlı derecede yüksek olarak saptandı.Menopozal dönemde yaygın anksiyete bozukluğu %21 oranında saptanmıştır (108). Hallström anksiyete bozukluğunu %2,3 oranında bulmuştur (113).Çalışmada postmenopozal dönemdeki kadınlarda anksiyete belirtilerinde artış saptandı. 56 Uyku bozukluğu gece terlemelerine bağlı olarak da oluşabileceği için en sık karşılaşılan şikayettir. Çeşitli çalışmalarda %27-67 oranlarında görüldüğü bildirilmektedir. Kümilatif uyku bozukluğu başka psikiyatrik bozukluklara sebep olabileceğinden tedavisi önemlidir (114,115). Çalışmada ek ölçek içinde yer alan uyku ve yeme sorunlarında postmenopozal kadınlarda bir artış saptandı.Bu dönemin mental bozukluklara bir zemin oluşturup oluşturmadığı eskiden beri tartışmalıdır. Postmenopozal dönemdeki kadınlarda psikiyatrik belirtilerde artış olmadığını ifade eden çalışmalar da mevcuttur (107,116).Bu çalışmada postmenopozal dönemdeki kadınlarda, premenopozal dönemdeki kadınlara göre ruhsal belirtilerin daha sık görüldüğü ortaya çıkmıştır. Özellikle depresif belirtiler başta olmak üzere, anksiyete, uyku ve yeme sorunları ile birlikte obsesif kompulsif uğraşlar (takıntılı düşünceler, titizlik gibi), öfke (kolay ve aşırı tepki verme gibi) ve fobik belirtilere (korku) postmenopozal dönemde daha sık rastlanmaktadır. Konuyla ilgili yazılı kaynaklar incelendiğinde, depresyon ve menopoz arasındaki ilişkinin incelendiği çok sayıda çalışmaya rastlanmaktadır. Bu eğilimin nedeni, menopozun kadının ruh sağlığı üzerinde büyük ölçüde olumsuz etkisi olduğu ve kadınların büyük çoğunluğunun bu dönemde depresyon yaşadığı görüşünün yaygın olmasındadır. Son yıllarda bu konuda yapılan bir çalışmada, ayakta depresyon tedavisi gören kadınlarda 40 yaşından sonra depresyonun başlama sıklığının erkeklerden anlamlı olarak farklı olmadığı görülmüştür.Elde edilen bu bulgu, yanlış inançların aksine kadınların menopoz döneminde depresyon geçirme olasılıklarının erkeklerden daha fazla olmadığını göstermektedir (93). Bunun yanısıra, menopoz öncesi, menopoz sonrası ve cerrahi yolla menopoza girmiş üç farklı grubu içeren bir çalışmada depresif belirtiler açısından gruplar arasında herhangi bir farklılık elde edilmemiştir.(108). Bu doğrultuda, ülkemizde yapılan bir çalışmada, Beck Depresyon Envanteri kullanılarak menopoz öncesi ve menopoz sonrası dönemdeki kadınlarda depresyon sıklığı incelenmiştir. Araştırmanın örneklemi Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalına başvuran 45-50 yaş grubu ve 50 yaş üstündeki kadınlar oluşturmuştur. Menopoz öncesi dönemdeki kadınların Beck Depresyon Ölçeği puanlarının menopoz sonrası dönemdeki kadınlara göre daha yüksek olduğu görülmüştür. Ayrıca cerrahi müdahele gören menopoz sonrası dönemdeki kadınlarda şiddetli depresyon düzeyinin ( % 53) aynı dönemdeki doğal menopozlu kadınlara (% 4) göre daha yüksek olduğu görülmüştür(117). Benzer şekilde yapılan bir başka çalışmada menopoza girmiş kadınların Beck Depresyon Ölçeği'nden aldıkları puanlar, hormon tedavisi ve eğitim düzeyleri açısından incelenmiştir. Eğitim düzeyi düşük kadınların Beck Depresyon Ölçeği'nden aldıkları puanların yüksek olduğu ve eğitim düzeyi yükseldikçe depresyon puanlarının azaldığı görülmüştür.(93) 57 Bizim çalışmamızda polikliniğe başvuran 100 tane perimenopoz ve postmenopoz tanısı almış kadından bunların 74 tanesi perimenopoz ve 26 taneside postmenopoz olarak değerlendirilen SCİD-1 ve HAM-D skorlama testi ile değerlendirildi.Bunlardan perimenopozdakilerin %41.9’u ve postmenopozdakilerin %53.8’i HAM-D skorlamasına göre majör depresyon (>17 üzerinde puan) kategorisine girmekteydi. Perimenopoz ve postmenopoz döneminde saptanan kadınlara 3 ay ara ile HAM-D skorlaması yapıldı.Hem HRT alan hem de HRT almayan hastalarda 3. ay depresyon skoru ortalamaları başlangıç skorlarına göre istatiksel olarak düşük olarak saptandı.(p=0,0001). Perimenopoz ve postmenopoz dönemindeki HRT(+) grubunun başlangıç ve 3.Ay depresyon skala dağılımlarında hafif ve major depresyon varlığı HRT (-) grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001,p=0,001). Skorlamayı perimenopoz ve postmenopozdaki kadınlara göre ayırırsak şu şekilde sonuç ortaya çıkacaktır. Hem perimenopoz hem de postmenopozal gruplarda 3. ay depresyon skorlamasında HRT alan ve almayan kadınların ikisindede başlangıçtaki skorlarına göre istatiksel olarak anlamlı düşme görülmüştür. Fakat HRT (+) grupta HRT (-) gruba kıyasla başlangıçla 3.ay depresyon skalaları arasındaki fark istatistiksel olarak daha yüksek olmuştur. Bizim çalışmamızdan çıkacak sonuç hormon replasman tedavisine uygun olan kadınlara tedavi verilmesi menopozun depresyon belirtilerine karşı etkili olmaktadır. Depreyondaki bir kadın aile doktoruna veya psikiyatra gittiğinde, ilk tedavisinde antidepresanları içeren psikiyatrik müdahale ile tedavi ediliyorlar.Her nekadar,depresyondaki bazı kadınlar için östrojen tedavisi iyi klinik cevap almak için uygun bir yoldur. Montgomery 100 mg östrojen implantlarıyla plazma östrojen seviyesini 600 pmols/lt yükseltirperimenepozal kadınlarda görünür değerli etkiler sağlamış fakat menapozdaki kadınlarda olmamıştır.Bu kısa süreli değil,23 ay süren çalışmanın sonucudur. Schmidt ve meslektaşları prementrüel depresyon ve klimakterik depresyın arasındaki ortaklığı tekrar göstermişler ve transdermal östrojenle tedavi etmede gelişme kaydetmişlerdi.Bu çalısma yaptığı hastalarda sıcaklık basması ve gece terlemeleri gibi vasomotor semptomların görülmediği gizli etkiler değildi.(95) Bununla birlikte Soares 100 Mgr transdermel östrojen DSM4 tanımlı premenapozal depresyonlularda faydalı etkilerin saptandığı çalışmalar yapmıştır.(96) Transdermal östrojenler 200 Mgr dozundan 2 haftalık tedavi plasebo ile karşılaştırmalı postnatal depresyonda etkili bulunmuştur.Anlaşılmaz bir şekilde bu çalışma tekrar edilmemişti.Bu mükemmel ve teyit gerektirmeyen bir çalışma olduysada postnatal depresyonla uğraşan psikiyatrstler, 58 östrojenlerin azalmasına bağlı mantıksal nedenlerin yerine kendi anne bebek ünitelerini,psikoanaliz veya antidepresan tedaviyi tercih ederler.Postnatal depresyonun hormonal etyolojisi bloch ve diğer arkadaşları tarafından,postnatal depresyonu olan ve olmayan kadınlarda hormonal manipülasyonlarla pseudopregnancy (yalancı gebelik) oluşturmuşlardır.bu posrnatal depresyon hikayesi olan 8 kadından beşinde östrojenler azaldığında depresyon gelişmiştir.Diğer yandan postnatal depresyon hikayesi olmayan kadınlardan hiçbirinde depresyon gelişmemiştir.(97) Premenstrüel sendromun genel durumları olan depresyon,sinirlilik ve mantıksız davranışlar gibi problemler ve beraberinde mastalji ve şişkinlik gibi somatik semptomlar açıkça ovulasyonu takiben oluşan kararsız hormonal değişikliklere bağlıdır.premenstrüel sendromdaki tedavinin esasıda siklik semptomlara neden olan siklik hormonal değişiklikler ve ovulasyonu baskılamaktır.Bu GNRH analogları kullanarak geçici menopoz yaparak veya transdermal 200 Mcgr dozunda östrojenle 2 hafta kullanarak duygudurum semptomlarını iyileştirmede etkinliğini göstermiştir.Bu tedavi mantıklı olduğu kadar etkilidir fakat psikiyatristler tarafından kullanılmamaktadır. Birçok menapozla ilgilenen doktor kadınlardaki siklik ve klimakterik depresyonda psikiyatristlerin tedavi ettikleri serilerde tekrarladığını görmüş;östrojen tedavisi daha mantıklı ve etkili tedavi olduğu görülmüş.Bu kadınlarda elektrokonvülzif tedavi ve SSRI tedavisi kilo üzerindeki etkisi ve libidodaki etkisine rağmen hala uygulanılmamaktadır.Östrojen üzerindeki daha ileri çalışmalar transdermal yol özellikle tercih edilirse premenopozal ve perimenopozal depresyondaki sorunların süzülmesini sağlayacaktır. 59 SONUÇ Araştırmaya S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın-Doğum Polikliniğine başvuran ve onamları alınan hastalar alındı.Araştırmaya 100 hasta alındı. Hastalar ile yüz yüze görüşme yapıldı. Görüşmeyi kabul eden hastalara DSM-IV göre yapılandırılmış psikiyatrik görüsme formu (SCİD-1) ve Hamilton Depresyon Değerlendirme ölçeği ( Ham-D ) uygulandı.Ayrıca FSH, LH,E2, LDL kolesterol, total kolesterol, yaş, kilo ,son adet tarihi sorgulandı.Hastalar 3 ay sonra tekrar kontrol yapıldı. Çalışmamızda polikliniğe başvuran 100 tane perimenopoz ve postmenopoz tanısı almış kadından bunların 74 tanesi perimenopoz ve 26 taneside postmenopoz olarak değerlendirildi. Perimenopoz ve postmenopoz döneminde saptanan kadınlara 3 ay ara ile HAM-D skorlaması yapıldı.Hem HRT alan hem de HRT almayan hastalarda 3. ay depresyon skoru ortalamaları başlangıç skorlarına göre istatiksel olarak düşük olarak saptandı.(p=0,0001). Perimenopoz ve postmenopoz dönemindeki HRT(+) grubunun başlangıç ve 3.Ay depresyon skala dağılımlarında hafif ve major depresyon varlığı HRT (-) grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001,p=0,001). Skorlamayı perimenopoz ve postmenopozdaki kadınlara göre ayırırsak şu şekilde sonuç ortaya çıkacaktır. Hem perimenopoz hem de postmenopozal gruplarda 3. ay depresyon skorlamasında HRT alan ve almayan kadınların ikisindede başlangıçtaki skorlarına göre istatiksel olarak anlamlı düşme görülmüştür. Fakat HRT (+) grupta HRT (-) gruba kıyasla başlangıçla 3.ay depresyon skalaları arasındaki fark istatistiksel olarak daha yüksek olmuştur. Bizim çalışmamızdan çıkacak sonuç hormon replasman tedavisine uygun olan kadınlara tedavi verilmesi menopozun depresyon belirtilerine karşı etkili olmaktadır. Belirti Tarama Listesi, alt ölçeklerinin geçerlik ve güvenirliği tartışmalı olsada, hasta grubunun depresyon ve anksiyete puanlarının yüksek olması, bu belirtilerin önemli olduğunu düşündürmektedir. Sonuç: Perimenopozal ve postmenopozal dönemde başta depresyon olmak üzere psikiyatrik belirtilerde bir artış olmakta ve bu belirtilerde kişinin hayat kalitesini etkilemektedir. Tedavi planlanırken ruhsal belirtilerde belirgin artış olan perimenopozal ve postmenopozal dönemdeki kadınlarda multidisipliner yaklaşım daha faydalı olacaktır. Böylece perimenopozal ve postmenopozal dönemdeki kadınlar için daha iyi bir hayat kalitesi sağlanabilecektir. 60 ÖZET Çalışma grubu, S.B Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Polikliniğinde mayıs-temmuz 2007 tarihleri arasında 100 perimenepoz ve postmenopoz dönemindeki kadın arasında yapıldı.. Hastalar Hamilton Depresyon Değerlendirme Skalası ve SCID-1 ile FSH, LH,E2, LDL kolesterol, total kolesterol, yaş, kilo ,son adet tarihi sorgulandı.Hastalar 3 ay sonra tekrar kontrol yapıldı. Hastalar ile yüz yüze görüşme yapıldı. Görüşmeyi kabul eden hastalara DSM-IV göre yapılandırılmış psikiyatrik görüsme formu (SCİD-1) ve Hamilton Depresyon Değerlendirme ölçeği ( Ham-D ) uygulandı. Çalışmaya katılan kadınların 74 tanesi perimenopoz ve 26 taneside postmenopoz olarak değerlendirildi.Bunlardan perimenopozdakilerin %41.9’u ve postmenopozdakilerin %53.8’i HAM-D skorlamasına göre majör depresyon (>16 üzerinde puan) kategorisine girmekteydi. Perimenopoz ve postmenopoz döneminde saptanan kadınlara 3 ay ara ile HAM-D skorlaması yapıldı.Hem HRT alan hem de HRT almayan hastalarda 3. ay depresyon skoru ortalamaları başlangıç skorlarına göre istatiksel olarak düşük olarak saptandı.(p=0,0001). Perimenopoz ve postmenopoz dönemindeki HRT(+) grubunun başlangıç ve 3.Ay depresyon skala dağılımlarında hafif ve major depresyon varlığı HRT (-) grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001,p=0,001). Skorlamayı perimenopoz ve postmenopozdaki kadınlara göre ayırırsak şu şekilde sonuç ortaya çıkacaktır. Hem perimenopoz hem de postmenopozal gruplarda 3. ay depresyon skorlamasında HRT alan ve almayan kadınların ikisindede başlangıçtaki skorlarına göre istatiksel olarak anlamlı düşme görülmüştür. Fakat HRT (+) grupta HRT (-) gruba kıyasla başlangıçla 3.ay depresyon skalaları arasındaki fark istatistiksel olarak daha yüksek olmuştur. Bizim çalışmamızdan çıkacak sonuç hormon replasman tedavisine uygun olan kadınlara tedavi verilmesi menopozun depresyon belirtilerine karşı etkili olmaktadır. 61 SUMMARY In this study, we make group with the hundred women who came to the okmeydanı hospital’s gynecologic clinic during may to july 2007.We evaluate the women with hamilton depression scale,SCID-1 test,their FSH,LH,estrodiol,cholestrol levels and their age,weight,last menstruel bleeding time. We make this study face to face with the women who accept to occur in this research.We ask questions from the SCID-1 and Hamilton Depression Scale Form. In this study there are 74 women in perimenopause and 26 women in postmenopause . Depression is determined in %41.9 women in perimenopause and %53.8 women in postmenopause by hamilton depression scale(>16 point). We compare the women psycological condition with the hamilton depression scale between begining and three months later. Both of the women’s depression scales whom the hormonal replacement therapy(HRT+) is applied and the women whom the hormonal replacement therapy(HRT-) isn’t applied decrease from the beginning score.This is proved by statistical methods.(p=0.0001)Depression score of HRT(+) group’s beginning and three month’s later scores are higher than HRT(-) group’s score in perimenopause and postmenopause period. (p=0.0001 , p=0.001) We can also compare both HRT(+) group and HRT(-) group according to their period if women are at the perimenopausal period or at the postmenopausal period. Both HRT(+) and HRT(-) group’s third month depression score is less than from the begining score in perimenopausal and postmenopausal period. But we must also point out that the group of HRT+ women’s depression scales decrease more than the group of HRT- women’s depression scales. According to this research we can conclude that the hormonal replacement therapy is useful for the suitable women to the depression symptom of menopause. 62 KAYNAKLAR 1.Olhansky SJ, Cames BA. Cassel CK, The aging of the human species. Sci Am, April 1993:46-52. 2.Berga SL, Parry BL (2000) Psychiatry and reproductive medicine, Comprehensive Textbook of Psychiatry, 7. bask›, cilt 2, Sadock BJ, Sadock VA (Eds), Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, s.1935-1952 3.Hunter M, Battersby R, Whitehead M. Relationship between psychological symptoms, somatic complaints, and menopausal status. Maturitas 1986;8:217-28. 4.Burt VK, Altshuler LL, Rasgon N. Depressive symptoms in the menopause: prevalence, assessment, and guidelines for treatment. Harv Rev Psychiatry 1998;6:121-32. 5.De Novaes Soares C, Cohen LS. The perimenopause, depressive disorders, and hormonal variability. Sao Paulo Med J 2001;119:78-83. 6.Avis NE, Brambilla D, McKinlay SM, Vass K. A longitudinal analysis of the association between menopause and depression. Results from the Massachusetts Women's Health Study. Ann Epidemiol 1994;4:214-20. 7.Wojnar M, Drod W, Araszkiewicz A et al. Assesssment and prevalence of depression in women 45-55 years of age visity gynecological clinics in Poland: screening for depression among midlife gynecolog ic patients. Arch Women Ment Health 2003;6:193-201. 8.Harlow BL, Cohen LS, Otto MW, Spiegelman D, Cramer DW. Prevalence and Predictor of Depressive Symptoms in Older Premenopa usal Women. The Harward Study of Moods and Cycles. Arch Gen Psychiatry 1999;56:418-24. 9. Stuenkel, C.A. : Menopaus And Estrogen Replacement Therapy, The Psyciatry Clinics of North America 12 (1) March : 133-148, 1989 10. Dawood Y. Menapause. Coppeland L. İn edit. Textbook Of Gynecology. 1993, Chap; (33) : 619-638 11. Speroff L.Glass H.R., Kase G.N. Menapausal and the Perimenapausal Transition .Clınıcal Gynecologıc Endocrınology and Infertılıty. Sixth edition, 1999, chap. (17): 643-724 12. Ertüngealp E.Menopoz ve Osteoporoz Tarihçesi. Ertüngealp E, Seyisoğlu H, Editör. Menapoz ve Osteoporoz İstanbul 2000 Bölüm1 :1-10. 13. Keçecioğlu, Y.: Klimakteryum Tanı ve Tedavi (Çeviri, Huber J.: Climacterium, Diagnosis And Treatment ), İstanbul, İ.Ü.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Yayınları, 1997, 18. 14. Ertüngealp E., Seyisoğlu H. Klimakterium ve Menopoz, Kişnişçi H.A.Temel Kadın Hastalıkları ve Doğum Bilgisi, Ankara 1996, Bölüm: 22: 1319-1352 15. Saletu B. Hormone replacement therapy and vigilance Double - blind, placebocontrolled EEG - mapping studies with an estrogen - progestogen combination (Climodien, Lafamme) versus estrogen alone in menopausal syndrome patients. Maturıtas (The Europen Menopause Journal). 2002 (43):165-181) 16. Ertüngealp E, Oral E.Yaşlanmanın Biyolojisi ve Endokrinolojik Değişimler . Ertüngealp E, Seyisoğlu H .Editör. Menopoz ve Osteoporoz İstanbul 2000 Bölüm 2:11-22 17. Ersoy, T.: Menopoz ve Kültür, Ankara , Öteki Matbaası, 1998, 12-113 18. Kaptanoğlu, C.: Psikiyatrik Açıdan Menapoz , Klinikte Menapoz, (Editör ) Hassa, H Inc, Türkiye Nüfus ve Sağlık Araştırması 1993 , Ankara ,1994. 19. Ekmekçi, S., Gökmen, O., Ergin, Ö.: Menapozdaki Türk Kadın Populasyonunda Bir İstatistiki Çalışma, Jinekoloji ve Obstetrikde Yeni Gelişmeler, 5:200,1994. 20. Zeyneloğlu, H.B., Ergeneli, M.: Menopozal Semptomların Tedavisi (I), İlaç ve Tedavi Dergisi , 8(4):230-232 ,1995. 63 21. Limmouzin –Lamonthe, mM. A., Mairon, N.C.R.B., Le Gal, M., Quality of Life After the Menapous: Influens of Hormonal replacement Therapy, Am J Obstet Gynecol, 170 (2): 618-624 ,1994 22. Lee S. Short-Therm use of Estradiol for depression in Perimenopausal and Postmenaupausal women: A preliminary report. The American journal of Psychıatry. 2003.160(8): 1519-22 23. Stotlana , N.C., Smith ,T.E.:Psychiatric Consultation to Obstetrics and Gynecology :Systems and Syndromes, Review of Psychiatry ,Consultation –Liaision Psychiatry ,Volume 9 , Section IV , (Eds )France , A.J.,Hales ,R.E., Washington , USA , American Psychiatric Press .İnc ., 1990 ,178. 24. Durmuşoğlu F,Erenus F.Nörovejetatif Semptomlar . Ertüngealp E ,Seyisoğlu H.Editör.Menapoz ve Osteoporoz İstanbul 2000 Bölüm 2 :22-27. 25. Schmıdt, P.J.,Rubınow , D.R.Menopause relatedaffective disorder :A justification for further study .Am J Psychiatry 1992;148:844 26. McKinlay ,J.B. McKinlay , S.M, Brambilla , D .: The relative contrabution of endocrine changes and social circumstance to depression in mid age women , Journal of Health and Social Behavior, 1987 :28:345-63 27. Westhoff C. ,M.D. Depot Medroxyprogesterone Acetat Contraception,The Journal of Reproductive Medicine .1996 ;41 :401-406 28. Eker E,Menapozda Psikiyatrik Semptomlar ve Cinsellik .Ertüngealp E,Seyisoğlu H.Editör.Menapoz ve Osteoporoz İstanbul 2000 Bölüm 5:38-41 29. Stoppe G. Critical apprasisal of effects of estrogen replacement therapy on symptoms of depressed mood.Arch Women Ment Health.2002;5(2):39-47. 30. Coope , J.Hormonal and nonhormonal interventions for menopausal symptoms,Maturitas, 1996 .23:159-168 31. Weıssman, M. M. , Blond , R. C., Canıno, G.J.Cross national epidemiology of major depression and bipolar disorder JAMA :1995 ,276:293-99 32. Ballinger,C.B.Psychiatric aspects of menopause ,British Journal of Psychiatry, 1990;156:773-787. 33. Dilbaz , N.:Kadın doğum hastalıklarının psikiyatrik yönleri , EGE Psikiyatri sürekli yayınları Konsultasyon – Liyezon Psikiyatrisi – I-İlkbahar , 2 (1):158-159, 1997 34. Eker E,Menopozda Psikiyatrik Semptomlar ve Cinsellik .Ertüngealp E,Seyisoğlu H.Editör.Menapoz ve Osteoporoz İstanbul 2000 Bölüm 5:38-41 35. Chaby , L., Grinsztein , A., Weitzman , J.J ., Bodinat , C., Dagens ,V.:Etats Anxio Depressifs de la Femmen En Periode Premenopausique et Menopausique :Etude de Lefficacite et de L acceptabite de la tianaptine Versus Maprotiline , Presse Med .,2211331138,1993 36. Linzmayer L.Double-blind,placebo-controlled Psychometrıc studies on the effects f a combined estrogen-progestin regimen versus estrogen alone on performnce,mood and personality of menopausal syndrome patients. Arzneim.-Forsch/Drug Res. 2001; 51(1):238-245 37. Zyhlarz GS. Insomnia related to postmenopausal syndrome and hormone replacement therpy:sleep laboratory studies on baseline differences between patients and controls and double-blind,placebo-controlled investigations on the effects of a novel estrogenprogestogen combination(Climodien, Lafamme)versus estrogen alone.j Sleep Res.2003;12(3)239-54 38. Saletu B.Insomnıa related to postmenopausal syndrome:Sleep laboratory studies on differences between patients and normal controls, and ınfluence of an estrogen progestogen combınatıon wıth dıenogest versus estrogen alone and placebo. Drugs of Today. 2001;37: 39-62 39. Saletu B. Sleep ,vigilance and cognition in postmenopausal women:placebocontrolled 64 studies with 2 mg estradiol valerate,with and without 3 mg dinogest.Climacteric. 2003(6):37-45 40. Philip M. Psychosexual effect of menopause :Role of androgens ,Am J Obstet Gynecol 1999 ;180:319-24 41. Genazzani A.R. Estrogen effect on neuroendocrine function :the new challenge of pulsed therapy ,Climacteric 2002 ;5 (suppl 2) :50-56 42. Anderer P. Effects of hormone replacement therapy on perceptaul and cognitive event-related potentials in menopausal insomnia.Psychoneuroendocrinology 2003 (28):419-445 43. Soares CN. Efficacy of citalopram as a monotherapy or as an adjunctive treatment to estrogen therapy for perimenopausal and postmenopausal womwn with depression and vasomotor symptoms. J Clin Psychiatry. 2003. 64(4):473-79 44. Yazici K,Pata O,Yazici A.The effect of hormon replacement therapy in menopause on symptoms of anxiety and depression.Turk Psikiyatri Derg.2003;14:101-5 45. Schoultz BV. Clinical efficacy and safety of combined estradiol valerate and dienogest:a new no-bleed treatment.Climacteric.2003;6:24-32 46. Björn İnger .Negative mood changes during hormone replacement therapy : A comparison between two progestogens .General Obstetrıcs and Gynecology 2000;183 :141947. Kayaalp O.S.Östrojenler,Progestinler ve Antagonistleri.Kayaalp O.S.Editör . Tıbbi Farmakoloji Ankara 2000,Bölüm 82:1387-1413 48. Graser T.A New Oral Preparation for contınuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women. Drugs of Today. 2001;37:17-27 49. Wellington K. Estradiol Valerate/Diogenest. Drugs 2002; 62(3):491-504 50. Speroff L. ,Glass H.R., Kase G.N. Hormon Biosynthesis Metabolism and Mechanism of Action .Sixth Edition .Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility 1999 chap:2 ;31-106 51. Sitruk-Ware R.Progestogens in hormonal replacement therapy:new molecules,risks,and benefits.Menopause.2002;9(1):6-15 52. Jarvinen A. Pharmacokinetics of estradiol valerate and medroxyprogesterone acetate in different age groups of postmenopausal women . Maturitas 2004 ; 47:209-217 53. Speroff L.Glass H.R. ,Kase G.N. Postmenapausal hormone therapy .Clinical Gynecologıc Endocrınology and Infertılıty .Sixth edition,1999;chap.(18):725-67 54. Westhoff C. Depressive Symptoms and Depo Provera , Contraception 1998; 57:237-240 55. MD. Nupur Gupta ,Mood changes in adolescents using depot medroxyprogesterone acetat for contraception:A prospective study . J Pediatr Adolesc Gynecol (2001 ) 14 :71-76 56. Teichmann A. Pharmacology of estraiol valerate/dienogest. Climacteric,2003 (6):17-23 57. Qettel M.,Graser T.,Hoffmann H. The Preclinical and clinical profile of diogenest.A short overview. Drugs of Today.1999 ;35:3-12 58. Graser T.Comparıson of the eficacy and endometrial safety of two estradıol valerate/diogenest combinations and Kliogest for continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women.Climacteric 2000;3:109-118 59. Saletu B.,Anderer P., Gruber D. Hormone replacement therapy and vigilance Double-blind,placebo-controlled EEG-mapping studies with an estrogen-progestogen combination(Climodien,Lafamme)versus estrogen alone in menopausal syndrome patients.Maturıtas(The Europen Menopause Journal).2002(43):165-181 60. Cüceloğlu D: İnsan ve Davranışı. Dokuzuncu baskı,İstanbul, Remzi Kitabevi, 1999, s.395-400. 61. Özkan S: Psikiyatrik Tıp. İstanbul, Roche Yayınları,1993, s.214-216. 62. Kaplan HI, Sadock BJ: Kaplan and Sadock’s Synopsisof Psychiatry. Sekizinci baskı, Giza, Mass PublishingCo., 1998, s.809. 65 63. Steiner M, Yonkers K: Depression in women. Mood Disorders Associated with the Menopause. London, Martin Dunitz, 1999, s.48-59. 64. Kuh D, Hardy R, Rodgers B, Wadsworth MEJ: Lifetime risk factors for women’s psychological distress in midlife. Soc Sci Med 2002; 55:1957-1973. 65. Frances R. Batzer, MD (Çevirmen: Dr. Murat Kahramanoğlu) 2002. Çağdaş Sorunlar 66. Berga SL, Parry BL: Psychiatry and reproductive medicine. BJ Sadock, VA Sadock (eds): Comprehensive Textbook of Psychiatry’de, Yedinci baskı, Baltimore, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, s.1950-1952. 67. Ballinger CB: Psychiatric aspects of the menopause.Br J Psychiatry 1990; 156:773-787. 68. Coleman PM: Depression during the female climacteric period. J Adv Nurs 1993; 18:1540-1546. 69. Khademi S, Cooke MS: Comparing the attitudes of urban and rural Iranian women toward menopause. Maturitas 2003; 46:113-121. 70. Stewart DE: Menopause in highland Guatemala Mayan women. Maturitas 2003; 44:293-297. 71. Haines CJ, Yim S F, Chung THK, Lam CWK, Lau EWC ve ark: A prospective, randomized, placebo-controlled study of the dose effect of oral oestradiol on menopausal symptoms, pschological well-being, and quality of life in postmenopausal Chinese women. Maturitas 2003; 44:207-214. 72. Chim H, Tan BHI, Ang CC, Chew EMP, Chong YS ve ark: The prevalance of menopausal symptoms in a community in Singapore. Maturitas 2002; 41:275- 282. 73. Frances R. Batzer, MD (Çevirmen: Dr. Murat Kahramanoğlu) 2002. Çağdaş Sorunlar 76. Wiebke Arlt 2006. Androgen therapy in women. European J of Endocrinol; 154, 1-11 77. G. A. Laughlın, E. Barret-Connor, D. Krıtz-Silverstein and D. Von Mühlen 2000. Hysterectomy, oophorectomy and endogenous Sex hormone levels in older women: The Rancho Bernardo Study. J of Endocrinol and Metab Vol. 85, No. 2 78. Adel Aziz, M.D., Mats Brünnström, M.D.,Christer Bergquist, M.D., Ph.D. and Gunnar Silverstolpe, M.D.,Ph.D. 2005. Perimenaupausal androgen decline after oophorectomy does not influence sexuality or psycological well-being. Fertility and Sterility Vol. 83, No. 4 79. C. M. Farquhar, MBChB, Franzcog, MD, Crei, MPH, S. A Harvey et. Al 2005. A prospective studay of 3 years of outcomes after hysterectomy with and without oophorectomy. Am J of Obstet and Gynecol 194,711-7 81.Gabbard GO. Mood disorders: Psychodynamic etiology. HI Kaplan, BJ Sadock (eds). Comprehensive Textbook of psychiatry. 6 ed. Baltimore: Williams and Wilkins Comp;1995.p.111623 82.Çevik A, Volkan VD. Depresyonun psikodinamik etiyolojisi. Depresyon Monografları Serisi 3. 1993. p.109-122. 83.Karasu TB. Toward a clinical model of psychotherapy for depression. An integrative and selective treatment approach. Am J Psychiatry 1990;147:269-78. 84.Carlson GA, Kashani JH. Phenomenoloy ofmajaor depression from childhood through adulthood: analysis of three studies. Am J Psychiatry 1988;145:1225. 85.Weissman MM, Klerman GL. Psychiatric nosology and Midtown Manhattan study. Arch Gen Psychiatry 1980;37:229-30. 86.Hagnell O, Lanke J, Rorsman B, Ojeajo L. Are we entering an age of melancholy? Depressive illness in a prospective epidemiological study over 25 years, the Lundby Study, Sweden, Psychol Med 1982;12:279-89. 87.Fennell MJV. Depression. K Hawton, PM Salkovskis, J Kırk, DM Clark (eds). Cognitive behaviour therapy for psychiatric problems. A practical guide. New York: Oxford University Pres; 1989. p.169, 234. 88.Küey L, Güleç C. Depression in Turkey in 1980’s:epidemiological and clinical approaches.Clinical Neuropharmacology 1989;12(supply 2) :1-12 89.Aydın H, Bozkurt A, Özgen F. (1993) Duygudurum Bozukluklarının Genetik Yönü, Depresyonla İlgili Nörofizyolojik ve Nöroanatomik Çalışmalar. Depresyon Monografları Serisi 3. E Köroğlu (Ed), Hekimler Yayın Birliği, Ankara, s. 135-152 66 90.Amerikan Psikiyatri Birliği. Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal Elkitabı Dördüncü Bask› (DSM-IV), Washington 91.DC, 1994’ten çeviren Köroğlu E., Hekimler Yayın Birliği, Ankara, 1996 92. Frances R. Batzer, MD (Çevirmen: Dr. Murat Kahramanoğlu) 2002. Çağdaş Sorunlar 93.Benazzi, F. (2000). Female depression before and after menopause. Pyschotherapy and Psychosomatics, 69, 280-283. 94. Editorial. 2006. Androgens and menopause: more fuel for the fire. Menopause: The J of The North AM Menopause Society Vol. 13, No. 2 95.Montgomery J C.,Apleby L.,Brincat M.,Versi E.,Tapp A.,Fenwick PB.,Studd JW. Effective Estrogen and Testesterone Implants on Psychological Disorders in Climacterik 96.Lancet 1987,8528,297-299 Soares C N,Joffe H,Steiner M Menopause and Mood Clin Obstet Gynecol 2004,47;576-591 97.Bloch H,Schmidt P J,Rubinow D R, Effects of gonadal steroids in women with a history of PostPartum Depression AM J Psychiatry 2000;157:924-930 98- Christensen H, Jorm AF, MacKinnon AJ, Korten AE, et al. Age differences in depression and anxiety symptoms: a structural equation modelling analysis of data from a general population sample. Psychological Medicine 1999;29:325-39. 99- Wilbur A, Miller A, Montgomery M, Chandler P. Sociodemographic characteristics, biological factors, and symptoms reporting in midlife women. Menopause 1998;5:43-51. 100- Takamatsu K, Kasuga M, Makita K, Nozowa J. Evaluation of depressive conditions among Japanese patients at a clinic menopause. J Obstet Gynaecol Res 2004;30:42-7. 101- Bromberger JT, Meyer PM, Kravita HM et al. Psychologic distress and natural menopause: a multiethic community study. Am J Public Health 2001;91:1435-42. 102- Hunter M, Battersby R, Whitehead M. Relationship between psychological symptoms, somatic complaints, and menopausal status. Maturitas 1986;8:217-28. 103- de Novaes Soares C, Cohen LS. The perimenopause, depressive disorders, and hormonal variability. Sao Paulo Med J 2001;119:78-83. 104- Woods NF, Mitchell ES. Pathway to depressed mood for midlife women observations from the Seattle Midlife Women's Health Study. Res Nurs Health 1997;20:119-29. 105- Bush M, Zonderman AM, Costa PT. Menopausal transition and psychological distress in a nationally representative sample. Is menopause associated with psychological distress? J Aging Health 1994;6:209-28. 106- Matthews KA, Wing RR, Kuller LH, Meilahn EN et al. Influences of natural menopause on psychological characteristics and symptoms of middle-aged healthy women. J Consul Clin Psychol 1990;58:345-51. 107.Pearlstein ve arkadaşlar ve Nicol-Smith ve arkadaşları ise yaptıkları çalışmalarında postmenopozal dönemde depresyonda bir artış olmadığını ifade etmişlerdir . 108. Baştürk M, Tayyar M, kuğu N, gönül AS, Reyhan Can M, Yabanoğlu İ. Menopoz Klininiğine Başvuran Kadınlarda Psikiyatrik Değerlendirme. IV Ulusal Konsultasyon-Liyezon Psikiyatrisi Kongresi 30 Ekim 1 Kasım 1996. Bilimsel Çalışmalar. İstanbul, 1997; 173-80. 109.Sukwatana P, Meekhangvan J, Tamrongterakul T. Menopausal symptoms among Thai women in Bangkok. Maturitas 1991; 13:217-28. 110.Holte A. Influence of natural menopause on health complaints: a prospective study of healty Norvegian women. Maturitas 1992; 14;127-41. 111.Hay AG, Bancroft J, Johnstone EC. Affective symptoms in women attending a menopause clinic.Br J Psychiatry 1994; 164:513-6. 112.Collins A. Depression and the menopausal transition. Studd J. The managementof the menopause. Annual review 1998. The Parthenon Publishing Group Ltd 1998; 1-175. 113.Hallström T, Samuelsson S. Mental health in the climacteric:The longitudinal study of women in Gothenburg. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1 1985; 30:13-8. 67 114.Pasini F, Albertazzi P, Bonaccorsi G. The menopausal transition: a dynamic approch to the pathogenesis of neurovegetative complaints. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1994; 57:103-9. 115.Baker A, Simpson S, Dawson D. Sleep disruption and mood changes associated with menopause. J Psychosom Res 1997 Oct; 43(4):359-69. 116.Harlow B, Cramer D, Annis K. Association of medically treateddepression and age at menopause. Am J Epidemiol 1995; 141:1170-6. 117 İçmeli, C. ve Yılmaz, T. (1992). Premenopozal ve postmenopozaldönemdeki kadınlarda depresyon sıklığının saptanmasında Beck Envanteri. VII. Ulusal Psikoloji Kongresi Bilimsel Çalışmaları (Ed. Bayraktar ve Dağ pp.101-111) VII. Ulusal Psikoloji Kongresi Düzenleme Kurulu ve Türk Psikologlar Derneği Yayını, Ankara, 1992 Hunter, M. S. (1993). 118.Barentsen, R., van de Weijer, P. H.M., van Gend, S. ve Foekema, H. (2001). Climacteric symptoms in a representative Dutch population sample as measured wîth the Greene Climacteric Scale. Maturitas, 38, 1 23-1 28. 68
