781 - Diş Hekimliği Fakültesi
advertisement
T.C Ege Üniversitesi DiĢhekimliği Fakültesi Oral Diagnoz ve Radyoloji Anabilim Dalı BAġ-BOYUN KANSERLERĠNDE KEMOTERAPĠ VE KEMOTERAPĠ UYGULANAN HASTALARIN DĠġHEKĠMLĠĞĠ AÇISINDAN ÖNEMĠ BĠTĠRME TEZĠ Stj. DiĢhekimi Gökçen OCAK DanıĢman Öğretim Üyesi: Prof. Dr. Yasemin BĠR ĠZMĠR-2013 ÖNSÖZ Tezimin hazırlanması sırasında bana katkıda bulunan ablam Gonca OCAK KEDİKLİ’ye, çevirilerde yardımını esirgemeyen eniştem Fatih KEDİKLİ’ye, emeği geçen çok değerli hocam Sayın Prof. Dr. Yasemin BİR’e ve tüm eğitim ve öğretim hayatım boyunca beni her konuda destekleyen, hep arkamda olan anneme ve babama çok teşekkür ederim. Saygılarımla, İZMİR-2013 Stj. Diş Hekimi Gökçen OCAK ĠÇĠNDEKĠLER 1.GĠRĠġ VE AMAÇ ......................................................................................... 1 2.KEMOTERAPĠ ............................................................................................ 2 2.1.Kanser Kemoterapisinin Tarihçesi ........................................................ 2 2.1.1.Kemoterapinin Tanımı .................................................................... 3 2.1.2.İlaçların Farmakolojisi ..................................................................... 4 2.1.2.1.İlaçların Etki Mekanizması........................................................ 4 2.1.2.2.İlaçların Uygulama Yolları ........................................................ 6 2.1.3.Kombinasyon Kemoterapisi ............................................................ 6 2.2.Kemoterapide Kullanılan Antineoplastik İlaçlar ..................................... 8 2.2.1.Alkilleyici Ajanlar ............................................................................. 8 2.2.2.Antimetabolitler ............................................................................... 9 2.2.3. Doğal Bileşikler ............................................................................ 10 2.2.3.1.Vinca Alkaloidleri (Mitotik İnhibitörler) .................................... 10 2.2.3.2.Mikrotübül Polimer Stabilizleyiciler (Taxanlar; Paclitaxel, Tocetaxel) .......................................................................................... 10 2.2.3.3.Enzimler (L-Asparaginase) ..................................................... 10 2.2.3.4.Antitümör Antibiyotikler........................................................... 10 2.2.3.5.Topoizomeraz İnhibitörleri (Irinotecan, Topotecan, Etoposide) ........................................................................................................... 11 2.2.4.Hormonal İlaçlar ........................................................................... 11 2.2.5.Biyolojik Cevabı Modifiye Eden Bileşikler ..................................... 11 3.KEMOTERAPĠNĠN ORAL KOMPLĠKASYONLARI .................................. 13 3.1.Mukozit ............................................................................................... 14 3.1.1.Oral Mukozit Gelişen Hastaların Tedavisi ..................................... 16 3.2.Enfeksiyon .......................................................................................... 19 3.2.1.Herpes Simplex Virüs Enfeksiyonları............................................ 20 3.3.Kanama Eğilimi ................................................................................... 21 3.4.Tat Alma Duyusundaki Bozukluk ........................................................ 21 3.5.Tükrük Akışının Azalması ve Kserostomi ........................................... 22 3.6. Nörotoksisite ...................................................................................... 23 4.ANTĠNEOPLASTĠK ĠLAÇLARIN TOKSĠSĠTESĠ ....................................... 24 4.1.Gastrointestinal Toksisite .................................................................... 24 4.2.Hematolojik Toksisite .......................................................................... 25 4.3.Pulmoner Toksisite ............................................................................. 25 4.4.Nörotoksisite ....................................................................................... 26 4.5.Kardiyak Toksisite............................................................................... 26 4.6.Hipersensitivite Reaksiyonları ............................................................. 27 4.7.Hepatik Toksisite ................................................................................ 28 4.8.Dermatolojik Toksisite ......................................................................... 28 4.8.1.İlaç Ekstravazasyonu.................................................................... 28 4.8.2.Alopesi.......................................................................................... 29 5.KEMOTERAPĠ ÖNCESĠ VE SONRASI AĞIZ BAKIMI ............................. 30 6.KEMOTERAPĠ UYGULANMIġ HASTANIN BAKIMI ................................ 33 6.1.Terminal Dönemdeki Hastanın Evde Bakımı ...................................... 33 6.2.Kanserli Hastalarda Gelişen Semptomların Bakımı ............................ 35 7.ÖZET ........................................................................................................ 38 8.KAYNAKLAR ........................................................................................... 39 9.ÖZGEÇMĠġ ............................................................................................... 43 1.GĠRĠġ VE AMAÇ Kanser, günümüzün önde gelen sağlık sorunlarından biridir. Geçmiş yıllarda ölüme neden olan hastalıklar arasında yedinci ve sekizinci sıralarda yer alırken, bugün dünyanın birçok ülkesinde ve Türkiye’de kalp hastalıklarından sonra ikinci sırada yer almaktadır. Şimdilerde kanserin doğası anlaşılmış, tedavide çok önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Bununla birlikte kanserin görülme sıklığı ve kanserden ölüm oranında değişme olmamıştır. Kansere yönelik tedavi yöntemlerini genel olarak; cerrahi, radyoterapi, kemoterapi ( hormonal tedavi ve moleküler hedefe yönelik tedavileri de kapsar) ve biyolojik tedavi (immunoterapi ve gen tedavisi ) olmak üzere 4 grupta toplayabiliriz. Bu tedavi yöntemleri birlikte de kullanılabilir ve bir grupta yer alan ilaçlar birkaç mekanizma ile de etki edebilir. Uygulanan bu yöntemlerle her ne kadar kanser tedavi edilmeye çalışılıp hayatta kalma süresi uzasa da tedavi boyunca istenmeyen birtakım yan etkilerin ortaya çıkması söz konusudur. Bu araştırmada kansere yönelik tedavi yöntemlerinden biri olan kemoterapiden, hastaların tedavi boyunca kullandıkları antineoplastik ilaçlardan, bunların oral komplikasyonlarından, toksisitesinden, bir diş hekimi olarak tedaviye nasıl yaklaşmamız gerektiğinden ve kemoterapi gören hastaların bakımında neye dikkat edilmesi gerektiğinden bahsedeceğiz. Bu yüzden dişhekimleri tedavi öncesi, sırası ve sonrasında ortaya çıkabilecek oral komplikasyonları, bunlara karşı nasıl bir önlem alacağı ve ne tür bir tedavi uygulayacağı konusunda yeterli bilgi ve donanıma sahip olmalıdırlar. Ayrıca dişhekimlerinin hastaları da bu konuda bilgilendirmesi ve bilgilerini her zaman güncel tutması gerekmektedir. 2.KEMOTERAPĠ 2.1.Kanser Kemoterapisinin Tarihçesi 1930„larda bakteriyel enfeksiyonlara karşı ilk kez kullanımı kolay kemoterapötik ajanlar keşfedilmiş ve bunlardan Sulfanilamide’nin, streptococcus ve meningococcal meningitis gibi son derece ölümcül bazı insan enfeksiyonları için tedavi edici olduğu belirlenmiştir. Bu keşifle birlikte, penisilinin de pütrifikasyonu, izole edilmesi ve etkinliğini göstermesi ile enfeksiyon hastalıklarına karşı yaklaşımlar da köklü bir şekilde değişmiştir. Penisilin gram(+) organizmalar üzerinde etkilidir. Ayrıca Streptomisin‟in keşfiyle birlikte ilaçların gram(-) organizmalar üzerinde etkili olabileceği düşünülmüştür. Streptomisin‟in gram(-) bakteriler üzerine etkisi beklenmedik bir süprizle gölgelenmiş, tüberküloz basili üzerine etkili olduğu bulunmuştur. Tıpkı penisilin‟in sifiliz üzerine etkisi bulunduğu gibi. Ayrıca antienfeksiyöz ve antikanser ilaçlarının gelişimindeki benzerlikler de şaşırtıcıydı. Erhlich‟in 1910‟da Arsphenamine‟yi tanımlaması, 1960‟ların kanser kemoterapisi çalışmalarının bir paradigmasını oluşturmuştu. Erhlich‟in bu çalışması o zamanlarda önemli bir dönüm noktası olmuştu. Çünkü enfeksiyöz hastalıkların, özellikle sifilizin insanlarda ve kemirgenlerde tedavi edilebileceğini ortaya koyuyor ve insandaki etkinliğini gösterebilmesi için kemirgen modelini öne sürüyordu. Şimdilerde de bu çalışmanın antikanser ilaçları için doğru olabileceği gösterilmiştir. Bunun yanısıra antikanser ilaçlar grubunda yer alan alkilleyici ajanlar da ilk kez 1898 yılında Erhlich tarafından keşfedilmişti. Ancak onun bu keşfi, 50 yıl sonra insandaki neoplastik hastalıkların tedavisinde uygulanmaya başlanmıştır. Daha sonra Erhlich‟in bu 2 buluşu ve penisilinin klinik kullanımına (1939-1943 ) kadar başka önemli bir gelişme olmamıştır(1). Asıl olarak kanser kemoterapisi ilk kez 1940‟da Nitrojen Mustard‟ın lenfomaların tedavisinde kullanılmasıyla başlanmış, arkasından C.P.Rhoads Nitrojen Mustard‟ı önemli bir antikanser etkisi olan ilaç olarak tanımlamıştır. 1948‟de Antimetabolitler, 1950‟de 1959‟da Cyclophosphamide Kortikosteroidler, 1953‟te Busulfan, ve arkasından kullanılmakta olan çeşitli antikanser ilaçlar bulunup kanser kemoterapisi alanına girmiştir(2). 2.1.1.Kemoterapinin Tanımı Kemoterapi, özellikle çoğalan hücrelere karşı seçici öldürücü etkileri olan, doğal veya sentetik kimyasal, biyolojik ajanlar ve hormonlarla yapılan tedavi şeklidir. 1960‟lı yıllara kadar kemoterapi palyatif (hafifletici) amaçla, bazı klinik bulguların azaltılması ve hastanın yaşamını biraz daha uzatmak amacıyla kullanılmıştır. Tüm kanserlerinin yaklaşık %5‟ini oluşturan belirli bazı hastalıklarda küratif (tedavi edici) olduğu ve bununla birlikte sık görülen kanser tiplerinde de daha az etkili olduğu gösterilmiştir. Ancak son yirmi yılda kemoterapinin cerrahi ve radyoterapi ile ayrı ayrı veya birlikte kullanılması birçok kanser türünde iyileşme oranını arttırmıştır. Bu gelişme sitostatik ilaçların adjuvan olarak kullanımı ile mümkün olmuştur. Adjuvan kemoterapi, bölgesel hastalığın klinik bulgu veren rezidüel tümör bırakmayacak şekilde tamamının çıkarılmasından sonra verilen ek tedavidir. Böyle bir tedavinin amacı; subklinik, rezidüel, lokal hastalığın ve daha sık olarak da olası metastazların kontrolüdür. Bu görüşten kaynaklanan neoadjuvan kemoterapi 1980‟lerde ortaya çıkmış olup preoperatif ve postoperatif dönemde kanser 3 hücrelerinin yayılması ve çoğalmasını önlemek amacıyla önerilen tedavidir. Kemoterapinin bir başka uygulama alanı da özel durumlarda tümör küçültücü cerrahiden sonra kemoterapi verilmesidir. Bazı vakalarda tümör kitlesinin küçültülmesi ilaç tedavisine cevap şansını arttırabilmektedir(3). 2.1.2.Ġlaçların Farmakolojisi 2.1.2.1.Ġlaçların Etki Mekanizması Kemoterapi prensiplerini ve nasıl etki ettiklerini anlamak için öncelikle normal yaşam döngüsünün (hücre siklusu) bilinmesi çok önemlidir. Yaşam döngüsünün başlıca 5 önemli fazı vardır: G0 evresi: Mitozdan sonra hücrelerin istirahate çekildiği dönemdir. Bu dönemdeki hücrelerin bölünme yeteneği vardır ve bu dönemde antineoplastik ajanlar hücrelere etkisizdir. G1 evresi: Mitozun bitiminden DNA sentezinin başlangıcına kadar süren dönemdir. Bu döneme Postmitoz evresi de denilir. S evresi: Bu dönemde hücre DNA sentezi yapar. Hücre metabolizması en aktif döneminde olup antineoplastik ilaçlara çok duyarlıdır. G2 evresi: DNA sentezinin tamamlanmasından mitozun başlamasına kadar geçen dönemdir. M evresi: Bu evre mitoz evresi olup hücre bölünmektedir(2). Kemoterapötik ilaçlar aktif faz, spesifik faz (S fazında antimetabolitler, M fazında vinca alkoloidleri) ve non spesifik (alkilleyiciler ve antrasiklinler, antitümör antibiyotikler) fazın herhangi birinde DNA hasarı yaratırlar(4). Bu 4 yüzden sadece çoğalmakta olan hücrelere etkili olan kemoterapötik ilaçlara; döngüye (faz) spesifik ilaçlar denir. Yaşam döngüsünde faz spesifik olmayan kemoterapötik ilaçlar ise özellikle alkilleyici ilaçlar ve platinum deriveleridir ki G0 fazındaki hücrelere karşı da etkili olup ve sadece aktif olarak bölünen hücrelere değil yavaş büyüyen tümörlere de kısmen etkilidirler(5). Kanser tedavisinde yararlanılan bu ilaçlar daha farklı mekanizmalarla da etki göstermektedirler: a-)Pürin ve pirimidin nükleotid prekürsörlerinin sentezini engelleyerek ya da DNA ve RNA sentezinde bunların yerlerini alarak etki gösteren ilaçlar: Flourourasil, methotrexat, merkaptopürin ve thioguanin gibi antimetabolitler ya nükletid öncüllerinin sentezini bozmakta ya da DNA‟ya bağlanmaktadırlar. Antrasiklinler ve epifillotoksinler DNA‟nın yeniden bağlanmasını engellerler(5,6). b-)DNA fonksiyonlarını bozarak etki gösteren ilaçlar c-)Hücre yapısındaki nükleofılik gruplara kovalent bağlarla bağlanarak etki gösteren ilaçlar: Alkilleyici ajanlar kovalent bağlarla DNA‟ya bağlanıp DNA‟yı zedelemektedirler. d-)Mikrotübüllerin polimerize ve depolimerize şekilleri arasındaki dengeyi bozarak etki gösteren ilaçlar: Vincristine, vinblastine ve paclitaxel gibi ilaçlar tübülin fonksiyonunu bozarak eşleşen kromozomların iğ iplikçikleri tarafından hücre kutuplarına çekilmesine engel olurlar(5,6). e-)Hormon uyarısı ile sitoplazmik reseptörlere bağlanıp gelişme ve büyüme hızını yavaşlatarak etki gösteren ilaçlar 5 Aslında kanser hücreleri ve normal hücreler benzer hücre sikluslarına sahiptirler. Sadece, kanser hücresiyle normal hücre arasındaki en önemli fark, kanser hücrelerinde proliferasyonu frenleyen mekanizmanın bulunmaması ve organizmayı ölüme götüren duraksız bir proliferasyonun olmasıdır(5,6). 2.1.2.2.Ġlaçların Uygulama Yolları İlacın hedeflenen tümör bölgesinde daha etkili olabilmesi için onkoloji alanında farklı uygulama yolları kullanılabilir. Örneğin; ilaçları oral, intravenöz, intramuskuler ya da intraarteryal olarak uygulayabiliriz. Bunun yanısıra, ilacın deri üstüne lokal uygulanması ya da plevral boşluk, karın boşluğu, mesane veyahut beyin-omurilik sıvısı içine enjekte edilerek kullanımı da tercih edilebilir. İlaçların özel olarak kullanılan uygulama yolları da söz konusudur. Bunlar; rejyonal melanoma da olduğu gibi alkilleyici ajanların çok yüksek dozlarda izole perfüzyonu şeklinde verilmesidir(7). Kanser kemoterapisinde kullanılan bu ilaçlar da ya vücut ağırlığı ya da vücut yüzeyi (kg/m2) üzerinden hesaplanarak verilir(2). 2.1.3.Kombinasyon Kemoterapisi Diğer bazı hastalıkların tedavisinde olduğu gibi kanser tedavisinde de, iki ve daha fazla ilaç kombinasyonları kullanılmaktadır. Bu tür ilaç kombinasyonlarının tercih edilmesinin nedeni, tek bir ilaçla tedaviden etkin bir sonuç alınamamasıdır. Bu yüzden, kanserli hastalarda toksik etkileri farklı olan bu kemoterapötik ilaçların daha güçlü etki gösterebilmesi için 6 kombinasyon şeklinde kullanılması gerekmektedir. Böylece ilaçların artırılmış ve güçlendirilmiş sitotoksik etkileri tümörün kontrol altına alınmasını kolaylaştırırken, diğer taraftan da her biri daha düşük dozda kullanılarak hastaya olan toksik etkilerin de en aza indirgenmesi sağlanabilmektedir (6). Örneğin kemik iliğine toksik etki gösteren alkilleyici ajanlardan Nitrojen mustard ve Cyclophosphamide kemik iliğine toksik etkisi olmayan Prednizolon, Vincristine, Bleomycin, L-Asparaginase ile birleştirilir. Böylece daha kuvvetli bir etki sağlanır ve bu etki daha az toksisite gösterir(2). Ayrıca kombine ilaç kullanımının hastanın tolere edebileceği toksisite ile mümkün olan en fazla malign hücrenin ortadan kaldırılmasını sağlamak; çok sayıda ve farklı yapıya sahip tümörlere etki edebilmek ve ilaçlara direnç kazanan hücrelerin gelişimini durdurmak veya yavaşlatmak gibi avantajları vardır(6). Bunlara ilaveten, kombine kemoterapi ile dirençli hücrelerin üremesine fırsat verilmemiş de olunur. Böylece uygulama aralıklı olduğundan aradaki dinlendirme süresinde organizmanın normal hücreleri toparlanma fırsatını bulabilir(2). Bu yüzden de kombine olarak kullanılan ilaçlarda birtakım özelliklerin bulunması gerekmektedir. Bugün Amerika ve Avrupa‟da olduğu gibi ülkemizde de pek çok merkez kanserin tedavisinde kombinasyon kemoterapisini kullanmaktadır(8). 7 2.2.Kemoterapide Kullanılan Antineoplastik Ġlaçlar 2.2.1.Alkilleyici Ajanlar Klasik alkilleyici ajanlar son derece reaktif bileşikler olup yapılarında bulunan alkil grupları (R-CH2-CH+) bazı organik bileşiklerin H atomları ile yer değiştirmesine ve makromoleküllerin alkillenmesine yol açar. Ayrıca bu ilaçlar, protein ve enzimleri de alkilleyerek hücrelerde solunum ve ara metabolizmayı bozarlar. Bunun yanısıra alkilleyici ajanların hücrede oluşturduğu yapısal bozukluklar, radyoaktif ışınlar ve X-ışınlarına maruz bırakılan hücrelerdekine benzediğinden bunlara “radyomimetik ilaçlar” adı da verilir(9). Alkilleyici ajanların genel kimyasal sınıflandırması aşağıdaki gibidir: a)Nitrojen Mustardlar: Cyclophosphamide, Chlorambucil, Mechlorethamine, Melphalan, Urasil mustard, Ifosfamide b)Etilenimin Türevleri: Thiotepa, Trietilen melamin, Trietilen fosforamid, Altretamine c)Alkil Sülfonatlar: Busulfan d)Nitrosoüreler: Carmustine (BCNU), Lomustine (CCNU), Semustine (metil CCNU), Streptozotocin e)Metil Hidrozinler: Procarbazine f)Triazenler: Dacarbazine(DTIC), Temazolamide g)Platin Tuzları: Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin 8 Alkilleyici ilaçların çoğu, reaktif ürün olan karbonyum türevine yavaş yavaş dönüştükleri için, vezikan (epitel bozucu) bir etki oluşturmaksızın rahatlıkla ağızdan verilebilirler. Bunlar arasında chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, busulfan, lomustine ve semustine bulunur. Bazıları ise (mechlorethamine, thiotepa, carmustine) sadece intravenöz yoldan ve genellikle dilüe edildikten sonra yavaş infüzyonla verilirler. Alkilleyici ilaçların bu yoldan verilişlerinde, bazılarında bulunan oldukça güçlü tahriş edici etkiye karşı tedbirli olmalı ve ilaç solüsyonunun damar dışına kaçmasına engel olunmalıdır. İntravenöz verilişte tromboflebit de oluşabilir. Eliminasyon hızları ve diğer farmakokinetik özellikleri fazla değişiklik gösterir. Nitrosoüreler dışında, diğerleri SSS‟ne girecek derecede liposolübilite göstermezler. Nitrosoüreler ise beyne önemli derecede girer ve bundan dolayı redistribüsyon (yeniden dağılım) olayı gösterirler; SSS‟ nin malign tümörlerine karşı kullanılabilen tek alkilleyici ilaç grubunu oluştururlar(9). 2.2.2.Antimetabolitler Neoplazmların tedavisinde kullanılan antimetabolitler, DNA, RNA, proteinler ve diğer temel hücre komponentlerinin sentez zincirinin değişik basamaklarında substrat veya koenzim olarak rol oynayan çeşitli doğal metabolitlerin analoglarıdırlar; bu nedenle enzim üzerinde kendilerine özgü noktalara karşı onlarla yarışırlar ve bağlanmalarını inhibe ederler(9). Son 40 yılda birçok antimetabolit geliştirilmiş ve test edilmiştir. Fakat içlerinden 7 tanesi onkolojide geniş bir şekilde kullanılabilmekte ve ticari olarak uygundur. Bunlar; Methotrexate, 5- fluorouracil, floxuridine, 6mercaptopurine, 6-thioguanine, cytarabine, hydroxyurea‟ dır(1). 9 2.2.3. Doğal BileĢikler 2.2.3.1.Vinca Alkaloidleri (Mitotik Ġnhibitörler) Bunlar, hidrofobik moleküllerdir ve yüksüz durumdaki hücre zarının lipid çift katmanını ikiye bölüp zar yapısını ve fonksiyonunu değiştirerek etki gösterirler. (Vincristine(VCR), Vinblastine(VLB) ve yarısentetik türevleri (VRLB), Vindesine(VDS), Vinzolidine, Vinflunine(VFL) gibi) 2.2.3.2.Mikrotübül Polimer Stabilizleyiciler (Taxanlar; Paclitaxel, Tocetaxel) Paklitaksel ve yarısentetik türevi olan tocetaxel antitümör etkilerini, hücrede mikrotubullerin toplanmasını arttırmak ve depolimerizasyonunu önleyerek stabil mikrotubul toplulukları oluşturmak suretiyle göstermektedirler. 2.2.3.3.Enzimler (L-Asparaginase) Asparaginaz, Escherichia coli veya Erwinia kültürlerinden elde edilen bir enzimdir. Ekstrasellüler alanda asparajinin aspartik asit ve amonyağa hidrolizini sağlar. Böylelikle protein sentezini hızla inhibe ederek lösemik hücre proliferasyonunu engeller(10). 2.2.3.4.Antitümör Antibiyotikler Antitümör antibiyotikler, bakteriler tarafından yapılan ve diğer konak mikroorganizmalarına direnç sağlayan maddelerdir(3). Klinik olarak yararlı antitümör antibiyotikler Streptomyces‟in çeşitli zincirlerinin doğal ürünleridir. 10 toprak mantarı Bir veya daha fazla mekanizmayla tümörisidal etkilerini gösterirler. Bu sınıfın ilaçları; Doxorubicin, Daunorubicin, Dactinomycine, Bleomycine, Idarubisin, Plikamisin (Mithramycin), Mitomycin C, Streptozosin, Mitoxantrone‟ dır(7). 2.2.3.5.Topoizomeraz Ġnhibitörleri (Irinotecan, Topotecan, Etoposide) DNA, hücre içinde sıkıca paketlenmiş olarak bulunur. Sıkıca paketlenmiş olan bu yapıya “Supercoiled” denir. DNA'da var olan bilginin kullanılması için de (transkripsiyon, replikasyon, mitoz) önce bu supercoil yapısının açılması ardından da çift sarmal yapısının açılması gerekir. Topoizomeraz enzimleri işte bu süreçten sorumlu enzimlerdir. Topoizomeraz I DNA‟nın relaksasyonunu sağlarken topoizomeraz II enzimi ise çift sarmal yapısını açıp replikasyon çatalı oluşmasını sağlar(11). 2.2.4.Hormonal Ġlaçlar Son 10 yılda hormonal ilaçlarla tedavideki en önemli gelişmeler, hormon reseptörleriyle ilgili araştırmalardan elde edilmiştir. Bu ilaçlar; kortikosteroidler (prednisone ve dexamethasone), östrojenler (diethylstilbestrol), östrojen antagonistleri (antiöstrojenler; tamoxifen), testosterone), androjen antagonistleri androjenler (fluoxymesterone ve (bicalutamide, flutamide ve nalutamide), polipeptit hormon salınım baskılayıcıları (octreotide) ve projestinler (megestrol acetate ve medroxyprogesterone acetate)‟dir. 2.2.5.Biyolojik Cevabı Modifiye Eden BileĢikler Kanserli hastalarda immün sistemi aktive ederek tümörü yok etmeye yönelik çalışmalar yıllardır sürmektedir(12). Vücudun immün reaktivitesinde genel bir artış, büyümekte olan tümörlere karşı immün reaksiyonun da 11 artışına yol açar umuduyla; öteden beri immunostimulan‟larla nonspesifik immünostimülasyon denenmiştir(13). Ancak bunlar tümör hücrelerin immun denetimden kaçması ve konakçının immün sistemindeki süpresyondan dolayı başarısız olmuştur. Bunun üzerine pasif immünoterapi gündeme gelmiştir(12). Pasif spesifik immünoterapi, aktive olmuş hücrelerin kanserli hastaya naklidir. 12 3.KEMOTERAPĠNĠN ORAL KOMPLĠKASYONLARI Oral komplikasyonlar ya oral mukoza üzerinde ilaçların direkt bir etkisi (direkt stomatotoksisite) ya da kemik iliği baskılanmasının indirekt bir etkisi (indirekt stomatotoksisite) sonucu meydana gelmektedir(14). Oral komplikasyonların prevalansı genç bireylerde yaşlılara göre daha yüksek olup böyle olmasında üç ana etken söz konusudur. Birincisi, genç ve yaşlı hasta arasındaki malignite ve tedavi farklılığıdır. Çünkü genç hastalar çok daha yüksek oranda maligniteye maruz kalmaktadır. İkincisi, oral epitelin yaşa bağlı rejenerasyonudur. Yani daha yaşlı hastaların mukoza mitotik indeksi genç hastalardan daha düşüktür. Bu yüzden kemoterapinin etkilerine daha az hassas olabilmektedir. Üçüncüsü ise, yaşlı mukozada hücre yenilenmesi azaldığından kemoterapinin toksik etkilerine karşı da daha az duyarlı olmasıdır(15). Kemoterapi sonrası en yaygın gözlenen oral komplikasyonlar mukozit, enfeksiyon, nörolojik ve dental değişikler, tat alma duyusundaki bozukluk, tükrük akışının azalması, kanama eğilimi ve osteonekroz (radyoterapi gören hastada) gelişimidir. Kemoterapi sonrası en sık etkilenen alanlar ise dudakların yumuşak dokuları, oral mukoza, dil, yumuşak damak ve farengeal mukozadır(16,17). Kanser Kemoterapisi Oral Mukoza Malignite Kemik İliği Azalmış hücre yenilenmesi Epitelyal incelme Mukozitis Oral Bakteri Ülserasyon Azalmış kemik iliği üretimi Nötropeni Trombositopeni Sekonder enfeksiyon Sepsis Şekil 1: Kemoterapinin oral epitel ve kemik iliği hücreleri üzerindeki etkisi 13 3.1.Mukozit Sağlıklı oral mukoza, yüzey epitelinin dökülmesi ile oral mikroorganizmaların ortamdan uzaklaşmasını sağlayarak ve epitel içine penetrasyonu sınırlayan kimyasal bir bariyer oluşturarak, koruyucu fonksiyon yapmaktadır. Kişinin immün sistemine ait sekretuvar proteinler, T hücreleri, B hücreleri ve mast hücreleri gibi birçok eleman oral mukozada yer almakta, böylece mukozal enfeksiyon riski azalmaktadır. Bunların yanısıra müsin gibi büyük molekül ağırlıklı glikoproteinler sağlıklı oral mukozanın yüzeyini kaplayarak, mikroorganizmaların sayılarını azaltarak ve dokunun kayganlığını arttırarak enfeksiyon riskini düşürmektedirler(17). Mukozit, oral mukozanın ülserasyonu ve enflamasyonu ile karakterize, kanser tedavilerine bağlı gelişen, hayatı tehdit eden enfeksiyonların kaynağı olabilen önemli bir yan etkidir. Bu durum hastanın yaşam konforunda azalmaya, palyatif tedavi maliyetlerinde artışa, hem oral hem de ciddi sistemik enfeksiyonlara ve tedavinin devamını riske etmeye neden olabilir. Kişiler arasında kemoterapiye veya radyoterapiye bağlı olarak mukozit gelişme yatkınlığı farklıdır. Mukozit gelişiminde ilgili tüm dokularda tedavi ile ilişkili toksisiteye rezistans veya yatkınlık söz konusu olabilir. Ayrıca kullanılan kemoterapötik ajanı metabolize eden enzimlerde eksikliğe neden olan fenotipteki bireylerde, söz konusu ilacın toksisitesi fazla olabilir. Antikanser tedavilerine bağlı gelişen mukozit görülme sıklığı, hastanın tanısına, yaşına, kanser tedavisi öncesindeki oral durumuna ve tedavi sırasındaki oral bakımına, ağız kuruluğu varlığına, hastanın nötrofil sayısına, kullanılan tedavi modalitelerine göre değişir(18). Şiddeti ise; ağız kuruluğu, 14 yüzeyi düzensiz dişler, plak ve diş taşlarının birikimi, kötü dolgular ve protezler gibi lokal irritanlarla artmaktadır. Bunun yanısıra malignitenin tipi, kullanılan kemoterapötik ilaç (doz ve uygulama döngüsü dahil), kemik iliği baskılanmasının varlığı ve ciddiyeti ile ışınlama alanının lokalizasyonu da mukozit şiddetini artıran diğer faktörlerdir. Kemoterapötik ajanlar, DNA replikasyonunu ve mukoza hücresinin proliferasyonunu doğrudan inhibe ederek ve bazal epitelin yenilenme kapasitesinde düşüşe neden olarak stomatotoksik etki gösterdiklerinden mukoza atrofisi, kollagen yıkımı ve sonuçta da ülserasyon olabilmektedir (19). Burada, kemoterapi sonucu görülen mukoziti, radyasyon sonucu görülen mukozitten ayırt etmekte fayda vardır. Çünkü kemoterapiye bağlı gelişen mukozit, radyoterapi sonucunda ortaya çıkan mukozitten farklı olarak sadece oral mukozada izlenir. Bu nedenle kemoterapi sonrasında myelosupresyonu olan bir hastada sert damak ve keratinize dişetinde lezyonu bulunan hastalarda mukozitten çok enfeksiyon düşünülebilir(20,21). Mukozitte nonkeratinize mukoza daha çok etkilenir. Yanak, dudak ve yumuşak damak mukozası, dilin ventral yüzeyi ve ağız tabanı en sık görüldüğü yerlerdir. Lezyonlar ağız dışında oluşmaz(14). Mukozit ağrılı olup hastanın beslenmesini güçleştirir. Belirti ve semptomları yüzeyel dejenerasyon veya erozyondan ağır ülserasyona kadar değişmektedir ve ülseratif mukozit mikrobiyal bir giriş ortamı oluşturması nedeniyle hem lokal hem sistemik seviyede enfeksiyon ve septisemi gibi komplikasyonları beraberinde getirebilir(22). Direkt stomatotoksisite (yani ilacın direkt etkisi 15 sonucu oluşan mukozit) genellikle ilacın kullanılmasından sonraki 5-7 gün içinde ortaya çıkar ve kemik iliği baskılanmamış hastalarda 2-3 hafta içinde scar bırakmadan iyileşir. Birçok ajan da direkt stomatotoksisiteye neden olabilir(14). Bu konuda yani söz konusu oral mukozit oluşturma potansiyeli yüksek antineoplastik ajanlar şöyledir; alkilleyici ajanlar (cyclophosphamide), antrasiklinler (daunorubicin, doxorubicin, bleomycin), antimetabolitler (5fluorourasile, methotrexate) ve vinca alkaloidleridir. Yine bazı kemoterapötik kombinasyonlarının kullanımı ile de mukozit riski artabilmektedir(19). 3.1.1.Oral Mukozit GeliĢen Hastaların Tedavisi Uzun yıllardan beri mukozit tedavisi üzerine araştırmalar yapılmasına rağmen optimal yaklaşım hala bulunabilmiş değildir ama mukozit histopatolojisi anlaşıldıkça yeni tedavi seçenekleri oluşacaktır. Bu yüzden tedavide sadece yaygın kullanılan bazı yöntemler mevcuttur. Bunlar; oral ve dental hijyen motivasyonu, oral bakım uygulanması, ağrının giderilmesi, diyet eğitimidir(18). Günümüzde oral mukozit tedavisinde ve korunmasında tercih edilebilen uygulamalar şöyledir: 1.Kemoterapi ilacının oral mukozaya alımının ve salgılanmasının değişime uğratılması (Kriyoterapi, Allopürinol, Propantelin, Lökovorin). 2.Epitel proliferasyon kapasitesinin modifikasyonu (Beta-karoten, Granülosit koloni-uyarıcı faktör, Granülosit-makrofaj koloni-uyarıcı faktör, interlökin-1 ve interlökin-11, Dönüştürücü büyüme faktörü ß). 16 3.Enfeksiyöz veya enflamatuvar komplikasyonların potansiyelini azaltma (Klorheksidin gargara, Polimiksin B, Tobramisin ve Amfoterisin B içeren pastiller, Kamomil gargara, debridman, mukoza örtüleyicileri). Bu tedavi yöntemlerinden bahsedecek olursak: -Kriyoterapi: Kemoterapiden önce buz parçalarının uygulanmasına dayalı bir yöntemdir. Meydana gelen vazokonstrüksiyon ile kemoterapötik ajanın epitel bazal laminasına ulaşımı sınırlandırılmakta ve böylece bölünen hücre toplulukları üzerinde istenmeyen etkilerin önlenmesi amaçlanmaktadır(19). Özellikle 5-fluorourasil alan hastalarda 30 dakikalık kriyoterapi yapılması veya ağızda buz küpçüklerinin tutulması ilaca bağlı mukozit gelişimini önlemede etkili olmaktadır(18). -Mukoza Örtüleyicileri: Mukoza iyileşmesini ve hücre yenilenmesini artırmak için kullanılırlar. Sükralfat süspansiyonu, prostoglandin E2, hidroksipropil selüloz film, polivinilpirrolidon/sodyum hiyalüronat ve amifostin bu sınıfta yer almaktadır. Bunlardan hidroksipropil selüloz film, polivinilpirrolidon/sodyum hiyalüronat, mukoza üzerinde koruyucu bir film tabakası oluşturarak ağrı kontrolünde, konuşmada ve beslenmede kolaylık sağlar. Özellikle hidroksipropil selüloz, ülsere alanları uzun süre örtüleme yeteneğine sahiptir. Hidroksipropil selülöz benzeri biyoadeziv ajanlar da, mukoza ülserasyonları üzerinde bir bariyer oluşturarak iyileşmeyi hızlandırabilmekte ve ağrıyı hafifletmektedirler. -Antiseptik maddeler: Bu sınıfta klorheksidin, hidrojen peroksit ve povidon-iyot yer almaktadır. Klorheksidin, ağız mukozasında rahatsızlık hissi oluşturduğundan ve gram negatif kökenli enfeksiyonlara neden olduğundan, 17 oral mukozit tedavisinde klorheksidin kullanımına şüpheyle bakılmaktadır(19). Bu yüzden geniş spektrumlu bir topikal antiseptik olan klorheksidinin bu amaçla kullanımı önerilmemektedir. Ancak antiplak ve antifungal özelliklerinden dolayı oral bakım protokollerinin bir parçası olarak kullanılabilir(18).Diğer yandan hidrojen peroksit iyi bir debridman ajanı olmasına rağmen, yeni oluşmuş granülasyon dokusuna zarar vermekte, normal ağız florasının yapısını bozmakta ve ağızda kuruluğa, yanma hissine, ağrıya ve mide bulantısına neden olabildiği de ifade edilmektedir. Bu yüzden hidrojen peroksitin uzun süreli kullanımı da desteklenmemektedir. -Topikal analjezikler: Topikal analjezikler de mukoza örtüleyicilerine benzer şekilde, geniş mukoza yüzeylerinde yetersiz koruma sağlamakta, bununla birlikte, küçük mukoza lezyonlarından kaynaklanan ağrının hafifletilmesinde yararlı olmaktadırlar. Lidokain, kapsaisin (şekerin içinde) ve topikal morfin bu sınıfta yer almaktadır. -Hafif Gargaralar: Ağız gargaraları, dişler üzerindeki gevşek debrisi uzaklaştırmak ve ağız boşluğunu nemli tutmak için kullanılmaktadır. Ayrıca gargaranın irritan ve dehidrate edici olmaması gerekmektedir. % 0.9'luk salin, sodyum bikarbonat, salin ve sodyum bikarbonat karışımı bu grupta yer alan ucuz ve abraziv özellikleri olmayan solüsyonlardır. Oral mukozitin fazlarına göre ağız bakımı yapılması yaklaşımı dikkate alındığında, normal salin veya salin ve sodyum bikarbonat karışımı, oral mukozit gelişim riskinin en az olduğu vakalarda tercih edilebilmektedir. Sodyum bikarbonatın içine salin ilavesi, gargaranın tadını kabul edilebilir hale getirmekte ve aynı zamanda tükrük pH'ının yükselmesini sağlamaktadır(19). Oral bakım uygulamasında, izotonik salin veya sodyum bikarbonat sıklıkla önerilmekteyse de mukozit 18 üzerinde faydalı etkisi rapor edilmemiştir. Ancak bu palyatif tedavi yönteminin birçok tedavi protokolünde yer aldığı belirlenmiştir(23,24). Benzamidin hidroklorid; anti-inflamatuar, analjezik ve anestezik özellikleri olan bir nonsteroidal gargaradır. Bazı çalışmalarda baş-boyun tümörlü hastalarda radyoterapinin neden olduğu mukozitin ciddiyeti ve süresini azalttığı gösterilmiş olup hem mukozitin önlenmesi hem de tedavisinde kullanılabilmektedir. Tüm bu çabalara rağmen mukozit geliştiği durumlarda daha çok palyatif amaçlı uygulamalar yapılmaktadır. Bu durumdaki hastalara uygulanan tedavinin amacı ağrı, kanama ve enfeksiyonu engellemektir. Bu hastalardaki en büyük problemler ağrı, buna bağlı yutma güçlüğü ve sekonder enfeksiyonlardır. Mukozitlerde oluşan rahatsızlığın ve ağrının giderilmesi için topikal anestezikler, analjezikler veya mukozayı kaplayıcı ajanlar kullanılmaktadır. Alimünyum hidroksid / Magnezyum hidroksid (Magnesia sütü, Maalox) gibi kaplayıcı ajanlar, mukozit üzerinde etkisi olmasa bile ağrıyı azaltmaktadır(18). 3.2.Enfeksiyon Antineoplastik ilaçlar kemik iliği depresyonuna yol açar. Oluşan nötropeni sonucu hastalar bakteriyal, viral, fungal ve mikst enfeksiyonlara eğimli hale gelir. Bu enfeksiyonlara bağlı lezyonlar, pseudomembranöz, hiperplastik, eritematöz, atrofik lezyonlar ve anguler chelitis tarzında şekillenebilmektedir. En sık görülen oral enfeksiyon ise kandidiyazistir. En çok da dilin dorsumu, dudak komissürleri, bukkal, gingival ve palatal 19 mukozada görülür. Beyaz renkte pseudömembranöz karakterli yüzeyel ülserler tarzındadır(25). İmidazol türevi ajanların kullanımı hem oral kandidiyazis tedavisinde hem de profilaksisinde etkilidir. Myelosupresif hastalara da nistatin gibi ajanlarla topikal antifungal profilaksi yapılabilir ancak nötropenik hastalarda sistemik antifungal verilmesi gerekir. Nistatinin hoş olmayan tadı, bulantı ve kusmaya yol açması nedeniyle kullanımı sınırlı olabilmektedir(18). Sık olarak streptokokal enfeksiyonlara da rastlanır. Bunların yaptığı oral lezyonların fiziksel görünümü nötropeninin derecesine bağlıdır. Nötropeninin şiddeti büyükse lezyonlar kuru ve daha verriközdür. Şiddeti düşükse lezyonlar daha pürülan ve eksüdatiftir. Bakteri enfeksiyonları, antineoplastik ilaçların sitotoksik etkileri, Candida enfeksiyonları bir arada gözlendiğinde öldürücü viremiler de ortaya çıkabilmektedir(25). 3.2.1.Herpes Simplex Virüs Enfeksiyonları Kanser tedavisi alan hastalarda oral enfeksiyona en sık yol açan virüs Herpes Simplex Tip I‟dir. Primer tip, virusa karşı daha önceden immunitesi olmayan kişilerde görülür. Lezyonlar tüm oral mukozada oluşabilmektedir. Genellikle damak ve alveolar mukozada görülür. Bu lezyonlar ağrı, yanma, karıncalanma ve kaşıntı ile başlayan sınırlı karakterdedir. Daha sonra çevresi beyaz krater formunda ülserler meydana gelir. Yakın inspeksiyonda bu lezyonların kenarlarında küçük veziküllere rastlanır. 20 Kronik herpes simplex virüs enfeksiyonu ise sadece immunosuprese hastalarda görülen bir enfeksiyondur. Böyle hastaların malign lezyonlar yüzünden tetkiki gerekir(25). 3.3.Kanama Eğilimi Kanama, trombositopeni sonucu ortaya çıkan değişikliklere bağlıdır. Klinik olarak hastalarda peteşi, ekimoz, hematom veya yaygın kanama görülebilir. %0,12‟lik klorheksidinle yıkama, fırsatçı enfeksiyonu önleyip kanama odaklarını ortadan kaldırmaya yardımcı olabilir bununla birlikte pıhtının yerinden oynamaması için dikkat edilse de bu daha da fazla kanamaya sebebiyet verebilir. Trombosit sayısı 50,000 hücre/mm3‟ün altında olduğu zaman diş çekimi ve dental ameliyatlar yapılmamalıdır. Trombosit sayısı 20,000 hücre/mm3‟ün altında olduğu zaman da özellikle önceden gingivitisi olan hastalarda spontan kanamalar olabilir. Kanama olması durumunda tedavi seçenekleri şunlardır: 1)Topikal epinefrin gibi vazokonstriksiyon kullanımı, 2)Kanayan bölgeyi kapatıp oluşan pıhtıyı koruyucu özelliği olan siyanoakrilatlar gibi mukoadherent doku koruyucularının kullanımı, 3)Koagülasyon öncesinde pıhtıyı organize edip sağlamlaştıran topikal trombin veya hemostatik kollajen gibi ajanların kullanımıdır. Bu hastalardaki kanama ve enfeksiyon riski, kemoterapinin her bir devresinde uygulanan sitotoksik ilaçların etkisi süresince devam eder(16). 21 3.4.Tat Alma Duyusundaki Bozukluk Kemoterapi süresince hastalar kemoterapötik ajanların oral kavite içinde dağılmasına bağlı olarak hoş olmayan metalik bir tat alabilirler. Tat alma duyusundaki bu bozukluk sitotoksik tedavinin başlamasından sonraki birkaç hafta içinde ortaya çıkar ve genel olarak birkaç hafta da ortadan kaybolur. CMF (cyclophosphamide, methotrexate ve 5-fluorouracil), CEF (cyclophosphamide, epirubicin, 5-fluorouracil) protokol ajanları ve onların türevleri infüzyondan sonraki günlerde tükrükte tespit edilebilir. Hastalarda görülen önemli bir semptom olan bu bozukluk, tat alma hücreleri üzerindeki direkt nörotoksik etkisinin dışında, kserostomi, enfeksiyon ve hastanın psikolojik durumu gibi diğer faktörlerle de ilişkilidir(16). 3.5.Tükrük AkıĢının Azalması ve Kserostomi Tükrük akışının azalması, kemoterapinin tükrük bezi hücreleri üzerindeki etkisine bağlıdır. Özellikle adriamycin kullanımıyla ortaya çıkar ve oral fonksiyonel problemlere ( konuşma ve çiğneme ile ilgili ) neden olabilir. Bu hastalarda tükrük komponentlerinde peroksidaz ve amilaz enzimi düzeyinde artış, toplam salgılanan IgA ve IgG miktarında azalma ve kemoterapötik ajanın kendisinin bulunması gibi birtakım değişiklikler görülür. Bütün bu faktörler mukozit gelişimine yardımcı olur. Böyle durumlarda hastalara bol miktarda su içmesi, tükrük salgısını arttırmak için ksilitol içeren şekersiz sakız çiğnemesi ve limon-gliserin preparatları kullanılması önerilir. Tükrük bezi fonksiyonu tamamen kaybolmamış hastalarda sistemik pilokarpin uygulamaları yararlı olabilirken, 22 rezerv kalmamış hastalarda yapay tükrük preparatlarının kullanımı önerilmektedir(16,26). 3.6. Nörotoksisite Vincristine ve vinblastine gibi birçok kemoterapötik ajan direkt nörotoksisiteye neden olabilir. Bazen de aşırı diş hassasiyeti kemoterapi bitiminden sonra haftalarca ve aylarca devam edebilir; bu durumda topikal flor uygulaması ya da hassasiyet giderici diş macunlarının kullanımı semptomları azaltmaya yardımcı olabilir(16). 23 4.ANTĠNEOPLASTĠK ĠLAÇLARIN TOKSĠSĠTESĠ 4.1.Gastrointestinal Toksisite -Mide Bulantısı ve Kusma Anoreksiya, mide bulantısı ve kusma, birçok kanser kemoterapötik ajanın en yaygın ve sıkıntı verici akut reaksiyonları arasında gelir. Çoğu hasta için de bulantı ve kusma kanser kemoterapisinin en önemli yan etkileridir. Bu sorunun fiziksel sonuçları olarak özofagusun yırtılması(MalloryWeiss Sendromu), kilo kaybı, yaygın halsizlik, dehidratasyon ve elektrolit dengesizlikleri görülebilir. Kemoterapi nedeniyle oluşan kusmanın şiddeti ilaçtan ilaca göre belirgin ölçüde değişir. -İshal İshal genellikle kendi kendine geçer ve hafif seyreder ancak bazı hastalarda şiddetli olabilir. 5-Fluorourasil veya FUDR alan hastalarda özellikle Lökovarin ile beraber kombine olarak antimetabolit verildiği zaman ishal daha şiddetli olabiliyor. Şiddetli olduğu zaman hastaların hastaneye götürülmesi ve damar içinden sıvı verilmesi gereklidir. Semptomların şiddetini ve hastanede kalma süresini önemli ölçüde kısalttığı için mümkünse Östroid Asetat da kullanılmalıdır. Mukozitte olduğu gibi kanser hastalarında da ishale katkıda bulunan bir faktör olası bir infeksiyon (Candida, Herpes virüs veya C.difficile gibi) olabilir. 24 -Kabızlık Vinca alkaloitlerinin neden olduğu otonom nöropati, şiddetli kabızlık ve nadir de olsa bağırsak obstriksiyonu yapabilir. Bu ajanlarla tedavi gören hastalarda dışkı yumuşatıcıları ve müsil, önleyici tedavi olarak kullanılmalıdır (7). 4.2.Hematolojik Toksisite Hematolojik toksisite klinik pratikte kullanılan birçok antineoplastik ilacın en tehlikeli toksik formudur. Hematolojik toksisite de trombositopeni ve kanama söz konusu olup hayatı tehdit etmesine rağmen en yaygın şekli, yüksek enfeksiyon riskinin eşlik ettiği nötropenidir. Bazı antineoplastik ilaçlar ise myelosupresyona yol açıp nadiren de olsa uzun süreli ve şiddetli pansitopeni yapabilirler. Kemoterapi ile ilişkili anemilerde eritrosit süspansiyonu tranfüzyonları ile anemi düzeltilir(4). 4.3.Pulmoner Toksisite Çeşitli ilaçlar, özelikle önceden akciğer hastalığı ile ilgili radyoterapi gören hastalarda pulmoner rahatsızlıklara yol açabilmektedir. Methotrexate, cytarabine, mytomycin C, procarbazine ve pek çok alkilleyici ajan da bazı hastalarda pulmoner bozukluklara neden olabilir. Pulmoner toksisitenin en yaygın görülen şekli, nitrosoürea veya bleomycin kullanımı sonucu oluşan pulmoner fibrozistir. Bazen pulmoner fibrozisin şiddeti, tek akciğer naklini gerektirecek kadar ciddi olabilmektedir. Bleomycin‟inin neden olduğu bu fibrozis, bir miktar doza bağlı olup 400 üniteden daha yüksek dozlarda daha 25 sık görülür. Yine de bu komplikasyonla ilişkili doz aralığı geniştir. Bleomycin başka ilaçlarla birlikte kombine kullanıldığında ve böbrek fonksiyonu azalmış olan hastalara verildiğinde de fibrozisin insidansında artış gözlenmektedir. 4.4.Nörotoksisite Nörolojik toksisitenin başlıca formları şunlardır: Araknoidit, myelopati veya intratekal olarak kullanılan ilaçların neden olduğu ensefalomyelopati; kronik ensefalopatiler, akut ensefalopatiler (L-asparaginase, yüksek doz methotrexate, 5-fluorourasile, procarbazine, hexamethylmelamine, azacitidine, yüksek doz cytarabine ve diğer deneysel ilaçlar ya da intrakarotid ilaç kullanımı); periferal nöropatiler ( vinca alkaloidleri, taxanes, cisplatin, altretamine, procarbazine, cytarabine, azacitidine veya etoposide kullanımı nedeniyle oluşan); kraniyal sinir paralizisi, ototoksisite, otonom disfonksiyonu ve uygunsuz antidiüretik hormon sendromudur(7). Nörotoksisitenin erken dönem belirtileri; şiddetli kas güçsüzlüğü ve hareketlerin koordine edilememesi olup bunları takiben parmaklarda ağrılı paresteziler ve uyuşma, Achil tendon refleksi‟nin depresyonu gelir. Bu toksisiteler, vinca alkaloidlerinin sürekli olarak intravenöz(IV) infüzyon yoluyla alınımında artmaktadır(27). 4.5.Kardiyak Toksisite Kemoterapi ajanları arasında geç kardiyotoksisiteye en fazla neden olan antrasiklinler‟dir. Antrasiklinlere bağlı erken dönem akut kardiyotoksisite ilk 1 yıl içinde ortaya çıkmakta ve nadir görülmektedir. 26 Erişkinlerde bu, dilate kardiyomyopati; çocuklarda ise restriktif kardiyomyopati şeklindedir. Her iki tipte ilerleyicidir. Antrasiklinlerin kullanımından 1 yıl sonra ortaya çıkan geç kardiyotoksisite de erken dönemdekine benzemektedir. Antrasiklin dozunun yüksek olması, hipertansiyon, kadın cinsiyeti, daha önceden bir kalp hastalığının olması, tedavinin erken yaşta verilmiş olması, daha önce göğüs veya mantle radyoterapi verilmiş olması antrasiklinlere bağlı kardiyomiyopati gelişimi için risk faktörleridir. Bu nedenle kardiyak sorunu olabilecek hastalarda antrasiklin kullanımı öncesi ve sonrası kardiyak fonksiyonların değerlendirilmesi gerekmektedir. Kardiyotoksik diğer ajanlar ise; mitoxantron cyclophophamide, ifosfamide, 5-fluorourasile, cisplatin, paklitaksel ve mitomycin C, interferon, interlökin -2‟dir(4). 4.6.Hipersensitivite Reaksiyonları Hipersensitivite reaksiyonları başta ürtiker olmak üzere döküntü, serum hastalığı, bronkokonstrüksiyon ve anaflaksidir. Ürtiker, antihistaminiklerle tedavi edilebilirken daha ciddi reaksiyonlar ilacın kesilmesini gerektirmektedir. Bu reaksiyonların sıklığı beraberinde uygulanan diğer tedavilere de bağlı olmak üzere %13-30 arasında değişmektedir. İntravenöz kullanımda Lasparaginaza karşı allerji oranının %45 gibi oldukça yüksek olduğunu bildiren çalışmalar mevcuttur. Biyoteknoloji ile elde edilmiş benzer moleküllerin kullanılması, o ilacın protokolden çıkarılması veya tedavi öncesi kortikosteroidlerin ve antihistaminiklerin kullanımı bu allerjik reaksiyonlara karşı genel tedavi yaklaşımını oluşturmaktadır(10). 27 4.7.Hepatik Toksisite Karaciğer toksisitesi hepatosellüler nekroz, kolestaz, steatoz, fibrozis, hepatit ve veno-oklüzyon şeklinde ortaya çıkabiliyor. En yaygın gözlenen toksisite formu ise reversible ve fatal olan karaciğer hastalığıdır. Sırasıyla hepatik toksisite yapabilecek ajanlar şunlardır: Cyclophosphamide, chlorambucil, melphalan, carmustine, methotrexate, platinum ajanları, busulfan, 6-mercaptopurine, azothiopurine‟nin, cytarabine L- Asparaginase‟dir. 4.8.Dermatolojik Toksisite Kemoterapiyle birlikte ortaya çıkan en önemli deri reaksiyonları ilaç ekstravazasyonu sonucu oluşan lokal nekroz, alopesi, pigmentasyon değişiklikleri, fotosensitif reaksiyonlar, tırnak sorunları, follikülit ve radyasyon hatırlatma reaksiyonudur (recall fenomeni) (7). 4.8.1.Ġlaç Ekstravazasyonu Ekstravazasyon, intravenöz uygulamalar sırasında ilaçların veya solüsyonların damar dışındaki çevre dokuya kaçışıdır. Bunun sonucunda ağrı, enfeksiyon, hareket kısıtlılığı, doku kaybı, kalıcı kozmetik bozukluklar ve fonksiyonel kayıpları olabilmektedir(28). Çocuklarda %11 iken, yetişkinlerde %22 oranında ekstravazasyon olayına rastlanıyor. En sık olarak da üst ekstremitede gözlenmektedir. Çünkü intravenöz girişimlerin çoğu bu bölgeden yapılmaktadır. 28 4.8.2.Alopesi Kemoterapinin deride en yaygın görülen yan etkisi alopesi (saç dökülmesi) olup bu durum bazı hastalarda ciddi duygusal etki yaratabilmektedir. Alopesi, doxorubicin ve cyclophosphamidle tedavi edilen hastalarda son derece yaygın olarak görülse de yüksek dozlarda mechloretamine, paclitaxel, methotrexate, 5-fluorourasile, vincritine, bleomycin ve hydroxyurea gibi ilaçların kullanımından sonra da ortaya çıkabiliyor. Özellikle diğer ilaçlar da farklı kombinasyonlarda kullanıldığı zaman alopesinin şiddeti artabilmektedir(7). 29 5.KEMOTERAPĠ ÖNCESĠ VE SONRASI AĞIZ BAKIMI Baş-boyun kanserli hastalarda hastalığa ve tedaviye bağlı olarak ağız ve çevresi dokularda gelişen yan etkiler kişinin fiziksel, sosyal ve psikolojik durumunu olumsuz etkiler. Bu nedenle bu tür hastalara tedavi öncesi, sırası ve sonrasında özel ağız-diş bakımı uygulanması gereklidir(17). Kemoterapi öncesi ağız-diş bakımı yapılmasının amacı, oluşabilecek oral komplikasyonları azaltmak ve önlemektir(15). Bu yüzden kemoterapi öncesinde oral mukoza, dil, damak, keratinize dişeti gibi yumuşak dokular, dişlerdeki çürükler ve mobilite, ayrıca sabit ve hareketli protezler değerlendirilmelidir. Protezlerde yumuşak dokuda travmaya sebep olabilecek durumlar varsa ortadan kaldırılmalı, gerekiyorsa protezler yenilenmelidir. Dolguların, restorasyonların yumuşak dokuda travmaya sebep olabilecek keskin kenarları elimine edilmeli, hatta hastanın kendi dişlerinde kırık ya da düzgün olmayan kenarlar varsa restore edilmeli ya da möllenmelidir. Yirmi yaş dişlerinin varlığı, sürmüşse pozisyonu ve okluzyonda olup olmadığı değerlendirilmeli, yarım retansiyonlu dişler enfeksiyon odağı olabileceğinden çekimine karar verilmelidir. Okluzal travma olup olmadığı değerlendirilmeli, neden olabilecek etkenler ortadan kaldırılmalıdır. Klinik muayeneye ek olarak kapsamlı radyografik incelemede, periapikal problemlerin varlığı ve periodontal durum değerlendirilmelidir(30). Kanser tedavileri sırasında da dental ve periodontal değerlendirmeler devam etmelidir. Bu kontrollerde tedavi öncesinde saptanan kronik dental sorunlar yanında; kanser tedavilerine bağlı gelişen mukozit, oral enfekiyonlar, ağız kuruluğu ve tat duyusunda değişiklikler gibi akut oral komplikasyonlarla da uğraşmak gereklidir. Kanser tedavisi sürecinde, iyi bir oral hijyen 30 motivasyonu, florlu gargara ve jellerin uygulanması, diyet alışkanlıklarının düzenlenmesi çürüklerin (rampant caries) önlenmesi için çok önemlidir(31). Diş çekimi yapılacaksa öncesinde platelet sayımı, protrombin zamanı ve parsiyel tromboplastin zamanının tesbit edilmesi gerekmektedir. Ayrıca kanser merkezlerindeki kemoterapi hastalarında destekleyici çekim bakım sonrası ünitelerindeki kontrolsüz ilerlemeler hemoraji riskini azaltmaktadır(32).Bu yüzden kemoterapi hastalarında çekim yapılabilmesi için sağlanması gereken şartlar şunlar olmalıdır: -Platelet sayıları 40000 hücre/mm3'den daha az ise cerrahi işlemin 30 dakika öncesi 40000 hücre/mm3 üstüne çıkarmak için platelet transfüzyonu yapılmalıdır. -Granülosit sayısı 2000 hücre/mm3‟den az ise ek olarak profilaktik antibiyotik verilmelidir. -Granülosit sayısı 500 hücre/mm3'ün altına düşmeden 10 gün öncesi çekimler yapılmalıdır. Pek çok kemoterapötik rejimlerde diş çekimleri kemoterapi başlamadan en az 3 gün önce yapılmalıdır. Bu şartlar sağlanamazsa çekim yapılmamalıdır. -Çekimler mümkün olduğu kadar primer iyileşme sağlayacak şekilde atravmatik olarak yapılmalıdır. Çekim alanlarında pıhtıyı koruyucu ajanların kullanımı tercih edilmelidir. Böylece sistemik komplikasyon ve sekonder enfeksiyon riski azalmaktadır(15). Rutin profesyonel diş tedavisi platelet sayısı 50000 hücre/mm3 ve üzerinde olan hastalarda yapılabilmektedir bu seviyenin altındaki durumlarda 31 diş tedavisinin yararları ve riskleri analiz edilmelidir. Hematolojik problemi olan hastalarda enfeksiyon söz konusu ise diş tedavisine platelet transfüzyonundan sonra başlanmalıdır(32). Kemoterapi sonrası enfeksiyon riski artmaktadır. Bu yüzden profilaksi için periodontal cerrahi ve endodontik tedavi gibi işlemler öncesinde kan değerleri mutlaka tesbit edilmelidir(33).Tedavi işlemleri sırasında beyaz kan hücresi sayısı 2000/mm3 ve granülosit sayısı 1500 hücre/mm3 olmalıdır ve beyaz kan hücre sayısının sabit kalması gerekmektedir. Akut lösemi için kemoterapi başlanan bireylerde granülosit sayısı 2000 hücre/mm3 ise fonksiyonel granülositler dental işlemler için yeterli olabilir. Buna karşın, kemoterapi sırasında birkaç gün içinde sayılar hızla düşeceğinden hemen hemen tüm işlemler kontrendikedir. Granülosit sayısı kemoterapi tamamlandıktan sonra 2000 hücre/mm3'e doğru artış gösterirse birkaç gün sonra tüm işlemler güvenle yapılabilir(32). Granülosit sayısı 2000 hücre/mm3'den az olduğunda antibiyotik proflaksisi önerilmektedir. Antibiyotik proflaksisi endike olduğunda hastanın onkoloğuyla konsültasyon gereklidir(34). 32 6.KEMOTERAPĠ UYGULANMIġ HASTANIN BAKIMI Kemoterapinin yan etkilerinin yanısıra kanserin de neden olduğu rahatsızlıklar sonucu hastalar; anksiyete, depresyon, ağrı, seksüel fonksiyon bozukluğu, yorgunluk, benlik kavramında değişme gibi semptomlar yaşar, olağan uyum mekanizmaları sarsılır, geleceğe yönelik beklenti ve planları bozulur. Son yıllarda gelişen tedavi yöntemleri sonucu kanserli hastalar daha uzun süre yaşamaktadırlar. Ancak uzun süre hastanede kalmanın tedavi ve bakım maliyetini artırması nedeniyle karmaşık kemoterapi ve radyoterapi protokolleri artık evde, taburcu edilmiş hastalara uygulanmaktadır. Bu nedenlerle kanser tanısı alan birey kadar aile üyelerinin de günlük yaşam düzeninin bozulduğu ve kanserli hasta ailesinin stresinin arttığı düşünülmektedir. Kanserin hasta ve ailesinde neden olduğu fiziksel, ruhsal ve sosyal değişiklikler, bu kişilerin yaşam kalitelerinin tartışılmasına yol açmıştır. İnsanlar artık yaşamın uzunluğu ile değil, kalitesi ile ilgilenmektedirler. Yaşam kalitesi bir bütün olarak yaşamın subjektif olarak değerlendirilmesidir. Yani bireyin ne algıladığının değerlendirmesini ve bunlardan aldığı doyumu içermektedir. Bu bağlamda sağlık hizmetleri, doyum ve memnuniyet verici kaliteli bir yaşama yönelik olmalıdır(35). 6.1.Terminal Dönemdeki Hastanın Evde Bakımı Günümüzde kanser ve ölümcül diğer hastalıklarda tedavi olanaklarının artması ile ölüm oranları giderek azalmakta terminal dönem uzamaktadır. Tedavi edilemeyen hastaların çoğu hastalığın terminal fazına girmektedir. Hastaların tekrar hastaneye yatma oranlarının yüksek olması nedeniyle bu 33 fazın hem sağlık bakım sistemi hem de toplum için maliyeti yüksektir. Bu yüzden hastaların evde bakımı gündeme gelmiştir. Kanserli hastaların evde bakımı, hastane bakımına göre daha bağımsız bir uygulamadır. Hasta genel olarak evinde rahattır, evde bakım ile birçok risk azaldığından hastaneye geri dönüşler azalır; hasta ve ailelerin yaşam kalitelerinde artma görülür ve hastaların tedavilerine aktif katılımlarının sağlanması ile de tedavi planlarının kontrol altına alınarak hastanın otonomisinin sürdürülmesine olanak sağlanır. Evde bakım hizmetleri; sağlığı yükseltme, sürdürme, hastalık anında iyileştirme ve sakatlık/hastalıkların etkisini azaltarak bağımsızlık seviyesini yükseltme amacıyla bireylere ve ailelere yaşadıkları ortamda da verilen sürekli ve geniş kapsamlı sağlık bakımının bir parçası olup kendi ev ortamında bakım almayı isteyen fakat yakınları tarafından verilemeyen tıbbi, hemşirelik ve sosyal bakım gereksinimi olan; kronik veya terminal hastalıklı, iyileşme sürecinde veya yetersizliği olan kişilere sağlık, ekonomik ve sosyal hizmetler gibi alanlarda çalışan meslek grupları tarafından sunulan hizmetlerdir. Kanserli hastalara bakımdan önce verilmesi gereken en önemli unsur hastanın hastalığının her aşamasında bilgilendirilmesidir; bu, hastanın uyumu için önemli ölçüde belirleyicidir. Hastalar hastalıkları nedeniyle genellikle öfke içindedirler ve bu duygularını sağlık çalışanlarına karşı da gösterebilirler. Bu tür davranışlar karşısında ve verecekleri eğitimlerde tüm sağlık personeli anlayışlı olmalı, yapmacık ve şakacı ilişkilerden kaçınmalı, hastanın gereksinimlerine cevap verecek sıcak bir ilgiyi temel alan tutum içinde olmalıdırlar. Bu tür davranışlarla ve verilecek planlı eğitimle hastaların yan etkilerin kontrolüne yönelik olarak bakımda kendi sorumluluklarını alabilmeleri 34 tedavi süresince verilecek kararlara katılabilmeleri ve yaşam kalitelerinin yükselerek, hastalığa ve tedaviye uyumlarının artması sağlanabilir. 6.2.Kanserli Hastalarda GeliĢen Semptomların Bakımı Kanserli hastalar hastalık sürecinden kaynaklanan semptomlar kadar kemoterapi ve radyoterapinin uygulanması ile ortaya çıkan ağrı, anoreksiya, kaşeksi, tat değişiklikleri, alopesi, bulantı, kusma, dehidratasyon, mukozit, yorgunluk, dispne, kemik iliği supresyonu, depresyon, anksiyete gibi fiziksel ve emosyonel semptomları yoğun bir şekilde yaşamaktadırlar. Bu gibi semptomların kanserli hastaların yaşam kalitesini olumsuz yönde etkilediği saptanmıştır, bu durum onkoloji alanında çalışan sağlık ekibi üyeleri içinde öncelikli bir konuyu oluşturmaktadır. Bu nedenle verilen bakımda bu semptomların azaltılması veya yok edilmesi esas alınmaktadır. Anemi söz konusu ise amaç; anemi belirti bulgularını gözlemek, erken belirlemek ve gerekli tedbirleri almaktır. Bu konudaki girişimler: 1.Yorgunluk, baş dönmesi, titreme ya da taşipne gibi anemi belirtilerini gözlemlemek, 2.Ortostatik hipotansiyon baş dönmesi varsa, özellikle yatarken ve kalkarken yavaş hareket etmesini söylemek, 3.Halsizlik ve dispneyi gözlemek, gerekirse oksijen tedavisi yapmak, 4.Hemoglobin ve hematokriti düzenli aralıklarla kontrol hastanın bilgi eksikliği varsa anemi belirtileri konusunda bilgilendirmek 35 etmek, Trombositopeni söz konusu ise amaç; kanama belirti bulgularını gözlemlemek ve erken belirlemek, travmaya bağlı kanamayı önlemek, kanamayı değerlendirmek ve kontrolünü sağlamaktır. Bu konudaki girişimler: 1.Ağız bakımı için yumuşak materyal kullanmasını önermek, 2.Vazodilatasyon yapacağı için alkollü içkileri yasaklamak, 3.Aspirin ve nonsteroid antienflamatuar ilaçlar kullanılmamasını sağlamak, 4.IM enjeksiyonlardan kaçınmak, gerekli ise işlemden sonra 3-5 dakika basınç uygulamak, 5.Deride peteşi, ekimoz kontrolünü yapmak, 6.Diş etindeki normal olmayan kanamaları yakından takip etmektir. Bulantı-kusma söz konusu ise amaç; sıvı ve elektrolit dengesini sürdürmek, yeterli beslenmesini sağlamak, oral mukozayı korumak ve bulantının azaldığının ifade edilmesidir. Bu konudaki girişimler: 1.Ağız bakımının sık verilmesini, protez varsa tedavi sırasında çıkartılmasını sağlamak, 2.Bulantı ve kusma sırasında ağızdan nefes almanın faydalarını anlatmak, 3.Öğünlerin azar azar sık sık alınmasını ve iyice çiğnenmesini önermek, 4.Öğünlerde sıvı alımından kaçınılmasını önermek, 36 5.Yiyeceklerin özellikle kuru gıdalardan seçilmesine dikkat etmek, Ağrı söz konusu ise amaç; ağrı düzeyinin tolere edebilecek düzeye getirilmesini sağlamak, hastanın ağrısının azaldığını veya yok olduğunu ifade etmesidir. Bu konudaki girişimler: 1.Doktor önerisine göre, DSÖ (Dünya Sağlık Örgütü)‟ün önerdiği tedaviyi uygulamak, 2.Hafif ağrı için narkotik olmayan aneljezikler + adjuvan tedavi (aspirin, parasetomol) 3.Orta şiddetli ağrı için zayıf narkotikler + nonopioid – adjuvan tedavi (dihidrokodein, demoral, tolvin) 4.Şiddetli ağrı için güçlü narkotikler + nonopioid ilaçlar + adjuvan tedavi (morfin) 5.Nonfarmakolojik uygulamalar arasında pozisyon değiştirmesini sağlamak, 6.Masaj yapmak, sıcak ya da soğuk uygulama, ılık banyolar, çevrenin sessiz ve sakin olmasını sağlamaktır(36). 37 7.ÖZET Kanserin tedavisinde kullanılan kemoterapinin ana ilkesi normal hücrelere zarar vermeden tümör hücrelerinin büyümesini, çoğalmasını durdurmak veya yok etmektir. Burada yer alan antineoplastik ilaçlar da hem normal (ağız mukozası epiteli, kemik iliğinin hematopoietik hücreleri ve kıl folikülü hücreleri gibi) hem de kanserli hücrelerin gelişmesi ve çoğalmasını önlemek amacıyla kullanılırlar. Bu yüzden bu ilaçlar etki özellikleriyle ilgili olarak bireyde rahatsız edici bir dizi yan etkilere de yol açabilmektedirler. Burada dişhekimlerine düşen en önemli görevse hastaları tedaviye başlamadan önce çıkabilecek oral komplikasyonlar hakkında uyarmaktır. Dolayısıyla dişhekiminin böyle hastalarda ilk yapması gereken hastanın mükemmel bir oral hijyene sahip olmasını sağlamak bununla birlikte hastanın motivasyonunu yükseltmektir. Daha sonra da hafifletici tedaviler önererek hastayı rahatlatmaktır. Sonuç olarak dişhekimleri kanser tedavisine yönelik verilen kemoterapötik ajanların yan etkilerine karşı bilgi sahibi olmalı, bu etkilere göre hastayı yönlendirmeli, doğru uygulayabileceğini bilmelidir. 38 tedaviyi ne zaman ve nerde 8.KAYNAKLAR 1)Haskell C. M, De Vitra V.T: Cancer Treatment. 3. 1990, s:73-257-258 2)Sipahioğlu H: Medikal Onkolojide Tedavi Prensipleri ve Protokoller. Ankara. 19 Mayıs 1981, s:46-48 3)Hossfeld P.K, Sherman C.D, Love R.R, Bosch F.X: Uluslararası Kanserle Savaş Birliği, Klinik Onkoloji. 5. ed: Fırat D, Sarıalioğlu F, Kars A, Ankara. 1992, s:119 4)Erol Ç: İç Hastalıkları Onkoloji. 1.ed: Onat H, Ankara, 2008, s:50-57-62-63240 5)Akyol Hatice: XIII. TPOG Ulusal Pediatrik Kanser Savaş Kongresi, Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı, 18-22 Mayıs 2004, s:159-162 6)Ölgen S, Bıçak I, Nebioğlu D: Angiogenesis ve Kanser Tedavisinde Yeni Yaklaşımlar. Ankara Eczacılık Fakültesi Dergisi, 2002, 31(3), 195-196 7)Haskell C.M, Berek S.J: Cancer Treatment.5. 2001,s:64-68-72-75 8)Büyükünal Evin, Demir Gökhan: Gastrointestinal Sistem Tümörlerine Onkolojik Yaklaşım, İstanbul, 11-12 Ocak 2001, s:288 9)Kayaalp O: Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji.1.İstanbul, 1984, s:914-916-918-921 10)Kara S ve ark: L-Asparaginaz Allerjisi Sürekli Adrenalin İnfüzyonu Eşliğinde Yapılan Desensitizasyonla Aşılabilir mi? . Yeni Tıp Dergisi, 2010, 27, 71-129-130 39 11)Demir Gökhan: Akciğer kanserlerinde kemoterapi. İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri, Türkiye‟ de sık karşılaşılan hastalıklar II, 2007, 176-177 12)Özet G ve ark: Adoptif İmmunoterapi. Türkiye Klinikleri Tıp Bilimleri Dergisi, 1996, 16(5), 329 13)Alican F: Kanser.1993, s:62 14)Sonis T.S: Principles of Cancer Treatment.1981,s:2015-2017 15)Kambek S, Akal N: Kemoterapi Alan Çocuklarda Dişhekimliği Yaklaşımı. Cumhuriyet Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi Dergisi, 2000,3(1), s:54-56 16)Chaveli Lopez B, Gavalda Esteve C, Sarrion Perez M.G: Dental Treatment Considerations İn The Chemotherapy Patient. J Clin Exp Dent, 2011,3(1), s:34-37 17)Engin K, Erişen L: Baş-boyun Kanserleri. Bursa. 2003, s:767-774 18)Yavaş Ö, Hakkı S.S: Onkoloji Hastalarında Oral Komplikasyonlar ve Dental Yaklaşım. Hacettepe Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi Dergisi,2005,29(4A),s:61-63-64 19)Çubukçu Ç.E, Baytan B, Güneş A.M: Oral Mukozitin Önlenmesi ve Tedavisi: Güncel Yaklaşımlar. Güncel Pediatri Dergisi, 2006, 2, 52-53 20)Engelmeir R.L, King G.E: Complications of Head and Neck Radiation Therapy and Their Management. J Prosthet Dent, 1983, 49, 514-522 21)Dreizen S, Daly D.E et al: Oral Complications of Cancer Radiotherapy. Postgrad Med, 1977, 61, 85-92 40 22)Kılınç G: Çocuklarda Kemoterapi ve Radyoterapi ile ilişkili Oral Komplikasyonlar. DEÜ Tıp Fakültesi Dergisi, 2012, 26(1), 79 23)Carl W: Oral and Dental Care of Patients Receiving Chemotherapy. Chicago: Quintessence Publishing Co,1986, 125-36 24)Epstein JB, Schubert MM: Oral Mucositis in Myelosuppressive Cancer Therapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 1999, 88, 273-6 25)Günbay T, Akay M.C: Antineoplastik İlaçların Neden Olduğu Oral Komplikasyonlar. Ege Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi Dergisi, 2000, 21, 68 26)Terezhalmy G.T, Whitmyer C.C, Markman M: Cancer Chemotherapeutic agents. Dental Clin North Am,1996,40, 709-26 27)Cersosimo R.J, Bromer R, Licciardello J.T.W, Hong W.K: Pharmacology, Clinical Efficacy and Adverse Effects of Vindesine Sulfate, A New Vinca Alkoloid. Pharmacotherapy.3, 1983, s:259 28)Sevinir B: Pediatrik Onkolojide İlaç Ekstravazasyonu: Tek Merkez Deneyimi. Güncel Pediatri Dergisi, 2008, 6, 1-2 29)Hoşnuter M ve ark: Yaşlılarda Sık Görülen Bir Travma: Ekstravazasyon Yaralanmaları, Sınıflama ve Tedavi Yaklaşımları. Türk Geriatri Dergisi, 2005, 8(2), 102-104-105 30)Lockhart P.B, Clark J: Pretherapy Dental Status of Patients with Malignant Conditions of the Head And Neck. Oral Surg Oral Med Oral Pathol, 1994, 77, 236-241 41 31)Harrison J.S, Dale R.A, Haveman C.W, Redding S.W: Oral Complications in Radiation Therapy. Gen Dent, 2003, 51, 552-560 32)Semba S.E, Mealey B.L, Hollmon W.W: Dentistry and the Cancer Patient: Part 2-0ral Health Management of the Chemotherapy Patient, Compendium, 1997, 15, 1378-1387 33)Dens F, Boute P, Vinekier F, Deelerek D: Salivary Caries Risk Factors in Long-Term Event-Free Survivors of Pediatrie Malignant Diseases. The Journal of Clinical Pediatrie Dentistry, 1996, 20, 241-245 34)Rhodus N.L, Litte J.W: Dental Management of the Bone Marrow Transpaint Patient, Compendium, 1987,8, 1040-1050 35)Kızılcı S: Kemoterapi Alan Kanserli Hastalar ve Yakınlarının Yaşam Kalitesini Etkileyen Faktörler. Cumhuriyet Üniversitesi Hemşirelik Yüksekokulu Dergisi, 1999, 3(2), 17 36)Ünsar ve ark: Kanserli Hastalarda Evde Bakım ve Semptom Kontrolü. Fırat Sağlık Hizmetleri Dergisi, 2007, 2(5), 93-95-96-99-102 42 ÖZGEÇMĠġ 1988 yılında Trabzon‟da doğdum. İlköğrenimimi Akçaabat Merkez İlköğretim Okulu‟nda, ortaöğrenimimi ise Akçaabat Anadolu Lisesi‟nde tamamladım. 2007 yılında Ege Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi‟ni kazandım. 43
