Anaflaksi
advertisement
ANAFLAKSİ Sadık DEMİRSOY Anaflaksi ANAPHYLAXIS Dr. Sadık DEMİRSOYa a Çocuk Allerji ve Astım BD, Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, ANKARA Özet Abstract Anaflaksi IgE aracılığı ile mast ve bazofil hücrelerinden kimyasal mediyatörlerin salınması ile ortaya çıkan sistemik, ani aşırı duyarlılık reaksiyonudur. Anaflaktoid reaksiyon terimi ise benzer, ancak IgE’nin aracı olmadığı reaksiyonlar için kullanılır. Anafilaksinin görülme sıklığı tam olarak bilinmemekle beraber bu konuda birçok yayın vardır. İlaçlar, tanıda kullanılan maddeler ve besinler anaflaksinin en sık raslanan nedenleridir. Anaflaksinin şiddeti ve görülme sıklığı önleyici yaklaşımlarla azaltılabilir. Tedavisi daha çok polikliniklerde yapılabilir. Ancak uzun ve inatçı vakalar hastaneye yatırılabilir. Tedavi acil uygulamalar ve değerlendirmeden sonra yapılan uygulamalar olmak üzere iki kısımda incelenebilir. Anaphylaxis refers to a systemic, immediate hypersensitivity reaction caused by immunglobulin E (Ig)-mediated immunologic release of mediators from mast cells and basophils. The term anaphylactoid reaction refers to a clinically similar event not mediated by IgE. Although the exact incidence of anaphylaxis is unknown, there have been several review of thi issue. Drugs and diagnostic agents, along with foods, are the most frequent causes of anaphylaxis. The incidence and severity of anaphylaxis can be decreased by preventive measures. The treatment of anaphylaxis and anaphylactoid episodes emphasizes office management. However, the treatment of prolonged attacks requiring hospitalization is also mentioned. Therapy may be divided into those procedures that should be performed immediately and those that may be initated after further evaluation. Anahtar Kelime: Anaflaksi Key Word: Anaphylaxis Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9):1-12 T arihte yazılı olarak bildirilen ilk anafilaksi vakası M.Ö. 2600’lü yıllarda Eski Mısır’ın kurucusu Büyük Firavun Menes’in bir arı tarafından sokulması sonucu ölmesidir. İnsanlık bu olaydan sonra binlerce yıl geçmesine rağmen anafilaksiyi ancak 20.yüzyılın başlarında tanımlamış ve sırlarını çözmeye başlamıştır.1 1902 yılında Portier ve Richet adlı iki ingiliz araştırmacı denizanası toksinine karşı antitoksin geliştirmek için araştırmalar yapmaya başlamışlardır. Tekrarlayan toksin enjeksiyonlarından sonra bazı köpeklerin öldüğünü görmüşlerdir. Bu olaya Eski Yunanca’da korunmasızlık anlamına gelen anafilaksi adını vermişlerdir.3 1907 yılında Portier ve Richet anafilaksi gelişmiş hayvanların serumu ve antijen karışımının normal hayvanlara verildiği zaman da anafilaksi geliştiğini bildirmişlerdir.2 Günümüzde anafilaksinin tanımı şöyle yapılmaktadır: Anafilaksi bazofillerden ve mast hücrelerinden mediatörlerin IgE aracılığı ile immünolojik yoldan salınması ile ortaya çıkan ve hayatı tehdit edebilen ani, sistemik aşırı duyarlılık reaksiyonlarına denir.1,4 Anafilaksi tanımının yapılabilmesi için kısaca aşağıdaki koşulların oluşması gereklidir:1,4 1- Duyarlılık oluşturabilecek bir antijenin veya vücut proteinlerine kovalen bağlarla bağlanıp onları organizmaya yabancılaştıracak bir haptenin bulunması 2- Mast ve bazofil hücrelerinde sistemik duyarlılık oluşturacak IgE sınıfında antikor cevabının oluşması 3- Antijenin veya haptenin tekrar alınması 4- Mast ve bazofil hücrelerinin yüzeyinde IgE ve antijen köprüleşmesinin oluşması Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. Sadık DEMİRSOY Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Allerji ve Astım BD, ANKARA Copyright © 2005 by Türkiye Klinikleri Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Yapılan çalışmalarda mast ve bazofil hücrelerinin mediatörlerin sadece IgE aracılığı ile değil, başka yollardan da salındığı bulunmuştur. Bu salınma sonucu klinik olarak anafilaksinin aynı klinik tablosu oluşmaktadır. Pratik ola1 Sadık DEMİRSOY ANAFLAKSİ rak anafilaksiden farklı olmayan, ancak patogenez olarak anafilaksiden farklı olan bu tabloya anaflaktoid reaksiyon adı verilmektedir.1 Görülme Sıklığı Anafilaksinin epidemiyolojisi konusunda geniş çaplı araştırmalar yapılmamıştır. Beslenme ve ilaç kullanma alışkanlıkları da ülkeden ülkeye değiştiği için kesin rakamlar yoktur. Yapılan araştırmalarda tanı konulamayan bazı ani ölümlerden anafilaksinin sorumlu olabileceği gözlenmiştir. Schwartz ve arkadaşları yaptıkları bir araştırmada aniden ölen 94 hasta incelemişler. Bu hastaların 22’sinde arı venomuna özgül IgE pozitif bulunurken, serum triptaz düzeyi bakılan 68 hastanın 9’unda serum triptaz düzeyi 10 ng/ml’den yüksek bulunmuş. Dört hastanın hem venoma özgül IgE, hem de serum triptaz düzeyinin yüksek olduğu saptanmış. Araştırmacılar bu bulgulardan yola çıkarak fatal seyreden birçok anafilaksiye tanı konulamadığını ileri sürmektedirler.5 1973 yılında Boston’da (Boston Collaborative Drug Surveillance Program) yapılan bir çalışmada 6 hastada anafilaksi geliştiği ve kontrol edilen 10.000 hasta başına 0.87 ölüm gerçekleştiği bildirilmiştir.5 Yine aynı grubun 1977 yılında yaptığı çalışmada 32.812 hastadan 12’sinde (%0.04) anafilaksi geliştiği, bu hastalardan da 2’sinin eksitus olduğu bildirilmiştir.6 Marguet ve arkadaşları yaşları 2 ay ile 15 yıl arasında, anafilaksi geçiren 44 çocuğu incelemişler, anafilaksi %42.5 besinlere, %14.8 ilaçlara, %9 solunum allerjisine, %14.8 diğer nedenlere bağlı gelişmiş. %6.4 idiyopatik, %12.4’ünde ise yetersiz tetkikler nedeni ile etken saptanmamıştır.7 Almanya’da yapılan bir araştırmada Mayıs 1994 ile Ekim 1996 tarihleri arasında hastane acil servisine başvuran 5689 hastanın 118’inde (%2.1) anafilaktik atak saptanmış, %92.3’ünde neden bulunmuştur. %33.9 ilaçlar, %23.7 arı sokmaları, %18.6 besinler, %8.5 egzersiz, %7.6 lateks, %0.9 immunoterapi sonucu atak geçirmiş. Hastaların 21’i (%19.1) birden fazla atak geçirmiş. Hastaların 29’u (%26.4) tekrar kaza ile antijen almıştır.8 Pumphrey ve arkadaşlarının İngilterede yaptıkları kapsamlı araştırmada 1992 yılından itibaren kayıtlar çıkarılmıştır. Her yıl İngilterede görülen fatal anafilaksi vakası ortalama 20 bulunmuş ve bunların yarısının iyatrojenik nedenlerle olduğu bulunmuştur. Diğer yarısının da %25 besinlere ve %25’i de böcek sokmasına bağlı gelişmektedir. Besinlere bağlı fatal reaksiyonlarda daha çok solunum durması oluşurken, şok daha çok iyatrojenik nedenlere ve böcek sokmasına bağlı oluşmaktadır.12 Pumphrey ve arkadaşlarının yaptığı bir başka araştırmada Kuzeydoğu İngilterede anafilaksinin epidemiyoloji2 epidemiyolojisini incelemişler. Bu araştırmada 5 ay-69 yaşları arasında 700 anafilaktik atak geçiren 172 hasta incelenmiş. Tüm hastalar incelendiğinde erkek ve kadın oranı eşit bulunmuşken, ataklar 0-4 yaşları arasında %75 oranında erkeklerde, 40 yaşın üzerinde %74 oranında kadınlarda ortaya çıkmıştır.13 Risk Faktörleri Anafilaktik reaksiyonların şiddetini ve görülme sıklıklarını etkileyen faktörleri bilmek bu konuda yanlış kanıları önlediği gibi, önlemlerin alınmasında yol göstericidir. Yaş Bazı allerjenlere bağlı anafilaktik reaksiyonlar çocuklarda daha az görülür. Bunun nedeni çocukların erişkinlere göre daha az sayıda ve sürede allerjene maruz kalmasıdır. Özellikle antibiyotiklere, plazma genişleticilerine, arı venomlarına ve anesteziklere bağlı anafilaksi erişkinlerde çocuklara göre daha sık görülmektedir.4 Cinsiyet Bazı allerjenlere bağlı anafilaksinin görülme sıklığında cinsiyetler arasında farklılıklar görülmektedir. Örneğin kadınlarda lateks ve kas gevşeticilerine bağlı anafilaksi daha sık görülürken, erkeklerde arı venomuna bağlı anafilaksi daha sık görülmektedir. Kas gevşeticilerine bağlı anafilaksinin kadınlarda daha sık görülmesi dörtlü amonyum bileşiklerinin kadınların kullandığı birçok kozmetikte bulunması ile açıklanmaktadır.10 Latekse bağlı anafilaksi ise muhtemelen kadınların daha çok lateksten yapılmış eldiven kullanmalarına bağlıdır.11 Erkeklerde ise arı venomuna bağlı anafilaksinin daha sık görülmesi ise erkeklerin daha fazla oranda arıcılıkla uğraşmalarına bağlanmaktadır.12 Irk ve Bölge Anafilaksinin görülme sıklığıda belirgin ırksal ve bölgesel farklılık yoktur. Ancak besinlere bağlı anafilaksinin görülme sıklığında o bölge insanının beslenme alışkanlıklarına göre farklılıklar görülmektedir. Örneğin Japonya’da deniz ürünlerine bağlı anafilaksi daha sık görülürken, A.B.Devletlerinde yer fıstığına bağlı anafilaksi çok daha sık görülmektedir.4 Uygulama Yolu Allerjenin uygulama yolunun anafilaksinin görülme sıklığını etkileyip etkilemediği tam olarak tesbit edilememiştir. İntravenöz, intramuskuler, oral, rektal, intravajinal, kutanöz, intranazal ve intraoküler uygulamaların hepsinde anafilaksi geliştiği bildirilmiştir. Bu uygulamaların anafilaksinin görülme sıklığı üzerinde belirgin bir etkisi olduğu kanıtlanmamıştır.4 İntravenöz ve intramuskuler uygulamalarda anafilaksi tablosu diğer yollardan uygulamalarda çıkanlara göre çok daha şiddetli ortaya çıkmakta, fatal seyreden vakaların Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ANAFLAKSİ Sadık DEMİRSOY hemen hemen hepsi bu yollarla olan uygulamalarda görülmektedir.1,4 Antijenlerle Karşılaşma Sıklığı Antijenle karşılaşmanın sürekli olması halinde anafilaksi riski daha azdır ve ara verildiği zaman anafilaksi riski artabilir. Örneğin insülin allerjisi olan hastalarda insülin sürekli verildiği zaman ilaca karşı duyarlılık artmaktadır. Bu durum çok kısa süreli aralıklar için geçerli değildir.13 Antijenle karşılaşma sıklığı ne kadar fazla olursa hastanın duyarlanma olasılığı o oranda artmaktadır. Mevsim Mevsimin genelde anafilaksi görülme sıklığı üzerinde pek etkisinin olmadığı belirtilmektedir. Ancak arı venomuna bağlı anafilaksi vakaları yaz aylarında daha sık görülmektedir. Ayrıca polen ekstraktları ile immunoterapi yapılan hastalarda bu preparatlara bağlı anafilaksi polen döneminde daha sık görülmektedir.14 Atopi infarktüs bulguları ortaya çıkabilir. Ayrıca sağ ventrikül dilatasyonu görülebilir.4 Pumphrey ve Roberts anafilaksi sonucu eksitus olan 56 vakayı postmortem incelemiş. Vakaların 39’u ilk 1 saatte eksitus olmuş. Makroskopik olarak 56 vakanın 15’inde astım (mukus plakları ve/veya aşırı havalanmış akciğerler), 10’nunda peteşiyal kanamalar, 23’ünde faringiyal ve laringiyal ödem bulunmuş. Vakaların 23’ünde hiçbir patolojik bulgu saptanmamış. Bu araştırmaya göre ani ölümlerin asfiksiden çok şoktan olduğu söylenebilir.19 Otopside karın organlarında konjesyon gibi özgül olmayan bulgular görülebilir. Gastrointestinal sistemin damarlarında, lamina propriasında ve dalak sinüsoidlerinde eosinofilik infiltrasyon görülebilir. Lefevre ve arkadaşları anafilaktik şok gelişen bir hastada bilateral masif adrenal kanama gelişen bir vaka bildirmiştir.20 Patogenez Atopi insanlarda anafilaksi yönünden risk faktörü olarak değişen koşullara bağlıdır. Ancak atopiklerde anafilaksi tablosu diğer insanlara göre daha şiddetli ve fatal seyreder. Başlangıçta beta laktam antibiyotiklere bağlı anafilaksinin atopiklerde daha sık olduğu bildirilmiş, ancak daha sonra yapılan geniş araştırmalarda bu bulgunun doğru olmadığı anlaşılmıştır.15 Aynı bulgu arı venomu ve kaş gevşetici ilaçlara bağlı anafilaksi için de doğrulanmıştır. Lateks anafilaksisi atopiklerde daha sık görülür. Bunun nedeni lateks antijeninin muz, avakado ve kestane gibi besinlerle çapraz duyarlılığının bulunmasıdır.16 İdiyopatik anafilaksi, eksersize bağlı anafilaksi ve radyokontrast maddelere bağlı anafilaktoid reaksiyonlar atopiklerde daha sık ortaya çıkmaktadırlar.4 Patoloji Anafilaksinin patolojik bulguları sıklıkla otopsilerde elde edilir ve tanı koyucu özgül bulgular bulunmaz. Anafilakside ölümler sıklıkla üst solunum yolu obstrüksiyonu sonucu ve ayrıca kardiyovasküler tutulum sonucu görülür.17 Anafilakside ölümlerin %60’nın üst solunum yolu obstrüksiyonu sonucu olduğu bulunmuştur. Larinks ödeminde hastaların larinkslerinde toplanmış submukozal transüda sonucu obstrükiyon gelişir. Bronş obstrüksiyonu da bronşiyal spazm, mukozal ödem ve sekresyonun artması sonucu gelişir. Akciğer havalanması artmıştır. Bazı hastalarda pulmoner damarlarda eosinofilik infiltrasyon olabilir.4,17,18 Anafilakside ölümlerin ikinci ana nedeni kardiyovasküler tutulumdur. Kardiyovasküler tutulum olduğu halde otopside bir bulgu bulunmayabilir. Bir kısım hastada miyokardiyal iskemi ve hatta miyokardiyal Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Anafilaksi ve anafilaktoid reaksiyonlar klinik olarak birbirlerinden farklı olmayan reaksiyonlar oldukları halde patogenezde inflamasyonun değişik yollardan tetiklenmesi sonucu gelişirler. Anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonların patofizyolojik sınıflandırılması Tablo 1’de gösterilmiştir. Anafilaksi allerjen tarafından indüklenen özgül IgE’nin bazofil ve mast hücrelerini degranüle etmesi sonu- Tablo 1. Anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonların patofizyolojik sınıflandırılması.4 Anafilaksi (IgE aracılıklı olan reaksiyon) İlaçlar ve allerji ekstreleri Besinler ve egzersizle ortaya çıkan besin allerjileri Böcek venomları Anafilaktoid reaksiyonlar Mast ve bazofil hücrelerinden direkt mediatör salınımı İlaçlar İdiyopatik Egzersiz Soğuk, güneş ışını, sıcak gibi fiziksel etkenler Araşidonik asit metabolizması bozuklukları Aspirin Steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar İmmün agregatlar Gammaglobulin IgG-anti-IgA Muhtemelen dekstran ve albumin Sitotoksik Hücresel elementlere transfüzyon reaksiyonları Çeşitli ve çoklu multimediatör aktivite Antijen-antikor aracılıklı olmayan kompleman aktivitesi Radyokontrast maddeler Protamin reaksiyonlarının bazıları Diyaliz membranları Kontakt sistemin aktivasyonu Diyaliz membranları Radyokontrast maddeler 3 Sadık DEMİRSOY ANAFLAKSİ cu ortaya çıkan reaksiyon olarak tanımlanır. İnflamasyon IgE bağımlı olarak tetiklenir. Tetiklenme daha önce organizmaya alınıp, buna karşı IgE salgılanan allerjenin tekrar alınması ile ortaya çıkar. Anafilaksiye neden olan allerjenler arasında ilaçlar, besinler, tedavi ve teşhiste kullanılan ekstreler ve böcek venomları sayılabilir.4 Klinik olarak anafilaksiden ayırt edilemeyen anafilaktoid reaksiyonlar Mast ve bazofil hücrelerinden IgE’den bağımsız kimyasal mediyatörlerin salınımı sonucu ortaya çıkarlar. Anafilaktoid reaksiyona yol açan nedenler arasında direkt olarak kimyasal mediyatörlerin salınımına neden olan ilaçlar (radyokontrast maddeler opoidler), egzersiz, sıcak ve soğuk sayılabilir. Aspirin ve steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar ise araşidonik asit metabolizmasının abberant olması nedeni ile oluşur. Ancak bazı reaksiyonlarda histamin ve triptaz düzeyleri yükseldiğinden direkt olarak mast ve bazofil hücrelerinin degranülasyonu ile oluşmaktadır.4 Anaflaksi ve anaflaktoid reaksiyonların patogenezi Şekil 1’de gösterilmiştir. Anafilaksi IgE-bağımsız IgE- bağımlı Duyarlanma IgE yapımı Yeniden karşılaşma -İlaçlar -Besinler -Arı venomu Kompleman aktivasyonu (anafilatoksinler) Mast hücresinden doğrudan mediyatör salınımı -İlaçlar -Mannitol -Dekstran -Radyoopak madde -Egzersiz -İmmun kompleksler -Kan ve kan ürünleri transfüzyonu -Antijen-antikor olmaksızın aktivasyon Radyokontrast maddeler Hemodiyaliz membranı Bazı protamin reaksiyonları -Kinin-kallikrein aktivasyonu Radyokontrast maddeler -Koagulasyon sistem aktivasyonu Kollajen Endotoksin Radyokontrast maddeler MAST HÜCRE AKTİVASYONU Mediyatör salınımı (histamin, triptaz, kimaz, lökotrienler, PAF, prostoglandinler) Araşidonik asit metabolizma bozukluğu -Aspirin -Steroid olmayan antiinflamatuvarlar -Boya ve katkı İmmun agregatların ve antijen-antikor komplekslerinin kompleman sistemi aktive etmesi sonucu anafilaktoid tip reaksiyon ortaya çıkabilir. Bu tip reaksiyona örnek olarak protamin, dekstran, albumin ve IgA eksikliği olan hastalarda kan ürünlerinin veya gammaglobulin transfüzyonu sonucu ortaya çıkan reaksiyonlar örnek olarak gösterilebilir.21-23 Sitotoksik anafilaktoid reaksiyonlarda antijen hücreye bağlıdır. Bu tip reaksiyonlar kanın şekilli elemanlarının parçalanıp kompleman bağlayıcı antikorlar oluşturduğu uyuşmazlığa yol açan kan transfüzyonlarından sonra gelişebilir. Diyaliz membranları, protamin ve radyokontrast ilaçlar gibi bazı maddeler antijen-antikor etkileşmesi olmadan diğer inflamatuvar yolları aktive ederek anafilaktoid reaksiyonlara yol açabilirler. Bu yollar arasında kompleman, kontakt (kallikrein-kinin), pıhtılaşma ve fibrinolitik sistemleri sayabiliriz. Anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonların büyük bir çoğunluğu mast ve bazofil hücrelerinin önceden sentezlenmiş ve uyarımla sentezlenen kimyasal mediyatörlerin degranülasyonu sonucu gelişir. Bu hücrelerden önceden sentezlenmiş histamin, triptaz, kimaz, heparin gibi mediyatörler degranüle olup salınırken, uyarımın etkisi ile mast hücresinin aktivasyonu ile prostoglandinler, PAF ve lökotrienler gibi mediyatörler sentezlenerek salınmaya başlar. Bu mediyatörlerin çoğunluğu inflamatuvar hücreler için kemotaktik ve proinflamatuvar özellikte olup kompleman ve kinin sistemini aktive edebilir. İnflamasyon zincirini başlatabilir. Anafilaksi ve anafilaktoid reaksiyonda salınan kimyasal mediyatörlerin neden olduğu patofizyolojik olaylar ve muhtemelen katkıda bulunduğu klinik belirtiler Tablo 2’de belirtilmiştir.25-27 Bütün bu mediyatörlerin salınımı sonucu major olarak düz kaslarda spazm (bronşlar, gastrointestinal sistem, uterus), vasküler permeabilitede artma, vazodilatasyon, miyokard fonksiyonlarında bozulma ve vagal uyarım gelişir. Hastalarda bu gelişmelere bağlı olarak önemli miktarda intravasküler sıvının %50’si 10 dakika gibi kısa bir sürede ekstravasküler alana geçebilir. Volüm kaybı diğer kompansatuvar sistemleri harekete geçirerek katekolaminler salgılanır. Anjiotensin I ve II yapımı artar. Bu kompensasyon mekanizmalarının aktivasyon düzeyi anafilaksinin klinik şiddetini belirler. Anafilaksi sırasında hemodinamik kompenzasyon yeterli olmazsa kan basıncı ve kardiyak debi düşmeye devam eder. Bu nedenle hastaların sıvı tedavisi oldukça önemlidir.25-27 Klinik Tablo KLİNİK ANAFİLAKSİ Şekil 1. Anafilaksinin patogenezi.24 4 Anafilaksinin klinik tablosu değişik şiddette ve değişik belirtilerle ortaya çıkabilir. Klinik tablonun şiddeti Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ANAFLAKSİ Sadık DEMİRSOY Tablo 2. Anafilaksi ve anafilaktoid reaksiyonlarda mast hücrelerinin ve bazofillerin olası rolleri.25-27 Mediyator Patofizyolojik olay Olası Klinik Histamin H1 ve H2 reseptörler etkilenir Vaskuler permeabilite artar Vazodilatasyon Düz kaslarda kontraksiyon Ekzokrin gland sekresyonu Duyusal sinirlerde irritasyon Flaşing, ürtiker, Angiyoödem, hışıltı, Hipotansiyon Abdominal kramplar Diyare Kemotaksis Havayolu düz kaslarda kontraksiyon Vaskuler permeabilite artar Goblet ve mukozal gland sekresyonu Geç faz cevabı, Hışıltı ve hipotansiyon oluşumunda olası rol Periferal dilatasyon Havayolu düz kaslarda kontraksiyon Koroner vazokontraksiyon Goblet ve submukozal gland sekresyonu Flaşing, hipotansiyon Hışıltı ve miyokardiyal iskemide olası rol Prostaglandingenerating faktör Lipooksijenaz ve siklooksijenaz yolu ile araşidonik asit metabolitlerinin oluşumu Araşidonik asit met. ile aynı bulgular Platelet-aktive edici faktör Havayolu düz kaslarda kontraksiyon Vaskuler permeabilite Hışıltı, Hipotansiyon Eozinofil-nötrofil kemotaktik faktör Eozinofil ve nötrofillerde aktivasyon ve infiltrasyon Bilinmiyor, teorik olarak geç faz reaksiyonu Triptaz C3 ve C3a’ya yapışarak kompleman sisteminin aktivasyonu, Fibrinojene yapışır Kallikreini aktive edebilir Bilinmiyor, inflamasyonun diğer yollarını oluşturabilir Kontakt sistemi aktive ederek kinin formasyonunu sağlar Bilinmiyor Kimaz Nöropeptidlere yapışır Anjiotensin I’i II’e çevirir Hipotansiyonda rol alabilir Heparin Plasmin ve kallikrein ile pıhtılaşmayı önler Antikompleman Antiinflamatuar etki gösterebilir Araşidonik asit metabolitleri Lipooksijenaz yolu LTB4 LTC4 LTD4 Siklooksijenaz yolu PG D2 PG F2α Tx A2 Mast hücre kininogenaz ve bazofil kallikrein antijenin alınmasından saatlerce sonra ortaya çıkan hafif ürtikeryal lezyonlarla seyredecek kadar hafif, allerjenin alımından sonra bir kaç saniye içinde kardiyovasküler kollaps ile hastanın eksitus olacağı kadar ağır olabilir. Genel bir kural olarak klinik belirtiler antijen alımından sonra ne kadar erken çıkarsa klinik tablo o kadar ağır ve fatal seyreder.4 Anafilaksinin başlangıç belirtilerinde bazı hastalarda ağız çevresinde, el ve ayak tabanlarında uyuşma ve karıncalanmayı takiben ateş basması ve jeneralize flaşing görülebilir. Ağızda metalik bir tat olabilir. Hastalarda ölüm korkusu gelişebilir. Hasta kendini halsiz hissedebilir. Nadiren başlangıçta abdominal kramp tarzında ağrı ile birlikte ishal ortaya çıkabilir. Daha sonra aşağıda anlatacağımız çeşitli sistemlere ait bulgu ve belirtiler değişik kombinasyonlarda gelişebilir. Anafilakside en sık tutulan sistemler deri, solunum ve kardiyovasküler sistemlerdir. Ancak bu Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) sistemlerin yanında sinir sistemi, gastrointestinal sistem, gözler ve kulak burun boğazda da tutulum olabilir.28 Deri belirtileri öldürücü değildir. Deri tutulumunda jeneralize flaşingin yanında herhangi bir lezyon olmadan jeneralize kaşıntı, kaşıntılı ürtikeryal plaklar ve anjiyoödem gelişebilir. Ürtikeriyal plaklar hastaların %80’ninden fazlasında görülmesi ile anafilaksinin en sık görülen belirtisidir . Vücudun değişik yerlerinde gezici olarak çıkabilir ve genellikle 7-8 saat içinde kaybolurlar. Anjiyoödem ise hastaların %25-30’unda ortaya çıkmaktadır. Ürtikerin aksine kaşıntısız şişliklerdir. Vücudun herhangi bir yerini tutmalarına rağmen genellikle yüzde periorbital bölgeleri, dudakları ve dış genital organları tutar.4,24,29 Kardiyovasküler tutulum bulguları çok değişik olabilir. Deri ve solunum sistemi bulguları olmadan hastada kardiyovasküler kollaps oluşabilir. Kardiyovasküler 5 Sadık DEMİRSOY kollaps genellikle baygınlık hissinin duyulması ve retrosternal ağrıyı takiben gelişen senkop ile ortaya çıkar. Senkop ya vazodilatasyon ve kardiyak atımın azalmasına veya asfiksiye bağlı gelişir. Başlangıçta intravasküler volümün azalmasına bağlı olarak sekonder kompensatuvar taşikardinin gelişmesi anafilaksi için tipik bir bulgudur. Bu bulgu anafilaktik atağı vazovagal senkoptan ayırmada yardımcıdır. Ancak anafilakside vagal aktivitenin artmasına bağlı olarak bradikardi de gelişebilir. Bunun nedeni sol ventrikül arka duvarındaki duyu reseptörlerinin iskemi nedeni ile uyarılması sonucu gelişen kardiyoinhibitör reflekstir (Bazold-Jarisch refleksi). Hipoksi sonucu miyokardın kasılma fonksiyonu bozularak kardiyak debi azalabilir. Bazı hastalarda koroner arterlerde gelişen vazokonstriksiyon sonucu iskemiye bağlı olarak aritmiler ve hatta miyokardiyal infarktüs gelişebilir. Anafilakside miyokardiyal infarktus gelişebildiği koroner anjiyografi ile kanıtlanmıştır.4,24,29 Kardiyak atımda azalma ile birlikte giden miyokardiyal depresyon, yani miyokardın kasılma fonksiyonunda azalma anafilaksi atağından sonra birkaç gün devam edebilir. Bunun miyokardiyal iskemiye bağlı olduğu düşünülmektedir. Bu hastaların elektrokardiyografilerinde ST segmentinde yükselme, T dalgasında yassılaşma ve inversiyon, kardiyak ritimde bozulma ve kardiyak enzimlerde yükselme görülebilir.24,29 Solunum sistemi deriden sonra anafilaksiden en çok etkilenen sistemidir. Yapılan bir çalışmada anafilakside ölümlerin %70’inde solunum komplikasyonlarına bağlı, %24’nünde solunum kollapsına bağlı gelişmektedir. Solunum sisteminde tutulum çeşitli seviyelerde olabilmektedir. Üst solunum yollarında tutulum sonucu ödeme bağlı mukozalar transparan ve jelatinöz bir görünüm alır. Uvula şişer ve beyaz üzüm tanesi gibi görünür. Epiglottis, larinks ve çevre dokularda ödem sonucu üst solunum yollarında obstrüksiyon gelişebilmektedir. Hastada solunum sıkıntısı ile birlikte siyanoz, stridor, disfaji, seste kalınlaşma veya kısıklık, havlar tarzda öksürük, boğazda dolgunluk ve sıkışma hissi oluşabilmektedir. Tablo giderek şiddetlenirse hasta asfiksi tablosu ile eksitus olabilmektedir. Hastada alt solunum yollarının tutulması ile oluşan bronkospazm sonucu hışıltı (vizing), ekspiryumda uzama, siyanoz, dispne, göğüste sıkışma hissi ve öksürük ile tipik bir astma atağına benzer bir klinik tablo oluşabilir. Bu hastalarda da klinik tablonun daha da şiddetlenmesi ile asfiksi gelişebilmekte ve hasta eksitus olabilmektedir.4,24,29 Gastrointestinal semptomlar anafilaksi vakalarının %30’unda görülür. Bulantı, kusma, kolik tarzında karın ağrısı ve ishal başlıca görülen semptomlardır.24,29 Anfilakside sinir sistemi de tutulabilir. Baş ağrısı eksersize bağlı anafilaksi vakalarında %30, diğer anafilaksi vakalarında %5 oranında görülür. Bazı vakalarda baş ağrısı 6 ANAFLAKSİ tek başına bir semptom olabilir. Ayrıca baş dönmesi ve kulak çınlaması olabilir. Hasta senkop ve konvulsiyon geçirebilir. Ganzalo ve arkadaşları arı sokmasına bağlı anafilaksi gelişen bir hastada epileptik atakların görüldüğünü bildirmiştir.30 Bazı hastalarda uzun süreli stupor görülebilmektedir.31 Hastalarda ayrıca nadir olarak rinit, konjunktivit, döküntü olmayan kaşıntı, substernal ağrı gibi semptomlar olabilir.24,29 Anafilaksi atağını takiben bütün semptomlar düzeldikten birkaç saat sonra tekrar ikinci bir atak ortaya çıkabilir. Buna bifazik anafilaktik reaksiyon denir. Bazı hastalarda günlerce tekrarlayan inatçı ataklar olabilir. Bazılarında uygun tedaviye rağmen düzelmeyen şok ve erişkin tipi respiratuvar distres sendromu tablosu gelişebilir. Hastalar tekrarlayan bu ataklar sırasında eksitus olabilirler.4,24,29 Bazı etkenler anafilaksinin klinik tablosunu daha da ağırlaştırabilir ve tedaviyi güçleştirebilir. Hastanın betablokör alması ve astımının olması klinik tablonun, özellikle solunum sistemi belirtilerinin daha şiddetli oluşmasına ve tedavinin güçleşmesine neden olur. Ayrıca beta-blokör kullanan hastada adrenalin kullanılması alfa-adrenerjik etkinin aşırı artması sonucu hipertansiyona yol açar. Önceden hastanın kalp hastası olması resüssitasyon işlemlerini güçleştirebilir.4,24 Anafilaktik atak geçiren bazı hastalarda klinik tablo aralardaki remisyonlar ve relapslarla günlerce sürebilir. Bu tip anafilaksiye uzamış anafilaksi veya inatçı anafi denilmektedir.4,24,32 Laboratuvar Bulguları Anafilaksi tanısı genellikle klinik belirtilerle konur ve acilen tedavi başlanır. Çoğu zaman laboratuvar tetkikleri sonuçları bekleyemeyecek kadar klinik gidiş hızlı ve acildir. Ancak laboratuvar tetkikleri ayrıcı tanıda ve hastanın daha sonra izlenmesinde yardımcı olabilir. Kan Sayımı Hastada vasküler permeabilitenin artması sonucu intravasküler sıvının ekstravasküler bölgeye kaçmasına bağlı hemokonsantrasyon olabilir. Sonuçta Hb, hematokrit ve beyaz küre sayısında yükselme görülür.4,24 Akciğer Grafisi Hastada bronkospazm gelişti ise akciğerlerde bilateral havalanma fazlalığı görülür. Kalp silüeti relatif olarak küçülmüştür. Havayollarında müküs plaklar ve ödem sonucu atelektaziler gözlenebilir.1,4,24 EKG Elektrokardiyografide iskemi ve infarktüs bulguları çıkabilir. ST segmentinde yükselme, T dalgasında düzleşme ve negatifleşme görülebilir. Dal blokları dahil çeşitli iletim bozuklukları ve supraventriküler aritmiler ortaya çıkabilir.1,4,24 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ANAFLAKSİ Sadık DEMİRSOY Arteriyal Kan Gazları Anafilaksinin başlangıcında genellikle PO2 ve PCO2’de düşme görülür. Klinik tablo ağırlaşıp, solunum sisteminin tutulması ile CO2 retansiyonu sonucu pCO2’de yükselme ve metabolik asidoz gelişmesi sonucu da pH’da düşme görülür.1,4,24 Biyokimya Testleri Akut atak sonrası kreatinin fosfokinaz ve glutamooksaloasetik asit transferaz düzeyleri artabilir. Koagulasyon ve kompleman sistemlerinde bozukluklar olabilir.4 Özgül IgE Düzeyleri Özellikle ani ölümlerin anafilaksiden olduğunun kanıtlanmasında özgül IgE düzeyleri önemli ölçüde yararlı olur. Örneğin Schwartz ve arkadaşları5 arı venomuna bağlı fatal anafilaksi gelişen dört hastanın en az birinde özgül IgE düzeyinin yükseldiğini bulmuştur. Bir başka çalışmada da fatal anafilaksi gelişen 7 vakada etken olan besinlere karşı özgül IgE düzeylerinin yükseldiği bulunmuştur . Plazma ve İdrar Histamin Düzeyleri Serum histamin düzeyi anafilaksinin başlamasından 5-10 dakika sonra yükselmeye başlar ve yaklaşık 1 saat yüksek kalabilir. Ayrıca bütün hastalarda yükselme olmamaktadır. Plazma histamin düzeyinin ölçümü için en uygun zaman semptomların başlamasından sonra 10 dakika ile 1 saat arasındaki süredir. Örneğin Lin ve arkadaşlarının33 yaptıkları bir araştırmada 42 erişkin hastanın 20’sinde plazma histamini (>10 nmol/L) yüksek bulunmuştur. Histamin düzeyleri kalp atışları ile korele bulunmuş. İdrar histamin düzeyi plazma histamin düzeyinden daha uzun süre yüksek kalabilmektedir . Serum Triptaz Düzeyi Brockow ve arkadaşları34 iyonik olmayan radyokontrast maddelerle gelişen anafilaktoid reaksiyonlarda postmortem alınan serum örneklerinde serum triptaz düzeyinin yükseldiğini göstermişlerdir. Ayırıcı Tanı Anafilaksi antijenin alınmasını takiben birkaç sistemi tutan klinik belirtilerle ortaya çıkan bir tablo olduğu için dikkatli alınacak öykü ve yapılacak fizik muayene ile ayırıcı tanıya gidilebilir. Ancak klinik başlangıç sadece şuur kaybı olan vakalarda tanıda yanılgılara düşülebilir. Anafilaksi klinik tablosunun çok değişik şiddette olması ve değişik sistemleri tutması ile birçok hastalıklarla karıştırılabilir. Bu hastalıklar Tablo 3’de gösterilmiştir.1 Tedavi Anafilaksi tedavisi belki de hekim ve diğer sağlık personelinin en hızlı davranması gereken tedavilerden biridir. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Tablo 3. Anafilaksinin ayırıcı tanısı. Vazodepresör senkop Restoran sendromları Monosodyum glutamat Skromboidozis Sülfitler Flaş sendromları Niasine bağlı Karsinoid Postmenopozal Klorpropamid/alkol Tiroidin medüller karsinoması Otonomik epilepsi İdiyopatik Endojenik aşırı histamin salınımı sendromları Sistemik mastositoz Ürtikeria pigmentoza Bazofilik lösemi Akut promiyelositik lösemi (tretinoin tedavisi) Kist hidatik Organik olmayan hastalıklar Panik ataklar Munchausen stridoru Vokal kord disfonksiyon sendromu Globus histerikus Diğer durumlar Herediter anjiyoödem Kırmızı adam sendromu (vankomisine bağlı) Müdahale birkaç saniye içinde yapılmalı ve zamanla yarışılmalıdır. Tedavide bir iki saniyelik gecikme telafisi mümkün olmayan durumlara neden olabilir. Acil müdahalenin yapılabilmesi için sağlık kuruluşlarında anafilaksi tedavisinde kullanılacak bütün araçlar ve ilaçların eksiksiz bulundurulacağı bir acil odası oluşturulmalı, parenteral ilaç ve maddelerin uygulanması bu odada yapılmalıdır. Anafilaksi tedavisinde kullanılan araç ve ilaçlar Tablo 4‘da belirtilmiştir.34 Bu araç ve ilaçlar kolayca ulaşılabilecek bir yerde her zaman hazır olmalıdır. Tedavi ekip işidir. Bu ekip en az bir hekim, bir hemşire ve bir yardımcı sağlık personelinden kurulu olmalıdır. Hekim tedaviyi yönlendirip uygulamaları yaparken, hemşire ona yardımcı olmalı ve uygulamalara katılmalı, yardımcı sağlık personeli de uygulamalara yardımcı olurken ekibin dışarı ile bağlantısını kurmalıdır. Anafilaksiden kuşkulanılan hastadan şüpheli allerjen hemen uzaklaştırılmalıdır. Enjeksiyon yapılıyorsa hemen kesilmeli, hastanın beslenmesine son verilmeli, ağzındaki besin artıkları temizlenmeli ve arı uzaklaştırılmalıdır. Anafilaksi daha önce belirtildiği gibi klinik başlangıcı ve seyri her insanda değişik olabilir. Bazısında deride hafif ürtikeriyal lezyonlar gelişirken, bazısında da ani kardiyovasküler kollaps ve şok tablosu gelişebilir. Her hastanın klinik tablosuna göre uygun tedavinin planlanıp uygulanması mortaliteyi önemli ölçüde azaltacaktır. 7 Sadık DEMİRSOY Tablo 4. Anafilaksi tedavisinde kullanılan ilaçlar ve aletler.34 İlaçlar 1/1000’lik aköz adrenalin solüsyonu H1 reseptör antagonisti (IV) H2 reseptör antagonisti (IV) Salbutamol nebül, aminofilin Serum fizyolojik Sodyum bikarbonat Kalsiyum glukonat Kortikosteroid (IV) Glukagon Dopamin, doputamin Aminofilin Antiepileptikler Atropin Lidokain Ringer laktat ve/veya serum fizyolojik Konvülsiyonlar için nöroleptikler Aletler Çeşitli boyda enjektörler Turnike, lateks olmayan eldivenler Nazal tüp, airway tüpü, maskeler Laringoskop ve endotrakeal tüpler Ambu Oksijen tüpü Nebulizer ve seti Aspiratör Monitör ve EKG aleti Defibrilatör ANAFLAKSİ 2. Adrenalin anafilakside hayat kurtarıcı ilaçtır. Acil tepsisinde gerekirse enjektöre çekili olarak tutulmalıdır. Ülkemizde adrenalin preparatları 1/1000’liktir. Erişkinlere ½’lik, çocuklara ¼’lük adrenalinin hepsi yapıldığında 0.5 ve 0.3 mg’lık dozlar verilmiş olmaktadır. Bir seferde erişkinlere en fazla 0.5 mg, çocuklara ise 0.01 mg/kg en fazla 0.3 mg subkutan veya intramuskuler verilebilir. İntramuskuler yolla daha hızlı absorbe olup, plazma piki yapmaktadır. Uygulamalar daha çok subdermal yapılmakla beraber son yıllarda intramuskular yol plazma düzeyinde pik daha çabuk yükselme sağlandığından daha çok tercih edilmeye başlanmıştır. Bu doz hastanın tedaviye verdiği yanıta göre 5 dakikada bir 2-3 kez tekrarlanabilir. İntramuskular uygulamada ilaç üst deltoid kasının içine verilir. Ancak uyluğun anterolateral bölümüne (vastus medialis) intramuskular enjeksiyon daha çabuk ve yüksek serum adrenalin düzeyi sağladığı için orta-ağır ve tedaviye dirençli anafilaksi olgularında bu yol tercih edilebilir. Daha sonra klinik tablonun seyrine göre aynı doz 4 saatte bir tekrarlanır.36,37 Yaşlı, hipertansif ve koroner kalp hastalığı olan hastalarda anafilakside uygulanacak ilk ilaç yine adrenalindir. Anafilaksi kuşkulu hasta Uygulama Sırası Aşağıdaki uygulamaların biri yapılırken diğeri için beklenilmesi gerekmez. Örneğin bir müdahaleci solunum yolunu açarken, diğeri adrenalin uygulaması yapabilir. Diğeri de hastaya mayi takabilir. Hastanın klinik tablosuna göre aşağıdaki uygulama sırasında değişiklikler yapılabilir. Örneğin hafif ürtikeriyal plaklarından başka belirtileri olmayan hastalara adrenalin gerekmeyebilir.24 Bu uygulamalar yapılırken hastanın solunum, kan basıncı ve nabzı gibi vital bulguları dikkatli bir şekilde takip edilmelidir. Tedavinin algoritması Şekil 2’de ve tedavide izlenecek sıra Tablo 5’de gösterilmiştir. 1. Anafilaksi sırasında öncelikle havayolunun açık olup olmadığı kontrol edilmelidir. Hastanın ağzında bulunan yemek artıkları temizlenmeli ve varsa ağzındaki takma diş çıkarılmalıdır. Gerekirse ağız boşluğu, orofarinks, nazal kavite aspire edilmelidir. Hastanın solunum yolu açık değilse endotrakeal entubasyon yapılıncaya kadar nazofaringiyal veya orofaringiyal airway takılabilir. Hastaya %100 oksijen verilmeye başlanır. Üst hava yolu darlığı hemen değerlendirilir ve gerekirse endotrakeal tüp yerleştirilir. İleri derecede ödem varsa krikotirotomi yapılır. Oksijen verilir (6-7 L/dk).1,4 Hastada kardiyopulmoner arrest gelişmişse resüssitasyon ve reanimasyonun bütün uygulamaları yapılır. 8 Klinik tablo anafilaksi Anafilaksi ile HAYIR uyumsuz İle uyumlu EVET Adrenalin Klinik tabloyu değerlendir HAYIR Antihistaminikler Yaşamı tehdit ediyor mu? Kortikosteroidler EVET Acil uygulama Solunum yolunu aç ve oksijen Adrenalin Gerekliyse Kardiyopulmoner resüsitasyon İntravenöz sıvı Vazopresörler İnhale bronkodilatörler Entübasyon veya trakeotomi HAYIR İyi klinik yanıt Tekrar değerlendirme ve tedavi Adrenalini tekrarla Gerekirse antihistaminikleri ve steroidleri tekrarla Glukagon H2 Blokör Hastaneye naklet EVET Olası geç reaksiyon için hastayı izle Şekil 2. Anaflaksi tedavisinin algoritması.24 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ANAFLAKSİ Tablo 5. Anafilaksinin tedavisi.34 Hızlı hareket et Değerlendirme Havayolunu kontrol et ve açık olduğundan emin ol Şuur düzeyini değerlendir Vital bulguları değerlendir (nabız, kan basıncı, vd) Tedavi Adrenalin ver Hastayı bacakları yukarıda sırtüstü yatır Oksijen ver Eğer antijen enjekte edildiyse (veya böcek sokmuşsa) enjeksiyon yerinin proksimaline turnike tak Hastanın klinik durumuna göre uygula Periferal intravenöz sıvı H1 ve H2 antagonistler Bronkodilatörler Vazopresörler Kortikosteroidled Atropin ve glukagon EKG Monitorizasyonu Hasta durumuna göre belirli bir süre hastanede yatır Ancak dozu normal uygulama dozundan düşüktür ve 0.15 mg’dır. Bu dozdan sonra göğüs ağrısı ve aritmi gelişmezse tedaviye normal dozdan devam edilir. Safdar ve arkadaşlarının yaptıkları bir literatür taramasından sonra kalp hastalığı tanımlamayan yaşlı hastalarda subkutan adrenalinin önemli bir kontrendikasyonunun olmadığını belirtmişler.38 Hastanın tekrarlanan adrenalin uygulamalarına ve mayi tedavisine rağmen şok tablosu devam ediyorsa intravenöz adrenalin uygulaması yapılabilir. Hastaya 1/1000’lik adrenalinden 0.1-0.3 mg 10 ml serum fizyolojikle sulandırılarak yavaş yavaş 10 dakika sürede verilir. Hastanın durumu kritikse 1.0 mg adrenalin 10 ml serum fizyolojik ile sulandırılarak 5-20 dakika sürede 1-2 ml hastanın durumuna göre yavaş yavaş verilir.1-3 İntravenöz adrenalin verilecek hastalar mümkünse monitorize edilmeli, hastaya adrenalin elektrokardiyografik izlenme ile verilmelidir.36 Şoka girmiş ve intravenöz yolu açılamamış hastalarda adrenalin kemik içine (intraosseöz) veya damar dokusu yönünden zengin sublingual alanın 1/3 arka kısmına verilebilir. Adrenalin uygulanmasında bir diğer yol da entübe edilmiş hastada entübasyon tüpünden sokulan bir kataterle tam karina hizasında adrenalinin verilmesidir. Hastanın nefes alıp vermesi ile buradaki adrenalin hızla dağılır ve absorbe edilir.24 3-Anafilaksi arı sokması veya enjeksiyon sonucu gelişmişse daha fazla allerjenin aniden dolaşıma girmesini önlemek için uygulama yerinin proksimaline turnike uygulanabilir. Turnike 3-5 dakika durduktan sonra nekroz gelişmesini önlemek için 1 dakika süre gevşetilmeli ve sonra tekrar uygulanmalıdır.1,4 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Sadık DEMİRSOY 4. Arı sokması, intradermal ve subkutan enjeksiyonlarda bölgenin çevresine vazokonstriksiyon yaparak daha fazla allerjenin absorbsiyonunu engellemek için 1/1000’lik adrenalinden 0.1-0.3 mg subkutan uygulanabilir. Bu uygulama adrenalin muskuler arteriollerde vazodilatasyon yapıp, daha fazla allerjenin absorbsiyonuna neden olabileceği için intramuskuler enjeksiyona bağlı anafilaksilerde uygulanmamalıdır.1,4 5. Hasta hızla yatırılıp, bacaklar 45°’ye getirilerek Trendelenburg pozisyonuna getirilmelidir. Bu pozisyon bacaklardaki kanın santral sinir sistemi gibi hayati organlara gitmesini sağladığı için şoka girmek üzere veya girmiş olan hastalarda oldukça yararlıdır. Ancak bu pozisyon yaygın hava yolu obstrüksiyonu, dispne ve hışıltısı (wheezing) olan hastalarda solunum sıkıntısını daha da artırabileceği için zararlı olabilir.1,4 6. Anafilakside damar içi sıvının damar dışına çıkması ile hastada şok tablosu oluşabilir. Hastanın bu tablodan çıkması için kaybettiği sıvının yerine konması gerekir. Hastaya sıvı elektrolit tedavisi yapılırken hastanın genel durumu, kan basıncı, santral venöz basıncı ve hematokriti izlenmeli, bu bulgulara göre mayi tedavisi yönlendirilmelidir. Mayi tedavisinde Ringer laktat veya serum fizyolojik gibi volüm artırıcı sıvılar kullanılır. Çocuklarda mayi ilk saatte 20-30 ml/kg gidecek şekilde verilir. Daha sonra çocuğun durumuna göre mayi miktarı ayarlanır. Özellikle 8 yaşın altındaki çocuklarda intravenöz mayi takılamamışsa mayi intraosseöz olarak verilebilir. Distal nabızlar alınıncaya kadar 20 ml/kg ringer laktat veya serum fizyolojik intraosseöz yoldan hızla verilir. Hastanın durumu düzelinceye kadar toplam 60 ml/kg sıvı bu yoldan verilebilir.1,4 Erişkinlerde 500 ml kolloid sıvı (dekstran) hızla verildikten sonra Ringer laktat veya serum fizyolojik sıvısına geçilir. Erişkinlere her 20-30 dakikada bir 1 litre mayi verilir. Mayi verilme hızı santral venöz basınç, pulmoner arter wedge basıncı, kardiyak kan atımı, EKG takibi, idrar çıkımı ve hematokrit değerleri izlenerek ayarlanmalıdır. Pulmoner arter basıncı 6 mmHg, santral venöz basınç 5 cmH20’dan düşükse mayi verilmeye devam edilmelidir.1,4 Mayi tedavisi yapılan hastalarda konjestif kalp yetmezliğini ve akciğer ödemini önlemek için santral venöz basıncının 15 cmH20’dan , pulmoner arter wedge basıncının da 18 mmHg’dan yüksek olmamasına dikkat etmek gerekir.4 7. Anafilaksi tedavisinde, özellikle ürtikeri ve anjiyoödemi olan hastalarda antihistaminikler vazgeçilmez ve H2 ilaçlardır. Yapılan çalışmalarda H1 antihistaminiklerin kombine verilmelerinin tek tek verilmelerinden daha etkin olduğu bildirilmektedir. Lin ve arkadaşlarının yaptıkları araştırmada akut allerjik reaksiyonu olan 91 erişkin hastanın bir gurubuna 50 mg difenhidramin 9 Sadık DEMİRSOY ve serum fizyolojik verilirken (kontrol gurubu), diğer guruba da 50 mg difenhidramin ve 50 mg ranitidin verilmiş. Hastalarda deri tutulumu (ürtiker ve anjiyoödem), kalp hızı, kan basıncı, solunum bulguları ve semptom skorları dikkate alınmış. İkinci grupta 1. ve 2.saatin sonunda ürtiker daha az ve kalp hızı daha düşük bulunmuştur. Anjiyoödem, eritem ve kan basıncı yönünden fark bulunamamış. Sonuçta araştırmacılar H2 antihistaminiklerin de eklenmesinin yerinde olacağını belirtiyorlar.39 Erişkinlerde 25-50 mg, çocuklarda ise 12.5-25 mg (12 mg/kg) difenilhidramin veya eşdeğer dozda diğer bir antihistaminik uygulanabilir. Bu ilaca ek olarak 1 mg/kg ranitidin veya 4 mg/kg simetidin ile kombine edilir. H1 antihistaminikler genellikle intramuskuler, ağır vakalarda da intravenöz verilirken, H2 antihistaminikler daima intravenöz verilir. Hızlı verildikleri zaman hipotansiyon yapabilirler.1,4 8. Anafilaksili hasta diğer bulgularla veya diğer bulgular olmadan ekspiryumda uzama, takipne, dispne ve hışıltı (wheezing) ile tam bir astma atağını taklit ederek gelebilir. İnhalasyon yapamayan hastalara 0.15 mg/kg salbutamol 15-20 dakika aralıklarla nebulizer ile verilir. Cevap alınamayan veya beta-bloker alan hastalara aminofilin veya antikolinerjikler (ipratropium bromid) verilebilir. İpratropium bromid (atrovent) nebulizer ile her 6 saatte bir çocuklara 250 µg, erişkinlere 500 µg verilir.1,4 9. Yukarıda sayılan uygulamalara rağmen hipotansiyonu olan hastalarda adrenalin ve sıvı tedavisinin yanında vazopresörlerin de kullanılması gerekebilir. Özellikle hipotansif, ancak santral venöz basıncı 15 cm H20, pulmoner wedge basıncı 18 mm Hg’dan yüksek olan hastalarda daha fazla sıvı yüklenmesi konjestif kalp yetmezliğine ve pulmoner ödeme yol açabileceği için bu tür ilaçlar tercih edilir. Dopaminin 2-10 µg/kg/dk gibi düşük dozlarda periferik damar direnci üzerinde pek etkisi olmazken, bu etki 15 µg/kg/dk gibi yüksek dozlarda ortaya çıkar. Ayrıca bu ilaç şoktaki hastanın böbrek kan akımını artırır ve 5-10 µg/kg/dk dozunda hipotansiyonun kontrolünde yardımcı olur. Kan basıncının kontrolünü sağlamak için 10 µg/kg/dk dozunda verilen dobutamin düşük dozda verilen dopaminden daha etkilidir. Bu nedenle birçok merkezde renal kan akımının artırılmasının yanında periferik vazokonstriksiyonu sağlamak için düşük doz dopamin ile dobutamin kombine kullanılmaktadır. Ancak bu ilaçların infüzyonu bikarbonatlı sıvılarla yapılmamalı, infüzyonda %5 dekstroz kullanılmalıdır.1,4 10. Kortikosteroidlerin anafilaksi tedavisindeki rolleri tam olarak anlaşılamamıştır. Birçok yayında anafilaksinin geç ve tekrarlayan (bifazik anafilaksi) belirtilerinde endike olduğu söylenmektedir. Hafif belirtileri olan anafilaksi vakalarında oral 30-60 mg predinizolon verilebilir. Hasta10 ANAFLAKSİ nın durumu ağırsa ve daha önce kortikosteroid kullanmışsa duruma göre çocuklarda 10-100 mg, erişkinlerde 100-1000 mg hidrokortizon, yoksa yerine eşdeğer intravenöz veya intramuskuler prednizon verilir. Bu uygulama tablo inat ediyorsa 6 saatte bir tekrarlanabilir.1,4 11. Anafilaksi geçiren hastalarda tekrarlayan belirtiler ve inatçı hipotansiyonla birlikte bradikardisi olan hastalarda beta-adrenerjik blokaj düşünülmelidir. Özellikle bu durum çeşitli nedenlerle beta-blokör ilaç kullanan yaşlı hastalarda görülebilir. Bu hastalarda kalbin hem inotropik, hem de kronotropik fonksiyonları suprese olmuştur. Betaadrenerjik blokajı olan hastaların tedavisinde atropin ve glukagon olmak üzere iki ilaç önerilmektedir.1,4 Atropin bradikardinin tedavisinde etkindir ve kalbin inotropik etkisi üzerinde olumlu bir etkisi yoktur. Yukarıda belirtilen tedavilere rağmen bradikardisi olan hipotansif hastalarda maksimum doz 2 mg olmak üzere her 10 dakikada bir 0.3-0.5 mg intramuskuler veya subkutan uygulanır. Glukagon pankreasın alfa-hücreleri tarafından yapılan bir hormondur. Kalp üzerinde hem inotropik, hem de kronotropik etkileri vardır. İnotropik etki katekolaminlere bağlı olmadığı için beta-adrenerjik blokajla değişmez. Bulantı ve kusma tedavide karşılaşılan en büyük problemdir. Tedavi olarak başlangıçta 1-5 mg bolus dozu olarak intravenöz yoldan verilir. Daha sonra idame tedavisi intravenöz yoldan 5-15 µg/dk devam edilir. Glukagonun kardiyotonik etkileri miyokardiyal irritasyona neden olmaz. Kardiyotonik etkisi bolus dozundan sonra 15.dakikalarda başlar ve 5-15.dakikalarda maksimum olur. Beta-blokör ilaçlar anafilaktojenik mediyatörlerin salınımına etki eden adenil siklazı modüle ettikleri için bu hastalarda anafilaksi tablosu çok daha şiddetli ve tedaviye dirençli olmaktadır.15 Glukagonun beta-blokör alan ve normal tedaviye dirençli anafilaktik şok vakalarında etkili olduğu bildirilmektedir.40,41 9. Bifazik allerjik reaksiyon, özellikle geç adrenalin uygulanmış vakalarda ortaya çıkabileceğinden anafilaksi atağı geçiren hastalar durumları iyi olsa bile bir süre yakından izlenmeli ve gözetim altında tutulmalıdırlar. Gözetim süreleri hafif belirtileri olan hastalarda en az 2 saat olmalı, şiddetli belirtileri olan hastalarda bu süre 24 saate kadar uzatılmalıdır.1,41 10. İnatçı (protracted) anafilaksisi olan vakalar prognozları kötü olabileceğinden mutlaka hastaneye yatırılarak izlenmelidir. Bu hastalar monitorize edilmeli, damar yolları devamlı açık tutulmalı ve kortikosteroid tedavisine devam edilmelidir.1,41 Korunma Anafilaksi bir hekimin meslek yaşamında rastlayabileceği en dramatik durumlardan biridir. Daha önce Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ANAFLAKSİ Sadık DEMİRSOY Tablo 6. Anafilaksiden korunmada önlemler. 9. Pumphrey RS. Lessons for management of anaphylaxis from a study of fatal reactions. Clin Exp Allergy 2000;30:144. Genel yaklaşımlar 1) Hastanın öyküsünde daha önce ilaç ve diğer nedenlere bağlı anafilaksi gelişip gelişmediği öğrenilir. 2) Hastanın duyarlı olduğu allerjen veya ilaçla çapraz duyarlılığı olabileceği ilaç, madde veya allerjenlerden kaçınılır. 3) Mümkünse parenteral ilaç uygulaması yerine oral ilaç uygulama tercih edilir. 4) Parenteral uygulamalardan sonra hasta en az yarım saat bekletilir. 5) Hastalara rastgele ilaç verilmemelidir. Riskteki hastaya yaklaşımlar 1) Hastanın allerjisinin olduğu madde veya ilaçlar dosyasında göze çarpacak şekilde belirtilir. Bilezik, kolye veya giydiği elbiseye yazılır. Ailesi, öğretmenleri ve yakın çevresi eğitilir. 2) Hasta anafilaksi durumunda kendi kendine adrenalin uygulaması konusunda eğitilir. Kendi kendine uygulanan adrenalin preparatlarını (EpiPen JR 0.15 mg, Epipen 0.3 mg) daima yanında taşıması sağlanır. 3) Eğer mümkünse anafilaksi çıkma olasılığını artıracaklarından ve tedaviyi güçleştireceklerinden dolayı anjiyotensin konverting enzim (ACE) inhibitörleri, monoaminoksidaz enzim inhibitörleri ve trisiklik antidepresanları kesilir. 4) Anafilaksi veya anafilaktoid reaksiyona yol açabilecek madde ve maddeler mutlaka uygulanması gerekiyorsa aşağıdaki uygulamalar yapılabilir : a) Desensitizasyon ve immunoterapi b) Provakatif testler c) Premedikasyon 10. Pumphrey RS, Stanworth SJ. The clinical spectrum of anaphylaxis in north-west England. Clin Exp Allergy 1996;26: 1364. 11. Vervloet D, Arnaud A, Velliuex P, et al. Anaphylactic reactions to muscle relaxants under general anesthesia. J Allergy Clin Immunol 1979;63:348. 12. Hamann Curtis P. Natural rubber latex protein sensitivity. Rev Am J Contact Dermatitis 1993;4:19. 13. Liebermen P. Difficult allergic drug reactions. Immunol Allergy Clin North Am 1991;11:213. 14. Van Metre TE Jr, Adkinson NF. Immunotherapy for allergic disease. In Middleton E Jr. et al. Allergy Principles and Practice. 3rd ad, St. Louis, Mosby-Year Book, 1988. p.1988. 15. Filip V. Anaphylactic reactions incidence in allergic and atopic patients. Allergol et Immunopathol 1988;16:73. 16. Slater JE. Latex allergy. Ann Allergy 1993;70:1-2. 17. Delage C, Irey Ns. Anaphylactic deaths: A clinical pathologic study of 43 cases. J Forensic Sci 1972;17:525. 18. Hunt EL. Death from allergic shock. N Engl J Med 1993;228:502. 19. Pumphrey RS, Roberts IS. Postmortem findings after fatal anaphylactic reactions. J Clin Pathol 2000;53:273. 20. Levere N, Delaunay L, Hingot JL, Bounet F. Bilateral massive adrenal haemorrhage complicating anaphylactic shock: A case report. Intensive Care Med 1997;22:447. 21. Westaby S, Turner MW, Stark J. Complement activation and anaphylactoid response to protamin in a child after cardiopulmonary bypass. Br Heart J 1985;53:574. epidemiyolojisinden bahsedilirken önemli ölçüde mortalite nedenlerinden biri olduğu belirtilmişti. Tanı yöntemlerinin gelişmesi ve postmortem inceleme olanaklarının artması ile bu oranların bilinenlerden çok daha yüksek olduğu ortaya çıkacaktır. Uygulanacak basit önlemlerle hem anafilaksinin görülme sıklığında, hem klinik tablosunun şiddetinde, hem de mortalitesinde önemli azalmalar sağlanabilir. Bu önlemler Tablo 6‘da özetlenmiştir.1,42 KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Lane SJ, Lee TH. Anaphylaxis. In: Kay AB ed. Allergy and Allergic Diseases. Blackwell Science, 1997. p.1550. Richet C. Anaphylaxis. Oxford Historical Books, 1913. Richet G. Nobel prize to Charles Richet in 1913 and the first 12 years of anaphlaxis. Rev Prat 1999;49:1457. Lane SJ, Lee TH. Anaphylaxis. In: Kay AB ed. Allergy and Allergic Diseases. Black Well Science 1997. p.1550. Lieberman P. Anaphylaxis and Anaphylactoid Reactions. In Middleton E, Reed CE, Reed CE, Ellis ET, et al eds. Allergy Principles and Practice, Mosby Co 1998. p.1079. Schwartz HJ, Yunginger JW, Schwartz LB. Is unrecognized anaphylaxis a cause of sudden unexpected death? Clin Exp Allergy 1995;25:866. Porter J, Jick H. Boston Collaborative Drug Surveillance Programs: drug induced anaphylaxis, convulsions, deafness and extrapyramidal symptoms. Lancet 1977;1:587. Marguet C, Coudere L, Blanc T, Amar R, et al. Anaphylaxis in children and adolescents: A propose of 44 patients aged 2 months to 15 years. Arch Pediatr 1999;6:72. Rokrer CL, Pichler WJ, Helbling A. Anaphylaxis: Clinical aspects, etiology and course in 118 patients. Schweiz Med Wochenschr 1998;17128:53. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) 22. Ring J Anaphylactoid reactions to intravenous solutions used for volume substitution. Clin Rev Allergy 1991;9:397. 23. Bosso JV, Schwartz BV, Stevenson DRD. Tryptase and histamine release during aspirin-induced respiratory reactions. J Allerg Clin Immunol 191;88:830. 24. Türktaş İ, Anafilaksi. Ekim N, Türktaş H. Göğüs Hastalıkları Acilleri Bilimsel Tıp Yayınevi; 2000. p.75. 25. Kemp FS, Lockey RF. Anaphylaxis: a review of causes and mechanisms. J Allergy Clin Immunol 2002;110:341. 26. Wasserman SI. Anaphylaxis. In: Kaplan AP ed. Allergy. Philadelphia: WB Saunders, 1997. p.56. 27. McGrath KG. Anaphyaxis.diagnosis and management. In: Grammer LC, Greenberger PA eds. Patterson’s Allargic Diseases. Lippincott Williams and Wilkins Comp. Philadelphia 2002. p.415. 28. Wyatt R. Anaphylaxis. How to recognize, treat and prevent potentially fatal attacs. Postgrad Med 1996;100:87-90, 96-9. 29. Lane SJ, Lee TH. Anaphylaxis. In: Kay AB ed. Allergy and Allergic Diseases. London, Blackwell Science 1997; 1550. 30. Ganzalo Garijo MA, Bobadilla Gonzalez P, Puyana Ruiz J. Epileptic attacks associated with wasp sting induced anaphylaxis. J Investig Allergol Clin Immunol 1996;6:277-9. 31. Noe E, Vila L, Iriate J, Martinez-Vila E. Anaphlaxis should be considered to be a potential cause of stupours state. J Investig Allergol Clin Immunol 1999;9:335-6. 32. Brady WJ Jr, Luber S, Joyce TP. Multiphasic anaphylaxis: report of a case with prehospital and emergency department considerations. J Emerg Med 1997;15:477-81. 33. Lin RY, Schwartz LB, Curry A, Pesola GR, et al. Histamine and tryptase levels in patients with acute allergic reactions: An emergency department-based study. J Allergy Clin Immunol 2000;106:65. 11 Sadık DEMİRSOY 34. Brockow K, Vieluf D, Puschel K, Groosch J, et al. Increased postmortem serum mast cell tryptase in a fatal anaphylactoid reactin to nonionic radiocontrast medium. J Allergy Clin Immunol 1999;104:237. 35. Lieberman PL, Simon MR. Anaphylaxis in the physician’s office. 57th AAAI Annual Meeting, Magnolia, 2001. 36. Hourihane JO, Warner JO. Treatment of acute anaphylaxis. Benign allergic reactions should not be treated with adrenaline. BMJ 1995;311:731-3. 37. Stuart J. Treatment of acute anaphylaxis. Chart helps with calculation of dose of adrenaline for children. BMJ 1995;161:731-3. 38. Safdar B, Cone DC, Pham KT. Subcutaneous epinephrine in the prehospital setting. Prehosp Emerg Care 2001;5:200-7. 12 ANAFLAKSİ 39. Lin RY, Curry A, Paseola GR, Knight RJ, et al. Improved outcomes in patients with acute allergic syndromes who are treated with combined H1 and H2 antagonists. Ann Emerg Med 2000;36:462. 40. Javeed N, Javeed H, Javeed S; Moussa G, et al. Refractory anaphylactoid shock potentiated by beta-blockers. Chatet Cardiovasc Diagn 1996;39:383-4. 41. Compton J. Use of glucagon in intractable allergic reactions and as an alternative to epinephrine: an interesting case review. J Emerg Nurs 1997;23:45-7. 42. Wyatt R. Anaphylaxis. How to recognize, treat and prevent potentially fatal attacs. Postgrad Med 1996;100:87-90,96-99. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ÇOCUKLARDA KRONİK ÖKSÜRÜK Mehmet KARAAYVAZ Çocuklarda Kronik Öksürük CHRONIC COUGH IN CHILDREN Dr. Mehmet KARAAYVAZa a Allerjik Hastalıkları BD, GATA, ANKARA Özet Abstract Kronik öksürük, dört haftadan uzun süren, çocukluk çağının sık şikayetlerindendir. Farklı etyolojik faktörler infant, erken ve geç çocukluk döneminde rol oynar. Pek çok sebebi olsada astım, kronik rinosinüzit, pastviral bronşial hiperreaktivite, gastroözofagal reflü hastalığı vakaların çoğunda gözlenir. Pasif sigara içimi, yabancı cisim aspirasyonu ve konjenital anomalilerde ayrıca önemlidir. Tanı koyarken algoritmalar destek saglar. Chronic cough, defined as coughing for more than four weeks, is a common childhood complaint. Different causes are playing role at infant, early and late childhood periods. There are many causes for it but asthma, chronic rhinosinusitis, postviral bronchial hyperreactivity, gastroesophageal reflux disease account for most of the cases. Other causes, such as passive smoking, forein body aspirastion, congenital anormalies are also important. An algorithm is provided to aid the diagnostic process. Anahtar Kelimeler: Çocuk, kronik öksürük Key Words: Children, chronic cough Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9):13-15 K ronik öksürük çocukluk çağında sık karşılaşılan semptomlardan biridir. Öksürük solunum yollarının kendini korumak ve temizlemek amacıyla oluşturduğu bir refleksdir. Öksürük reseptörleri solunum yolu dışında farenks, paranazal sinüs, özofagus, dış kulak yolu ve plevrada bulunur. Öksürük kolayca tanınan bir semptom olmasına rağmen şekli ve yoğunluğu konusunda objektif değerlendirme yapmak oldukça zordur. Kronik öksürük prevalansı ile ilgili çeşitli çalışmalar olmakla birlikte kesin olarak tespit etmek oldukça zordur.13 Kronik Öksürük Nedenleri Kronik öksürük öksürüğün 4 haftadan uzun sürmesi şeklinde tanımlanmasına rağmen bazı yayınlarda değişik tanımlamalara rastlamak mümkündür.3 Öksürüğün akut veya kronik olarak ayrımının yapılması etyolojik farklılıklarını da ortaya koymaktadır. Çocuklarda akut öksürüklerin Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. Mehmet KARAAYVAZ GATA, Allerjik Hastalıkları BD, ANKARA Copyright © 2005 by Türkiye Klinikleri Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) çoğunun nedeni viral üst solunum yolu enfeksiyonları iken kronik öksürük nedenleri farklılıklar göstermektedir. Erişkinlerde kronik öksürük nedenleri astım, postnazal akıntı sendromu ve Gastro-özofagal reflü gelirken, çocuklarda yaşa göre bir takım değişiklikler göstermektedir. Bu nedenle çocuklarda kronik öksürük sebeplerini incelerken bazı çocukluk dönemlerine göre değerlendirme yapılması daha akılcıdır. İnfant döneminde sıklık sırasına göre kronik öksürük nedeni olarak Gastroözofagal reflü, infeksiyonlar, konjenital malformasyonlar, konjenital kalp hastalıkları, pasif sigara içiciliği, çevre kirliliği, astım görülürken erken çocukluk döneminde; post viral hava yolu hiperreaktivitesi, astım, pasif içicilik, gastro-özofagal reflü, yabancı cisim ve bronşektazi gelmektedir. Geç çocukluk döneminde erişkinde olduğu gibi astım ve postnazal akıntı sendromu ilk sıraları alırken reflü daha az görülmektedir. Ayrıca sigara, bronşektazi ve psikojenik öksürük daha nadir nedenlerdir.4 Ayırıcı tanıda anamnez alırken hastanın geçirdiği infeksiyonlar, allerji hikayesi olup olmadığı, aşıları sorgulanmalıdır. Anamnezde öksürüğün sebebi ve özel bir tetikleyici ajanı olup olmadığı, çevre kirliliği, sigara maruziyeti dikkatlice incelenmelidir. Özellikle fizik muayenede bü13 Mehmet KARAAYVAZ ÇOCUKLARDA KRONİK ÖKSÜRÜK yüme parametrelerinin ve gelişmenin değerlendirilmesi hastalığın ciddiyetini ortaya koymak açısından önemlidir. Kronik öksürüğün tanı ve tedavisinde bazı algoritmaların kullanılması zaman ve maliyet israfını engellemek için tavsiye edilmiştir. Şekil 1’de böyle bir algoritma verilmiştir. 1.Postnazal Akıntı Sendromu Postnazal akıntı sendromu sıklıkla allerjik veya infeksiyöz rinite, hatta daha çok rinosinüzite bağlı olarak gelişir. Sekresyonların farinxdeki öksürük reseptörlerini direk uyarmasına bağlı oluşur. Bu sekresyonların bronş ağacına mikroaspirasyonları da olabileceği ileri sürülmüştür.5 Öksürük hasta yatar durumdayken ve sabah kalktığı ilk saatlerde artar. Horlama, geniz akıntısı, hırıltı, boğaz temizleme isteği, nazal konjesyon, nazal akıntı ve ses kısıklığı klinik bulgu olarak karşımıza çıkabilir. Fizik muayenede farenkste kaldırım taşı manzarası görülebilir. Tanıda anamnez, fizik muayene, allerji testleri ve radyolojik değerlendirme önemlidir. 2. Astım Kronik öksürük astımlı hastaların önemli klinik pre- Kronik Öksürük (> 4 hafta) Anamnez - Fizik muayene prezantasyonlarından biridir. Öksürük-varyant astım olarak da adlandırılan bu durum bütün astım prevalansında olduğu gibi artış göstermektedir. Sadece kronik öksürüğü olan provakasyon testlerinde bronş hiperreaktivitesi olan çocuklarda varyant astım olabileceği akla gelmelidir. Bu hastalarda inflamasyonun büyük hava yollarında olduğu ya da hafif olduğu ileri sürülmektedir.4 Bronkodilatör ve steroid tedavisine iyi yanıt verirler. Bu hastalığın tanı ve tedavisi ayrıca ele alınacağı için ayrıntıya girilmeyecektir. 3. Gastro-Özofagal Reflü Mide içeriğinin geriye doğru özofagusa gelmesi ve oradan da üst solunum yoluna ulaşmasıdır. Bu olayın nasıl öksürük oluşturduğu kesin bilinmemektedir. Bronşlara mikroaspirasyon olabileceği gibi özefagustaki reseptörler aracılığıyla da gelişebilir. İnfant döneminde sık görülen bir durumdur. Özellikle bir ve dördüncü aylar arasında pik yaparken, 12 aydan sonra kendiliğinden kaybolabilir.6 Bu durum bazı semptomlara ve fiziksel komplikasyonlara yol açarsa „Gastro-özofagal reflü hastalığı“ olarak adlandırılmaktadır. Kronik öksürük nedeni olarak Gastro-özofagal reflü görülme oranı %15 olarak tahmin edilmektedir.7 İnfantlarda öksürük yanında bradikardi, apne gibi belirtiler birlikte görülmektedir. Sadece öksürük görülmesi çocuklarda pek sık değildir. Hastalığa tanı konulmasında 24 saatlik PH moniterizasyonu en hassas yöntemdir. Varsa sigara maruziyeti gibi irritanları kes + + Akciğer – Sinüs grafisi Konsolidasyon Kollaps Lenf nodu tutulumu 4.Post İnfeksiyöz Öksürük Rinosinüzit Normal + Nazal semptomlar + Nazal yaymada eozinofili _ + Tam kan - Sedimentasyon PPD Gastrik lavaj Nazal sürüntü (pertusis) Mikoplazma tetkikleri Boğaz kültürü _ Allerjik rinit Non-Allerjik rinit Tedavi _ Allerji Prick testler Solunum fonksiyon testi Provokasyon testleri Yetersiz Kronik öksürüğe neden olarak spesifik bir infeksiyon yoktur. Bütün viral ve bakteriyel infeksiyonlardan sonra görülebilir. İnfeksiyonun neden olduğu hava yolu inflamasyonunun geçici bir hiperreaktiviteye neden olduğu düşünülmektedir. Hastalık herhangi bir tedavi verilmeden kendiliğinden iyileşebilir.8 Yeterli + Tüberküloz RSV Mikoplazma Boğmaca _ Astım _ Toraks BT + Solunum yolu infeksiyonun iyileşmesinden sonra aylarca sürebilen öksürüğe denir. Diğer nedenlerin ekarte edilmesi sonucu tanı konulmaktadır. Sıklıkla yanlış olarak astım tanısı alabilir. Bu nedenle ayırıcı tanının iyi yapılması gereklidir. _ _ Bronşektazi + Siliyer diskinezi İmmün yetmezlik Kistik fibrozis araştır Bronkoskopi + Yabancı cisim v.s. 24 saatlik pH ölçümü + GÖR Şekil 1. Çocuk hastalarda kronik öksürüğün değerlendirilmesi. 14 5. Psikojenik Öksürük Psikolojik sorunların somatik bulgusu olarak ortaya çıkan ve diğer nedenlerin ekarte edilmesi ile tanı konulan diğer bir durumdur. Bir çalışmada adolesen çağda %10 civarında görüldüğü bildirilmiştir.7 Bu öksürük huzursuz Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ÇOCUKLARDA KRONİK ÖKSÜRÜK yapıdaki çocuklarda boğaz temizlemesi şeklinde görülür. Öksürük stres altında artar, uykuda kaybolur. Metalik, kaba, havlar veya patlayıcı tarzda nonprodüktifdir. Kronik öksürükte tedavide temel olan sebebin ortadan kaldırılmasıdır. Öncelikle sigara ve diğer irritan faktörlere maruziyet olup olmadığı araştırılmalıdır. Öksürük kesiciler, antihistaminler, dekonjestanlar ve astım ilaçları tedavide kullanılabilir. Öksürük kesiciler özellikle küçük çocuklarda yan etki oluşturabileceğinden fazla tavsiye edilmez. Öksürük varyent astım hariç diğer olgularda astım ilaçları faydalı değildir. İnfeksiyon şüphesi olanlarda uygun antibiyotik kullanılabilir. Allerjik hastalarda eliminasyon yanında diğer allerji ilaçları kullanılmalıdır. Uygun tedaviye cevap vermeyen reflü hastalarında cerrahi tedavi düşünülmelidir. Postinfeksiyöz öksürüklerde kısa süreli öksürük kesici ajanlar kullanılabilir. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Mehmet KARAAYVAZ KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Ioanna M Velissariou and Dimitris A Kafetzis. Chronic cough in children: recent advances. Expert Rev. Anti-infect. Ther. 2004;2:111-7. J C de Jongste, M D Shields. Cough. 2: Chronic cough in children. Thorax 2003;58:998-1003. Morice A, Kastelik JA, Thompson RH. Gender difference in airway behaviour. Thorax 2000;55:629. PY Chow, D K K Ng Chronic cough in children. Singapore Med J. 2004 Vol 45:462. Bush A. Paediatric problems of cough. Pulm Pharmacol Ther 2002;15:309-15. Orenstein SR. Infantile reflux: different from adult reflux. Am J Med 1997;103:S114-9. Holinger LD, Sanders AD. Chronic cough in infants and children: an update. Laryngoscope 1991;101-596-605. Empey DW, Laitinen LA, Jacobs L, Gold WM, Nadel JA, Mechanisms of bronchial hyperreaktivity in normal subjects after upper respiratory tract infection. Am Rev Resp Dis 1976;113:131-9. 15 Hasan YÜKSEL ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ALLERJİK RİNİT Çocukluk Çağında Allerjik Rinit ALLERGIC RHINITIS IN CHILDHOOD Dr. Hasan YÜKSELa a Çocuk Allerji BD ve Solunum Birimi, Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, MANİSA Özet Abstract Allerjik rinit çocuğun çevresel bir alerjen duyarlılığına bağlı nazal mukozada oluşan allerjik yangı sonucu ortaya çıkan klinik tablodur. Olguların çoğunluğunda konjonktivitte birlikte olduğu için bu tabloyu allerjik rinokonjonktivit olarak adlandırmak daha doğrudur. Bu tabloda en önemli yakınmalar burunda kaşıntı, hapşırma, aksırma, akıntı, gözlerde yanma ve sulanmadır. En sık alerjen etken polenler olduğu sıklıkla bahar mevsiminde bulgular gözlenir. Ancak yıl boyu süren ev tozu akarı ve diğer alerjenlerle oluşan allerjik rinit de söz konusudur. Ancak tüm bulgular buruna sınırlı değildir. Hava yolunun devamı olan bronşlarda da allerjik yangı bulguları yani allerjik astım görülebilir. Bu nedenle allerjik rinit sistemik allerjik yangı sonucu hava yolunun tümünü ilgilendiren bir antite olarak ele alınmalıdır. In childhood, allergic rhinitis is an entity established in nasal mucousa secondary to environmetal allergen sensitivity. Allergic rhinoconjunctivitis is more rational because of the fact that most of them have also allergic conjunctivitis. Main symptoms of allergic rhinococnjunctivitis are nasal pruritis and discharge, sneezing and eye burning and/or icthing. The most symptoms are observed in spring time intemittently since the most causative allergen are pollens. However, perannail allergic rhinitis also observed due to mite or other allergens. Nevertheless all symptoms of allergic rhinoconjunctivitis are not limited those. Also many symptoms are able to be observed in lower airway. Therefore, allergic rhinitis should be dealed with as an allergic inflammation and clinical entitity may interested in all airway secondary to sysytemic allergic inflammation. Key Words: Allergy, asthma, children, conjunctivitis, children Anahtar Kelimeler: Allerji, astım, çocuk, rinit, konjonktivit Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9):16-26 A llerjik rinit (AR) bir veya birkaç alerjen duyarlılığının neden olduğu burun tıkanıklığı, hapşırma, aksırma, burunda seröz bir akıntı, yumuşak damakta kaşıntı ve yineleyen üst solunum yolu enfeksiyon benzeri tabloyu tanımlamaktadır1 Olguların %70-80’ninde beraberinde allerjik konjonktivit bulgularının (gözlerde özellikle kaşıntı ayrıca yanma, kızarma, sulanma vs) da görülmesi nedeniyle allerjik rinokonjonktivit olarak (ARK) tanımlamak daha doğrudur.2 Son yüzyıl boyunca sağlıklı ile ilgili toplanan veriler göstermiştir ki, diğer allerjik hastalıklar ve astım gibi ARK sıklığında da yıllar içinde gözlenen ve sosoyoekonomik gelişmişlikle paralellik gösteren bir artış vardır. Bunun nedenlerine ARK ya neden olan risk faktörleri ve çevresel nedenler bölümünde değinilecektir. Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. Hasan YÜKSEL Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Allerji BD ve Solunum Birimi, MANİSA hyukselefe@hotmail.com Copyright © 2005 by Türkiye Klinikleri 16 Epidemiyolojik ve Demografik Özellikleri Hastalık yaklaşık %80 oranında mevsimsel özelliktedir ve bu formunda en sık etkenler ot ve ağaç polenleridir. Bu sık görülen form mevsimsel (MARK) yada intermittant (IARK) olarak çocuk ve erişkinde tanımlanır.2 Kalan %20 AR’li hastada ise yıl boyu bulgular görülür. Bu az görülen from ise yılboyu (YARK) yada persistant (PARK) olarak adlandırılır. Sık görülen grupta ot veya diğer bitki polenleri ile karşılaşanlardaki burunda kaşınma, akıntı, hapşırma ve gözlerde yanma ile karakterli klinik tabloyu tanımlamak için saman nezlesi (hay fever) tanımı kullanılmıştır. MARK’li olguların %80’inde etken bir allerjen saptanabilir. Bu çok büyük oranda bir polen ve daha az oranda ise bir mantar sporudur genellikle. YARK formunda ise en sık etken ev tozu akarı ve yine ev içi mantar alerjenleridir. Ancak MARK’lı olgularda %85-95 etken allerjen saptanabilmekte iken, bu yıl boyu riniti olan olgularda etken allerjeni saptama sıklığı %50’dir.3 ARK bulguları çocukta sıklıkla 5 yaş üstünde görülmektedir. Bulguların en sıklıkla görüldüğü dönem preadölesan ve adölesan dönemlerdir. Bu yaştan sonra Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ALLERJİK RİNİT insidans ve prevelansta azalma gözlenir. Çocukların en sık 5-15 yaş arası tanı aldıkları bildirilmektedir.3,4 Allerjik Rinokonjonktivit Gelişimi: Risk Faktörleri ve Çevresel Etkenler ARK gelişimindeki risk faktörleri ve çevresel etkenler allerjinin gelişimindekilerden farklı değildir.5 Bu daha önceki bölümlerde anlatılmıştır. Ancak burada pediatrik ARK açısından farklı bazı nüanslar vardır. Bunlara bu bölümde kısaca değinilecektir. Bunla iki gruba ayrılabilir: i. Epidemiyolojik-demografik faktörler ii. Çevresel ve bireysel faktörler i. Epidemiyolojik-demografik faktörler: Diğer allerjik hastalıklarda olduğu gibi aile öyküsünde ARK bulunanlarda hastalık daha sık görülmektedir. Annede ARK varlığı en önemlisidir ve anneden geçiş yüksek penetranslı otozomal dominant bir genetik geçiş gösterir. Bulguların çıkmasında ırk özelliklerinden daha çok çevresel etkenlerin daha önemli olduğu bildirilmektedir.5 Kesin bulgu olmamakla birlikte MARK ın ilkbahar ve sonbaharda doğan çocuklarda daha sık gözlendiğini bildiren çalışmalar vardır. ARK epidemiyolojisini araştırırken tanı kriterler önemlidir. AR tanısının konulabilmesi için gün içindeki semptomların bir saatten fazla sürmesi gerekmektedir. Allerjik hastalığın toplumda görülme sıklığı ortalama %2030 olup, ARK’in sıklığı %10-25 arasında değişmektedir. ARK sıklığının toplumdan topluma hatta aynı toplumda bölgeden bölgeye, şehirli ve kırsal kesimde de değiştiği unutulmamalıdır. Uluslararası verilerde çocuklardaki AR sıklığı 6-7 yaş grubunda %0.8-14.9 arasında, 13-14 yaş grubunda ise %1.4-39 arasında bildirilmiştir.5,6 ii. Çevresel ve bireysel risk faktörler: En önemlisi çocuğun yaşadığı toplum sayılabilir. İngiltere de preadölesan ve adölesan yaş grubunda sıklığı yaklaşık %35 civarındadır. Afrika gibi sosyoekonomik açıdan Dünya’da en geri olan bölgeler ile gelişmekte olan ülkelerin köysel alanlarında allerjik hastalıkların sıklığı en az görülmektedir. Bu daha önceki konularda bahsedildiği üzere toplumun genetik tandansı, ekosu ve gelişmişlik düzeyi ilgilidir.7 Ki bu yönüyle diğer allerjik hastalıklar ve ARK “ekogenetik” bir fenomen olarak tanımlanabilir. Fakat AR in genetik yönü genel allerjik yatkınlık ve astım kadar fazla çalışılmamıştır. Bunun nedeni AR in mortal yönünün olmaması, bir çok nazal problemin AR semptomlarını taklid etmesi ve AR in konvansiyonel bir çok tedaviye yanıt vermesidir. Ancak denilebilirki, allerji ve ARK multifaktöryel ve multipl genetik foküsleri olan bir hastalıktır ve hala genetik temelleri tam ve kesin olarak aydınlatılamamıştır. Allerjik hastalıkların gelişimi ile suçlanan çevresel faktörleri ve bu faktörlerin genetik yapı ile olan etkileşimini (genotipikfenotipik etkileşim) sırasıyla gözden geçirmek bu mücadelede faydalı olacaktır. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Hasan YÜKSEL Çevresel hava kirliliği henüz mekanizmaları tam olarak bilinmese de artan çevresel hava kirliliği belki de artan allerjik hastalık sıklığındaki en önemli faktördür.6,7 Hava kirliliğine neden olan endüstriyel artıklar sülfürdioksid (SO2), ozon (O3), nitrojen-dioksid (NO2) ve havadaki partikül yoğunluğudur. Çevrsel hava kirliliğinin önemi, kirliliğe neden olan partiküllerin burun mukozasına yapışmasıdır. Bu partiküller önemli bir alerjen taşıyıcı görevi görürler. Bu alerjen duyarlılığında artışa ve rinitin daha kolay oluşmasına neden olabilir. Çünkü alerjenle birlikte olan egzoz gazı çalışmalarında nazal mukozal uyraıda in vivo olarak Th2 fenotipi sitokin salınımının (IL4, IL-5, IL-10, IL-13) daha yüksek olduğu gösterilmiştir.5,7 Atmosferde artan diğer bir kirletici O3 da aynı etkiyi yapabilir. Çocuklar gün içindeki zamanın yaklaşık %90-95 ini kapalı ortamda geçirmektedir. Bu nedenle artan nem, ev içi eşyalarının ısıyı izole etmesi için tüylü olması (halı, klim, perde...) ev tozu akarlarının çok daha fazla artmasına ve çocuklar tarafından yüksek oranda inhale edilmesine yol açmaktadır. Kapalı ortamda geçirilen süre ile ilgili olan diğer bir konuda sigara dumanına olan maruziyetin artışıdır. Sigara dumanı bir başka çevrsel kirletici ve ARK artışın neden olabilecek etkendir. Çevresel alerjen durumu önemli bir risk faktörüdür. Çevresel alerjen maruziyet yoğunluğunun allerji gelişimi ile anlamlı birliktelik gösterdiğidir. Şöyle ki, aile öyküsünde allerji bulunan çocuklarda 750 ng/g akar yoğunluğu allerjik duyarlılık gelişimi için yeterli iken, aile öyküsü negatif olanlarda bu 25 000 ng/g olarak gözlenmiştir. Polenler açısında ise, çaplarının büyük olması nedeniyle sıklıkla ARK ve daha az allerjik astım oluşturmaktadırlar.7 Çevredeki varlık ve yoğunlukları çocukta klinik bulguların çıkma yaşı ve ağırlığını değiştirir. Prenatal faktörler ve beslenme ARK da önemli olabilir.8 Prenatal dönemde annenin yoğun alerjene maruziyeti, sigara içmesi, beslenme bozukluğu (düşük omega-3 alması vs ?) allerjik hastalık ev dolayısıyla ARK sıklığını arttırabilir. Anne sütü ile beslenme hem sağlıklı çocuk beslenmesi açısından hem de allerjik duyarlılık için riski olan çocuklarda bu riski azaltma açısından şiddetle desteklenmelidir.8,9 Omega-3 yağ asidi oranını diyette arttırmak allerjik hastalıktan koruyucu olabilir. En önemli doğal kaynağı yoğurt olan probiyotiklerin teorik olarak mukozal immüniteyi oluşturması, Th2 yanıtını baskılaması ve antiinflamatuvar etkileri nedeniyle allerjik yanıtın gelişimini baskılaması beklenir. Enfeksiyonlar da allerjik hastalık ve ARK gelişiminde önemlidir. Hayatın erken döneminde geçirilen enfeksiyonlar IFN-γ salınımı ile Th2 baskılaması yanında solunum sistemindeki dejeneratif etkileri allerji patogenezi açısından ayrı bir özellik oluşturmaktadır.10 Ancak bu konu özellikle allerjik astım gelişimi üzerindeki enfeksiyonun etkileri için araştırılmış olup allerjik rinit için kesin veriler 17 Hasan YÜKSEL yoktur. Fakat çocuklardaki sık enfeksiyonların allerjik yanıtı azaltması hijyen hipotezince desteklediği varsayılırsa ARK dan da koruyucu bir faktör olduğu düşünülebilir. Allerjik Rinit İmmuno-Patofizyolojisi AR etyopatogenetik olarak çevresel (aero-, pneumoallerjen) allerjenlerin nazal mukozaya ulaşması sonucu, burada allerjene karşı daha önceden sistemik ve lokal doğal sürecini tamamlamış olan allerjik inflamatuvar yanıtın verilmesi ve bu sırada mukozadaki gelişen patofizyolojik değişiklikler, immün hücre birikimi, mukozal hasarlanma vs sonucu ortaya çıkan bir klinik tablodur. Bu nedenle nazal mukozal morfoloji, fizyoloji, allerjik yanıtın immünopatogenezi ve bunun sonucu ortaya çıkan patofizyolojik değişiklerin morfolojik ve hücresel etkilerinin bilinmesi gerekir. Bu nedenle ARK etyopatogenezini bu konuları ayrı ayrı içeren birkaç başlık altında kısaca inceleyeceğiz. Normal Nazal Mukozanın Morfoloji ve Fizyolojisi: Burun mukozası burunu oluşturan kemik ve kıkırdak yapının üzerini örten, dışarıdan içeriye doğru 3 bölgeye ayrılır. İlk giriş vestibül olup çok katlı stratifiye yassı epitel ile örtülüdür. Biraz arkada istmus vardır.11 Daha geride ise asıl nazal mukozayı oluşturan nazal kavite vardır. Nazal kavite psödostratifiye yassı epitel ile örtülüdür. Bu kavitede alt, orta ve üst konka ile bunların arasından oluşan meatus vardır. Özellikle konkalar olmak üzere bu yapılar inhale edilen havanın temizlenmesi, nemlenmesi, ısıtılmasından sorumludur. Havanın temizlenmesi için 5-10 mikrogram üzerindeki partüküller bu nemli mukozada tutulur. Çoğu çevresel allerjenin çapı (polenler…) bundan büyük olduğu için allerjenler de bu nedenle en çok burun mukozasında tutulurlar. Nazal kavite tabanında aynı zamanda koku ile ilgili olfaktör sinir uçları vardır. Örneğin ot poleni gibi büyük çaplı allerjenler konkalar ve mukoza üzeindeki mükus kitlesi tarafından tutulur ve bunların bir kısmı nazofarenkse drene edilirken bir kısmı da mukozaya yapışarak submukozaya ilerler. Eğer allerjik bir birey ise AR bulgularını oluşturur. Nazal mukozanın vasküler yapısı da ARK patofizyolojisinde ve klinik bulgularını anlamada önemlidir. Nazal mukozanın çok yoğun bir subepitelial kapiller damar yapısı vardır. Bu yapıda endotelial hücrelerden fenestrasyonlar ve çok yoğun ve iyi çalışan arteriovenöz fistüller vardır. Bu normal nazal siklusda havanın filtre edilmesi, ısıtılması ve nemlendirilmesinde çok önemli bir işleve sahiptir. Ancak bu kadar yoğun bir vasküler ağ, arteiovenöz fistüller allerjik inflamasyonda nazal mukozanın hızla ödematöz olmasına ve nazal pasajın tıkanmasına neden olur.11 Sekresyon artışı, koku alma yetisinde kayıp, sinüs ve orta kulak ostiumlarının tıkanarak sinüzit ve otit gelişmesine neden olur. Aynı zamanda burunda filtre olamayan ağızdan inhale edilen havadaki allerjenler alt solunum yolu aerjisi yapabiliriler. Bu ARK lı 18 ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ALLERJİK RİNİT çocukta da astım sıklığındaki artıştan sorumlu olabilir.2 Nazal mukozda bulunan mukus goblet hücreleri, nongoblet mukous glandlarınca sekrete edilen müköz salgı ile bu salgının vizkozitesini ayarlayan seröz bezlerin salgıladığı seröz salgıdan oluşur. Seröz bezlerin salgısı daha çok parasempatik kontrol altındadır. Aynı zamanda plazma eksudasyonu da vardır. Allerjik inflamasyon esnasında ortaya çıkan histamin ve non-adrenerjik non-kolinerjik (NANC) nörinal inflamasyon mediatörleri serbest sinir uçlarını uyararak sekresyon artışına neden olurlar. Ancak AR de bir çok diğer rinit formlarından farklı olarak goblet hücreleri non-hiperplastik bir artış gösterirler. Nazal mukozadaki nörinal yapı mukozadaki serbest sinir uçlarından oluşur. Bu sinir uçları özellikle parasempatik ve NANC aktivasyonu yapar. Özellikle NANC uçlardan salgılanan Subtans-P, VİP, nörokininler, CGRP ve benzeri bir çok nöropeptid vazomotor tonusun ve sekresyonun kontrolünden sorumludur.2,11 Bu nedenle AR patojenezinde de sorumlu olurlar. Sempatik sitümülasyon mukozal ödemde gerileme ve sekresyon da azalma, kolinerjik sitümülasyon tersi yanıttan sorumludur. Bu nedenle AR olgularda sekresyonun azaltılmasında anti-kolinerjikler yararlı olabilir. Allerjik Nazal Mukozanın Pato-Morfolojisi: Sistemik anlamda allerjik yanıt genetik ile ilişiki bölümde değinildiği gibi allerjik yanıta eğilimli immün sistemi olan bir kişide nazal mukozaya allerjen gelince önce sistemik bir allerjik duyarlılık olacaktır. Daha sonra allerjenin yineleyen nazal mukozaya ulaşmaları sonucunda allerjik nazal mukozal inflamasyon kronik hale gelecek ve klinik bulgular çıkacaktır. Yani allerjik yanıt lokal bulgularla ortaya çıkan kronik sistemik bir immün yanıttır.2 Allerjik duyarlılaşma ve yanıt daha önce anlatıldığı için burada ayrıntılı anlatılmayacaktır. Ancak ARK da kronik allerjik nazal mukozal inflamasyon ve klinik bulgular işte bu immünopatogenetik sürecin boyunca ve sonucu çıkar.11,12 Polen duyarlılığındaki, MARK de polen sezonu dışında immünopatolojik değişiklikler ve klinik bulgular minimaldir. Ancak polen mevsiminde şiddetli immün hücre infiltrasyonu, doku ve mukoza ödemi, hipersekresyon ve şiddetli klinik bulgular görülür. Yıl boyu AR de ise immünosellüler infiltrasyon daha ılımlı, kroniktir, enfeksiyon komplikasyonu daha sıktır ve hafif-orta şiddetli olan bir klinik bulgu tablosu vardır. Bazen allerjik yanıt minimal ve sınırlı olabilir. Buna klinik bulguların çok silik ve atipik olduğu “minimal persistan inflamasyon” denir. Her ne şekil ve şiddette olursa olsun nazal mukoza ve submukozadaki çevresel alerjenin buruna gelmesi sonucu başlayan kronik allerjik inflamasyon özellikle eozinofillerin toksik sekresyonları (ECP, MBP…) ile nazal epitel hücresinin dökülmesi, serbest sinir ucunun ortaya çıkması, vazodilatasyonla oluşan sürekli eritem, histaminin oluşturduğu kolşnerjik uyarı, sLT ve benzeri lipid Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ALLERJİK RİNİT Hasan YÜKSEL mediatörlerce oluşturulan permeabilite artışına neden olur. Bu ise mukozada “nazal hiperreaktiviteye” neden olur. Bunun sonucunda nazal mukozada sadece spesifik allerjene karşı değil, özellikle serbest sinir uçlarını irrite edecek olan diğer çevresel etkenlere (soğuk, sigara dumanı, kirli ortam…) karşıda nörojenik inflamasyon kökenli bir hiperreaktif yanıt verilir.2 Buna ARK da “non-spesifik nazal hiperreaktivite” denir. Klinik Bulgular ve Tanı Anamnez ve klinik bulguların iyi bir şekilde çocukta elde edilişi tanı için önemlidir.13 Hastalığa ait özel bazı sorularla alınan ayrıntılı bir anamnez ve hastalık hikayesi; burun, sinüsler, farengolarengeal bölge ve akciğerlerin ayrıntılı muayenesi ile birlikte genel bir fizik muayene ile beraber laboratuar testleri yardımı ile konulabilir. Hastalığın klinik değerlendirilmesi ve rinitin klasifikasyonu Şekil 1’de özetlenmiştir. Hastadan veya aileden anamnez alınırken kapalı uçlu sorular (Burun tıkanıklığı var mı? Burunda su gibi akıntı var mı? Burunda kaşıntı var mı? Hapşurma var mı? gibi) sorularak durum netleştirilebilir. Bunun yanında hastada olabilecek göz, kulak, boğaz ve sinüslere ait semptomlar sorulmalıdır. Üst hava yolunun böylece sorgulanmasından sonra komorbid hastalıklar için mesela allerjik astma için de öksürük, nefes darlığı, hırıltılı solunum, astma nöbeti gibi astmatik semptomların da sorgulanması mutlaka gereklidir.2,13 Öyküde, semptomların nasıl ve ne zaman başladığı, mevsimsel mi yoksa yıl boyu mu olduğu, semptomların oluştuğu özel bir ortamın (kapalı ev ortamı ve/veya piknik ortamı, orman vb. gibi açık alanlar) olup olmadığı sorgulanmaldır. Ev ortamı içerisinde, örneğin yatak odasının özellikleri (kalın halılar, ardiya gibi kullanılan dolapla- Hikaye - Nazal akıntı Tıkanıklık Hapşurma/kaşıntı Hapşurma ve akıntı Çoğu gün 1 saaten fazla süren 2 ya da daha fazla semptom Tıkanıklık Hapşurma özellikle paroksismal çok az ya da yok Burun akıntısı sulu anteriyor ve posteriyor koyu mukus daha çok posteriyor Kaşıntı var yok Tıkanıklık değişken sıklıkla ağır Diurnal ritim gün içinde kötü gece daha iyi sürekli, ama gece daha ağır Konjunktivit sıklıkla gözlenir Şekil 1. Rinitin klinik değerlendirme ve klasifikasyonu. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) rın varlığı, kalın mefruşatların varlığı gibi), evde evcil hayvan varlığı, süs bitkisi varlığı (ki bunlarda indoor küf mantarı alerjenleri üreyebilir) sorgulanmalıdır. Hastaların soygeçmişleri de yol gösterici olabilir. Ailede atopi var olup olmadığı mutlaka sorulmalıdır. Allerjik rinitli bir hastanın ailesinde de genellikle allerjik hastalık (rinit, astma, atopik dermatit gibi) olabilir. MARK’li hastalarda burunda su gibi akıntı ve hapşurma en önde giden semptomlardır; PAR’te ise daha sıklıkla burun tıkanıklığı semptomu görülür. Hastaların semptomlarının oluşma dönemleri de önemlidir. Polenler MAR’in en önemli nedenidirler. Bu nedenle polen allerjisine daha hastalık hikayesi alınırken tanı konulabilir. Ülkeden ülkeye, bitki örtüsü ve iklim çeşitliliğine göre farklılıklar göstermekle birlikte çoğunlukla polenler kış haricinde diğer mevsimlerde MARK’e neden olabilmektedir. Ülkemizde ağaç polenleri en erken polenizasyona ve semptomlara neden olan alerjenlerdir. Ağaç polenlerinin Şubat ayının ortasından başlayıp Nisan ayı sonuna kadar polenizasyon yaptığı bilinmektedir. Çayır otu polenleri ise Mayıs ayı ortasından Ağustos ayı başına kadar polenizasyon yaparlar. Son baharda (Temmuz ayı ortalarından Ekim ayına kadar) ise yabani ot polenleri semptomların oluşmasından sorumlu alerjenlerdir. Mantar sporları da önemli bir allerjik rinit etkeni olup yıl boyu önemli alerjen kaynağı olabilirler. Ancak; daha çok Mayıs ve Ekim ayları arasında en çok karşılaşılırlar. Yıl boyu semptomları olan bir hastada öncelikle perennial bir alerjenin neden olduğu YARK veya nonallerjik rinit düşünülmelidir. Burun tıkanıklığı sonucu kronik sinüzit gibi hastalıkların daha sıklıkla komorbidite gösterdiği bu allerjik rinit türünde baş ağrısı, postnazal akıntı, koku ve tad alma duyularında azalma ya da kayıp, kulak ağrısı ve uyku apnesi gibi semptomlar görülebilir. Fizik muayenede burunla birlikte diğer üst solunum yolu da dikkatlice gözden geçirilmelidir. Baş boyun, göğüs ve komşu bölgelerin de fizik muayenesi yapılmalıdır. Aktif allerjik rinit semptomları var olan bir hastanın nazal muayenesinde soluk, bazen mavimsi, ödemli ve inflame bir nazal mukoza görülür.2,12,13 Konkalar şiş, bunun yanında açık renkli şeffaf bir nazal akıntı görülebilir. Burun tıkanıklığı ön planda olan hastalarda %1’lik fenilefrin yada %0.01 ksilometazolin ile dekonjesyon sağlandıktan sonra bu muayeneler yapılabilir. Nazofarenkste açık krem renkli postnazal akıntı görülebilir. Uzun süreli nazal tıkanıklık semptomu olan hastalarda devamlı oral solunum nedeni ile diş yapılarında bozulma görülebilir. Devamlı avuç içi ile yukarı doğru burun silme alışkanlığı (allerji selamı) olduğu için burun alt kısmında transvers bir çizgi oluşur (Resim 1). Hem anteriyor hem posteriyor rinoskopi ve gerekli ise fiberoptik rinolarengoskop ile yapılan üst hava yolu muayenesinde ayrıca mekanik patolojiler gözden geçirilmeli, var olabilecek septal deviasyonlar, nazal polip19 Hasan YÜKSEL ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ALLERJİK RİNİT derece kıymetlidir; ancak, pahalı ekipmanlar gerektirmesi ve zaman alması açısından günümüzde halen daha çok araştırmalar için kullanılmaktadır ve rutin uygulaması kısıtlıdır. Özellikle mesleksel rinitin tanısında da faydalı olabilir. Radyolojik incilemeler nadiren gerekli olabilir. Komorbit durumlar, özellikle astma açısından solunum fonksiyon testi ve gerekli ise provakasyon testleri uygulanabilir. Allerjik Rinitte Komorbid Hastalıklar ve Komplikasyonlar Resim 1. Allerji selamı. ler kayıt edilmelidir. Sinüslerin de endoskopik bakısı yapılmalıdır. Pediatrik hastalarda allerjik rinit seyrinde otitis media ve orta kulak effüzyonları sıklıkla eşlik edebileceği için otomikroskopi yöntemi ile kulaklar incelenmelidir. Gerekli ise sıvının varlığı odiyometri ve işitme testleri de uygulanarak araştırılabilir. Bu muayenelerin yanı sıra alt hava yolu allerjik hastalıklarının da komorbit bir durum olabileceği akıldan çıkarılmamalı ve iyi bir akciğer oskültasyonu yapılmalıdır. Allerjik rinit tanısı anamnez, hikaye ve iyi bir fizik muayene ardından yapılacak in vivo ve in vitro testlerle desteklenmelidir. Bugün için bir çok inhalen alerjen ve gıda alerjeni deri testlerinde uygulanmak üzere standardize edilmiş halde hazırlanmıştır. Bu test materyalleri ile uygulanabilecek en kolay, en ucuz ve en güvenilir test deri prick testidir (Resim 2). Testin spesifitesi ve sensivitesi oldukça yüksek olup kolayca tekrar edilebilir olması en önemli avantajlarıdır. Hastalar en az 1 hafta-10 gün önce eğer alıyorlarsa antihistaminik, antidepresan, dekonjestan tedavilerini kesmelidirler. Test esnasında pozitif ve negatif kontrol mutlaka uygulanmalıdır. İntradermal testler nadiren gerekli olabilir. Bunlar dışında kanda eozinofili ve total IgE araştırmaları çok sınırlı yararları olan testlerdir. Hastalarda tarama testi olarak multi-RAST ya da phadiotop yöntemi denilen yöntemlerle sık rastlanan alerjenlere spesifik IgE antikorlarının araştırılması kullanılabilir. Deri prick testinden korkan küçük çocuklar, antihistaminik tedavisini kesemeyen, birlikte lezyonlu deri hastalığı olanlar veya dermografizmi olan hastalar için alerjen spesifik IgE’ler in vitro yöntemler kullanılarak araştırılır. Bu amaçla ELISA, FAST ve RAST gibi testler kullanılır. Ancak bu testlerin duyarlılığı deri testlerine göre daha azdır. Nazal sekresyondan alınan sürüntü materyalinin eozinofili açısından incelenmesi de destekleyici olabilir. Nonspesifik ve spesifik nazal provakasyon testi de son derece duyarlı bir test olup; hastalığın gidişini takip etmek amacıyla da kullanılabilir. Spesifik nazal alerjen provakasyon testleri son 20 Klinik olarak ARK lı bir çocuk sadece ön planda nazal bulgular ve göz bulguları olarak görülmemelidir.2,13 Çünkü allerjik yanıt sistemik bir yanıttır. Nazal mukoza yanında allerjik hedef organ olarak diğer organ ve mukozalar da tutulabilir. Nazal mukoza hava yolunun başlangıcıdır. Hava yolu nazal mukozadan alveola kadar uzanan “tek bir hat”tır. Bu nedenle bu hatta bir bölümde çıkan yangı diğer bir bölümü de çok kuvvetle muhtemel olarak etkileyebilr. Bu nedenle ARK’li bi çocukta diğer bir allerjik hedef organ tutulumu en önemli olarak bronş mukozasıdır. Bu nedenle ARK lı çocuklarda allerjik astım sıklığı oldukça yüksektir. Bu nedenle ARK da “tek hava yolu tek hastalık” olarak değerlendirilmelidir. Bu nedenlidir ki ARK lı çocuk bir KBB uzmanı değil mutlaka bir pediatrik allerji uzmanınca izlenmelidir. Çünkü ARK’li bir çocukta diğer allerjik hedef organ tutulumları ve komplikasyonları gelişebilme ihtimali yüksektir. Bu ARK ko-morbiditesidir. Çocuk ARK i bu açıdan ayrı bir öneme sahiptir. Bu nedenle biz bu konuyu ayrı bir başlık altında topladık. AR ve Astım Birlikteliği: ARK lı bir çocukta en potansiyel ve önemli komorbidite allerjik astımdır.2,14 Bunun en önemli kanıtı epidemiyolojik verilerde görülebilir. Bu epidemiyoloji kısmında bahsedilmekle birlikte birkaç veri ile vurgulamak için tekrar gözden geçirelim. Bir popülasyondaki ortalama astım sıklığı ülkemiz için ortalama %1-10 arasındadır. Ancak AR lilerde bu sıklık 2-8 kat Resim 2. Deri prick testi. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ALLERJİK RİNİT artarak %10-40’a yükselir. Perannial AR sıklığı %4 civarında iken astımlı hastalarda bu sıklık %14’e yükselmektedir. Ayrıca astımlı hastaların %70’inde geçmişlerinde ARK e sahip oldukları belirtilmektedir. Bu nedenle epidemiyolojik anlamda astım ile ARK arasında sıkı bir ilişki vardır. Bu birlikteliğin klinik anlamda en önemli makro bulgularından birisi ise astımlı olgularda var olan AR nin tedavisi ile astım bulguları da gerilemekte, ilaç ihtiyacı ve semptom skorları düşmektedir. Bu nedenle astım AR de en önemli komorbid hastalıktır, astımı olan bu hastalarda AR mutlaka tedavi edilmelidir. Bazı yayınlarda ise astımın tedavisinin de ARK bulgularını gerilettiği belirtilmektedir. AR de artan astım komrbiditesinin nedeni olarak bir çok teori ortaya atılmış ancak bu bağlantının kesin etyopatogenetik mekanizması tanımlanamamıştır Ancak ileri sürelen teoriler şunlardır: Postnazal akıntı sendromu ve öksürük, Postnazal akıntı nedeniyle allerjik mediatör ve hücreler bronşlara aspirasyonu, Nazobronşiyal refleks, AR de burun tıkanıklığının varlığı nedeniyle ağızdan bronşlara allerjen inhalasyonu, Nazal mukozadaki enflamasyon nedeniyle salgılanan mediatörlerin dolaşıma geçmesi ve bronkokonstrüksiyona neden olmasıdır. Ancak bu teorilerin hiçbirisinin tek başına etken olduğu kanıtlanamamıştır. ARK ve astım birlikteliği olan olguların bazılarında bronş mukozasında allerjik enflamasyon gösterilmiş, bazılarında ise gösterilememiştir. Bu nedenle bu teroilerin tümü de etyoptaogenezde rol oynayabilir. Yani bazen nonspesifik bronşiyal rekativite bazılarında gerçek bronşiyal allerjik enflamasyon (allerjik astım) gelişebilir. Bu nedenle olaya sistemik allerjik yanıtın katılımıyla bir AR ve astım linki tamamlanır. Bu sistemik yanıtın verilmesinde AR li olgularda burun tıkanıklığı nedeniyle ağızdan zorunlu solunu yapılması ve burun mukozasına tutularak inhale edilen havadan temizlenen allerjenlerin (polen, mantar..) bronşlara gidip burada allerjik enflamasyon oluşturması etkili olabilir. Yada nazal mukozada oluşan enflamatuvar mediatörler sistemik dolanıma geçebilir ve yüksek miktardaki bu mediatörler bronşlara giderek bronşiyal tonusu arttırabilir. Bütün bu teorik mekanizmalar kombine de olabilir. NO metabolizması hem bronkodilatör etkisi olan efektör bir molekül olması hem de allerjik enflamasyonda rol oynar. NO allerjik enflamasyonlarda artar. Ancak tüm bunların sonucunda net bir bilgi varki, AR de artan astım sıklığının nedeni ne olursa olsun AR in tedavisi astım birlikteliğini azaltacak veya astım ağırlığını hafifletecek veya bulgularının ortadan kalkmasına neden olacaktır. Bu nedenle AR li olgularda astım, astımlı olgularda AR bulguları sorgulanmalı şüpheli olgularda provakasyon testleri ile ortaya çıkarılmalı ve tedavi edilmelidir. Sinüzit: ARK de burun mukozasında ödem sinüs ostiumlarını kapayarak sinüzit gelişmesine yol açar. Bu nedenle ARK hem akut hem de kronik sinüzit nedenidir.15 Hatta literatürde bununla ilgili çok abartılı bulgular bile Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Hasan YÜKSEL vardır. Örneğin; akut maksiler sinüzitte %43 neden mevsimseldir ve bunların %23 ü allerjiktir. Akut maksiler sinüzitlerin %25 nedeni allerjiktir. Ayrıca kronik sinüzit nedenleri arasında en sık saptanabilen neden ARK dir, bunun sıklığı %80 e kadar çıkmaktadır. Ancak subakut ve kronik sinüzitlerde yalnızca allerjik inflamasyon değil, aynı zamanda bakteriyel kontaminasyon ve pürülan materyal de bulunur. ARK ile komorbid olan sinüzitlerde sinüz mukozasında da allerjen ve eozinofilik infiltrasyon saptanmıştır. Eğer bu olgularda aynı zamanda astma komorbiditesi varsa sinüzit varlığı astım bulgularında artışa ve anti-astmatik ilaç ihtiyacında artışa yol açar. ARK li olgularda astım komorbiditesi varsa mutlak ve hızlı bir şeklide sinüzit tedavi edilmelidir. AR olsun yada olmasın astımlı olgularda sinüzitin medikal ve gerekirse cerrahi tedavisi astım bulgularında düzelmeye ve ilaç ihtiyacında azalmaya neden olur. Nazal Polip: Çocuklarda erişkinlere göre çok az görülmekle birlikte nazal polip sıklığında da ARK li çocuklarda anlamlı artış vardır.2,14,15 Nazal polipler genelde rinosinüzal mukozadan ve sıklıkla sinüslerden köken alan infiltratif özellikte hücre içeren üzüm tanesi şeklindeki mukozal yapılardır. Eğer içerikleri nötrofilik ise kistik fibrozisde yada kronik nazal enfeksiyonda, eozinofilik kaynaklı ise ARK ve idiyopatik nazal polipozisde görülür. AR li olgularda polip komorbiditesi sıklıkla erişkinlerde görülür. Çocuklarda oldukça azdır. Ancak polip görülen hastalarda tipik AR bulguları oldukça silik izlenir. Ancak polipektomi yapılmış olguların %70 nde ortalama en az bir allerjen karşı duyarlılık saptanır. Ayrıca nazal polipi olan AR li olgularda dikkat edilmesi gereken bir başka antite de aspirin-intoleransı ve aspirin ile indüklenen astmadır. Her nekadar her ikisi de ARK den bağımsız olarak gelişebilen antiteler olsa da nazal polip varlığında mutlak aspirin intolaransına dikkat etmek ve izlemde buna göre tedavi planlaması yapmak gerekir. Polip astım komorbiditesinin sıklığını arttırır, var olan astımı semptomlarını ağırlaştırır. Tedaviye dirençli burun tıkanıklığında, sinüzit varlığında mutlaka aranmalıdır. Otitis Media: Otitis media (OM) neden çoğu zaman öztaki tüb disfonksiyonudur. ARK de nazal mukozadaki ödemle tübün nazal kısmında oluşacak enflamasyon ödeme ve drene olamaması sonucu enfeksiyonla sonuçlanır.16 Bu daha çok kronik orta kulak patolojileri şeklinde karşımıza çıkar. Bu nedenle allerji daha çok effüzyonlu otitis media (EOM) da bir sorun olarak karşımıza çıkar. EOM lı olguların %4-90 nında allerji saptandığı bildirilmiştir. Ancak gerçek sıklık bu kadar geniş aralıkta olamaz. ARK li olgularda özellikle 5 yaş altı çocuklarda EOM sıktır. Tedaviye dirençli ve adenoidin çok sorun teşkil etmediği EOM durumlarında AR aranmalıdır. AR aolsun yada olmasın bazen besin allerjisinde de EOM gelişebilir. Effüzyon sıvısında %50-87 oranında allerjik enflamatuar 21 Hasan YÜKSEL ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ALLERJİK RİNİT mediatörler (ECP…), mast hücreleri, eozinofil saptanmıştır. Bu nazo-öztakian devamlılıkta allerjenin orta kulağa ulaşması yada nazal mukozadaki allerjik enflamasyonun yayılımı ile olabilir. Ancak AR de EOM gelişmesi için orta kulakda bir allerjik yangının olması şart değildir. Ciddi ve tedavi edilmemiş bir AR de nazal mukozal ödem öztaki disfonksiyonu yaparak akut ve daha çok EOM ya neden olabilir. Bu nedenle özellikle çocuk hastalarda olmak üzere uzun süre burun tıkanıklığı problemi olan iyi tedavi edilememiş AR de EOM, tedavide sorun yaşanan her EOM da ise AR aranmalıdır. Çünki EOM tanınmaması ve devamı durumunda timpanik atelektazi ve kalıcı işitme kaybı gelişebilir. Obstruktif Uyku-Apne Sendromu ve Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon: Özellikle çocukluk çağında kronik üst solunum yolu obstrüksiyonları derin uykuda alveolar hipoventilasyona yol açmaktadır. Bu da endotelial duyarlılık ve vazokonstrüktör tonusda artış sonucu geçici bir pulmoner arteriyel basınç artışına neden olabilir. Bu özellikle adenotonsiller hipertrofisi olan çocuklarda ve üst solunum yolunda fonksiyonel yada anatomopatolojik sorunu olan erişkinlerde görülür. Ancak bu patofizyolojinin en önemli sonuçlarından birisi ise tıkayıcı uyku-apne sendromuna (TUAS) yol açmasıdır. Bu nedenle tedavi edilmemiş özellikle ciddi burun tıkanıklığı olan olgularda TUAS ve geçici pulmoner arteriyel hipertansiyon gelişebilir. Biz AR li çocuklarda semptomatik dönemde artan ve tedavi ile geçen bir pulmoner arteriyel hipertansiyon olduğunu gösterdik.17 Ancak bunun ne kadar klinik anlam taşıdığı tartışma konudur. Çünki adenotonsiller hipertrofide de aynı şey söz konusudur. Ancak yinede özellikle temelde kardiyak patoloji izlenen ve aritmi benzeri edinilmiş kardiyak semptom ve bulgusu olan AR li hastalarda pulmoner arteriyel basınçlar çalışılmalıdır. Allerjik Rinit Tedavisi Tüm allerjik hastalıklarda olduğu gibi AR’de de temel olarak 4 bölümden oluşur:2,13,15 1. Allerjenden korunma 2. Medikal tedavi 3. Allerjen spesifik immünoterapi 4. Henüz konvansiyonel olmamış yeni (alternatif) tedavi yöntemleri 1. Allerjik Rinitte Çevresel Korunma Allerjik rinitte tedavinin en önemli basamaklarından birini alerjenden korunma oluşturur. Korunma üçe ayrılır: 1. Primer korunma: IgE yapımı ve IgE aracılı duyarlanmayı önlemeye odaklanmıştır ve duyarlanma için yüksek risk taşıyan gruplara uygulanır. Prenatal ve 22 postnatal allerji duyarlılık gelişim öncesi korunmadır. 2. Sekonder korunma: Duyarlanmaya rağmen hastalık ortaya çıkışını önlemeye yöneliktir. Alerjene duyarlanmış ancak üst solunum yolu hastalığı riski göstermeyen bireylere uygulanır. Bu tersiyer korunma özellikleri veya ilaçları (ketotifen, setirizin kullanımı vs) içerebilir. 3. Tersiyer korunma: Asıl önemli olan ve klinik bulgularla gelmiş çocukta yapılacak korunmadır. Ortaya çıkmış allerjik rinitin tedavisinde semptomları önleyici olarak kullanılmakta ve semptomlara yol açan faktörlerin kontrolünü amaçlamaktadır.Alerjenden kaçınmanın ana basamakları : 1-Alerjen kaynağının elimine edilmesi 2-Kaynaktan yayılan alerjenlerin fiziksel bariyerlerle azaltılması 3-Alerjenin depolandığı materyallerin ortamdan uzaklaştırılması 4-Hava filtresi kullanımı Esas olan hastanın kendi evinde alerjen düzeyi düşük olan bir ortam yaratmaktır; ancak, çalışmaların bazılarında klinik düzelmeye yol açacak bir alerjen yükü azalması sağlamak mümkün olmamıştır. Kesin olan bir nokta bütün astım ve rinit tedavi rehberlerinin alerjenden kaçınmayı önermiş olması ve alerjenden korunmanın tedavinin önemli bir parçası olduğunu göstermesidir. Ev Tozu akarından korunmak için ev tozu akarları hakkında hastanın bilgilendirilmesi, temel önlemlerin alınması, yastık, yorgan,yatak için özel dokunmuş kılıflar kullanmak, yatak çarşaflarının 55-60 derecede yıkanması (her hafta), halıları muşamba ya da tahta döşeme ile değiştirmek, değiştirilemeyen halıların akarasidlerle temizlenmesi, evin her hafta çift kat torbalı süpürgelerle süpürülmesi, perdelerin kolay yıkanır kumaşlardan seçilmesi veya jaluzi tipi perde kullanmak, toz tutan malzemelerin kapalı dolaplarda tutulması, yumuşak tüylü oyuncakların sıcak su ile yıkanması, derin dondurucuda tutulması, iç ortam nem oranını azaltmak, bodrumlardan yaşamaktan kaçınmaktır. Polen ve dış ortam mantarları gibi alerjenler allerjik rinit nedeni olarak sıklıkla karşımıza çıkmaktadır. Günlük polen ve mantar sporu sayısının ve de duyarlı olunan alerjenin yılın hangi döneminde yüksek olduğunu bilmek önemlidir. Bu dönemlerde mümkün olduğu kadar iç ortamda kalmak, evde veya arabada pencereleri kapalı tutmak önemlidir. Dış ortamda maske, gözlük kullanımı, polen geçişini azaltan filtrelerin takıldığı ventilasyon sistemlerinin evde veya arabada kullanımı yararlı olabilir. 2. Allerjik Rinitte Medikal Tedavi Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ALLERJİK RİNİT Ancak AR in ve diğer allerjik hastalıkların yönetimindeki bu dört ana yöntem yanında mutlaka bilinmesi gereken bir temel kural da şudur: Allerjik inflamasyon sistemik ve kronik seyirli bir immünopatogenetik süreçtir. Bu nedenle organizmada bölgesel görülen allerjik bulgular her zaman yalnızca o dokuda sınırlı kalmaz. Hatta en sık görülen allerjik hastalık olan AR de bulguların yalnızca nazal mukozada sınırlı kalması beklenmemelidir. Sistemik allerjik yanıt nazal mukozada aşikar bulgulara neden olmuştur. Bu seleksiyonda allerjik yanıt etyopatagenezinde olduğu gibi allerjen dansitesi, genetik yatkınlık ve diğer çevresel faktörler rol oynar. Bu nedenledir ki solunum yolunun başlangıcı olan nazal mukozadaki allerjik inflamasyonun solunum yolunun devamı olan ana bronş ve diğer alt solunum yolu mukozasını da ilgilendirmesi son derece doğaldır. Bunun en açık göstergesi AR li olguların aynı zamanda allerjik astıma sahip olma riskleri genel poülasyona göre ortalama 4-8 kat yüksek olması ve allerjik astımlı olgularda geçmişte %6080 oranında AR bulgularının izlenmesidir. Yani AR sadece hapşırma, burun akıntısı ve tıkanıklığı semptomları olan sığ bir klinik antite olarak algılanmamalıdır. Bu özellik çocukluk çağı için daha ayrı bir önem sahiptir. Çünki allerjik inflamasyon ve hastalığın yönetimi AR komorbiditesinin (allerjik astım,…) azaltılması, alt solunum yolu allerjisinin önlemesi ve remodeling gelişiminin önlenmesini sağlayacaktır. Bu nedenledir ki ARK çocukların tıbbi tedavisinin, endikasyon varsa immünoterapisinin ve klinik izleminin çocuk allerji uzmanları tarafından yapılması zorunludur. AR’ın medikal tedavisi diğer tüm hastalıklarda olduğu gibi öncelikle hastalığın aktivitesi ve kronisitesi göz önüne alınmalıdır. Bu nedenle AR kliniğininin ağırlığının öncelikle klasifiye etmek gerekir. Bu konuda bir konsensus sağlanmıştır. Ancak çocuk ve erişkin için ayrı ayrı klasifikasyon yapılmamıştır. Biz de burada Dünya Sağlık Örgütünce oluşturulmuş sınıflamayı kullanacağız. Her zaman bu ağırlık derececesine göre tedavi düzenlenmesi zorunlu olmasa ve ayrıca hastanın bireysel özellikleri ve hekimlik sanatımızın bize has yönleri de tedavi modalitemizi etkilese de bu konuda ortak dili kullanmak için azami müşterek de bu sınıflama kullanılmalıdır. (Tablo 1) Bu klinik sınıflamaya göre yine Dünya Sağlık Örgütü ile birlikte yapılandırılmış bir tedavi vardır. Biz de ana tema olarak bu kılavuzdan faydalanacağız. Ancak başta da belirtildiği gibi hastanın kişisel özellikleri, hekimin sanatı ve ayrıca AR ile komorbit bir hastalığın varlığı tedavi modalitesini etkileyecektir. Özellikle allerjik astımın varlığı tedavi için önemli bir ayırım sorununu gündeme getirir. Ayrıca çocuklarda komorbid hastalıkların frekansındaki Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Hasan YÜKSEL yükseklik ve konservatif tedavi endikasyonu daha fazla olduğu için tam bir algoritmik tedavi uygulanamayabilir. Tablo 1. Alerjik rinitte klinik sınıflama. Sınıf Klinik Bulgular ve Şiddeti Hafif İntermittant • Bir haftada 4 günden az yada • Bir aydan az semptom Hafif Persistan • Bir haftada 4 günden fazla yada • Bir aydan fazla semptom Orta Persistan • • • • Orta/Ağır ve Ağır Persistan • Uyku patern bozukluğu • Günlük aktivite, spor vb bozulma • Okul ve iş performansında bozulma • Ciddi semptomlar dan birisinin varlığı Uyku patern bozukluğu yok Günlük aktivite, spor vb bozulma yok Okul ve iş performansında bozulma yok Ciddi semptomlar yok Burada AR sınıflamasına ve kliniğe dayalı bir tedavi şemasını tartışacağız. Daha sonra kullandığımız tedavi içeriklerinin özelliklerinden bahsedeceğiz. Klinik Şiddet Sınıflamasına Yönelik Medikal Tedavi Hafif İntermittant AR li olgularda klinik bulgular oldukça kısa süreli olduğu için oral anthistaminik ve kısa süreli nazal topikal ve/veya sistemik dekonjestanlar yeterlidir. Ancak nazal dekonjestan kullanımları 10 günden uzun süreli olmamalıdır. Dekonjestanların kullanımı çocuklarda daha kısa süreli ve ayrıca uygun dozda olmalıdır. Ancak bulguların süresi açısından hafif intermittant olup, şiddetli semptomlar olabilir. Bu durumda uzamanın opsiyonuna uygun olarak kısa süreli ve düşük doz nazal topikal antienflamatuvar kullanılabilir. Bu nazal topikal kromon, başka bir non-steroid yada steroid olabilir Hafif Persistan AR li olgularda ise oral ve topikal antihistaminik, dekonjestanlar semptom giderici olarak kulanılır. Düşük doz nazal topikal steroidler oldukça etkilidir. Bazı olgularda nazal topikal kromon ve benzeri nonsteroid antienflamatuvarlar da etkili olabilir. Genel olarak hastanın tedavisinde basamak tedavisi kullanılır. Hasta 2-4 hafta aralıklarla izlenerek antihistaminik, dekonjestan ve nazal topikal steroidler kullanılır. Eğer şiddetli semptom varsa sistemik steroid kullanılabilir. Nazal topikal steroid injeksiyonu da konsensusdaki tedavi önerileri arasındadır. Ancak sistemik steroidlerin ciddi yan etkileri vardır. Ayrıca topikal steroid injeksiyonunda ciddi yan etki ve komplikasyonlar olabilir. Bu nedenle çok zorunlu endikasyon olmadıkça sistemik ve nazal topikal steroid injeksiyonu yapılma23 Hasan YÜKSEL injeksiyonu yapılmamalıdır. Zaten nazal topikal steroidler oldukça etkili olduğu için sistemik steroidlere artık pek ihtiyaç duyulmamaktadır. Nazal topikal steroidler düşük dozda oldukça etkilidir ve günlük toplam 50-100 µgr genellikle yeterlidir. Ancak MARK semptomlar biraz daha şiddetli ancak kısa süreli olduğu için doz yüksek olmalı, ancak yıl YARK semptomları daha hafif ve uzun süreli olduğu için doz daha düşük ve uzun süreli olmalıdır. Doz başlangıçta bir miktar yüksek başlanılıp flitukazon, mometazon ve triamsolon olabilir. Pediatrik yaş grubu için budesonid 6 yaş, flütukazon 4 yaş, mometazon 3 yaş üstünde güvenir preperatlardır. Hastaların nazal steroidleri kullanılırken ve seçilirken özellikle yaş grubu dikkate alınmalıdır. Orta Persistan AR’li olgularda ise basamak tedavisi daha önemlidir. Bu hastalarda oral antihistaminik, dekonjestan veya bunların topikal preperatları başlanır. Nazal sekresyonun çok şiddetli olduğu durumlarda nazal topikal antikolinerjikler de semptomatik olarak kullanılabilir. Nazal topikal steroidler orta-yüksek dozda başlanılıp devam edilir. Kromon, nedokromil ve benzeri nonsteroidlerin etkinliği yoktur. Nazal steroidler başlandıktan sonra semptomlara yanıt alınamıyorsa yada semptomlarda artış varsa bir üst basamak tedaviye geçilir. Bu hastalarda semptomları azaltmada ve komorbid hastalıkların tedavisinde lökotrien antagonistleriden de faydalanılabilir. Ancak semptom skorunda azalma gözlenirse hasta 2-4 haftalık aralarla görülür ve tedavisi idame ettirilir. Tedavinin idamesinde 2-4 haftalık periyodlarda semptomlar azalmışsa nazal topikal steroid dozu %25-50 azaltılır. Toplam süre allerjenin tipine ve klinik ağırlığa göre değişir ve karar verilir. Eğer bulgularda gerileme yoksa yüksek allerjen maruziyeti, nazal mukozal ödem nedeniyle topikal steroidin mukozaya yayılamaması yada ilaç kullanımın olmaması olabilir. Bu nedenle orta persistan AR’li hastalar semptom skorları azalma trendine girinceye kadar yakın takip edilmelidir. Aynı zamanda bu hastaların komorbid solunum yolu hastalıkları sık ve fizikososyal performansları düşüktür. Komorbid hastalıklar arasında çocuk ve erişkinde en sık olan sinüzit, otit ve tabiki alt solunum yolu allerjisi olan astım sıktır. Burun tıkanıklığı nedeniyle gece uyku paterni bozuktur, bu nedenle gündüz mental performans düşüklükleri yaşayabilirler. Kronik yorgunluk sendromu da sıktır. Hastalarda kullanılan antihistaminikler bu fizikososyal performans düşüklüğünü daha da arttırırlar. Bu nedenle non-sedatif antihistaminikler tercih edilmelidir. Ağır persistan AR li olguların sayısı görece olarak hafif ve orta persistan gruptan çok daha azdır. Ancak tedavi izlemi ve başarısında sıkça problem yaşanır. Bu hastalarda başlangıçta nazal pasajı açmak için mutlaka nazal ve sistemik dekonjestan başlanır. Topikal antihistaminikler başlangıçta faydasızdır. Bu nedenle dekonjestan tedaviye 24 ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ALLERJİK RİNİT hemen non-sedatif bir antihistaminik eklenmelidir. Bunun yanında en az iki kat olan yüksek doz nazal topikal steroid başlanır. Hastaların smeptomları başlangıçta haftalık aralarla, daha sonra 2-4 haftada bir takip edilir. Eğer semptomlara hakim olunamazsa kısa süreli ve mümkünse düşük dozda ve kısa süreli sistemik steroid başlanır. Bu hastaların çok önemli problemlerinden birisi de komorbid hastalık sıklıklarındaki artıştır. Astım sık rastalanır. Bu nedenle bu grupta hem AR bulgularına hakim olmada ve komorbid hastalık olan astım bulgularının hakim olunmasında lökotrien antagonistleri de faydalı olabilir. Ancak lökotrien anatagonistlerinin kullanımı henüz konsensus raporlarına girmemiştir. Hatta bazı olgularda non spesifik hava yolu hiperreaktivite bulguları ön planda olabilir. Hastaların bazısında nazal bulgularda daha ön planda olan nefes lamada zorluk ve öksürük yakınmalarıdır. Bu hastalar sıklıkla multipl mevsimsel allerjisi olan hastalardır. Hastaların uygun tedaviye rağmen yakınmalarında azalma olmazsa çocuk hastalarda ilaç kullanımında problem olduğu , erişkin hastalarda ise nazal anatompatolojik değişiklikler, nazal polip gibi ek komplikasyonlar yada her iki grupta yanlış tanı düşünülmelidir. Bu iki nedenle orta ve ağır persistan AR li olgular mutlaka allerji uzmanı denetiminde ve KBB hekiminin kontrolünde izlenmelidir. Ancak her iki hasta grubunda astımın kontrolünün başarılı bir ARK kontrolü ile olacağı unutulmamalıdır. 3. Allerjik Rinit Tedavisinde Alerjen Spesifik İmmünoterapi Bugün için allerjik rinitin tedavisinde çocuklar için de öncelikle alerjenden kaçınma daha sonra farmakoterapi ve spesifik immünoterapi (SIT) yer almaktadır. Aeroalerjenlerden her zaman sakınmak mümkün olmayıp, ilaç tedavisi ise hastaların bir kısmında faydalı olabilmektedir. Bu nedenle çocukta komorbid hastalıkları önlemek ve immün deviyasyon sağlamak açısında SIT daha erken endike olabilir. Ayrıca ortaya çıkan yan etkiler nedeniyle bazan ilaç tedavisi uygulanamayabilir. Bu durumlarda SIT bir tedavi modalitesi olarak kullanılır. Pratikte SIT subkütan, nasal, sublingual veya oral olarak uygulanabilir. Klinik etkinliklerine bakıldığında; sublingual SIT’in düşük dozlarda güvenli olduğu bilinmesine rağmen, etkinliği olmadığı gösterilmiştir. Buna rağmen yüksek doz uygulamalar oldukça etkin olup, sistemik yan etkilerde ise artış olmaktadır. Subkütan SIT’de bir çok alerjen için etkin optimal doz 5-20 mikrogm’dır. İntranasal SIT’nin yüksek alerjen dozlarında etkin olabileceğine dair çalışmalar vardır. Düşük dozlar etkisizdir. Sublingual SIT’nin de subkütan SIT’in kümülatif dozlarından 50 ila 100 kat fazla dozlarda kullanıldığında etkin olduğuna dair çalışmalar vardır.18 Oral immünoterapinin ise daha etkisiz olduğu bilinmektedir. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ALLERJİK RİNİT Son yıllarda ortaya çıkan ve çocuklarda daha da önemli olan “tek hava yolu-tek hastalık” teorisinin çıkış noktası olan; allerjik rinitlilerde allerjik astım gelişimi riski SIT ile azalmaktadır. Bunun yanında SIT’nin yeni gelişebilecek alerjen duyarlılığını engellediği gösterilmiştir. Bugün için allerjik hastalığın doğasını, seyrini değiştirebilecek ve astımdan korunma sağlayabilecek tek tedavi yöntemi SIT’dir. En az 3 yıl uygulanması gereklidir. Klinik etkinlik ilk 1 yıl içinde sağlanır. SIT kesildikten sonra etkinliğin 2 ila 9 yıl sürdüğü bilinmektedir. Yan etki olarak SIT’de lokal ve sistemik yan etkilerden söz edilebilir. Lokal yan etkiler enjeksiyon bölgesinde ortaya çıkan kızarıklık, şişlik, kaşıntı ve yanma olarak kendini gösterebilir. Sistemik yan etkiler ise hafif (ürtiker, angioödem) veya ağır (astma atağı, anafilaksi) olabilir. Yan etkilerin en aza indirilmesi için Dünya Sağlık Örgütü tarafından uzman hekimlerce reçete edilmesi ve anafilaksi gibi bir durumda müdahale edebilecek çocuk allerji uzmanlar tarafından uygulanması önerilmektedir. 4. Allerjik Rinit Tedavisinde Alternatif Tedavi Yöntemleri Topikal antihistaminikler de AR tedavisinde kullanılmaktadır. Bunların en önemli avantajları topikal kullanıldıkları için hızlı etki göstermeleri ve sistemik yan etkilerinin olmamasıdır. Ayrıca gerektiği zaman kullanımları (on demand) mümkündür ve 15 dakikada etkileri başlar. Ayrıca ılımlı antienflamatuvar etkileri de vardır.19 İki ayrı jenerik kullanıma sunulmuştur. Bunlar azelastin ve levocobastindir. Preperasyon özellikleri nedeniyle günde 34 doz kullanımları 24 saat etkinlik göstermektedir. Ancak nazal sekresyonla temizlenmeleri, sık kullanım gerektirmeleri, topikal kullanımın verdiği rahatsızlık ve tat nedeniyle kullanımları pek sık değildir. Hasan YÜKSEL vazomotor bulguları ve non-spesifik nazal mukozal hiperreaktiviteyi de azaltır. Ancak kullanımları oldukça az ve sınırlıdır. Oral lökotrien antagonistleri de AR semptomlarını baskılamada etkildir. Özellikle sLT antagonistleri AR ait hem akut hem de kronik bulguların tedavisinde tek başlarına ve topikal steroidlerle kombine olarak faydalı bulunmuşlardır. Bazı çalışmalarda antihistaminklerle olan kombine kullanımları özellikle hafif persistan olgularda topikal steroidler kadar etkili bulunmuştur. Henüz konvansiyonel kullanımda konsensus raporlarında kullanımı önerilmemekle birlikte Amerikada ve bazı Avrupa ülkelerinde AR de kulanımları lisans almıştır.2 Allerjik yanıt ve AR immünopatogenezi göz önüne alındığında da etkin olmaları beklenir. Bu konuda plasebo kontrollü çalışmlara ihtiyaç vardır. Diğer ve alternatif tedavi yöntemleri de vardır. Klasik ve konvansiyonel tedavi grubuna girmeyen ancak AR olgularda etkili olduğu söylenen bir çok tedavi yöntemi vardır.2 Homeoterapi, akopunktur, fitoterapi, yoga ve bir çok lokal ve geleneksel tedavi yöntemi vardır. Ancak bilimsel temelleri yoktur. Bunun yanında nazal polip gelişimi, kronik sinüzit, konkal hipertrofi ve nazal fizyolojiyi bozacak septal deviasyonda da cerrahi tedavi önerilir. KAYNAKLAR 1. Van-Cauwenberge P, Bachert C, Passalaqua G, Bousquet J, Canonica G, Durham S, et al. Concensus statement on the treatment of allergic rhinitis. EAACI position paper. Allergy, 2000;55:116-34. 2. Bousquet J, Van-Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA). J Allergy Clin Immunol 2001;108:147-276. Nazal topikal non-steroid antienflamatuvarlar da AR tedavisinde kısıtlı olarak kullanılmaktadır. Kullanılan iki preperat kromalin sodyum ve nedokromildir. Her iki preperatta mast hücre stabilizatörü gibi görev görür. Bunun yanında lokal anestezik etkileri ile non-spesifik nazal hiperreaktiviteyi azaltırlar ve inflamatuvar diğer hücre fonkisyonlarını inhibe ederler. Ancak etki güçleri sınırlıdır, günde 3-4 kez kullanımları gereklidir ve antienflamatuvar etkileri 4-6 haftada başlar.2 Bu nedenle kullanımları oldukça azdır. Ancak nazal topikal steroid kullanımının mümkün olmadığı durumlarda kullanılabilir. 3. von Mutius E, Weiland SK, Fritzsch C, Duhme H, Keil U. İncreasing prevalence of hay fever and atopy among children in Leipzig. Lancet 1998;351:862-6. 4. Yüksel H, Şakar A, Dinç G, Gözmen S, Yurttaş Ö, Ürk V ve ark. Manisa ilinde çocuklarda allerjik hastalıklar ve astım sıklığı. 11. Ulusal Allerji ve immünoloji Kongresi Özet Kitabı. 2003:Sy: 55. 5. Von Mutius E. The environmetal predictors of allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2000;105:9-19. 6. Strachan D, Sibbald B, Weiland S, Ait-Khaled N, Anabwami G, Anderson H. Worldwide variations in prevelance of symptoms of allergic rhinoconjunctivitis in children: The international study on asthma and allergies in childhood (ISAAC). Pediatr Allergy Immunol 1997;8:161-76. Topikal antikolinerjikler de AR tedavisinde kullanılabilir. Burada amaç nazal mukozanın otonom kontrolünde özellikle sekresyonu yapan parasempatikomimetik uçlar olduğu için özellikle seröz akıntının çok yoğun olduğu hastalarda kullanılabilir. En emniyetli ve yan etkisi az olan preperat ipratropium bromiddir.2,13 Aynı zamanda 7. Barnes KC, Freidhoff LR, Nickel R, Chiu YF, Juo SH, Hizawa N, et al. Dense mapping of choromosome 12q13.12-q23.3 and linkage to asthma and atopy. J Allergy Clin Immunol 1999;104:48591. 8. Platts-Mills TA, Wheatley LM, Aalberse RC. Indoor versus outdoor allergens in allergic respiratory disease. Curr Opin Immonul 1998;10:634-9. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) 25 Hasan YÜKSEL 9. ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ALLERJİK RİNİT Braback L, Hedberg A. Perinatal risk factors and atopic disease in conscripts. Clin Exp Allergy 1998;28:936-42. Rhinitis. International Rhinitis menagement Working Group. Allergy 1994;49:1-34. 10. Strachan DP. Is allergic disease programmed in early life ? Clin Exp Allergy 1994;24:603-5. 16. Lazo-Saenz JG, Aguilera AAG, Ordaz VAC, Rodriguez VMV, Renteria AN, Castaneda CR. Eustachian tube dsyfunction in allergic rhinitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2005;132:626-31. 11. Widdicombe C. Microvascular anatomy of the nose. Allergy 1997;52:7-11. 12. Peat JK, Li J. Reversing the trend: Reducing the prevallence of asthma. J Allergy Clin Immunol 1999;102:1-10. 13. Blaiss M. Current concept and therapeutic strategiesfor allergic rhinitis in school age children. Clin Ther 2004;26:1876-89. 14. Fox RW ve Lockey RF. The impact of rhinosinusitis on asthma. Curr Allergy Asthma Rep 2003;3:513-8. 15. International Concensus Report on Diagnosis and Menagement of 26 17. Yüksel H, Coskun Ş, Onağ A. Doppler echocardiographic evaluation of pulmonary arterial pressure in children with allergic rhinitis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2001;60:21-7. 18. Yuksel H, Tanac R, Huseyinov A, Demir E. Sublingual immunotherapy and influence on urinary leukotrienes in seasonal pediatric allergy. J Investig Allergol Clin Immunol. 1999;9:305-13. 19. Bachet C, Brostoff J, Scadding G. Mizolastine therapy also has an effect on nasal blockade in perannail allergic rhinoconjuctivitis. Allergy 1998;53:969-75. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ATOPİK DERMATİT F. Yaşar ANLAR Atopik Dermatit ATOPIC DERMATITIS Dr. F. Yaşar ANLARa a Pediatrik Allerji AD, Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, SAMSUN Özet Abstract Atopik dermatit çocuklarda en sık görülen deri hastalıklarından biridir. Belli bölgelerde kronik seyirli ve kaşıntılı lezyonlar hastalığın en önemli özelliğidir. Hastaların bir kısmında solunum yolu allerjilerine rastlamak mümkündür. Bebeklerde besin allerjileri daha büyük çocuklarda inhalan allerjenler deri lezyonlarının artmasında rol oynayabilirler. Akut AD lezyonlarından yapılan deri biyopsilerinde lenfositlerden zengin inflammasyon olduğu görülür ve epidermiste ödem vardır. Hastalığın öyküsü ve tipik fizik muayene bulguları tanı için çoğu zaman yeterlidir. Deri prik ve yama testleri duyarlı olunan allerjenleri göstermeye yardımcıdır ancak bunlar hastalık belirtileri ile doğrudan ilişkilendirilemez. Tedavide en önemli amaç deri kuruluğun azaltılmasıdır. Bunun dışında deride tahrişi arttıracak etkenleri uzaklaştırmak, allerjenlerden uzak durmak, besin eliminasyonu yapmak ve yerel olarak kortikosteroidler ve kalsinörin inhibitörleri kullanmak gerekebilir. Atopic dermatitis (AD) one of the most common skin disorders seen in children, characterized by severe pruritis and typical distribution chronic course of eczematous skin lesions. Patients with AD may also develop respiratory allergies in later phase of the disease. Cutaneous manifestations may increase by consuming certain type foods in infants. Inhalant allergens may play an important role in older children. Irritanting agents may aggrevate skin problems in patients with AD. Skin biopsies of the involved areas acute AD reveals chronic lymphohistiocytic inflammation, and edema in the epidermis. History and presentation of the skin symptoms are typical for AD. Skin prick tests and patch tests may helpful to identify allergies which are not to prove that patient has a clinically relevant allergy. Treatment of AD needs to solve the problem of dry skin. Most of patients with AD should avoid skin irritants, certain allergen and use topical corticosteroids and calcineurin inhibitors. Anahtar Kelimeler: Atopik dermatit, kaşıntı, yerel kortikosteroitler, kalsinörin inhibitörleri Key Words: Atopic dermatitis, pruritis, topical corticosteroids, calcineurin inhibitors, Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9):27-30 A topik dermatit (AD) toplumda %10-20 oranında görülebilen bir cilt hastalığıdır. Aynı genetik yapıdan gelenlerde hastalığın görülme ihtimali daha fazladır. Çok kaşıntılı olan deri lezyonları yaşamın erken dönemlerinde kendini belli eder. 2 aydan küçük çocuklarda atopik dermatit belirtileri fazla görülmez. Soluum yolu allerjileri ile birlikteliği nedeni ile atopik dermatit günlük yaşamı, okul ve iş yaşamını, sosyal ilişkileri olumsuz etkileyen bir hastalıktır. Tanı ve Ayırıcı Tanı AD’nin klinik bulguları Tablo 1’de gösterilmiştir. Hastalığın en önemli belirtisi ileri derecede kaşıntılı deri lezyonlarıdır. Gece kaşıntıların şiddeti artar. Hastalarda Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. F. Yaşar ANLAR Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Allerji AD, SAMSUN Copyright © 2005 by Türkiye Klinikleri Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) kaşıntı eşiği düşüktür. Bu nedenle havadaki nemin azalması, terleme, çok az miktarda da olsa tahriş edici maddeler (yün, deterjan, sabunlar, akrilik giysiler) kaşıntı ve ciltte tahrişi arttırır. Kaşıntılı deri lezyonlarının diğer önemli özelliği ise kronik seyirli oluşu ve düzelme – alevlenmelerle seyretmesidir. Deri bulgularının yaşla ilgili olarak dağılımı değişir. Bebeklerde yanaklarda, ekstremitelerin ekstansör yüzlerinde daha sık görülen deri lezyonları ileri yaşlarda daha çok fleksör bölgeleri tutar. Bebeklerde alt bezinin bölgelerde lezyona pek rastlanmaz. İleri yaşlardaki lezyonlar genellikle likenifiye görünümdedir. Bu dönemde hastalarda kaşıntıya olan eğilimi fazladır. AD’nin ayırıcı tanısında Tablo 2’de görüldüğü gibi enfestasyonlar, metabolik hastalıklar, malignensiler, enfeksiyonları görmek mümkündür. Patogenez Atopik dermatit deride kronik inflammasyonla karakterize bir hastalıktır. Hastalığın temelinde genetik bir yat27 F. Yaşar ANLAR Tablo 1. Atopik dermatitite klinik özellikler. En belirgin özelikler Kaşıntı Bebek ve küçük çocuklarda yüz ve ekstensör yüzlerde ekzema Erişkinlerde fleksüral tutulum Kronik tekrarlayan dermatit Sık eşlik eden etkenler Ailede atopi öyküsü Kuruluk Cilt enfeksiyonları El ve ayakta nonspesifik dermatit Serum IgE’e artış Tip I pozitif hipersensitivite reaksiyonu Erken yaşlarda başlaması Diğer özellikler İktiyozis, palmar derin çizgiler, keratis pilaris Pitriyazis alba Göğüs ucu ekzeması Beyaz dermatografizm ve gecikmiş beyaz dermatografizm Keratokonus, ön subkapsülar katarakt Göz alt kısmında Dennie _ Morgan çizgiler ve gözde kararma Yüzde eritem ve solukluk Tablo 2. Atopik dermatitte ayırıcı tanı. Kalıtsal hastalılar Netherton hastalığı Ailevi keratozis pilariz Enfeksiyon ve enfestasyonlar Uyuz HIV bağlı dermatit Dermatofitozis Kronik dermatozlar Seboreik dermatit Kontakt dermatit Nummular ekzema Psöriazis İktiyozis Malignensiler Mikozis fungoides / Sezar senfromu) Letterer_Siwe hastalıoğı Otoimmün hastalıklar Dermatitis herpetiformis Pemfigus “Graft versusu host”reaksiyonu Dermatomyozitis İmmün yetmezlikler Wiskott Aldrich sendromu Ağır kombine immün yetmezlik Hiper - IgE sendromu Metabolik hastalıklar Çinko eksikliği Pridoksin niasin eksikliği Multipl karboksilaz eksikliği Fenilketonüri kınlığın olduğu bilinmektedir. Atopik yatkınlığa sahip kişilerde çevresel etkenler klinik belirtilerin ortaya çıkmasını sağlar. Hastaların önemli bir kısmında kanda serum IgE ve eozinofil düzeyleri artmıştır. AD’li hastaların periferik kanlarında T lenfositlerde IL4 ve IL5 ve IL13 28 ATOPİK DERMATİT yapımının artmış olduğu ancak buna karşılık IFN γ’nın az yapıldığı gösterilmiştir. IL4 ve IL13 aynı zamanda vasküler adhezyon molekül 1’in ekspresyonunu arttırır böylece eozinofillerin inflammasyon bölgesine gelmeleri kolaylaşır. Yine bu sitokinler T 1 yardımcı hücrelerden sitokin aktivitesi T hücreler üzerinde IL4 reseptörünün ekspresyonunu engeller. AD’li hastalarda sitotoksik T hücrelerinde de azalma vardır. IFN γ IgE sentezinin engellenmesine, T2 yardımcı hücrelerin çoğalmasının engellenmesine ve T hücreleri üzerinde IL4 reseptör ekspresyonunu baskılar. T hücrelerinden IFN γ’nın az yapılması IL 18 yapımının az olmasından kaynaklanabilir. IL5 eozinofillerin gelişmeleri, aktivasyonları ve yaşamları ile doğrudan sorumludur. Atopik dermatitli hastalarda T2 yardımcı hücrelerin ortamdaki bulunuşu birçok hücre tarafından kontrol edilir. Bunlar arasında antijen sunan hücreler, monositler ve eozinofiller vardır. AD’li hastalardan mononüklear hücrelerde siklik AMP fosfodiesteraz aktivitesinin artmış olduğu gösterilmiştir. Bu durum B hücrelerinden IgE, T hücrelerinden de IL4 yapımının artmasını sağlamaktadır. AD’li hastalarda antijen sunan hücre ile T hücresi arasındaki immünolojik sinapsta bulunan kostimülatör moleküller IgE sentezini artışında sorumlu tutulmaktadır. Bunlardan CD86’ nın yapımı IL4 ve IL 13 tarafından uyarılabilmektedir. Bu bize CD86 molekülünün IgE düzeyinin artmasında önemli rolu olduğunu düşündürmektedir. Patoloji Deri: AD’li hastalarda sağlam deri bölgesinde epidermiste hafif bir hiperplazi vadır. Damar etrafında ise çok az sayıda T hücreleri görülür. Aktif lezyonların bulunduğu bölgelerde ise damar etrafında yoğun T hücre infiltrasyonu ve hücre içi ve dışı ödem vardır. Bu ödemin yol açtığı tablo dokuya süngerimsi bir görünüm kazandırır. Lezyon bölgesinde veya sağlam bölgelerde de Langerhans veya dentritik hücreler üzerinde IgE bulunur. Bubölgede yer alan T hücreleri CD3, CD4 ve CD 45RO antijenleri taşırlar. Ayrıca inflammasyon bölgesinde degranülasyonun değişik evrelerindeki mast hücreleri görmek mümkündür. Akut lezyonlarda eozinofil bazofil ve nötrofiller nadiren görülürler. Kronik lezyonlarda ise görünüm farklıdır. Epidermiste hiperplazi ve retelerde uzama, hiperkeratoz, ve çok belrgin olmayan süngerimsi görünüm vadır. Epidermis içinde Langerhans hücrelerdeki IgE’nin sayısı artmıştır. Dermiste yer alan inflammasyon daha çok mononüklear hücrelerden zengindir. Lezyon bölgesinde mast hücrelerin sayısı artmış ve sitoplazmalarında granüller mevcuttur. Kronik AD lezyonlarında eozinofiller artmış olarak bulunurlar. Eozinofillerden salınan sitokin ve mediatörler Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ATOPİK DERMATİT allerjik inflammasyonun devam etmesinde önemli rol oynarlar. İnflammatuvar süreç sonunda deride spongiozis, hücre infiltrasyonu, intersellüler aralığın genişlemesi gibi sonuçlar inflammatuvar süreç sonunda gelişir. Sitokinler: AD’li hastaların lezyon olmayan normal görünümlü deride IL4, IL13 taşıyan hücrelerin sayısı artmış olarak görülür. Akut değişikliklerin olduğu bölgelerde ise IL12, IFN γ mRNA ekspresyonu artma olmaz iken IL4, IL5, IL13 mRNA’larında. artma görülür. Kronik lezyonların bulunduğu bölgelerde ise IL4 taşıyan hücreler nispeten azalmış buna karşılık IL5, GM CSF, IL12 VE IFN γ taşıyan hücrelerde sayısal bir artış vardır. Bu farklılık kronik lezyonlarda daha fazla eozinofil ve makrofaj bulunmasını açıklamaktadır. Eozinofiller ve makrofajların bulunduğu inflamasyonda Th1 tarzında bir inflammasyondan bahsetmek mümkündür. Antijen sunan hücreler: AD’ li hastalarda cillte antijen sunan hücrelerden olan Langerhans hücrelerinde artış vardır. Bu hücrelerin yüzeylerinde IgE molekülleri bulunur. Langerhans hücreleri muhtemelen antijenlerin yardımcı T hücrelerine sunulmasında ve bunların T 2 yardımcı hücre şeklinde farklılaşmasında rol oynamaktadırlar. İnflammatuvar hücreler CD4 T hücreleri için kemoatraktan olan IL16 AD’li hastalarda akut dönemde lezyon bölgesinde artmıştır. Ayrıca C-C kemokinler, RANTES, Monosit kemotaktik protein-4 ve eotaksinlerde de artış vardır. Bu durum eozinofillerin ve T2 yardımcı hücrelerin bölgeye göçünü kolaylaştırmaktadır. Kronik lezyonlarda eozinofil yaşam sürelerinin uzamış olduğu görülür. Eozinofillerin yaşam sürelerinin uzamış olması AD’li hastalarda deride IL5 salınımı ile ilgilidir. Kronik AD’li deride GM-CSF artmış olması bu bölgedeki monosit ve makrofaj aktivitesinden sorumludur. Besinler Atopik dermatit ile besinler arasında dikkati çeken bir ilişki vardır. İnek sütü, yumurta ve soya gibi sık karşılaşılan besinlerin kullanımından sonra deri lezyonlarıınn artması bu ilişkini oilbileceğini göstermekteid.r jkatı bir şeklie besin elminasyonu bazı hastalarda deri belirtilerinde düzelmeye neden olur. Ancak uzun süre besin eliminasyonu yapmak çok zordur. Bu elimnasyon sırasında büyüme çağında olan çocukların yeterli ve dengeli beslenebilmeleri için özen göstermek gerekir. Aeroallerjenler İnhalant allerjnelerin bazı hastalarda deride kaşıntı ve Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) F. Yaşar ANLAR kızarıklık yaptığı gösterilmiştir. AD’ li hastaların %30-50 sinde deri yama testi ile inhalan allerjenlere karşı tip IV deri reaksiyonu görmek mümkündür. Ev tozu akarına karşı duyarlı olanlarda ev tozunun az bulunduğu ortamlarda yaşamak cilt bulgularında belirgin düzelmeye neden olmaktadır. Hastaların büyük bir çoğunluğunda ev tozu akarları ve polenlere karşı özgül IgE cevabı vardır. Stafilokok aureus AD’ li hastalarda bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonlarında karşı bir eğilim vardır. AD lezyonların %90’nından fazlasında deride stafilokok kolonizasyonu mevcuttur. Belirgin bir cilt enfeksiyon bulgusu olmasa bile AD tedavisinde topikal kortikosteroid tedavisine ek olarak antistafilkok antibiyotiklerin verilmesi cilt bulgularının daha iyi düzelmesini sağlamaktadır. Tedavi AD tedavisinde birden fazla tedbiri birlikte almak gerekir. Bunların arasında cildin kuruluğunu giderilmesi, farmakolojik tedavi ve derideki lezyonları başlatan tahriş edici etkenlerin uzaklaştırılması ve beslenme gibi konular vardır. Uygulanan tüm yaklaşımlara rağmen düzelme göstermeyen durumlarda ise antiinflammatuvar ve immünmodulatuvar tedavi seçeneklerine başvurmak gerekir. Derinin hidrasyonu için kullanılan banyo sabunlarının seçimi çok önemlidir. Cildi kurutan tahriş eden banyo sabunları kullanılmamalıdır. AD’ li hastalarda deri doğal işlevi olan koruma görevini tam yapamaz. Derideki seramid düzeyi düşüktür ve epitelden su kaybı vardır. Derinin kuruluğu ciltte çok ince çatlaklara neden olur. Bu çatlaklardan patojenler, tahriş edici maddeler ve allerjenler kolaylıkla deri altına ulaşabilir. Derideki kuruluğun önlenebilmesi için çok sıcak olmayan bir banyodan sonra deriye nemledirici tatbik edilmesi genellikle iyi sonuç verir. Bunun dışında ıslak sargılarla cildin sarılması kaşıntıyı azaltır. Ancak uzun süre ıslak sargı uygulanması deride maserasyon yapabilir. Topikal kortikosteroidler Topikal kortikosteroid tedavisi AD’ de en önemli tedavi seçeneklerinden biridir. Yan etkileri neden ile topikal kortikosteroidler ancak akut AD’ da tercih edilir. Bazı çalışmalarda topikal steroidlerin ciltteki bulgular düzeldikten sonra da günde bir kez uygulamak koşuşu ile uzun süre yan etkileri olmadan da kullanılabileceği gösterilmiştir. Hastalar kortkosteroidlerin yan etkileri konusunda uyarılmalı ve sadece lezyon olan bölgelerde kullanılmalıdır. Flor içeren kortlkosteroidler yüz bölgesine kullanılmamalıdır. Dışarıdan sürülecek olan kortikosteroidlerin farklı etkinlikleri vardır. (Tablo 3) Topikal kalsinörin inhibitörleri 29 F. Yaşar ANLAR ATOPİK DERMATİT Tablo 3. Topikal kortikosteroidlerin antiinflammatuvar etkileri. Grup Düşük etkinlik Orta Güçlü Çok güçlü Örnek Yoğunluk ( %) Hidrokortizon Hidrokortizon asetet Prednizolon Hidrokortizone butirat Triamsinolon asetonid Prednikarbat Betametazon valerat Flusinolon asetonid Mometazon furoat Klobetasol propiyonat 0,500;1,000 0,250; 1,000 0,400 0,100 0,100 0,250 0,100 0,025 0,100 0,050 Takrolimus Tarolimus AD’de rol oynayan birçok hücrenin aktivasyonunu engelleyen bir etkiye sahiptir. Tedaviye başlandıktan sonra 3 gün içinde kaşıntı belirtileri ortadan kalkar. Yan etkileri bakımından genellikle sorun yaratmayan takrolimus uygulandığı bölgede nadiren deride yanma hissi uyandırır. Topilkal kortikosteroidlerde olduğu gibi ciltte atrofi yapmadığından yüz ve göz kapaklarındaki dermatit olgularında rahatlıkla kullanılabilir. Pimekrolimus Takrolimus gibi kalsinörin üzerinden etkisini yapar. T yardımcı 1 ve 2 hücre gruplarının sitokin yapımını engeller, dentritik hücrelerde antijen sunum kapasitesini azaltır. Tetikleyici faktörlerin belirlenmesi ve uzaklaştırılması AD’ li hastalarda derinin kuruluğunu arttıracak her türlü sabundan uzak durmak gerekir. Çamaşırların yıkanmasında daha çok sıvı deterjanlar kullanılmalı ve deterjanın tamamen temizlendiğinden emin olunmalıdır. AD’li hastalarda aşırı terlemeye neden olacak fizik aktiviteler cilt lezyonlarını arttırır. Klor içeren havuzda yüzdükten sonra duş yaparak klorun fazlası uzaklaştırılmalı ve cilt nemlendiricileri kullanılmalıdır. Güneş yanıklarına karşı koruyucu kremler kullanılmalıdır. simpleks enfeksinyonlarına daha sık rastlanılan AD’ li hastalarda tedavide kullanılan topikal kortikosteroid kullanımına ara vermek gerekir. Herpes simpleks enfeksiyonunun sistemik yayılabilme olasılığına karşı ağızdan antiviral ajanların kullanılması uygun olur. AD’li hastalarda T. rubrum ve M. furfur gibi mantar enfeksiyonlarına karşı etkin tedavi AD cilt lezyonlarının düzelmesinde olumlu etkilere sahiptir. Antihistamin tedavisi AD’li hastalarda klinik belirtilerin en önemlisi kaşıntıdır. Kaşıntının ortadan kaldırılabilmesi için derideki inflammasyonun kortikosteroidler, kuruluğun ise nemlendiricilerle sağlanması kaşıntıyı önemli ölçüde engeller. Allerjik inflammasyonda histamin kaşıntıya neden olan mediatörlerden sadece bir tanesidir. O nedenle antihistamin ilaçlarla kaşıntıyı tamamen ortadan kaldırabilmek mümkün değildir. Sistemik tedaviler Cilt bakımı ve topikal tedavilere rağmen düzelmeyen hastalarda sistemik tedavilere gereksinim olabilir. Sisitemik kortikosteoridler nadiren gerekir. Sistemik kortikosteroidler cilt bulgularında belirgin düzelme sağlar ancak ilaç kesildikten sonra cilt bulgularında tekrar bozulma görülür. Allerjen immünoterapisinin AD tedavisinde yeri yoktur. İnterferon γ' nın IgE aracılıklı inflammasyonu baskıladığından önerilebilir. Siklosporin yine sistemik etkili bir ilaçtır. T hücrelerinde sitokin yapımını engelleyen etkisi neden ile ağır vakalarda kullanılabilir. Böbrek fonksiyonları üzerine olan olumsuz etkileri nedeni ile yakın takip altında kullanılması gerekir. Siklosporin intrasitoplazmik siklofilin’e bağlanır ve daha sonra kalsinörin üzerinden olan hücre aktivasyonunu baskılar. Antimetabolit ilaçlardan metotraksat inflammatuvar sitokin yapımını engelleyen bir ilaçtır. Ağır vakalarda kullanılabilir. KAYNAKLAR 1. Donald D Leung. Atopic dermatitis. Pediatric Allergy Principles and Practice Leung DYM, In: Sampson HA, Geha RS, Szefler SJ eds. Mosby 2003. p.56. 2. Bogunieewicz Mark, Leung DD. Atopic dermatitis. Middleton’s Allergy Principles and Practice ADkinson NF, Yunginger JW, Buse WW, Bochner BS, Holgate ST, Sİmons FER, eds. Mosby 2004. p.1559. 3. Werfel T, Kapp A: Atopic dermatitis and allergic contact dermatitis. Allergy Holgate ST, Church M, eds. Mosby sayfa 105. 2001. Ruhsal gerginikler AD’li hastalarda hayal kırıklığı, utanma gibi değişik gerginlikler kaşınma ve ciltte lezyonların artmasına neden olabilir. Tedaviye yanıt vermeyen hastalarda gevşeme eğitimlerinin yapılması, gerginlik nedenlerinin ortadan kaldırılmasına çalışmak gerekebilir. Enfeksiyon AD’li hastalarda bakteriyel viral ve mantar enfeksiyonlarına karşı eğilim fazladır. Stafilokok enfeksiyonu olasılığı nedeni ile bazen topikal veya ağızdan antibiyotik kullanımı lezyonların düzelmesini hızlandırabilir. Herpes 30 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ATOPİK DERMATİT F. Yaşar ANLAR 31 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ÜRTİKER VE ANJİOÖDEM A. Zafer ÇALIŞKANER Ürtiker ve Anjioödem URTICARIA AND ANGIOEDEMA Dr. A. Zafer ÇALIŞKANERa a Allerjik Hastalıklar BD, GATA, ANKARA Özet Abstract Kronik ürtiker ve/veya anjioödem, tekrarlayıcı kliniği ve tedaviye cevapların iyi olmaması nedeniyle hastaların iş ve sosyal yaşamlarını olumsuz olarak etkileyen bir durumdur. İmmünolojik tanı alanındaki gelişmelere rağmen birçok olguda etiyolojik tanı genellikle ortaya konamamaktadır. Etiyolojinin belirlenememesi, tedaviyi de güçleştirmektedir. Diyet eliminasyonları, antihistaminler ve kortikosteroidler sadece semptomatik rahatlama sağlamakta, tedavilerin sonlandırılması ile semptomlar nüks etmektedir. Tekrarlayan tedaviler, hem maliyeti artırmakta, hem de hastaların beklentilerinin karşılığı olamamaktadır. Chronic urticaria and/or angioedema negatively affects both work and social life of the patients because of its chronic relapsing course and poor response to therapy. Despite advances in diagnostic immunology, the etiology of CUA remains uncertain in most of the cases. Troubles in determining the etiology makes the treatment difficult. Dietary eliminations, antihistamines and corticosteroids are providing only symptomatic relief, and CUA usually recurs soon after discontinuation of the treatments. The repeated therapeutic interventions also cause increase in treatment costs, in addition to failure in patient’s expectations. Anahtar Kelimeler: Ürtiker, anjioödem Key Words: Urticaria, angioedema Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9):31-38 rtiker Hipokrat zamanından beri bilinmektedir. Bu terimin ısırgan otundan (Urtica urens) kaynaklandığı kabul edilmektedir. İlk kez 1882 yılında “Quincke ödemi” olarak isimlendirilmiş ve “can sıkıcı bir problem” olarak tanımlanmıştır. İmmünolojide belirgin ilerlemelere ve ürtiker formları hakkında artan bilgilere rağmen, halen “can sıkıcı bir problem” olmaya devam etmektedir. Ü Tanım Ürtiker dermisin üst tabakalarını tutan, pembe-kırmızı renkte, kaşıntılı, sınırları belirgin, hafif ödematöz, çeşitli şekil ve büyüklüklerde olabilen ve genellikle 24 saatten kısa süreli lezyonlardır. Dermisin daha alt tabakaları ile subkutan dokuyu ve mukozaları tutan formuna ise anjioödem adı verilmektedir. Olguların %40’ında ürtiker, %11’inde de anjioödem tek başına gözlenirken, %49 olguda bu iki form birlikte ortaya çıkmaktadır.1-3 Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. A. Zafer ÇALIŞKANER GATA, Allerjik Hastalıklar BD, ANKARA Copyright © 2005 by Türkiye Klinikleri Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Akut ürtiker semptomların 6 haftadan daha az sürdüğü olgulardır. Lezyonlar 24 saat içinde kaybolur. Genelde etiyolojik nedeni bellidir. Kronik ürtiker ise 6 haftadan daha uzun süren ürtiker ataklarıdır. Akut ve kronik ürtikerde lezyonların klinik görünümü aynıdır.2 Genel olarak ürtikerin populasyondaki prevalansı %1 ile %5 arasındadır. Tüm yaş gruplarında görülebilir, ancak akut ürtiker genellikle çocuk ve genç erişkinlerde, kronik ürtiker ise erişkinlerde ve özellikle orta yaş kadın hastalarda daha sık olarak gözlenmektedir. Ülkemizde yapılan bir çalışmada pediyatrik yaş grubunda akut ürtiker %68.5, kronik ürtiker ise %31.5 oranında tespit edilmiştir.1-5 Fizyopatoloji Ürtiker ve anjioödem lokal vazodilatasyon ve artmış vasküler permeabiliteye bağlı sıvı transüdasyonu sonucu oluşmaktadır. Bu fizyopatolojide çeşitli vazoaktif mediatörler rol oynamaktadır. Histaminin esas rolü oynadığı kabul edilmektedir. Fakat bazen en güçlü antihistaminlerle bile ürtikerin tam olarak baskılanamaması, histaminin ürtiker fizyopatolojisinde sorumlu tek mediatör olmadığını göstermektedir.1-3 Histamin ve diğer vazoaktif mediatörlerin salınımı ile ilgili çeşitli mekanizmalar tanımlanmıştır: 31 A. Zafer ÇALIŞKANER ÜRTİKER VE ANJİOÖDEM 1. En önemli mekanizma, bazofil ya da doku mast hücreleri üzerindeki IgE antikorunun antijen ile birleşmesi sonucunda histaminin ve diğer mediatörlerin salınmasıdır. Histamin vazodilatasyon (eritem), vasküler permeabilite artışı (ödem) ve reaksiyonun daha geniş olmasını sağlayan akson refleksi şeklinde gelişen klasik üçlü cevaba neden olur. Akson refleksi antidromik iletimle nonadrenerjik, nonkolinerjik tip C kutanöz liflerden substans P’nin salınması sonucunda gerçekleşir. Substans P güçlü bir vazodilatördür. Aynı zamanda mast hücrelerinin histamin sekresyonunu stimüle etmek yoluyla da reaksiyonu şiddetlendirmektedir. Mast hücre degranülasyonu birçok lipid kaynaklı vazoaktif faktörlerin de salınmasına neden olur. Araşidonik asit metabolitlerinden prostaglandin D2 vazodilatasyon yapmakta, lökotrienler ise vasküler permeabiliteyi artırmaktadır. PAF (Platelet aktive edici faktör) de vasküler permeabiliteyi artırmaktadır. 2. Bazofil ve mast hücrelerinden histamin salınımını sağlayan ikinci mekanizma ise kompleman sistemidir. C3a, C4a ve C5a, histamin salınımını tetikler aynı zamanda permeabiliteyi artırır. Ayrıca, C5a nötrofil, eozinofil ve mononükleer hücreler için bir kemotaktik faktördür. 3. Vasküler permeabilite artışı plazma proteinlerinin yüzeylerle ya da makromoleküler partiküllerle temasına ve plazma kinin sistemi aktivasyonuna neden olur. Bu sistemin ürünlerinden birisi de bradikinindir. Bradikinin beta2 reseptörler aracılığı ile vazodilatasyon ve permeabilite artışına neden olur. 4. Histamin salınımını sağlayan diğer mekanizmalar ise, mononükleer hücrelerden salınan histamin salgılatıcı faktörler ve Ig E’ye veya yüksek affiniteli IgE reseptörlerine karşı otoantikorlardır.1,5 Etiyoloji Ürtiker ve anjioödem etiyolojisi immunolojik ve nonimmunolojik olarak iki grupta incelenebilir. Akut ya da kronik ürtiker olarak gözlenen klinik tablolar, bu mekanizmalardan biri veya birkaçının birlikteliği sonucunda ortaya çıkmaktadır:2,3 I. İMMÜNOLOJİK 1. IgE aracılığı ile oluşan a. Atopik yatkınlık b. Spesifik antijenler: İlaç, gıda, inhalan allerjenler, c. Fiziksel ajanlar: Dermografizm, soğuk, sıcak, güneş, basınç, vibrasyon, egzersiz d. Kontakt ürtiker 2. Kompleman aracılığı ile oluşan a. Herediter anjioödem b. Akkiz C1 İNH eksikliği c. Serum hastalığı e. Kan ürünlerine bağlı gelişen 32 II. İMMÜNOLOJİK OLMAYAN 1. Direkt mast hücre salınımına yolaçan ajanlar a. Opiodiler b. Kürar c. Radyokontrast maddeler 2. Araşidonik asit metabolizması yoluyla etkili olan ajanlar a. Aspirin ve NSAİ ilaçlar b. Azo boyaları ve benzoatlar III. İDİYOPATİK Akut Ürtiker ve Anjioödem Akut ürtiker kısa süreli atakları tanımlamaktadır. Sıklıkla enfeksiyonlara, ilaçlara ve gıdalara bağlı olarak ortaya çıkar. Pediatrik hasta grubunda daha çok akut ürtiker gözlenmektedir.2,6,7 Enfeksiyon en başta gelen akut ürtiker nedenidir. Çocuklarda sıklıkla viral enfeksiyonlarda, erişkinlerde ise HBV enfeksiyonunun prodromal döneminde ve EBV enfeksiyonu sırasında geçici ürtiker atakları görülmektedir. Bakteriyel veya fungal enfeksiyonlarda ise akut ürtikerin enfeksiyondan çok, tedavi için kullanılan ilaçlara bağlı olarak ortaya çıktığı ileri sürülmektedir. Parasit enfestasyonları da diğer bir akut ürtiker nedeni olarak bilinmektedir.2,4,5,8 Pediyatrik yaş grubunda en sık ürtikere neden olan ilaçlar (muhtemelen çok sık olarak kullanılmaları nedeniyle), penisilin grubu antibiyotikler, nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar ve antipiretiklerdir. Ancak burada unutulmaması gereken önemli bir nokta vardır: “Tüm ilaçların ürtikere neden olma potansiyeli vardır”. Bu nedenle hastaların genellikle ilaç olarak kabul etmedikleri vitaminler, antigribal preparatlar, herbal ürünler ve erişkin hastalarda oral kontraseptifler özellikle sorgulanmalıdır.2,5,6,8 Akut ürtiker gıdalara bağlı olarak ta ortaya çıkabilir. Bu olay çocuk yaş grubunda daha fazla gözlenir. En sık yumurta ve süt allerjileri akut ürtiker nedenidir. Bunun dışında bizim toplumumuz için çok geçerli olmamakla birlikte deniz ürünleri ve yerfıstığı akut ürtiker nedeni olarak tanımlanmıştır. Doğal gıdalara ek olarak, gıda katkı maddeleri de zaman zaman akut ürtiker nedeni olarak karşımıza çıkmaktadır.2,5 Akut ürtiker kan ve kan ürünlerinin transfüzyonu sırasında veya sonrasında ortaya çıkabilir. Bu tür sitotoksik reaksiyonlarda transfüzyon sonlandırılması ve semptomatik tedavi ile ürtiker ve anjioödem bulguları kontrol altına alınabilmektedir.5 Akut ürtikerlerin bir diğer formu da kontakt ürtikerlerdir. Kontakt ürtiker antijenin deri yüzeyine teması ile Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ÜRTİKER VE ANJİOÖDEM A. Zafer ÇALIŞKANER ile oluşmaktadır. Kontakt ürtiker reaksiyonları IgE aracılıklı mast hücre degranülasyonuna bağlıdır. Duyarlı kişilerde ev hayvanı salgıları, gıdalar ve lateks gibi allerjenler temas bölgesinde ürtiker plaklarına neden olmaktadır.5 tiroglobulin ve anti-peroksidaz antikorları ile birlikte kronik ürtiker görülmesidir. Kronik ürtikerli hastalarda bu otoantikorların görülme oranı değişik çalışmalara göre %12 ile %14 arasında değişmektedir.10-15 Bazen hastalar ürtiker ataklarının mevsimsel bir seyirle tekrarladığını tanımlarlar. Polenler gibi mevsimsel allerjenlerin inhalasyonu, oral olarak alınması ya da deriye teması ile ürtiker tablosu oluşabilmektedir. Hastalarda aynı zamanda allerjik rinit ve/veya allerjik astım varlığı da sözkonudur. Burada ürtikerin IgE aracılıklı mekanizma ile oluştuğu kabul edilmektedir. Ancak neden dominant bulgu olduğu izah edilememiştir.5 Kronik ürtikerli hastalarda tanımlanmış diğer otoantikorlar, anti-IgE antikorlarıdır. Bu antikorlar %5%10 hastada görülmekte ve mast hücrelerini degranüle ederek akut ürtiker plağını oluşturan mediatörlerin salınmasına neden olmaktadır.1,5,13,15,16 Kronik Ürtiker ve Anjioödem Kronik ürtiker allerji ve dermatoloji pratiğinde sık rastlanan ve aylar ya da yıllar sürebilen bir klinik tablodur. Etiyolojik tanısı genellikle zordur. “Otoimmün kronik ürtiker” kavramının rutine girmiş olması ve daha fazla olguya etiyolojik tanı konulabilir hale gelmesine rağmen, küratif tedavisindeki zorluklar halen devam etmektedir. Gıdalar, akut ürtikere göre, kronik ürtikerde daha az sıklıkla tespit edilen bir etiyolojik faktördür. Enfeksiyonlar da aynı şekilde akut ürtikerdeki gibi belirgin bir faktör değildir. Tespit edilemeyen enfeksiyon odakları uzun yıllar kronik ürtiker ve anjioödem nedeni olarak düşünülmüştür. Diş abselerinin veya safra kesesi infeksiyonlarının tedavisi ile iyileşen kronik ürtiker vakaları ile ilgili bildiriler vardır. Ama çalışmalar bu enfeksiyonlar ile ürtiker arasında ilişki olmadığını ortaya koymuştur.2,3,5 Kronik ürtiker sistemik bir hastalığın bulgusu olarak ortaya çıkabilir: Sistemik vaskülitler kronik ve/veya tekrarlayan ürtiker tablolarına neden olabilir. Kronik ürtikerli hastalarda kollagen doku hastalıkları ve otoimmün hastalıklar her zaman akla getirilmelidir.9 Solid ve hematolojik malignitelerle birlikte kronik ürtiker vakaları bildirilmiştir. Ancak, bu vakaların koinsidens olması da muhtemeldir. Eğer ürtiker tablosu malignitenin rezeksiyonu ya da tedavisi ile ortadan kalkıyor ise, malignite ile ürtiker arasında daha kesin bir ilişki kurulabilir. Diğer yandan, teorik olarak tümör antijenlerine karşı antikorların oluşturacağı komplekslerin, diğer immün kompleks hastalıklarında olduğu gibi ürtikere neden olması muhtemeldir.5 Otoimmün Kronik Ürtiker-Anjioödem Kronik ürtiker ve anjioödem olgularının yaklaşık yarısının otoimmüniteye bağlı olduğu gösterilmiştir. Otoimmün ürtiker kavramının ortaya çıkmasında ilk tespit kronik otoimmün (Hashimoto) tiroidit hastalarında, antiTurkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Kronik ürtikerde diğer bir otoantikor ise %30-40 oranında bildirilen yüksek affiniteli IgE reseptörlerine karşı antikorlardır. Hastaların %10’unda anti-IgE antikorları ile birlikte bulunur.1,5,16-18 Otoimmün ürtiker kavramı pediyatrik yaş grubu için de geçerlidir. Erişkin hastalar kadar sık olmamakla birlikte, pediyatrik kronik ürtiker olgularında da bu otoantikorların varlığı değişik çalışmalarda gösterilmiştir.19-21 Fiziksel etkenler ve Ürtiker-Anjioödem a) Soğuk ürtikeri: Soğuk ürtikeri, soğuğa maruziyetten kısa süre sonra ortaya çıkan pruritus, eritem ve şişlik ile karakterize bir tablodur. Hastalık herhangi bir yaşta başlayabilir ve belirgin bir cinsiyet ayrımı yoktur. Soğuk ürtikerinden şüphenilen vakalarda önkola 4 dakika süreyle buz uygulanır ve 10 dakika sonra değerlendirilir. Eğer hastada soğuk ürtikeri varsa buzun kaldırılmasından sonra 2 dakika içinde uygulama yapılan alanda önce pruritus başlar daha sonra geniş bir ürtiker plağı oluşur (Buz testi). Soğuk ürtikeri krioglobulinemi, kriofibrinojenemi, sağuk aglütinin hastalığı ve paroksismal soğuk hemoglobulinürisi gibi soğukta fonksiyone olan anormal immünglobulinlerin bulunduğu hastalıklarla birlikte görülebilmektedir. Bu anormal proteinler komplemanı fikse etmekte ve ortaya çıkan anafilotoksinler aracılığı ile histamin salınımı oluşmaktadır. Ancak hastaların çoğunda anormal bir protein tespit edilememekte ve hastalık idiopatik olarak adlandırılmaktadır. Tedavi, varsa altta yatan hastalığın tedavisi ve semptomatik tedaviden ibarettir. Bütün antihistaminlere cevap iyi olmakla birlikte, siproheptadinin özellikle etkili olduğu bilinmektedir.2,3,5 b) Soğuğa bağlı diğer sendromlar: Soğuk ürtikeri dışında soğukla ilişkili bazı ürtiker tabloları tanımlanmıştır. Bunlar nadir gözlenen ama soğuk ürtikeri başlığ altında vurgulanması gereken sendromlardır: Gecikmiş soğuk ürtikeri: Ürtiker soğuğa maruziyetten 9-18 saat sonra ortaya çıkar. Hastalığın ailesel ve otozomal dominant geçişli olduğu gösterilmiştir. Soğuğa bağlı kolinerjik ürtiker: Sadece soğuk ortamda egzersiz yaptıktan sonra kolinerjik ürtikere benzer şekilde lezyonlar oluşmaktadır. 33 A. Zafer ÇALIŞKANER ÜRTİKER VE ANJİOÖDEM Sistemik soğuk ürtiker: Soğuğa maruziyet sonrasında tüm vücutta ürtiker oluşmaktadır. Hastanın soğukla direkt temas etmeyen vücut bölgelerinde de ürtiker plakları ortaya çıkması ayırıcı tanıda önemlidir. Ayrıca buz testi bu hastalarda negatiftir. Eritem ve ödem alanı çevresinde akson refleksine bağlı belirgin bir eritamatöz zon oluşur. Geniş vücut sahası güneş ışığına maruz kalırsa hipotansiyon ve solunum sistemi semptomları da oluşabilir. Solar ürtiker 6 alt gruba ayrılmaktadır: Soğuğa bağlı dermografi: Dermografinin test edilmesi için deri çizildiğinde zayıf bir cevap elde edilmekte, ancak çizilen bölgenin soğutulması ile dermografi belirgin hale gelmektedir. Tip I ve Tip IV; serumla transfer edilebilir ve muhtemelen IgE aracılıklıdır. Antijen tanımlanamamıştır. Lokalize soğuk ürtikeri: Daha allerjen enjeksiyonu ya da böcek ısırığı gibi bir faktöre maruz kalmış deri bölgesinde soğuk ile ürtikerinin oluştuğu bir sendromdur. Lokalize soğuk refleks ürtiker: Buz testini uygulandığı yerde lezyon oluşmazken, bu alanın etrafında kolinerjik ürtikere benzer şekilde lezyonlar ortaya çıkmaktadır.5,7,22 c) Kolinerjik ürtiker Egzersiz, sıcak banyo, terleme ve anksiete gibi uyaranlarla ortaya çıkan, etrafı belirgin eritemle çevrili küçük, nokta şeklinde lezyonlardır. Daha çok göğüsün üst kısmı ve boyunda gözlenmekle birlikte tüm vücutta yaygın olarak oluşabilir. Tedavide seçkin ilaç hidroksizindir.2,3,5,22 d) Basınç ürtikeri: Basınca maruz kalan vücut bölgelerinde 4-6 saat sonra ortaya çıkan ürtiker ve anjioödemdir. Heterojen bir kliniği vardır: Bazı hastalarda basınca maruz kalan deri bölgesinde ürtiker plakları olmaksızın sadece şişlik oluşur. Bu tablo basınç angioödemi olarak adlandırılır. Bazı hastalarda ise lokal angioödem, ürtiker plakları ile birliktedir. Semptomlar vücudun giysilerle basınç altında kaldığı bölgelerinde veya yürüme ya da uzun süreli oturma gibi uzamış basınca marzu kalan bölgelerinde ortaya çıkar. Hastaların, lezyon bölgelerinde tipik olarak yanma ve ağrı tanımlamaları hastalığın patogenezinde kininler gibi ağrıya neden olan mediatörlerin rol oynadığını düşündürmektedir. Antihistaminikler genellikle çok etkili olmamaktadır. Şikayetleri ciddi olan hastalarda sıklıkla kortikosterodilerle tedavi gerekmektedir.5,7,22 Tip V; Eritropoietik protoporfiria olarak adlandırılmaktadır. Protoporfirin IX foto-duyarlılaştırıcı olarak görev yapar Ferroşelataz enzimi eksikliğine bağlıdır. Hastalık oral verilen beta-karoten tedavisine cevap vermektedir. Tip II, Tip III ve Tip V; ürtikere neden olan mekanizma bilinmemektedir. Serum ile pasif transferi yoktur.5,22 g) Akuajenik ürtiker: Akuajenik ürtiker, suyun ısısından bağımsız, direkt su ile temasa bağlı olarak ortaya çıkan küçük ürtiker plakları şeklinde bir klinik tablodur.5,7 Ürtiker ve Anjioödemde Herediter Formlar a) Familial soğuk ürtikeri: Nadir bir hastalıktır. Otozomal dominant trait geçişlidir. Soğuğa maruziyetten yaklaşık 30 dakika sonra yanma hissi ile birlikte papüler deri lezyonları, ateş, titreme, başağrısı, eklem ve kas ağrıları ve lökositozis ortaya çıkar. b) Herediter vibrioanjioödem: Bir ailede otozomal dominant geçişli bir sendrom olarak tanımlanmıştır. Vibrasyon uyarımı sonrasında pruritus ve dokuda ödemle seyrettiği için fiziksel ürtikerler arasında kabul edilmektedir. Nonfamilial sporadik vaka raporları da bildirilmiştir. c) C3b inaktivatör eksikliği: C3b inaktivatör (faktör I) eksikliği de nadir görülür. Hastalarda alternatif kompleman yolunda spontan aktivasyon, histaminüri ve klinik olarak ürtiker ve anjioödem görülmektedir. Otozomal ressessif geçiş paterni düşünülmektedir. d) Ürtiker ve amiloidozis: e) Dermografizm: Populasyonun %2-5’inde görülür. Derinin künt bir cisimle çizilmesini takiben önce refleks vazokonstrüksiyona bağlı beyaz bir hat, takiben pruritus, eritem ve lineer bir şişlik şeklinde klasik “wheal and flare” reaksiyonu gözlenir. Hastaların yaklaşık yarısında dermografizm özelliğinin serum ile pasif transferi gösterilmiş ve IgE aracılığı düşünülmüştür. Ancak antijen izole edilememiştir.3,5 f) Solar ürtiker: Güneş ışığına maruziyet ile 1-3 dakika içinde ürtiker tablosunun ortaya çıktığı bir hastalıktır. Tipik olarak güneşe maruz kalan bölgelerde ilk 30 saniye içinde önce pruritus oluşur, takiben eritem ve ödem meydana gelir. 34 Familial ürtiker, amiloidoz, nöral sağırlık ve ekstremite ağrıları ile birlikte görülebilir. Otozomal dominant kalıtım düşünülmektedir.5 e) Herediter anjioödem ve akkiz C1 inhibitör eksikliği: Herediter anjioödem otozomal dominant geçişli bir hastalıktır. 1/50.000 - 1/150.000 kişide görülür. Tüm anjioödem olgularının yaklaşık %2’sini oluşturur Herhangi bir yaşta ortaya çıkabilir. Çocuk hastalarda genellikle 2-12 yaş arasında ilk atak gözlenmektedir.5,7,23,24 C1 inhibitörünün yokluğu ve vücudun herhangi bir bölgesinde oluşabilen anjioödemlerle karakterizedir. AtakTurkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ÜRTİKER VE ANJİOÖDEM A. Zafer ÇALIŞKANER lar sıklıkla minör bir travma, aşırı yorgunluk, cerrahi girişim, diş tedavisi ya da stres gibi etkenlerle ortaya çıkar. Bazen tetikleyici faktör yoktur ve anjioödem atakları düzenli olarak ortaya çıkar. Kusma, karın ağrısı ve defans ile seyreden ve akut batını ya da ailesel akdeniz ateşini taklit eden abdominal ataklar sıklıkla görülür. Hastalığın en önemli özelliği ürtiker ile birlikteliğinin olmamasıdır. En ciddi komplikasyon larinks ve orofarinks bölgesinde oluşan ve solunum yollarını kapatan ödemidir. Hastalığın en önemli mortalite nedenidir.5,7,22 Akut tedavide C1 INH konsantresine alternatif olarak genellikle taze donmuş plazma kullanılmaktadır. Hayatı tehdit eder nitelikte ataklarda vakit kaybetmeden 1-2 ünite infüze edilmelidir. Normalde dolaşımda inaktif olarak bulunan C1, herediter anjioödem hastalarında aktif formda ve ölçülebilir düzeyleridir. Serum C4 düzeyi düşüktür. Ataklar sırasında ölçülemeyecek düzeylerdedir. Bu nedenle “C4 düzeyinin ölçülmesi” herediter anjioödem düşünülen hastalarda ucuz bir tarama testi olarak kullanılmalıdır. C4 düzeyi düşük bulunan hastalarda ise C1 INH düzeyine mutlaka bakılmalıdır. Profilaktik tedavide en fazla danazol ve stanozolol kullanılmaktadır. Zayıf androjen yapısında olan bu ilaçlar C1 İNH sentezini uyarmaktadır. Tedavi ile ataklar önlenmekte, C4 düzeyleri de normal sınırlara gelmektedir. Doz ve uygulama intervalleri hastaya ve klinik bulgulara göre ayarlanır. Klinik şiddete göre başlangıç dozu seçilir, ataklar kontrol altına alındıktan sonra alternatif hafta tedavileri ile mümkün olan en düşük dozda tedaviye devam edilir. Elektif cerrahi girişimler öncesinde de yüksek doz profilaktik danazol tedavisinin etkinliği gösterilmiştir. Ayrıca fonksiyonel C1 INH defekti olan hastalarda da etkilidir.5,7,22,25 Hastaların %15-20’inde C1 INH normal, hatta yüksek bulunabilir. Bu hastalarda kantitatif değil, kalitatif C1 INH eksikliği sözkonusudur. Yani enzim fonksiyonel değildir. Klinik olarak herediter anjioödem düşünülen ancak C1 INH düzeyi normal bulunan hastalarda, C1 inhibitörün fonksiyonel değerlendirilmesi yapılması gerekir.5,7,22 Hastalığın, lenfomalı hastalarda, dolaşımda düşük molekül ağırlıklı IgM ve düşük C1 INH düzeyleriyle karakterize bir akkiz formu daha tanımlanmıştır. C1 düşüklüğü, immün komplekslere bağlı C1 aktivasyonuna veya lenfoma hücreleri yüzeyindeki immünglobulinlere bağlanan antiidiotipik antikorlarla C1 fiksasyonuna bağlı olarak ortaya çıkabilmektedir. Lenfomadan başka, özellikle SLE olmak üzere konnektif doku hastalıklarında ve ayrıca karsinomalarda da akkiz C1 INH eksikliği görülebilir.5 Akkiz C1 INH eksikliğinin bir tipi daha vardır. Bu tipte C1 INH ‘e karşı IgG tipinde otoantikorlar bulunur. C4 ve C1 INH düzeyi düşüktür. Aile öyküsü yoktur. C1 düzeyi genellikle normal sınırlardadır. Tedavi yaklaşımı olarak plazmaferez ve immünsüpressif ajanlar önerilmektedir.5 Herediter anjioödem AKUT ATAK tedavisinde; en önemli konu hastanın çok iyi değerlendirilmesi ve tedavi yaklaşımının klinik şiddete göre planlanmasıdır. Boyun veya orofarengial bölgeyi tutan bir anjioödem atağı ile, ekstremiteleri tutan ya da karın ağrısına neden olan anjioödem atağında yaklaşımlar kuşkusuz farklı olacaktır. Akut atak tedavisinde en etkin yöntem eksik olanın yerine konması, yani C1 INH konsantresi infüzyonudur. Bu ilaç Türkiye’de mevcut değildir (sadece Avrupa’da preparat olarak piyasaya sunulmuştur). Ancak ağır atak başlatabilecek planlı operasyonlar öncesinde (doğum, elektif cerrahi gibi) Sağlık Bakanlığı onaylı reçetelerle gerekli miktarda ilaç ithal edilebilmektedir.5,7,24 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Laringeal veya orofaringeal obstruksiyon varsa subkutan adrenalin enjeksiyonu ve topikal %2’lik efedrin spreyleri kullanılabilir. Larinks ödemi bazen trakeostomi (ya da yapılabilirse) entübasyon gerektirebilir. 5 Herediter anjioödem PROFİLAKTİK tedavisinde, Diğer bir alternatif ise yüksek dozda aminokaproik asit ve traneksamik asit gibi antifibrinolitik ajanlardır. Antifibrinolitik ajanlar C1 aktivasyonu sağlayan plazmini ve C1’in immün kompleksler ile aktivasyonunu baskılayarak etki göstermektedir.5 Ürtiker ve Anjioödem Tanısı Akut ürtiker anjioödem olgularının tanısında genellikle ayrıntılı tetkiklere gerek duyulmamakta, semptomatik tedavi ile birlikte tam kan sayımı ve sedimentasyon gibi birinci basamak tetkikler yeterli olmaktadır. Hastalığın kronik formunda ise tanıya yönelik olarak yapılması tavsiye edilen birçok test vardır. Ancak gerçekte çok az sayıda tanı testinin endikasyonu sözkonusudur. Tanısında ilk basamak (tüm hastalıklarda olduğu gibi) ayrıntılı bir anamnez ve fizik muayenedir. Elde edilecek bulgular laboratuvar tetkikleri için rehber teşkil etmektedir. Semptomların ortaya çıkış zamanı, lezyonların kalış süresi, presipite eden faktörler belirlenmelidir. Ayrıca ateş, halsizlik, kilo kaybı, artralji, ve artrit gibi sistemik hastalık bulguları da sorgulanmalıdır.7,19,25,26 Ürtiker ve/veya anjioödem ile başvuran bir hastanın değerlendirilmesi şu şekilde özetlenebilir: 1. Ürtiker ve vaskülit ayırt edilmesi: Vaskülit bulgularının ürtikerden ayırt edilmesi önemlidir. Vaskülit lezyonları 24 saatten uzun sürelidir ve genellikle lezyon yerinde hiperpigmentasyon bırakarak kaybolur. Hastalarda ateş, halsizlik ya da diğer sistemik hastalık bulguları mevcuttur. Klinik olarak vaskülitten şüphelenildiğinde, lezyonlardan 35 A. Zafer ÇALIŞKANER lezyonlardan biopsi alınması ve ileri laboratuvar tetkiklerinin yapılması gereklidir. 2. Fiziksel ürtikerlerin ayırt edilmesi: Anamnezde soğuk, terleme, egzersiz, sıcak veya güneş ışığı ile lezyonların ortaya çıkmasının ilişkisi sorgulanmalıdır. Bu tür olgularda genelikle klinik bulguların ortaya çıkması epizodiktir. Ayrıca fiziksel ürtiker tanısına yönelik spesifik testler de uygulanabilir. 3. Oral alınan allerjenlerin belirlenmesi: Gıdalar ve ilaçlar persistan veya akut ataklar şeklinde seyreden ürtiker nedeni olabilmektedir. Anamnez ile tanıya gidilebilir, ayrıca deri testleri de uygulanabilir. Ayrıca eliminasyon yöntemleri de tanıda faydalıdır. 4. Otoimmünite yönüyle değerlendime: Hastada veya ailesinde tiroid hastalığı veya diğer otoimmün hastalıkların olup olmadığı sorgulanmalıdır. Öykü negatif olsa bile, özellikle tiroid otoimmünitesi yönünden mutlaka gerekli tetkikler yapılmalıdır. Çünkü otoimmün tiroidit sık görülen bir hastalıktır ve hasta laboratuvar olarak ötiroid olsa dahi kronik ve/veya tekrarlayan ürtikere neden olabilmektedir.5,25,27 7. Laboratuvar tetkiklerinin belirlenmesi: Anamnez ve fizik muayene bulgularına göre laboratuvar tetkikleri planlanmalıdır. Her hastada öncelikle tam kan sayımı ve sedimentasyon tetkiklerinin yapılması önerilmektedir. Yüksek sedimentasyon değerleri, sistemik bir hastalık açısından daha ileri tetikler yapılmasını gerektirir, çünkü sadece ürtikere bağlı olan sedimentasyon yüksekliği beklenmez. Böyle bir hastada yapılabilecek daha ileri laboratuvar tetkikleri arasında ANA, kompleman profili, antitiroid otoantikorları, hepatit virus markırları, serum protein elektroforezi gibi tetkikler sayılabilir. Tetkiklerin seçimi klinik bulgular ve öntanıya göre yapılmalıdır.7,25 Deri biyopsisi klinik olarak vasküliti düşündüren hastalarda uygulanmalıdır. Her hastaya uygulanması gerekli değildir.5,25 Otolog serum ile intradermal deri testi uygulanması kolay ve herhangi bir masraf gerektirmeyen bir testtir. Tedaviye dirençli kronik ürtikerli hastalarda mutlaka uygulanmalıdır. Otoimmünite ya da histamin salgılatıcı faktörlerin varlığı açısından yol gösterici olacaktır.2,3,10 Ürtiker ve Anjioödem Tedavisi Tedavide en etkin yaklaşım, tespit edilen bir etiyolojik faktör varsa onun eliminasyonu ya da tedavisidir. Ancak çoğu kez bu mümkün olmamaktadır. Aspirin ve NSAİ ilaçlardan kaçınma: Ürtiker şikayeti olan tüm hastalara asetil salisilik asit ve steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçları (NSAİ) kullanmaması gerektiği özellikle belirtilmelidir. Çünkü bu 36 ÜRTİKER VE ANJİOÖDEM ilaçlar ürtiker ataklarının alevlenmesine neden olmaktadır. Aspirin ile şikayetleri artan hastalar, azo boyaları ve benzoatlardan da kaçınmalıdır. Opiatlar da mast hücresi degranülasyonuna neden oldukları için bu maddeyi içeren ilaçların da eliminasyonu sağlanmalıdır.5,7,22,25 H1 Antihistaminler: Antihistaminler tüm ürtiker formlarında etkili ve ilk tercih edilmesi gereken ilaçlardır. Antihistaminlerin tedavide kullanımının temeli, ürtiker fizyopatolojisinde mast hücresi kaynaklı histaminin önemli rol oynamasıdır. Klasik birinci kuşak H1 antihistaminler ve ikinci kuşak sedatif olmayan uzun etkili antihistaminler genellikle eşdeğer etkinliktedir. Çoğu hastada tek bir antihistamin yeterli olabilmekle birlikte, bazı hastalarda ayrı gruplardan iki antihistamin kombinasyonu da gerekebilir.5,19,28 Birinci kuşak H1 antihistaminler: Hidroksizin, çocuklarda 2 mg/kg/gün, erişkinde günde 3 kez 25-50 mg Difenhidramin, çocuklarda 5mg/kg/gün, erişkinde günde 3 kez 25-50 mg Ketotifen, çocuklarda (6 ay-3 yaş) 0.05 mg/kg, >3 yaş ve erişkinde 1 mg, günde 2 doz olarak. İkinci kuşak H1antihistaminler: Setrizin,çocuklarda (>2 yaş) 5mg/gün, erişkinde 10 mg/gün Loratadin, çocuklarda (>2 yaş) 10 mg/gün, erişkinde 10 mg/gün Desloratadin (>12 yaş) 5 mg/gün Feksofenadin (>12 yaş) 120 -180 mg/gün.29 H1 ve H2 antihistaminlerin kombinasyonu: Histaminin hem H1 hem de H2 reseptörleri üzerinden fonksiyon yaptığı düşünülerek tedavide H1 ve H2 reseptör antagonistlerinin kombinasyonu uygulanabilir. Tedaviye H2 antihistamin eklemenin H1 antihistaminlerin etkinliğine belirgin bir katkı sağlanmadığı görüşü hakimdir, ancak bazı hastalarda faydalı olduğuna dair bildiriler de vardır. H1 antihistaminlere yeterli cevabın alınamadığı hastalarda tedaviye eklenebilir. Pediatrik hasta grubuna ait yeterli veri yoktur.5,7,19,28 Trisiklik antidepresan tedavi: Güçlü bir H1 reseptör antagonisti ve aynı zamanda H2 reseptör aktiviteli bir trisiklik antidepresan olan doxepin kronik ürtiker tedavisinde etkili bir ilaçtır. Ancak sedasyon etkisi çok fazladır ve tolere edilememektedir. Depresyon komponenti bulunan kronik ürtikerli hastalarda kullanılması önerilmektedir. Pediatrik hastalarda kullanımı konusunda yeterli veri yoktur.5,19 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ÜRTİKER VE ANJİOÖDEM A. Zafer ÇALIŞKANER Kortikosteroidler: Kortikosteroidlerin ürtiker tedavisinde etkiniliği tartışılmaz. Ancak, kortikosteroidler uzun süreli kullanım için uygun değildir. Bununla birlikte hastalığın kısa süre içinde kontrol altına alınabilmesi için kısa süreli düşük doz kortikosteroid tedavisi uygulanabilir. Fakat hastaların çoğunda kortikosteroidlerin kesilmesini takiben ürtiker nüks etmektedir.7,25 5. 6. Balaban J. Medicaments as the possible cause of urticaria in children. Acta Dermatovenerol Croat. 2002;10:155-9. 7. Zacharisen MC. Pediatric urticaria and angioedema. Immunol and Allergy Clin North Am 1995;19:363-92. 8. Mortureux P, Leaute-Labreze C, Legrain-Lifermann V, Lamireau T, Sarlangue J, Taieb A. Acute urticaria in infancy and early childhood: a prospective study. Arch Dermatol. 1998;134:31923. 9. Wisnieski JJ. Urticarial vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 2000;12:24-31. Adrenerjik ajanlar: Beta agonistlerin ürtikerin rutin tedavisinde endikasyonu yoktur. Bununla birlikte, ciddi larinks ödemi veya ağız ve dilin solunumu engelleyen angioödeminde epinefrin subkutan olarak uygulanabilir.5 Diğer tedaviler: Özellikle kronik ürtiker tedavisinde önerilmiş olan, kalsiyum kanal blokörleri, kolşisin, dapson ve klorokin gibi birçok alternatif ilaç vardır. Ancak bunlarla ilgili kontrollü çalışmalar yoktur.30-32 Aktive mast hücrelerinden histamine ek olarak, lökotrienler de salınmaktadır. Bu nedenle lökotrien antagonistleri de ürtiker tedavisinde alternatif ajanlar olarak kullanılabilir. Zileuton ve zafirlukast’ın bazı kronik ürtiker olgularında faydalı olduğuna dair bildiriler vardır.33,34 Tiroid otoantikorları pozitif olan bazı hastaların tiroid hormon tedavisinden (levotiroksin) fayda gördüklerine dair olgu bildirileri ve hasta gruplarında yapılmış çalışmalar vardır. Ancak tiroid hormonunun hangi mekanizma ile etkili olduğu da henüz ortaya konmamıştır.35,36 Klasik tedavilere ve kabul edilebilir dozlarda kortikosteroidlere cevap vermeyen kronik ürtikerde immünsupressif tedavi alternatifi düşünülebilir. Fakat halen kabul edilmiş bir tedavi protokolü yoktur. Serumda otoantikorların bulunduğu kronik ürtikerli hastalarda plazmaferez, intravenöz gama globulin ve metotreksat gibi spesifik tedaviler denenmiştir. Fakat kontrollü çalışma sayısı yeterli değildir. Bu grup tedaviler arasında en fazla çalışılmış olanı siklosporindir. Tedaviye dirençli, ya da uzun süreli kortikosteroid kullanımı gerektiren hastalarda önerilmektedir. Hastaların %75’inde etkili olduğu bildirilmiştir. Ancak yan etki potansiyeli yüksek ve tedavi sırasında yakın takip gerektiren bir ilaçtır.5,19,37 KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. Kaplan AP. Chronic urticaria: pathogenesis and treatment. J Allergy Clin Immunol 2004;114:465-74. Zuberbier T. Urticaria. Allergy. 2003;58:1224-34. Grattan CE, Sabroe RA, Greaves MW. Chronic urticaria. J Am Acad Dermatol 2002;46:645-57. Sackesen C, Sekerel BE, Orhan F, Kocabas CN, Tuncer A, Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Adalioglu G. The etiology of different forms of urticaria in childhood. Pediatr Dermatol 2004;21:102-8. Kaplan AP: Urticaria and Angioedema. In: Middleton E, et al: Allergy Principles and Practice. Vol.2, Ch.79, 5th ed. Mosby-Year Book Inc. St.Louis, Missouri, USA, 1998. p.1104-18. 10. Boguniewicz M.Chronic urticaria in children. Allergy Asthma Proc. 2005;26:13-7. 11. Leznoff A, Josse RG, Denburg J, Dolovich J. Association of chronic urticaria and angioedema with thyroid autoimmunity. Arch Dermatol 1983:119:636-40. 12. Leznoff A, Sussman GL. Syndrome of idiopathic chronic urticaria and angioedema with thyroid autoimmunity: a study of 90 patients. J Allergy Clin Immunol. 1989;84:66-71. 13. Fine RM. The Fine page: autoimmune basis for chronic idiopathic urticaria. Int J Dermatol 1994;33:164-65. 14. Hide M, Francis DM, Grattan CE, Barr RM, Winkelmann RK, Greaves MW. The pathogenesis of chronic idiopathic urticaria: new evidence suggests an auto-immune basis and implications for treatment. Clin Exp Allergy 1994;24:624-27. 15. Tong LJ, Balakrishnan G, Kochan JP, Kinet JP, Kaplan AP. Assessment of autoimmunity in patients with urticaria. J Allergy Clin Immunol. 1997;99:461-65. 16. Greaves MW. Chronic idiopathic urticaria. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003;3:363-8. 17. Fiebiger E, Maurer D, Holub H, Reininger B, Hartmann G, Woisetschlager M. Serum IgG autoantibodies directed against the alfa chain of FcRI: a selective marker and pathogenic factor for a distinct subset of chronic urticaria patients. J Clin Invest 1995;96:2606-12. 18. Hide M, Francis DM, Grattan CEH, Hakimi J, Kochan JP, Greaves MW. Autoantibodies against the high-affinity IgE receptor as a cause of histamine release in chronic urticaria. N Engl J Med 1993;328:1599-604. 19. Kozel MM, Sabroe RA. Chronic urticaria: aetiology, management and current and future treatment options. Drugs. 2004;64:251536. 20. Brunetti L, Francavilla R, Miniello VL, et al. High prevalence of autoimmune urticaria in children with chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2004;114:922-7. 21. Dalal I, Levine A, Somekh E, Mizrahi A, Hanukoglu A. Chronic urticaria in children: expanding the "autoimmune kaleidoscope". Pediatrics. 2000;106:1139-41 22. Raychaudri SP, Sharma S, Urticaria and angioedema: Clinical spectrum and management. Hosp Physician. 2002;6:55-64. 23. Farkas H, Harmat G, Fust G, Varga L, Visy B. Clinical management of hereditary angio-oedema in children. Pediatr Allergy Immunol. 2002;13:153-61. 24. Visentin DE, Yang WH, Karsh J. C1-esterase inhibitor transfusions in patients with hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 1998;80:457-61. 25. Grattan C, Powell S, Humphreys F. Management and diagnostic guidelines for urticaria and angio-oedema. Br J Dermatol. 2001;144:708-14. 37 A. Zafer ÇALIŞKANER 26. Beltrani VS. Urticaria and Angioedema. Dermatol Clinics 1996;14:171 27. Leznoff A. Chronic urticaria. Can Fam Physician.1998;44:21706. 28. Simons FE. H1-antihistamines in children. Clin Allergy Immunol 2002;17:437-64. 29. Estelle F, SimonsR. Antihistamines. In: Middleton E, et al: Allergy Principles and Practice. Vol.2, Ch.51, 6th ed. Mosby-Year Book Inc. St.Louis, Missouri, USA, 2003. p.834-66. 30. Stack PS. Methotrexate for urticarial vasculitis Ann Allergy 1994;72:36-38. 31. Wiles J.C, Hansen RC, Lynch PJ. Urticarial vasculitis treated with colchicine J Allergy Clin Immunol 1984;73:600-3. 32. Reeves GE, Boyle MJ, Bonfield J, Dobson P, Loewenthal M. Impact of hydroxychloroquine therapy on chronic urticaria: chronic autoimmune urticaria study and evaluation. Intern Med J. 38 ÜRTİKER VE ANJİOÖDEM 2004;34:182-6. 33. Chu TJ, Warren MS. Zafirlukast (Accolate) In the treatment of chronic idiopathic urticaria- a case series. J Allergy Clin Immunol 1998;101:155. 34. Spector S, Tan RA. Antileukotrienes in chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1998;101:572. 35. Karaayvaz M, Caliskaner Z, Turan M, Akar A, Ozturk S, Ozanguc N. Levothyroxine versus ketotifen in the treatment of patients with chronic urticaria and thyroid autoimmunity. J Dermatolog Treat. 2002;13;165-72. 36. Rumbyrt JS, Katz JL, Schocket AL. Resolution of chronic urticaria in patients with thyroid autoimmunity. J Allergy Clin Immunol. 1995;96:901-6. 37. Grattan CE, O'Donnell BF, Francis DM, et al. Randomized double-blind study of cyclosporin in chronic 'idiopathic' urticaria. Br J Dermatol 2000;143:365-72. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) BESİN ALLERJİLERİNDE PATOGENEZ VE KLİNİK Nazan TOMAÇ ve Ark. Besin Allerjilerinde Patogenez ve Klinik PATHOGENESIS AND CLINICAL MANIFESTATIONS OF FOOD ALLERGY Dr. Nazan TOMAÇ,a Dr. Gonca ÜSTÜNDAĞb a Pediatrik Allerji BD, Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi, HATAY Pediatrik Allerji BD, Zonguldak Karaelmas Üniversitesi Tıp Fakültesi, ZONGULDAK b Özet Abstract Besinlere karşı immünolojik mekanizmalarla gelişen istenmeyen etkilerin ortaya çıkması besin allerjisi olarak tanımlanır. Besin allerjileri, çeşitli faktörlere bağlı olarak besin allerjenlerine oral toleransın oluşamaması veya kaybolması sonucu gelişmektedir. Besin allerjisi patogenezinde daha çok Tip I, III ve IV hipersensitivite reaksiyonları yer almaktadır. Özellikle çocukluk çağında besin allerji sıklığının artmış olması, genetik yatkınlığı olanlarda, gastrointestinal immünolojik ve immünolojik olmayan çeşitli bariyerlerin immatüritesine bağlanmaktadır. Besin allerjisi riskinin artmasına yol açan başlıca faktörler ailede atopik hastalık öyküsü olması, besin antijenlerine intestinal bariyeri bozan IgA eksikliği, malnütrisyon ve gastroenterit gibi hastalıkların olmasıdır. Besin allerjilerinde klinik semptomlar çok çeşitli olabilmekte ve deri, gastrointestinal ve solunum sistemlerinden birini veya birkaçını içeren reaksiyonlar şeklinde olabilmektedir. Besin allerjileri ile fatal anafilaktik reaksiyonlara kadar ağırlaşabilen çeşitli klinik görünümler rapor edilmektedir. Food allergy is defined as the immunologically mediated adverse reactions to foods. Food allergy is the result of a loss or lack of oral tolerance, the cause of which is likely multifactorial. Type I, III and IV hypersensitivity reactions have been notified important in pathogenesis associated with food allergy. Immaturity of both the immune system and the physiologic functions of the gastrointestinal tract play a significant role in the development of food allergy in genetically prone infants and children. A positive family history of atopic disease, IgA deficiency, malnutrition, and gastroenteritis leading to defects in the gut barrier to various food antigens validates the tendency for food allergy. Food induced allergic reactions are responsible for a variety of symptoms involving the skin, gastrointestinal and respiratory tracts separately or in combination. Even fatal anaphylaxis has been reported in this wide array of clinical manifestations due to food allergy. Anahtar Kelimeler: Besin allerjisi, patofizyoloji, klinik bulgular Key Words: Food allergy, pathophysiology, clinical manifestations Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9):39-43 B esinlerin zararlı etkilere de yol açabildiği 2000 yıl önce ilk kez tıbbın babası olarak isimlendirilen Hipokrat tarafından tarif edilmiştir. Besinlerin yol açtığı istenmeyen etkiler oldukça sık görülür ve çocuklarda %6-8, erişkinlerde %1.5 olarak rapor edilir.1 Bir besin alımından sonra ortaya çıkan istenmeyen tüm besin reaksiyonları “besin hipersensitivitesi veya aşırı duyarlılığı” olarak tanımlanır. Besin hipersensitivite reaksiyonlarının ortaya çıkışında çeşitli mekanizmalar yer alabilmektedir. Besin allerjisi, immünolojik mekanizmalarla, dört tip klasik hipersensitivite reaksiyonlarından biri veya birkaçı ile gelişen reaksiyonlardır. Allerjik reaksiyonlardaki immünolojik mekanizmalarda IgE’nin yer alıp almamasına göre IgEaracılıklı ve IgE-aracılıksız besin allerjileri olarak ikiye Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. Nazan TOMAÇ Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Allerji BD, HATAY Copyright © 2005 by Türkiye Klinikleri Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ayrılır. İmmünolojik mekanizmalar dışında oluşan toksik, enzimatik (laktaz eksikliği), farmakolojik (kafein, tiramin) nedenli besin intoleransı durumları ise “allerjik olmayan besin hipersensitivitesi” olarak sınıflanır.2 Besin allerjisinde tanı metotları yeterli olmadığından ve besin allerjenlerinin sindirimi nedeniyle semptomlar gecikebildiğinden dolayı mekanizmanın ortaya konulamadığı durumlar oldukça sıktır ve bu nedenle besin aşırı duyarlılık reaksiyonları allerjik, allerjik olmayan ve mekanizması bilinmeyen olarak üç grupta sınıflanabilir.3 Besinlere verilen immünolojik yanıt, kişinin genetik yapısı ve yaşı, besin proteinlerinin kimyasal yapısı, absorpsiyonu, immün sistemde işlenme şekli ve target organ duyarlılığı tarafından belirlenir. Ayrıca barsak bariyeri de immün sistemin besinlerle temasını etkileyerek önemli rol oynar. Böylece genelde besin allerjenlerine tolerans gelişirken, bazı kişilerde besin allerjileri ortaya çıkar. Gastrointestinal sistem (GİS), besinlerin dışında pek çok yabancı proteinler, bakteri, parazit ve viruslarla temas 39 Nazan TOMAÇ ve Ark. halindedir ve patojenleri uzaklaştırıp korunmayı sağlarken, besinlerin içerdiği yabancı proteinlere karşı tolerans gelişmini sağlar. Besin proteinleri önce sindirim enzimleriyle küçük peptid ve aminoasitlerine ayrılır sonra absorbe olarak büyüme, onarım ve enerji için kullanılır. Besinlere oral toleransın gelişmesindeki mekanizmalar tam olarak anlaşılamamakla birlikte lokal ve sistemik immün sistemin önemli rolü vardır. İntestinal sisteme alınan besin antijenleri, lenfoid hücreler tarafından işlenerek allerjik olmayan “tolerojenik” şekle dönüştürülür. İntestinal CD8 T hücreler, tolerojenik antijenlerle uyarılarak hücresel immün cevapta azalmaya neden olurlar ve besin toleransının gelişiminde önemli rol oynarlar. Regulator T hücreler (Th3), IL-10 ve TGF-beta sentezleyerek tolerans oluşturulabilen diğer önemli hücrelerdir. Tolerans oluşumunda antijen geçişine karşı oluşturulan bariyer önemli diğer bir faktördür.4 Gasrointestinal sistem içinde yabancı antijenlerle sistemik teması azaltan çeşitli immünolojik ve immmünolojik olmayan bariyerler vardır. İmmünolojik olmayan bariyerler, epitelin fizik bariyeri, gastrik asit, proteolitik enzimler, mukus sentez ve sekresyonu ve barsak peristaltizmidir. İmmünolojik bariyer ise, GIS içindeki GALT (gut-associated lymphoid tissue) olarak adlandırılan lokal lenfoid dokudur. Bu dokuda besin antijenlerine karşı IgA sentezi artarken, IgG, IgM ve IgE sentezi baskılanır. Antijen ile IgA kompleksi oluşması, antijen absorpsiyonunu azaltır. Normal şartlarda absorbe olan makromollerküller %2 civarındadır ve bunlar da tolerojenik şekle dönüştürülür. Besin toleransının azalması, yokluğu veya kaybolması besin hipersensitivite reaksiyonlarıyla sonuçlanır. İnfant ve çocuklarda besin allerjisinin daha sık görülmesi GIS ve immün sistemdeki immatüritenin toleransı oluşturamamasıyla açıklanabilir. Bazal gastrik asit düzeyi özellikle hayatın ilk aylarında çok düşüktür ve proteolitik aktivite 2 yaşında matür düzeye ulaşmaktadır. Gelişimini tamamlamamış barsaktaki azalmış IgA salınımı, CD8 T hücrelerdeki düşüklük, asit sekresyonun azlığı, mukus kalite ve kantitesindeki yetersizlik genetik olarak yatkın çocuklarda allerjiyle sonuçlanabilmektedir. Epitel bütünlüğünün bozulduğu gastroenterit gibi durumlarda da antijen absorpsiyonu artarak allerji gelişimi kolaylaşır. Yabancı besin antijenleri ile erken dönemlerde karşılaşma, atopiye genetik olarak yatkınlığı olanlarda, besinlere karşı spesifik Ig E’nin artmasına ve duyarlanmaya neden olur. Besin allerjik reaksiyonlarında 4 tip hipersensitivite reaksiyonu da yer almakta ancak tip II reaksiyonlar diğerlerinden daha nadir görülmektedir. Tip I (IgE-aracılıklı) yanıt klasik allerjik yanıttır ve klinikte ürtiker, anjioödem ve anaflaksi olarak görülür. Tip II cevapta besin antijeni hücre yüzeyine bağlanır ve antikora bağlandığında hücre membranı bozularak hücre ölümüne yol açar (besin proteini enterokoliti gibi). Tip III yanıt IgG aracılıklıdır ve anti40 BESİN ALLERJİLERİNDE PATOGENEZ VE KLİNİK jen-antikor-kompleman immün kompleksi küçük damarlarda ve glomerülde tutularak vaskülit ve nefropatiye neden olur. Tip IV gecikmiş hipersensitivite reaksiyonunda T hücreler aracıdır ve klinik semptomlar geniş bir yelpazeye dağılır (besin proteini enterokoliti, ekzema gibi). Hastaların çoğunda aynı anda birden fazla mekanizma yer almaktadır. Önemli allerjik mekanizmaları kısaca özetlersek: Erken tip allerjik reaksiyon (Tip I): İntestinal mast hücrelerinin degranülasyonu sonucu salınan mediatörlerin epiteli etkilemesi ile ortaya çıkar. Mast hücre mediatörleri öncelikle GALT’deki immünoregulatuar mekanizmaları etkiler. Tip I allerjik reaksiyon ile gastrointestinal sistemde mukozal ödem, enterosit yıkımı, motilite değişikliği ve barsak bariyer bozukluğu ortaya çıkar. Besine spesifik IgE’nin lokal sentezi ve sistemik dağılımı besin allerjisi patogenezinde önemli rol oynamaktadır. Süt allerjilerinin yaklaşık %60 kadarından IgE-aracılıklı reaksiyonlar sorumludur. İmmün kompleks ilişkili allerjik reaksiyon (Tip III): Besin proteinlerine karşı IgG yapısında antikorların, antijen- antikor birikimlerine neden olması ve kompleman sistemini aktive etmesi, besin allerjisi patogenezinde tip III reaksiyonun da etkili olduğunu göstermiştir. Özellikle inek sütü allerjisi olan çocuklarda immünohistokimyasal olarak IgG antikorları ve immün kompleksler gösterilmiştir. Geç tip allerjik reaksiyon (Tip IV): Özellikle morfolojik çalışmalar gastrointestinal T hücrelerinin besin allerji patogenezinde önemli olduğunu göstermektedir. Besin allerjisi olanlarda T hücre klonları hem lokal hem de periferde artmış olarak bulunmuştur. Besin allerjisi ve eosinofilik gastroenteritte IL-4, IL-5, interferon-gama gibi sitokinlerin arttığı gösterilmiştir. Sitokinlerin artma paterni genel T hücre aktivasyonu ile uyumludur. Besin allerjik reaksiyonları başlıca GIS, deri, solunum sisteminde veya sistemik olarak görülür. Barsakta allerjen besine karşı gelişen immün yanıtı Th2 hücrelerin yönlendirdiği, ve eozinofiller ile mediatörlerinin patolojide yer aldıkları gösterilmiştir. Deri prik test negatifliği veya serumda spesifik IgE yüksekliği olmadan intestinal lokalizasyonlu IgE-aracılıklı allerjik reaksiyonlar rapor edilmektedir.5 Besin allerjisi olanlarda sıklıkla atopik dermatit ve ürtiker gibi kütanöz semptomlar görülmektedir. Besinlerle ürtiker ve egzematöz deri allerjilerinde, lenfositin deriye göçünü sağlayan kütanöz lenfosit antijeni (cutaneous lymphocyte antigen-CLA) reseptörü taşıyan T hücrelerin (CD4 ve CD8) selektif olarak aktive olmaları, bunların deri allerjileri patogenezinde rol aldıklarını göstermektedir. Besin allerjisi olan hastalarda astma kliniği olmasa da bronş aşırı duyarlılığı geliştiği ve bunun da IL-8’e bağlı pulmoner nötrofili ile geliştiği gösterilmiştir.6 Besin allerjik reaksiyonları, değişik hedef organlarda farklı semptom ve klinik bulgulara yol açar. Hafif Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) BESİN ALLERJİLERİNDE PATOGENEZ VE KLİNİK gastrointestinal belirtilerden deri ve solunum sistemi semptomlarına ve fatal anaflaksiye kadar değişen klinik bulgular olabilir. Besinlerden en sık etkilenen organ GIS olmakla birlikte semptomlar fark edilecek kadar açık olmayabilir. Bu nedenle ikinci sıklıkta görülen deri bulguları, bazı çalışmalarda en sık olarak rapor edilmektedir. Bu makalede önemli bazı klinik görüntüler üzerinde durulacaktır. Gastrointestinal Reaksiyonlar Gastrointestinal sistem, besin allerjilerindeki hedef organlardan biri olmanın dışında besin antijenlerinin diğer organlara dağılmadan önce karşılaştığı ilk sistemdir. Gastrointestinal immün sistemin oldukça karmaşık olması, besinlerin içerdiği allerjenlere çok farklı reaksiyonların ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Gastrointestinal hipersensitivite reaksiyonlarının mekanizmaları farklı olsa da semptomlar benzer özelliktedir; ancak başlangıç zamanı, şiddeti ve süresi değişkenlik gösterir.7-9 Gastrointestinal anafilaksi: IgE’nin yer aldığı gastrointestinal reaksiyonlara, çoğunlukla deri ve akciğer gibi diğer hedef organlardaki bulgular eşlik eder. Reaksiyondan sorumlu olan besin alındıktan dakikalar veya birkaç saat içinde, kusma, karın ağrısı, kolik, bulantı ve/veya diyare gibi belirtiler ortaya çıkar. Bebeklik dönemindeki besin allerjilerinde ani ve devamlı kusma yerine, aralıklı kusma ve kilo alamama yakınmaları olabilir. Atopik dermatit ve besin allerjisi birlikte olan çocuklarda sorumlu besinin sık alınması gastrointestinal mast hücrelerinde kısmi duyarsızlığa neden olarak besin allerjisini subklinik forma dönüştürebilir. Böyle çocuklarda iştahsızlık, az kilo alımı, aralıklı karın ağrısı gibi yakınmalar olabilmektedir. Gastrointestinal besin allerjilerinde mast hücreleri önemli rol oynar. Reimann ve Lakrin10 1988 yılında allerjen besin alındıktan sonra mast hücresi degranülasyonu ve doku histamin düzeyi artışını gastrik biyopsilerle göstermiştir. Pollard ve Stuart,11 allerjen besin alımından sonra mukozada hiperemi, nodüler gürünüm, ödem, ruga katlantılarında kabalaşma ve mukus artışını gastroskopik olarak görüntülemiştir. Oral Allerji Sendromu (OAS): Oral allerji sendromu, orofarinksin kontakt ürtikeri, anjioödemi olarak düşünülebilir. OAS, polen allerjili hastaların %40’ında, taze meyve ve çiğ sebzelerin yenmesiyle birkaç dakika içinde ağız mukozası ve dudakta şişlik ve kaşıntı şeklinde ortaya çıkar. Nadiren sistemik belirtiler eşlik edebilir. Birch, ragweed ve mugwort polenlerine allerjisi olan allerjik rinit ve astımlı hastalardaki IgE antikorları ile, muz, kivi, elma, fındık, karpuz, çiğ patates, havuç ve kereviz gibi besinlerdeki homolog besin antijenleri arasındaki lokal çapraz reaksiyonlar tip I allerjiye neden olur. Bu besinlerin pişirilmesi antijenik özelliği azaltarak genellikle allerjiyi önler. Allerjik Eosinofilik Gastroenterit: Gastrointestinal Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Nazan TOMAÇ ve Ark. duvarın eosinofilik infiltrasyonu ve periferal eosinofili ile karakterize olan ve bulantı, kusma, iştahsızlık, diyare, hematemez, abdominal ağrı, büyüme geriliği ve gastroözefagal reflu gibi belirtilerin eşlik ettiği bir hastalıktır. Periferal eosinofili hastaların %50’sinde görülür. Gastrointestinal biyopsilerde yama tarzında eosinofilik infiltrasyon, villuslarda düzleşme görülür. Allerjik eosinofilik gastroenteritli hastaların yarısı atopiktir ve bir kısmında besine spesifik IgE-aracılıklı reaksiyonların ilişkisi gösterilmiştir. Sorumlu olan besinin diyetten çıkarılması ile klinik iyileşme görülmüyorsa birden fazla besin allerjisi akla gelmelidir. Diyet eliminasyonundan yarar görmeyen erişkinlerde tedaviye sistemik kortikoidler eklenebilir. Gastrointestinal biyopsilere ek olarak tanıda anemi, hipoalbuminemi, anormal D-xylose testi ve gaitada Charcot-Leyden kristallerinin gösterilmesi faydalı olabilir. Ayırıcı tanıda eosinofilinin eşlik ettiği parazitik enfeksiyonlar ve hipereosinofilik sendrom düşünülmelidir. Besin Proteini Enterokoliti: Daha çok 3 aydan küçük infantlarda fışkırır tarzda kusma ve/veya diyare ile belirti veren, sıklıkla inek sütü ve soya proteini alımıyla provoke olan bir besin allerjisidir. Klinikte malabsorbsiyon, kilo alamama, gibi belirtilerle karşımıza çıkabileceği gibi ağır dehidratasyona da neden olabilir. Klinik belirtiler genellikle besin alımından sonra 2-4 saat içinde görülür. Besinin verilmeye devam edilmesi kanlı diyare, anemi, abdominal distansiyon ve büyüme geriliğiyle sonuçlanabilir. Etken besinin diyetten çıkarılması ile 2472 saat içerisinde klinik düzelir. Besin ilişkili enterokolit sendromunun immünopatolojisi tam olarak bilinmemektedir. Deri prick ve RAST testleri ilişkili besin için negatif bulunurken, jejunal biyopsilerde villöz atrofi, lenfosit, eosinofil ve mast hücrelerinde artış görülür. Gaita incelemesinde lökosit, gizli kan, eozinofil ve Charcot-Leyden kristalleri, periferal kanda polimorfonükleer lökositler sayıca artmaktadır. Çölyak Hastalığı: Buğday, arpa, çavdar ve yulafta bulunan gluten içindeki gliadin komponentine karşı duyarlılık ile karakterize bir hastalıktır. Tanı, gluten ile beslenen hastalarda jejunal biyopsilerde yaygın villus atrofisi, lenfosit infiltrasyonu saptanması ile konur. Glutensiz diyete başlanan hastalarda tekrarlanan jejunal biyopsilerde patolojik lezyonların düzeldiği görülür. İlk üç yaşta steatore, kramp tarzı karın ağrısı, kusma ve kilo alamama yakınmaları ile başvururlar. Adölesan ve yetişkinlerde diyare atakları ve ani kilo kaybı olabilir. Karında şişkinlik ve gaz hissi irritabl kolon olarak değerlendirilip yanlış tanıya neden olabilir. Tekrarlayan ağır aftöz stomatit ve nedeni açıklanamayan demir eksikliği anemisi, folat eksikliği çölyak hastalığının ilk bulgusu olabilir. Çölyak hastalığında HLADQ2, HLA-DQ8 haplotipleri daha sık görülür. Hastalığın immünopatogenezi tam olarak açıklanamamıştır. İntestinal lamina propriada plazma hücresi, lenfosit ve mast hücreleri 41 Nazan TOMAÇ ve Ark. BESİN ALLERJİLERİNDE PATOGENEZ VE KLİNİK infiltrasyonu vardır ve IgE-aracılıksız immünopatolojik mekanizmalar ileri sürülmektedir. Aktif çölyak hastalığı olan hastalarda özellikle anti-gliadin IgA ve antiendomisyum antikoru yüksek olduğundan tarama testi olarak kullanılmakta, ancak kesin tanı biyopsi ile konulmaktadır. Çölyak hastalığı tedavisinde glutensiz diyete ömür boyu devam edilmesi ileride gelişebilecek malignensi riskini de azaltmaktadır. Deri Reaksiyonları Besin allerjilerinde ikinci sıklıkta etkilenen hedef organ deridir. Besin allerjeni akut deri semptomlarına veya kronik kütanöz hastalıkların alevlenmelerine yol açabilir. Ürtiker ve Anjioödem: Akut ürtiker, besin allerjisinin en sık bulgularından biridir. Besin allerjenlerinin absorbe olarak dolaşıma geçmesi ve spesifik IgE taşıyan mast hücreleri aktive etmesi ile semptomlar hızla ortaya çıkar. Ürtiker oluşumu besin alımından sonra dakikalar içerisinde gerçekleştiğinden, hasta genellikle sorumlu olan besini belirleyip diyetinden çıkarabilir. Yumurta, süt, kuruyemişler, balık ve kivi gibi bazı meyveler en sık ürtiker nedenleridir. Besin allerjileri çocuklarda kronik ürtikere %30 sıklıkta, erişkinlerde ise %4 sıklıkta yol açmaktadır. Atopik dermatit: Atopik dermatit özellikle erken çocuklukta başlayan, astım ve allerjik rinitle ilişkili, atopik bir hastalıktır. Tipik dağılımlı deri lezyonlarının ve kaşıntının ataklar şeklinde görüldüğü kronik seyirli bir deri hastalığıdır. Atopik dermatitli hastaların %35’inde besin allerjisi ile semptomların tetiklendiği gösterilmiştir. Allerjen besin alındıktan sonra yaklaşık 2 saat içinde hastalarda kaşıntı, eritem ve morbiliform döküntüler şeklinde deri bulguları ortaya çıkar. Atopik dermatitli besin allerjisi olan hastalarda derinin besine spesifik T lenfositlerle infiltre olduğu ve T lenfositlerden IL-4, IL-5, IL-13 gibi Th2 tipi sitokinlerin sentezlendiği gösterilmiştir. Besin allerjisi olan atopik dermatitli hastaların %30 kadarında diyet eliminasyonu ile birkaç yıl içinde semptomlar kaybolur. Tolerans gelişmesinde allerjenin özellikleri ve eliminasyonun düzgün uygulanması önemlidir. Dermatitis Herpetiformis: Daha çok simetrik olarak ekstensör bölgeler, alt ekstremiteler ve kalçayı tutan, aşırı kaşıntılı, eritematöz, papüloveziküler lezyonlardır. Lezyonların dağılım paterni nedeniyle atopik dermatit ile kolaylıkla karışabilir. Bu hastaların çoğunda gluten sensitif enteropati vardır. Cilt biyopsilerinde dermo-epidermal birleşimde IgA, lökosit ve C3 depolanması saptanır. İnce barsakta çölyak hastalığına benzer ancak daha hafif villöz atrofi ve inflamasyon şeklinde histolojik değişiklikler oluşur. Sülfonlarla tedavi cilt bulgularını geriletirken gastrointestinal sistemi etkilemez. Diyet eliminasyonu ile 42 hem cilt hem de gastrointestinal bulgular geriler. Solunum Sistemi Reaksiyonları Besin allerjisi olan hastalarda izole solunum sistemi bulguları olması nadirdir. Genellikle GIS ve deri allerjisi olanlarda besin provokasyonu ile alt ve üst solunum yollarına ait belirtiler ortaya çıkar. Besin allerjisi şüphesi ile gelen hastaların değerlendirilmelerinde %15-20 kadarında hapşırık, nazal akıntı, nazal obstrüksiyon, vizing, öksürük ve oküler semptomlar ortaya çıkar. Üst solunum sistemi reaksiyonları: Nazal konjesyon, hapşırma ve rinore besin allerjilerine sekonder olarak görülebilir. Nazal ve oküler semptomlar besin provokasyonundan 15-90 saniye sonra başlar ve 2 saat kadar sürebilir. Nazal sekresyonda histamin ve eosinofil katyonik proteinin artmış olgularda özellikle nazal bulgular da daha belirgindir.16 Besin allerjisi olan hastalarda bu semptomların izole görünmesi nadirdir. Alt solunum sistemi reaksiyonları: Besinlerle solunum sistemi bulguları olan hastalarda genellikle deri prik test’i ve RAST pozitiftir. IgE-aracılıklı mekanizmayla, erken ve geç-faz allerjik reaksiyonlarla semptomlar ortaya çıkar. Çocukluk yaş grubunda yapılan bir çalışmada 140 astımlının %6’sında oral besin provokasyonu sırasında astmatik bulgular ortaya çıkmıştır.13 Diğer bir çalışmada ise 284 astımlı hastanın 24’ünde (%9) besinlerle astmatik belirtiler saptanmıştır.14 Besin allerjisi olduğu bilinen 17 astımlı çocuktan 8’inde besin provokasyonu ile havayolu reaktivitesinin belirgin arttığı, 1 hastada vizing, 4 hastada ciddi öksürük olduğu gösterilmiştir.15 Besinle ortaya çıkan astım süt çocuklarında ve atopik dermatiti olanlarda daha sık görülür. Atopik dermatit ve astımı olan çocukların çift kör besin provokasyonunda %15’inde dispne, öksürük ve vizing ortaya çıkmıştır. Besin allerjilerinin astımlı olmayan hastalarda da subklinik hava yolu inflamasyonu ve bronş aşırı duyarlılığına yol açabildiği gösterilmektedir.6 Heiner sendromu: İnek sütüne sekonder gelişen pulmoner hemosiderosis nadir görülen, kronik öksürük, vizing, tekrarlayan akciğer enfeksiyonları, mikrositik hipokrom anemi, büyüme geriliği ile karakterize bir hastalıktır. Hastalarda periferal eozinofili, süte karşı IgGpresipitan antikorları gösterilmiştir ancak immünojik mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Diyetten inek sütünün çıkarılması semptomatik iyileşme sağlarken, tekrar inek sütünün diyete girmesi klinik kötüleşmeye ve ölüme neden olabilmektedir. Sistemik Anaflaktik Reaksiyonlar Anaflaksi: Hastane acillerine anaflaksi ile başvuruların en sık nedeni besin anaflaksisidir ve yaklaşık 1/3 vakadan sorumludur. Her besinle anaflaksi olabilir, ancak fatal vakalarda fıstık, fındık, deniz kabukluları ve balık en sık Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) BESİN ALLERJİLERİNDE PATOGENEZ VE KLİNİK rastlanan allerjenlerdir. GIS, deri ve solunum sistemi bulgularına, hipotansiyon, vasküler kollaps ve aritmi gibi kardiyovasküler semptomlar eklenmiştir. Semptomlar %25 hastada birkaç haftaya kadar uzayabilen bifazik karakterdedir. Ağır anaflaksi riski yüksek olan hasta grubu, astımlılar ve anaflaksi tedavisinde gecikilenlerdir. Nadir görülen bir anaflaksi tipi de besinlerle ilişkili egzersizle indüklenen anaflaksidir. Allerjen besinin oral alımından sonra 2-4 saat içinde egzersiz yapıldığında ortaya çıkar. Buğday, balık, meyve, süt ve kereviz, besinle egzersiz anaflaksisine yol açabilmektedir. KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. Fuglsang G, Madsen G, Halken S, Jongersen S, Ostergaard PA, Osterballe O. Adverse reactions to food additives in children with atopic symptoms. Allergy 1994;49:31-7. Johansson SGO, Hourihane JB, Bousquet J, et al. EAACI Nomenclature Task Force Allergy 2001;56:813-24. Holgate ST, Arshad SH, editors. The Year in Allergy 2003. 1st ed. Oxford: Clinical Publishing Services; 2003. p.103-62. Sampson HA. Food allergy. Part 1: İmmunopathogenesis and clinical disorders. J Allergy Clin Immunol 1999;103:717-28. Lin XP, Magusson J, Ahlstedt S, et al. Local allergic reaction in food-hypersensitive adults despite a lack og systemic foodspesific IgE. J Clin Allergy Immunol 2002;109:879-87. Wallaert B, Gosset P, Lamblin C, Garcia G, Perez T, Tonnel AB. Airway neutrophil inflammation in non-asthmatic patients with food allergy. Allergy 2002;57:405-10. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Nazan TOMAÇ ve Ark. 7. Anderson JA. Food – induced systemic reactions and anaphylaxis. İn: Bierman WC, Pearlman DS, Shapiro GG, Busse WW, eds. Allergy, asthma and ımmunology from ınfancy to adulthood. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders Company; 1996. p.366-75. 8. Anderson JA. Food allergy and intolerance. In: Liberman P, Anderson JA, editors. Allergic diseases diagnosis and trearment. 2nd ed. Totowa: Humana Press; 2000. p.283-301. 9. Bahna SL. Clinical expressions of food allergy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003;90:41-4. 10. Reinmann HJ, Levin J. Gastric mucosal reactions in patients with food allergy. Am J Gastroenterol 1988;83:1212-9. 11. Pollard HM, Stuart GJ. Experimental reproduction of gastric allergy in human beings with controlled observations on the mucosa. J Allergy 1942;13:467-73. 12. Eigenmann PA, Sicherer SH, Borkowski TA, Cohen BD, Sampson HA. Prevalence of IgE-mediated food allergy among children with atopic dermatitis. Pediatrics 1998;101:e8. 13. Novembre E, de Martino M, Vierrucci A. Foods and respiratory allergy. J Allergy Clin Immunol 1988;81:1059-65. 14. Oehling A, Cagnani CEB. Food allergy and child asthma. Allergol Immunopathol 1980;8:7-14. 15. James JM, Eggleston PA, Sampson HA. Food Allergy increases airway reactivity. Am J Crit Care Resp Med 1994;149:59-64. 16. James JM, Eigenmann PA, Eggleston PA, Sampson HA. Airway reactivity changes in food allergic, asthmatic children undergoing double-blind plasebo controlled food chalenges. Am J Respir Crit Care Med 1994;153:597-603. 43 Gülbin BİNGÖL KARAKOÇ BESİN ALLERJİSİNDE TANI YÖNTEMLERİ Besin Allerjisinde Tanı Yöntemleri DIAGNOSIS OF FOOD ALLERGY Dr. Gülbin BİNGÖL KARAKOÇa a Pediatrik Allerji-İmmünoloji BD, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, ADANA Özet Abstract Besin allerjisi çok eski yıllardan beri tanımlanmıştır, farklı sistemlerde farklı mekanizmalarla bulgulara yol açabilmektedir. Besin allerjisi çocukların ortalama %5’ini, erişkinlerin ise %2’sini etkilemektedir. Bugün besin allerjisi tanısında farklı testlerin etkinliği üzerinde çalışmalar giderek artmaktadır. Öykü ve fizik inceleme yanında deri prick testi (SPT), spesifik IgE, atopik dermatitli olgularda patch test (APT) ve yükleme testleri tanıda en sık kullanılan testlerdir. Çift kör plasebo kontrollü besin yükleme testleri (DBPCFC) halen tanıda” altın standart” olarak kabul edilmektedir ve gerçek besin allerjisi prevalansını göstermenin yanı sıra farklı sistemlere ait oluşan bulguların saptanması ile hastalığın tedavisi ve prognozunda yol gösterici olmaktadır. Besin allerjisinde yükleme testinden sonra oluşan reaksiyon zamanı ile kullanılan diğer testler arasındaki ilişki değişmektedir. Erken dönemde oluşan reaksiyonlar ile SPT ve spesifik IgE sonuçları benzerlik gösterirken geç dönemdeki reaksiyonlar ile APT uyum göstermektedir. Bu yazıda besin allerjisi tanısında kullanılan yöntemler, farklı tanı testlerinin etkinliği ve izlenmesi gereken yol özetlenmeye çalışılmıştır Food allergy affects approximately 5% of children and accounts for a broad spectrum of disease with significant morbidity. Different methods have been used in the diagnosis. The medical story continues to be maintaining in the diagnostic process. Diet diaries can be useful supplement to a medical history. For IgE mediated disorders skin prick test provide a rapid method to screen patients for sensitivity to specific foods. The other diagnostic wok-up of suspected food allergy includes the measurement of food specific IgE especially quantitative measurements which have been shown to be more predictive of symptomatic IgE mediated food allergy and more recently atopy patch test (APT). While immediate type clinical reactions to food are associated with positive SPT and specific IgE late phase clinical reactions are associated with a positive APT. The ‘gold standard’ of food challenge is still double-blind placebo-controlled oral food challenges (DBPCFC). In this paper efficiency of different methods in the diagnosis of food allergy were evaluated. Anahtar Kelimeler: Besin allerjisi, tanı yöntemleri Key Words: Food allergy, diagnostic methods Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9):44-49 B esinler insanlık tarihinin kültürel farklılaşmasında her zaman önemli rol oynamışlardır. Birçok farklı sisteme ait farklı hastalıkların fizyopatolojisinde besinlerin etkisi vardır. Besin reaksiyonu besinin ağıza alınmasından sindirilmesine kadar oluşan istenmeyen reaksiyonların tümüne verilen isimdir.1,2 İmmünopatogenezi çok farklı mekanizmalarla olabilir.Allerji bunların en iyi tanımlananıdır ve besin allerjisi modern immunolojinin önemli parçalarından biridir. Besin allerjisi çocukların ortalama %5’ini, erişkinlerin ise %2’sini etkilemektedir.1-3 “Advers reaksiyon” terimi besinlere karşı gelişen tüm istenmeyen reaksiyonlara verilen global bir terimdir.1-3 Yıllarca isimlendirmede yaşanan karışıklıklar Avrupa Astım Allerji ve Kli- Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. Gülbin BİNGÖL KARAKOÇ Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Allerji-İmmünoloji BD, ADANA Copyright © 2005 by Türkiye Klinikleri 44 nik İmmunoloji (EAACI) Derneği tarafından advers reaksiyonların Şekil 1’deki gibi sınıflandırılmasıyla biraz azaltılmıştır.4 Besin allerjisi tanısında patognomonik semptom veya tek bir tanı yöntemi yoktur.1-5 Besin allerjisinde kullanılan tanı yöntemleri Tablo 1’de verilmiştir. Birçok hastalıkta olduğu gibi öykü almak çok önemlidir. Hasta muayene edilmeli, daha sonra laboratuar incelemeleri yapılmalıdır. Besin allerjisi ile ilgili ileri incelemeler yapılmadan önce besin allerjisinin karakteristik bulguları değerlendirilmelidir (Tablo 2). Besin allerjisinde deride, gastrointestinal, solunum, kardiyovasküler ve diğer sistemlerde klinik bulgular gelişir. Öykü akut besin reaksiyonlarında (anaflaksi, ürtiker gibi) çok değerlidir. Atopik dermatit, astım ve eozinofilik gastroenterit gibi kronik olgularda öykünün değeri düşüktür.6,7 Orta-ağır atopik dermatitli çocukların %40’ında, kronik ürtikerli çocukların %10’undan azında besin allerjisi Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) BESİN ALLERJİSİNDE TANI YÖNTEMLERİ Gülbin BİNGÖL KARAKOÇ Besin aşırı duyarlılığı Besin Alerjisi Non-allerjik besin aşırı duyarlılığı (immunolojik mekanizma tanımlanmış veya yüksek olasılıklı) (immunolojik mekanizmalar dışlanmış) IgE aracılıklı Non-IgE aracılıklı Şekil 1. Besinlere karşı istenmeyen reaksiyonlar. Tablo 1. Besin allerjisinde kullanılan tanı yöntemleri. • • • • • • • • • Öykü-muayene Diyet günlüğü Eliminasyon Diyeti Allerji Deri Testi -Prick test -Patch test Serum Spesifik (özgül) IgE (RAST) Bazofil histamin salınım testi Oral besin yükleme testi Lenfosit Proliferasyonu Endoskopi ucuzdur. Sonuç 15-20 dakikada alınır. Gliserinli besin ekstreleri (1:10 veya 1:20 dilüsyonda) mevcuttur. Pozitif (histamin) ve negatif (saline) kontrollerle beraber delme yöntemi ile uygulanır. 3 mm’nin üzerindeki endurasyon pozitif kabul edilir. Besin ekstrelerinde standardizasyon yoktur. Pozitif deri testinin hastada besin allerjisi olduğunu gösterme olasılığı %50’den az iken, negatif besin testinin besin allerjisi olmadığını gösterme olasılığı %95’tir.11,12 Ancak 1 ve 1.5 yaşın altındaki olgularda kutanöz mast hücrelerinin az sayıda olması ve bu duyarlanmanın da deriye yansımasının daha az olması nedeniyle negatif beklenen değer %80-85’lere düşmektedir.13 Son yıllarda SPT ile süt, yumurta, yer fıstığında ödem plağı çapnın en az 8 mm olması prediktif kabul edilmiştir. Hill ve ark.deri testinde reaksiyon çapının süt için ≥ 8mm, yumurta için ≥7mm ve yer fıstığı için ≥6 mm olması durumunda tanısal değerinin %100 olduğunu ve yükleme testi ile korelasyonun arttığını hatta yükleme testine gerek bile kalmayacağını savunmaktadırlar. Bu değerler 2 yaşın altındaki çocuklar için ≥6mm, ≥5mm, ≥4 mm olarak bildirilmiştir.14 Meyve ve sebzelerde alerjen ekstreleri yetersiz kalabilir. Taze meyve ve sebze ile de test yapılmalıdır.6 Spesifik IgE Tablo 2. Besin allerjisinin karakteristik bulguları. Persistan veya tekrarlayan semptomlar Besin alımıyla ilişkili semptomlar Allerjik predispozisyon Genellikle ≥2 semptom Genellikle ≥2 farklı organda semptom Radyoallergosorbant test (RAST) veya ELISA ile değerlendirilebilir. Daha çok allerjist olmayanlar tarafından kullanılmaktadır. Testin değeri deri testine göre düşüktür. Serumda allerjene özgül IgE orijinli reaksiyonları saptamak için önemli bir tanı yöntemidir. Son yıllarda kantitatif alerjen düzeyinin ölçülebilmesi testin duyarlılığını deri testine benzer hale getirmiştir. Spesifik IgE 1) Dermografizmi olanlarda 2) Antihistaminik almayı bırakmayan olgularda 8-10 vardır. Öykü alırken besinlere eklenen gizli besin allerjenlerine dikkat etmelidir. Süt, soya gibi maddeler protein içeriğini artırmak amacıyla besinlere eklenmektedir. Fıstık, yumurta da besinlere katılmaktadır. Kronik, inatçı besin reaksiyonlarında bu saklı allerjenlere dikkat edilmelidir.1,7 Öykü ve muayane sonunda doktor besinle oluşan reaksiyonun IgE orijinli mi yoksa non IgE orijinli mi olduğuna karar verebilmelidir. Non IgE orijinli reaksiyonlarda tanı yöntemleri kısıtlıdır. Hastaya günlük tutturulmalıdır. Hasta yediği tüm gıdaları zamanını ayrıntılı bir şekilde kaydetmelidir. Günlükler özellikle kronik hastalıkların izleminde hastalığı provoke eden ajanı saptamak açısından oldukça önemlidir. Besin allerjisinin ayırıcı tanısı Tablo 3’de verilmiştir. Laboratuvar İncelemeleri Deri Prick Testi (SPT) Besin allerjisinde geleneksel olarak çok eski yıllardan beri kullanılan testlerden biridir. Testin yapılışı kolaydır, Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) 3) Ağır deri hastalığı olanlarda, 4) Belli bir besine duyarlılıktan şüphe edilen durumlarda tercih edilmelidir. Bugün testin etkinliğinin daha fazla olduğunu göstermek için farklı allerjenler için “cut off” değerleri belirlenmiştir. Sampson ve ark.’nın yükleme testinin gerekliliği için belirlediği bu değerler Tablo 4’de verilmiştir.15 Daha sonra bu değerler Garcia-Ara ve Boyano-Martinez tarafından modifiye edilmiştir (Tablo 5).16,17 Teknolojideki gelişmeler ile son yıllarda major besin allerjenlerinin epitopları belirlenmiş ve spesifik IgE’nin bağlanma yeri saptanmıştır. Besin alerjenlerinin haritalanması ile konformasyonel ve sekans epitoplarının allerjiden sorumlu olduğu bulunmuştur. Spesifik IgE’nin konformasyonel epitopa bağlandığı durumlarda allerjenin etkinliği ısıtma, hidrolize edilme vb yöntemlerle azalmakta ve besin allerjisine daha kolay tolerans gelişmektedir. Ancak sekans epitoplarına bağlandığında herhangi bir formda da allerji oluşmakta ve semptomlar devamlı olmak45 Gülbin BİNGÖL KARAKOÇ BESİN ALLERJİSİNDE TANI YÖNTEMLERİ Tablo 3. İstenmeyen besin reaksiyonlarında ayırıcı tanı. Gastrointestinal bozukluklar( Kusma ve/veya ishal) Yapısal anomaliler Hiatal hernia Pylor stenozu Trakeaözafagial fistül Hirschprung’s hastalığı Enzim Eksiklikleri (Primer ve sekonder) Disakkarit eksikliği Galaktosemi Fenilketonüri Malign hastalıklar Diğerleri Pankreas yetmezliği a-Kistik fibrozis b-Schwachman –Diamond sendromu Safra kesesi hastalıkları Mide ulseri Katkı maddeleri Tatlandırıcı ve koruyucular Sodyum metabisülfit Monosodyum glutamat Nitrit ve nitrat Boyalar Tartrazin? ve diğer azo boyaları Toksinler Bakteri (Clostridium, botilusmus, Stafilokokus aerous) Mantar (Aflotoksin, Ergot) Deniz ürünleri ile ilgili hastalıklar Enfeksiyon Bakteri (Salmonella, Shigella, E.Coli , yersinia ve Campylobacter) Parazit (Giardia, Tricinella ) Virüs (Hepatit, rotavirüs ve enterovirüs) Mantar antijenleri? Kazara bulaşmalar Ağır metaller (Cıva, Bakır) Peptisidler Antibiotik (penisilin) Farmakolojik ajanlar Kafein (kahve, alkolsuz içecekler) Thebromin (Çukulata, çay ) Histamin (Balık) Triptamin (domates, erik) Serotonin (Muz, domates) Tiramin (Peynir ) Glikosid alkaloid solanin (patetes ) Alkol Psikolojik reaksiyonlar Tablo 4. Besin spesifik IgE’nin konsantrasyonlarına (kUA/l) göre etkinliği. Allerjen Karar noktası (kUA/l) Duyarlılık Özgüllük Etkinlik PPD NPD Yumurta Süt Fıstık Balık Soya Buğday 7 15 14 3 30 26 61 57 57 63 44 61 95 94 100 91 94 92 68 69 84 87 81 84 98 95 100 56 73 74 38 53 36 93 82 87 Tablo 5. Yükleme testinin gerekliliğini belirleyen spesifik IgE düzeyleri (kUA/L). Gerçek besin allerjisi Yumurta Süt Fıstık Balık Soya Buğday Yüksek olasılık (Yükleme gereksiz) Küçük çocuklarda yüksek olasılık Düşük olasılık (Yükleme gereklidir) >7 >2 (<2yaş) <0.35 >15 >5 (<1yaş) <0.35 >14 >20 >60 >80 <0.35 <0.35 <0.35 <0.35 tadır. Allerjenik epitopların sayısı da klinik tabloyu etkilemektedir. Peptid microarray yöntemi ile epitopların sayısı belirlenebilir. Spesifik IgE’nin bağlandığı epitop sayısının fazla olması durumunda klinik bulguların ağırlığının arttığı bildirilmiştir.6 Patch (Yama) Test Deri prick testi ve spesifik IgE ile erken dönem reaksiyonlar değerlendirilirken patch test (yama testi) ile geç faz reaksiyonlar değerlendirilebilir. Atopik dermatitli olgu46 larda yapılan klinik çalışmalarda deride T hücre infiltrasyonunun olduğu ve atopi patch test (APT) ile geç faz allerjik cevabın belirlendiği bildirilmiştir.18,19 Bu testte farklı kuyucuklara besin allerjenleri konur ve deriye yama tarzında yapıştırlır. 48 saat sonra yapıştırılan yama çıkarılır ve 24 saat sonra tekrar değerlendirilir (Tablo 6). Son yıllarda besin allerjisi tanısında APT’nin kullanımı artmaktadır. Niggemann ve ark. 75 olguda APT uygulamışlar, geç faz reaksiyonların %76 olguda pozitif olduTurkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) BESİN ALLERJİSİNDE TANI YÖNTEMLERİ Gülbin BİNGÖL KARAKOÇ Tablo 6. Patch test değerlendirme kriterleri. ? + ++ +++ IR Şüpheli reaksiyon, yalnız makuler eritem Zayıf (nonveziküler) pozitif reaksiyon; eritem, infilitrasyon, nadiren papül Kuvvetli (veziküler)pozitif reaksiyon; eritem, infilitrasyon, papül, vezikül Ekstrem pozitif reaksiyon; büllöz reaksiyon Negatif reaksiyon Değişik tipte irritan reksiyonlar hale gelmiştir. Ancak bazı çalışmalar gecikmiş bulguların gözden kaçabileceğini öne sürmekterdir. Bu yöntemle uzun zaman alması ve pahalı olması nedeniyle pratik bir yöntem değildir.2,7 Bazofil Histamin Salınım Testi (BHST) Genellikle araştırma amaçlı kullanılmaktadır. 57 çocukta çift kör plasebo kontrollü yapılan çalışmada besin deri testi ile BHST karşılaştırılmış, BHST’nin süt, yumurta ve fıstıkta duyarlılığı %16-30, aynı allerjenle deri testinin duraylılığı %25-69 bulunmuştur.12 Eliminasyon Diyeti Ve Yükleme Testleri ğunu, testin spesifitesini %95, deri testi ile korelasyonu %58-70, spesifik IgE ile korelasyon %29-71 bulmuşlardır (Tablo 7).21 İnek sütü allerjisinde testin etkinliği %95, spesifik IgE ve erken deri testi ile birlikte kullanıldığında %100, yumurta için %94 bulunmuştur.19-21 Testin bu kadar güvenilir olması nedeni ile APT ile gereksiz diyet eliminasyonunun önleneceği düşünülmektedir.18-21 Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Allerji – İmmünoloji Bilim Dalı’nda besin allerjisi tanısıyla izlenmekte olan 4-12 yaşlarındaki 121 olguda yaptığımız çalışmada yükleme testlerini altın standart aldığımızda SPT’in duyarlılığını %93.4, özgüllüğünü %40, pozitif prediktif değerini (PPD) %72.4, negatif prediktif değerini (NPD) ise %78.3 olarak bulduk. Spesifik IgE’nin duyarlılığını %94.7 özgüllüğünü %35.5, PPD %71.2, NPD’ini ise %80, APT için bu değerleri sırasıyla %54.5, %97.2, %94.7, ve %70 olarak bulduk. Erken dönemdeki sonuçları SPT ve spesifik IgE ile, geç dönem sonuçları ise daha çok APT sonuçları ile uyumluydu. Prick deri testi ve spesifik IgE’nin (+++) ve üzerinde (SPT ≥10 mm ve SpIgE ≥3.5 kUA/L) olması sınır değer alınıp olgular tekrar incelendiğinde yükleme testinin SPT’in ≥10 mm olduğu 43 olgunun 38’inde (%88.3), spesifk IgE’nin ≥3.5 kUA/L olduğu 45 olgunun 38’inde (%84.4) pozitif olduğu bulundu. Buna göre SPT için duyarlılık ve özgüllük sırasıyla %100 ve %93.9, PPD ve NPD %88.3 ve %100 olarak hesaplandı. Spesifik IgE için ise bu değerler sırasıyla %100, %93.3,%100 ve % 84.4 olarak bulundu.22 Lenfosit Proliferasyon Testi Daha önce yapılan çalışmalar tanısal değerinin kısıtlı olduğunu bildirmektedir ancak son yıllarda tekrar papüler Tablo 7. Besin Allerjisinde erken ve geç dönemde farklı testlerin etkinlikleri.* Duyarlılık Özgüllük PPD NPD Erken dönem raksiyonu SPT SpIgE APT 95 95 33 70 29 95 69 62 81 95 59 67 *: Niggemann ve ark.21 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Geç dönem reaksiyonu SPT SpIgE APT 58 71 76 70 29 95 41 37 81 81 72 93 Eliminasyon dieti tanı ve tedavi amacı ile kullanılmaktadır. Besinle oluşan akut bir reaksiyon (ürtiker, anaflaksi gibi) olduğunda dietten o besin hemen uzaklaştırılmalıdır. Reaksiyonun gerilemesi, deri testinin o besinle pozitif olması besinin bu reaksiyonda rol aldığını gösterir. Eliminasyonda bebeğin büyümesi dikkatle izlenmelidir. Süt eliminasyonunda dietle düzelme olduğunda laktoz intoleransı da düşünülmelidir. Oral besin yükleme testi besin allerjisi tanısında çok önemli bir tanı yöntemidir ve üç şekilde yapılır. a) Açık; doktor ve hasta yüklenen besin içeriğini bilir. b)Tek kör; hasta yüklenen besin içeriğini bilmez, doktor bilir. c)Çift, kör plesebo kontrollü; doktor ve hasta yüklenen madde içeriğini bilmez. Çift Kör Plasebo Kontrollü Besin Yükleme Besin allerjisi tanısında “altın standart”tır.1,2,6,7,12,23 Ancak iki yaşın altındaki olgularda ve hatta bazı yayınlarda 3 yaşın altında açık yükleme önerilmektedir.4-6 Açık yüklemenin kolaylığı, plasebo sorununun olmaması, hastaların besinlerin doğal formlarına maruz kalmaları, uyum probleminin olmaması ve diğer tanı yöntemlerindeki gelişmeler ile bugün daha ileri yaşlarda bile açık yükleme tercih edilebilmektedir. Öyküde karışıklıkların olması, deri testinin negatif olduğu durumlarda primer tarama testi olarak veya hastanın değişik tadlar nedeniyle besini reddettiği durumlarda, kusma ve emosyonel bozuklukların varlığında açık yükleme yapılabilir.4-6,24-26 Yükleme yapılacak besin testten önce 2 hafta süreyle diyetten çıkarılır. Test uygulanacak besin öykü, deri testi veya RAST sonucuna göre belirlenir. Testten önce yapılması gerekenler Tablo 8’de verilmiştir. Astımlı olgularda solunum fonksiyonları değerlendirilmeli ve FEVı değeri > %70 olmalıdır. Testten önce ve test sırasında birçok farklı parametrenin kontrol edilmesi gereklidir. Bu nedenle tüm testler için standart skorlama sistemi kullanılmalıdır. Testin süresi beklenen reaksiyon tipine göre değişir. IgE aracılı reaksiyonlarda en az 2 saat beklenir, bu süre süte bağlı 47 Gülbin BİNGÖL KARAKOÇ BESİN ALLERJİSİNDE TANI YÖNTEMLERİ Tablo 8. DBPCFC yapılırken uyulması gereken kurallar. • • • • • • • Besin diyetten 7-14 gün süreyle çıkarılmalıdır. Antihistaminikler kesilmelidir, diğer ilaçlar azaltılmalıdır Test hasta açken uygulanmalıdır. Lipofiliye edilmiş besinler sıvı veya kapsülle verilmelidir. Standart skorlanma sistemi kullanılmalıdır. Gözlem süresi reaksiyonun tipine göre belirlenmelidir. Bütün negatif testlere gözlem altında açık yükleme yapılmalıdır. Besinle oluşan anaflaksi öyküsü Besin allerjisi öyküsü Pozitif deri testi ve/veya Serum spesifik IgE Deri testi ve/veya Serum spesifik IgE Değerlendiren doktor Pratisyen/pediyatrist Pozitif Çok yüksek spIgE Negatif Düşük spIgE Kuvvetli öykü Tarama testleri Deri testi Allerji uzmanı Pozitif Negatif Spesifik allerji testleri DBPCFC Pozitif Negatif Eliminasyon diyeti Şekil 2. Besin allerjisine tanısal yaklaşım. enterokolitte 24-48 saate uzar. Semptom oluşmuşsa 72 saat soruna kadar olası bulgular aileye anlatılır ve uygun tedavi verilir.6,7 DBPCFC ile kronik hastalıklar (kronik ürtiker, atopik dermatit) kolay kontrol edilebilir, diğer etkileyebilecek faktörler (psikojenik v.s.) elimine edilir ve uygun tedavi belirlenir. Optimum ilaç kullanımı sağlanır. Hayatı tehdit edebilecek anaflaksi olasılığı varsa test yapılmaz. Yükleme miktarı ve aralığı reaksiyonun ağırlığına göre belirlenmelidir. Genel olarak test materyalinin %5’i ile başlanır ve 20 dakikada bir artırılarak maximum doza erişilir. Aşırı allerjik olgularda daha düşük dozlarla başlanmalıdır. İnek sütü için genel olarak 5 ml ile aşırı allerjik olgularda 0.1ml ile başlanır ve maksimum doza ulaşılır (0.1, 0.3, 1.0, 3.0, 10.0, 30.0 ve 100 ml). Yumurta için bir yumurta sarısı, buğday için total 5 gr buğday proteinin yüklenmesi önerilmektedir.1-7 Pozitif yükleme testi sonuçları allerjenlere göre değişmekle birlikte %43 ile %62 arasında değişmektedir.23-29 Bu da bize gerçek besin allerjisi varlığının saptanması için yükleme testlerinin yapılması gerektiğini düşündürmektedir. Yükleme testi sırasında farklı sistemlere ait bulgular gelişebilir. Atopik dermatitli olgularda daha çok geç veya kombine reaksiyonlar gözlenirken, diğer sistemlerle ilgili bulgular genellikle erken dönemde gelişmektedir. Atopik 48 dermatitin patogenezinde hücresel immünitenin de rolü göz önüne alınırsa bu sonuçlar şaşırtıcı değildir. Majamaa ve ark. inek sütü allerjisi olan AD’li olgulara 143 yükleme testi yapmış ve 72 olguda testi pozitif bulmuşlardır.28 Pozitif testlerin 22’sinde erken dönemde, 50’sinde ise geç dönemde reaksiyon oluşmuştur. Hasta populasyonunun daha karışık olduğu çalışmada Niggemean ve ekibi %49 erken, %26 geç, %25 kombine reaksiyon gözlemişlerdir. Erken dönemde daha cok respiratuar, GIS gözlenirken, geç dönemde atopik dermatit bulguları izlenmiştir.21 Yükleme sonuçları genel olarak benzer olmakla birlikte, küçük farklılıklar populasyondaki olgu sayısı ve hastalıklardaki değişkenliklerden kaynaklanmaktadır. Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediyatrik Allerji-İmmunoloji Bilim Dalında 121 olguya farklı allerjenlerle 161 yükleme testi yapıldı ve 76 olguda (%47.2) test pozitif bulundu. Yükleme sonuçları besin allerjenlerine göre değerlendirildiğinde inek sütü ile 75 olgunun 37’sinde (%49.3), yumurta ile 20 /43 olguda (%48.8), buğday ile 7/18 olguda (%38.8), kakao ile 5/10 olguda (%50), fıstık ile 4/10 olguda (%40), mısır ile 2/3 olguda (%66.6), pirinç ile 1/2 olguda (%50) pozitif reaksiyon saptandı. Besine bağlı reaksiyonların 34’ü (%56.7) erken dönemde, 10’u (%16.7) geç dönemde gelişti. 16 (%26.6) olguda kombine (erken + geç)reaksiyon oluştuğu gözlendi. Erken dönemde respiratuar, GIS ve deri semptomları oluşurken, geç dönemde atopik dermatit bulguları gözlendi.22 Modern yaşamla birlikte diğer allerjik hastalıklarda olduğu gibi besin allerjisinde de giderek artış olması, allerji ile besinlere bağlı diğer reaksiyonların ayırımındaki güçlükler, allerjik besinlerin tanımlanması, kısa ve uzun süreli diyet tedavisinde yaşanan zorluklar, tanı yöntemlerindeki farklılık ve bunları uygularken karşılaşılan sorunlar bugün birçok pediatri ve allerji uzmanının bu konu üzerinde yoğunlaşmasına neden olmuştur. Tanısal yaklaşımda oluşabileck karışıklıkları azaltmak amacıyla Avrupa Astım Allerji ve Klinik İmmunoloji (EAACI) Derneği’nin izlenmesini önerdiği yol Şekil 2’de verilmiştir. KAYNAKLAR 1. Sampson HA. Adverse reactions to foods. In: Middleton E, Ellis EF, Yunginger JW, eds. Allergy. Vol II, 5th ed, Boston: Mosby, 1998. p.1162-82. 2. Eigenmann PA, Sampson HA. Adverse reactions to foods. In: Kaplan, Ed. Allergy 2nd ed, Philadelphia: WB Saunders Company, 1997. p.1162-82. 3. Altintas D, Guneser S, Evliyaoglu N, A prospective study of cow's milk allergy in Turkish infants.Acta Paediatr. 1995;84:1320-1. 4. Muraro A, Dreborg S, Halken S, Høst A, Niggemann B, et al. Dietary prevention of allergic diseases in infants and small children. Part II: Evaluation of methods in allergy prevention studies and sensitization markers. Definitions and diagnostic criteria of allergic diseases. Pediatr Allergy Immunol 2004:15:196–205. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) BESİN ALLERJİSİNDE TANI YÖNTEMLERİ 5. Eıgemann PA. Breaking frontiers for better early allergy diagnosis. Allergy 2004:59:895-6. 6. Sampson HA. Update on food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:805-19. Sampson HA. Food Allegy. Part 2: Diagnosis and management. J Allergy Clin Immunol, 1999;103:981-9. Fiocchi A, Bouygue GR, Martelli A, Dietary treatment of childhood atopic eczema/dermatitis syndrome (AEDS) Allergy. 2004;59 Suppl 78:78-85. Sampson HA. The role of food allergy and mediator release in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1988;81:635-45. Volonatik M, Katsarou-Katsari A, Stratigos J. Etiologic factors in childhood chronic urticaria. Ann Allergy 1992;69:61-5. Bock SA. Diagnostic evaluation of food allergy.Pediatrics 2003;111:1638-44. Williams LW, Bock SA. Skin testing and food challenges in allergy and ımmunology practice. Clin Rev Allergy Immunol, 1999;17:323-38. Burks AW. Skin manifestation of food allergy.Pediatrics 2003;111:1617-24. Hill DJ, Heine RG, Hosking CS. The diagnostic value of skin prick testing in children with food allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2004;15:435-41. Sampson HA.Utility of food-specific IgE concentrations predicting symptomatic food allergy. J Allergy Clin Immunol 2001;107:891-6. Garcia-Ara C, Boyano-Martinez T, Diaz-Pena JM, Munoz FM, Reche-Frutoz M, Esteban MM. Specific IgE levels in the diagnosis of immediate hypersensitivity to cows’ milk protein in infants. J Allergy Clin Immunol 2001;107:185-90. Boyano-Martinez T,Garcia-Ara C, Diaz-Pena JM, Munoz FM, Sanchez GG, Esteban MM. Validity of specific IgE antibodies in children with egg allergy. Clin Exp Allergy 2001;31:14649. de Bruin Weller MS, Knol EF, Bruijnzeel Koomen CAFM. Atopy 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Gülbin BİNGÖL KARAKOÇ patch testing- a diagnostic tool? Allergy, 1999;54:784-91. 19. Niggemann B. The role of the atopy patch test (APT) in diagnosis of food allergy in infants and children with atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol 2001;12:37-40. 20. Isolauri E, Turjanmaa K. Combined skin prick and patch testing enhances identification of food allergy in infants with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1996;97:9-15. 21. Niggeman B, Reibei S, Wahn U. The atopy patch test (apt)- a useful tool for the diagnosis of food allergy in children with atopic dermatitis. Allergy 2000;55:281-5. 22. Karakoc GB, SG Kendirli DU, Altıntas M, Yılmaz T, Çelik. Diagnosis of food allergy in children: The effectniveness of differrent methods.XXIII Annual Meeting of European Academy of Allergology and Clinical Imunology . June, 12-16, 2004, Amsterdam, Holland. 2004:285. 23. Niggemann B, Beyer K. Diagnostic pitfalls in food allergy in children.Allergy. 2005;60:104-7. 24. Muraro MA. Diagnosis of food allergy: the oral provocation test. Pediatr Allergy Immunol, 2001;12:31-6. 25. Sporik R, Hill DJ, Hosking CS. Specifity of allergen skin testing in predicting positive open food challenges to milk, egg and peanut in children. Clin Exp Allergy 2000;30:1540-6. 26. Rance F, Kanny G, Dutau G, Moneret-Vautrin DA. Food allergy in children: Clinical aspects and distrubitions of allergens. Pediatr Allergy Immunol 1999:10:33-38. 27. Stromberg L. Diagnostic Accuracy of the Atopy Patch Test and the Skin-Prick Test For the Diagnosis of Food Allergy in Young Children with Atopic Eczema/Dermatitis Syndrome. Acta Paediatr, 2002;91:1044-9. 28. Majamaa H, Moisio P, Holm K, Turjanmaa K. Cow's milk allergy: diagnostic accuracy of skin prick and patch tests and specific IgE.. Allergy 1999;54:346-51. 29. Kekki OM, Turjanmaa K, Isolauri E. Differences in skin-prick and patch-test reactivity are related to the heterogeneity of atopic eczema in infants. Allergy, 1997;52:755-9. 49 Zafer ARSLAN İLAÇ ALLERJİLERİNDE İMMÜNOPATOGENEZ İlaç Allerjilerinde İmmünopatogenez IMMUNOPATHOGENESIS OF DRUG ALLERGIES Dr. Zafer ARSLANa a Allerji Kliniği, Dr. Sami Ulus Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA Özet Abstract Farmokoterapide önemli bir sorun olan ilaç allerjileri, ilaca spesifik antikorlar veya T lenfosit aracılıklı immünolojik reaksiyonlardır. Klasik hipersensitivite reaksiyonları klasifikasyonu, T lenfositlerinin heterojenitesini ve gecikmiş reaksiyonların kliniğini tam olarak açıklayamamaktadır. Çoğu ilaç allerjisinde mekanizma açık olmayıp birden çok mekanizma yanı sıra, nonimmünolojik mekanizmalarda birlikte olabilir. Bu makale ile ilaç allerjilerinde immünopatogenez, ileri sürülen yeni hipotezler eşliğinde gözden geçirilmiştir. Drug allergies which is important problem in pharmocotherapy, are immunological reactions and mediated by drug specific immunoglobulines and/or T cells. Classical Hypersensitivity reactions clasifications can not explain all T cell heterogenities and clinics of delayed reactions. In many drug allergies immunomechanism is not clear in addition there also are nonimmunologic mechanism.Immunopathogenesis in drug allergies were rewieved in this paper in the light of new hypothesis. Anahtar Kelimeler: İlaç allerjileri, immünopatogenez Key Words: Drug allergies, immunopathogenesis Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9):50-53 mmünolojik mekanizmaların rol oynadığı ilaç allerjileri, sitokinlerce regüle edilen, başta İmmünoglobulin E (IgE) olmak üzere bazen İmmunoglobulin G (IgG) ve İmmunoglobulin M (IgM)’in de katıldığı, antikor bağımlı veya duyarlanmış T lenfosit aracılıklı reaksiyonlardır. Sitokinlerden, İnterlökin 4 (İL4) ve İnterlökin 5 (İL5) antikor üretimi ile ilgili iken, İnterlökin 2(İL2), Tümör Nekroz Faktör alfa (TNF-α) ve Gama interferon (γ-İFN) ise T hücresi cevaplarında önemlidir.1 Olaya karıştığı düşünülen mekanizma esas alındığında, ilaç allerjileri, Gell ve Coombs’un klasik immün reaksiyon klasifikasyonu ile genelde uyumludur (Tablo 1). üreten ilaçlar, genelde Tip 1 reaksiyonlara neden olur. Yüksek molekül ağırlıkta ve protein yapıda olan antiserumlar yanısıra, insülin, streptokinaz ve tetanoz toksoidi de bu tür reaksiyonlara neden olurlar. Tip 1: İlacın veya immünolojik metabolitinin, mast hücresi ve bazofil üzerindeki spesifik IgE ile interaksiyonu sonucu; Histamin, Prostaglandin D2 (PGLD2), Lökotrien C4(LTC4), Platalet activated aktör (PAF) ve Bradikinin gibi vasoaktif metabolitlerin salınımı, klinikte kendini, ürtiker anjioödem, bronkospazm veya anafilaksi ile gösterir. Penisilin gibi, proteinlere bağlanıp allerjenik haptenler Tip 3: Doku ve damarlardaki IgM ve IgG içeren immünkompleks depolanmasının komplemanı aktive etmesi ile oluşturduğu hasar sonucu ortaya çıkar. Genellikle protein yapıda ve yarılanma ömrü uzun serumlar yanı sıra, penisilin gibi bazı ilaçlarla da oluşabilir. İlaçtan 1-3 hafta sonra, döküntü ateş lenfadenopati ve artralji oluşur. Klinik tablo serum hastalığına benzer. Tip 3 deride genellikle hipersensitivite vaskuliti nedenidir. İ Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. Zafer ARSLAN Dr. Sami Ulus Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Allerji Kliniği, ANKARA Copyright © 2005 by Türkiye Klinikleri 50 Tip 2: Hücre yüzeyindeki ilaç antijenine karşı, ilaç antikorunun neden olduğu sitotoksik bir reaksiyondur. Buradaki sorumlu antikor Tip1 in aksine IgG ve IgM’dir. Klasik örneği penisiline bağlı coombs + hemolitik anemi olup, diğer örnekleri: sulfonamid ve fenotiazinlere bağlı granulositopeni, sulfonamid kinidin ve heparine bağlı immün trombositopeni ve metisiline bağlı interstisyel nefrit sayılabilir. Tip 4: Orijinal haliyle tüberküline T hücre cevaplarını kapsayan gecikmiş hipersensitivite reaksiyonlarıdır. Bugün ise değişik T lenfositlerinin (CD4 ve CD8+) aracılık ettiği immün mekanizmalarla oluşan farklı klinik tabloları kapsamaktadır.2 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) İLAÇ ALLERJİLERİNDE İMMÜNOPATOGENEZ Zafer ARSLAN Tablo 1. Klasik Gell ve Coombs sınıflaması. İmmunolojik Mekanizma İmmün Cevap Tip 1 (Erken) IGLE Tip 2 (Sitotoksik) IGLG, M Tip 3 (İmmunkompleks) Tip 4 (Gecikmiş) IGLG, M Lenfosit Tablo 2. Tip 4 Hipersensitivitenin yeni sınıflandırımı. IV-A IV-B IV-C IV-D İmmün Reaktan TH1 (γ-İFN TNF-α) TH2 (İL4,5 İL-13) CTL (Perforin Granzym-B) TL (İL-8) Patolojik Özellik Makrofaj aktivasyonu Eozinofil aktivas. Lenfosit aktivas. Nötrofil aktivas. Klinik Tüberkülin r. kontakt derm. MPE + Eozinofili MPE, bül kontakt Dermatit püstül (AGEP) Klinik Ürtiker, anjiödem, rinit Astım, anafilaksi Hem. anemi, trombositop İnterstitiel nefrit Serum hast., vaskülit Kontakt dermatit Makulopapüler döküntü CTL: Sitotoksik T Lenfositi, TL (T lenfositi) MPE: Makulopapüler egzantem, AGEP: Akut Generalize Egzantematöz Püstülosis Bunlar Eritema Multiforme, Toksik Epidermal Nekrolizis, egzematöz likenoid ve toksik pustüler reaksiyonlar olup Sistemik T lenfositi aracılıklı hipersensitivite olarak düşünülmektedir. İlaç ilişkili bu egzantemler oldukça heterojen bir grubdur. Son araştırmalar bu tür lezyonların, temelde ilaç spesifik T hücre reseptörü pozitif (TCR+) T hücrelerinin, orkestrasyonunu yaptığı inflamatuar bir proces olduğunu göstermektedir. Makulopapüler, büllöz ve püstüler egzantemlerde sitotoksik T lenfosit işin içindedir ve yüksek İL-5 ve eotaksin lezyonlarda belirgindir. Püstuler olaylarda, İnterlökin 8 (İL8) ve granulosit makrofaj koloni stimulan faktör (GMCSF) üretiminin önde olduğu T hücreleri, Steven Johnson Sendromu (SJS) ve Toksik Epidermal Nekrolizis (TEN)’de ise doğal katil hücrelerle birlikte CD8+ T lenfositleri bül sıvısında bulunur. Bu bulgular gecikmiş tip hipersensitivitenin (tip 4) yeni sınıflandırımının da temelidir. Bu sınıflandırımda; Salgılanan sitokin TH1’den γ-İFN, aktive olan hücre monosit ve klinik tabloda egzema gelişiyorsa sınıflandırımı; Tip4a, TH2 aktivasyonu ile İL4, İL5 sekrete ediliyor ve eozinofilik aktivasyonu ile makulopapüler, büllöz egzantem gelişiyorsa Tip 4b, Sitotoksik T lenfosit üzerinden perforin ve granzyme B ile makulopapül bül püstül oluşuyorsa Tip4c, Tlenfositten İL8 salınımı sonucu, nötrofil ativasyonu ve birikimi ile gelişen püstüler egzantemde ise sınıflandırım Tip4d olarak belirtilmektedir. Reaksiyonların çoğunda birçok mekanizma birliktedir ama biri baskındır (Tablo 2).2,3 İlaç Antijenlerinin Sunumu ve İşlenmesi Peptid hormonlar gibi bazı makromoleküller hariç, ilaçların çoğu immünojen değildir. Çünkü çoğunun molekül ağırlığı 1000 daltonun altında olup immün cevap oluşturabilmeleri için öncelikle metabolize edilip reaktif formlarına bioaktive edilmeleri ve bu aktif formların, vücudun detoksifikasyon işlemlerinden kaçabilmesi gerekmektedir. Sitokrom oksidaz pathwayinin rol aldığı ilaç metabolizması, karaciğer yanı sıra başlıca deri ve fagositik hücrelerde de olmaktadır. Bu durum ilaç allerjilerinde neden derinin sıklıkla tutulduğununda bir cevabıdır. Bu sistemTurkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) lerde bioaktivasyonun detoksifikasyonu aştığı durumlarda reaktif metabolitler sistemden kaçarak direkt hücresel nekroz veya yüksek molekül ağırlıktaki taşıyıcı proteinlere kovalan bağlanarak (Haptenizasyon) hipersensitivite reaksiyonlarına neden olabilirler.4 Kovalan bağlanma sonucu gelişen haptenler kimyasal yapısı ile immünojenken, nonkovalen bağlantıda ilaç metabolik aktivasyona uğramadan major histokompatibilite kompleksi (MHC) veya TCR gibi immünreseptörlereki peptidlerle interaksiyon yapmasından dolayı immünojenite kazanır. Fakat bu bağlantı türünde immün reaksiyonlar genelde T hücre cevapları ile sınırlı iken, kovalen bağlantı ile oluşan haptenler T ve B cevaplarına neden olmaktadırlar. Örneğin karbamazepin makulopüler egzantem ve ilaç hipersensitivite sendromu gibi iki tipik T lenfosit aracılıklı reaksiyona neden olurken anafilaksi geliştirmemektedir. Hem labil bağlanma gösterebilen hemde hapten gibi davranan örneğin sulfamethaksazol (SX) allerjisinde, ilacın metabolitine antikor cevabı, kendisine ise egzantem gelişebilmektedir.5 Kovalan veya nonkovalen bağlansın, MHC bağımlı ilaç sunumunun ikisinde de, ilaçlar gayet heterojen T hücre cevaplarına yol açarlar. Amoksilin ve sulfamethaksazol gibi ilaçların bir hastada neden makulopapüler, diğerinde bül oluşturduğu halen açık değildir. Muhtemelen insan lokosit antijen allelleri veya farklılıkları ilaç metabolizmasında rol oynuyor olabilir. Kovalan bağlanmada, Oluşan protein-hapten konjugatları antijen işleyen hücrelerde kompleks enzimatik reaksiyonlarca hapten-peptid fragmanlarına işlenir. Bu işlem rastgele olmayıp bazı peptidler tercihan üretilir immündominant olarak adlandırılan bu peptidler hücre yüzeyine transfer edilir. MHC1 veya MHC2 moleküllerine bağlanarak uygun T hücre reseptörü (alfa, beta TcR) üzerinden T lenfosite sunulur. Bu şekilde aktive olan T lenfosit, Antijen İşleyen Hücre (APC) yüzeyindeki kostimülatör moleküllerce oluşturulan 2. sinyalce (B7-CD28,CD154CD40) prolifere olarak, ya antikor üretimine yardımcı olur veya inflamatuvar reaksiyonları stimüle eden sitokinleri sekrete eder yada yüzeyi hapten içeren hücreleri direkt olarak öldürür (Şekil 1).4 51 Zafer ARSLAN İLAÇ ALLERJİLERİNDE İMMÜNOPATOGENEZ bağlanarak sadece ilaca immün cevap geliştirebilmektedirler (Şekil 2).8 protein IL 4 IL 5 MHC protein TCR Bh AİH Th Direk Etki Yüzeyi Haptenle Kaplı Hücreler protein Şekil 1. İlaç antijenlerinin İşlenmesi ve T lenfosite sunumu. Kısaltmalar: AİH (antijen işleyen hücre, TCR (T hücre reseptörü), Th(T hücresi) Bh(B hücresi). İlaç allerjilerinin neden bazı kişilerde görülürken diğerlerinde görülmediğide açık değildir. Burada ilaç yanı sıra, hosta ait bazı faktörlerde önemlidir. Örneğin beta laktam ilaçlar betalaktam halkasının kolayca açılabilmesi ile çevresindeki, aminoasitler solubl proteinler ve hücre yüzey glikoproteinleri ile amid bağlantı oluşturup metabolize olmadan reaksiyon oluşturabilirken (direkt haptenizasyon) Sulfanomid gibi haptenik ilaçların çoğu proteinlerle komleks oluşturmadan önce metabolize olmak durumundadırlar (indirekt haptenizasyon). Sulfonamidin sitokrom p450 veya makrofaj myeloperoksidazı ile oluşturulan oksidatif ürünü genellikle asetilizasyon veya oksidasyonla detoksifiye edilir.5 Sulfanomidin metabolize edilme gerekliliği intraselüler hapten gibi davranıp cd8+ Tlenfosite endojen pathwayce sunulması gerektiğini işaret etmektedir. Sulfanomidle ilgili deri lezyonlarında spesifik T lenfosit ve proinflamatuvar sitokinler yanı sıra erken tip reaksiyonlarda IgE antikorlarıda gösterilmiştir.6 T lenfosit cevabının tipi, haptenin hangi yolla işlenip hangi molekülle sunulduğu ile yakından ilşkilidir. Bunuda belirleyen haptenin kimyasal özelliğidir. Ufak lipid moleküller sitoplasmaya girip MHC1 molekülü üzerinden CD8 T hücrelerince endojen pathway üzerinden tanınırken, nikel kobalt gibi polar haptenler MHC2 molekülü ile eksojen pathwayi kullanıp CD4 T cellere sunulur. Hem kimyasal reaktif hem lipid solubl olan bazı haptenlerse 2 yoluda kullanır.7 Naisbitt ve ark. bir antikonvulsan olan lamotrigin ile TEN ve SJS reaksiyonu geliştiren hastalarda, hasta lenfositlerinin Lamotrigin ile stimulasyonunda, çoğu Kütanöz Lenfosit Antijeni (CLA)ekspresyonu içeren CD4+ T hücre, proliferasyonu gösterdiğini bildirmişlerdir. Bu klonlar ayrıca Makrofaj İnflatuar Protein (MIP) 1a,1b, γ-İFN, perforin sekrete ediyorlardı. Yazarlar en azından bazı lamotrigin hipersensitivite reaksiyonlarının T hücrelerince aktive edildiklerini ve reaksiyon için ilaçın metabolize edilmesi gerekmediğini tartışmışlardır.9 Bunun gibi yeni bazı invitro bulgular ilaçların metabolize olmadan ve antijen sunumu gerektirmedende T hücreleri uyarabileceğini işaret etmektedir. Bu bulgulara dayanarak Matzinger ilaca immün cevabın gelişmesinde Danger modeli denilen alternatif bir hipotez geliştirmiştir. Buna göre immün cevap egzojen sinyalden çok, zarar görmekte olan hücre tarafından oluşturulan endojen sinyalce kontrol edilmektedir. Bu hipotezle uyumlu olarak hasarlanmış veya ölmekte olan hücre B7 CD40 gibi T cell aktivasyonuna neden olan kostimulan faktör oluşmasına neden olur. TNF-α ve İL1 beta önemli tehlike sinyalleridir. Bu sinyal karaciğerde kupfer hücreleri deride ise langerhans hücrelerince algılanır ve antijenin APC’ye alımı ve APC üzerinde kostimulan moleküllerin belirginleşmesi ile sonuçlanır. Bu sinyal oksidatif stres veya protein hasarı ile ilişkili olduğundan ilaç veya hosttan bağımsızdır. Şayet antijenin T lenfositce tanınması (1. sinyal) bu kostimulan moleküller varlığında olursa (2.sinyal) T lenfosit aktivasyonu olur. Tehlike algılanmaz ve 2.sinyal sağlanmazsa tolerans gelişir.10 İlacın kendisi yanı sıra operasyon ve enfeksiyon gibi çevrel faktörlerde tehlike sinyali nedeni olabilir. Bu durumda major operasyonlar ve yaşamı tehdit eden enfeksiyonlarda aşırı ilaç allerjileri beklenebilir, birkaç örnek dışında böyle değildir. Reaktif metabolitin hücrede neden olduğu daha lokalize sinyal önemli görülmektedir. Kanser ilaçları ve Th TCR İLAÇ MHC Penisilin allerjisi hapten hipotezi için iyi bir örnektir. Ama çoğu ilaç allerjisinde ilacın veya metabolitinin kovalan bağlanması gösterilememiştir. Pichler SMX allerjisinde Kovalan bağlanma olmadan, T hücre stimulasyonunu göstererek farmakolojik interaksiyon (P-İ) modelini geliştirmiştir. Bu modele göre, bazı ilaç allerjilerinde ilaçlar superantijen gibi davranıp MHC molekülü veya TCR’e 52 AİH Şekil 2. Farmakolojik İnteraksiyon (P-İ model). Kısaltmalar: Th(T hücresi), TCR(T hücre reseptörü), AİH(antijen işleyen hücre) Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) İLAÇ ALLERJİLERİNDE İMMÜNOPATOGENEZ Zafer ARSLAN S asetaminofenin daha çok allerji yapmamasıda reaktif metabolitin hemen detoksifiye edilmesi ve apopitoza giden hucrenin makrofajlarca hemen temizlenmesi ile ilgili salınan alarm sinyali azalması sonucu olabilir. Görüldüğü gibi ilaç allerjileri bir hipoteze tümü ile oturmamaktadır. CH3 R1 CONH CH3 Sulfanamid yanı sıra aromatik antikonvulsanlar, içerdikleri aromatik amin ve bunların oksidatif ürünleri (arenoksit) ile, idyosenkrozik reaksiyonlara nedeni olabilirler. Burada oluşan arenoksidin detoksifikasyonuna yönelik enzimin eksikliği sonucu gelişen Antikonvulsan hipersensitivite sendromu, hem ilaca hemde hosta ait faktörlerin sonucu olarak ortaya çıkmaktadır. Görüldüğü gibi ilacı metabolize eden enzimlerle ilgili bazı genetik polimorfizmler, idyosenkrozik reaksiyonlarla birliktedir. İlaç metabolizmasındaki farklılıklar dışında bireylerin immünojen komleks oluşturma yetenekleri konusunda da farklılıklar vardır. Beta laktam ilaca gelişen makulopapüler egzantemde, periferik kan T hücre klonlarında CD3+, CD8+ ve HLADR4 baskınlığı ve betalaktamın stimulasyonuyla; İL2 ve γİFN oluşurken, betalaktam ilişkili vezikülobülloz ekzantemde ise predominant T hücresi CD8+ T hücresidir. Penisiline cevap olarak, bu lezyonlardan elde edilen epidermal T hücre klonları bu klonların antijen spesifik ve MHC sınırlamalı olduğunu göstermektedir. Thücre cevapları oldukça heterojen olup Padovan ve arkadaşları. Penisilin allerjik hastaların T hücrelerinin 2 tip olduğunu göstermişlerdir.10 İlk grupta T hücreleri sadece penisilinle prolifere olurken diğer grup, penisilin ilişkili diğer ilaçlarlada prolifere olabilmektedir. Burada T hücresinin antijen tanıması ilk grupta penisiloyl ve yan zincir üzerinden olurken 2. grupta tanınmak için sadece penisiloyl olması yeterlidir. T hücre cevapları gibi, penisilin spesifik B hücre cevaplarıda heterojendir. Çünkü betalaktamlara IgE antikorları; ilacın yan zincirlerine, yanzincir+betalaktam halkasına, betalaktam ve tiazolidin halkasına, sadece tiozilidin halkasına veya bütün molekülüne karşı olabilir (Şekil 3).11 Yan zincir O B-Lactam Halkası Thiazolidine halkası Şekil 3. Penisilin molekülünün antijenik determinantları. Çoğu ilaç allerjisinde mekanizma açık olmayıp, çoklu immünolojik mekanizmalar ile immünolojik olan ve olmayan mekanizmaların birlikte olduğu durumlar nedeni ile mevcut klasifikasyonda bazı düzenlemeler gerekmektedir. Görüldüğü gibi ilaçlara ait immün cevaplar konusunda bilgiler halen yeterli değildir. Çünkü ilaçların immün cevabı oluşturan antijenik determinantı ile ilgili bilgilerimizde eksiklikler vardır. KAYNAKLAR 1. Mossmann TR, Sad S. The expanding universe of T cell subsets. TH1, Th2 and more. Immunol Today 1996;17:138-46. 2. Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann Intern Med 2003;139-683-93. 3. Marianne L, Pichler WJ. The immunologic and clinical spectrum of drug induced exanthems. Curr Opin allergy Clin Immunol. 2004;4:411-9. 4. Gruchalla RS. Drug 2003;111:548-59. 5. Schnyder B, Burkhart C, Schynder FK, von Greyers S, Naisbitt D, Pirmohammed M, et al. Recognition of sulfamethoxasole and its reactive metabolite by drug specific CD4+ T cells from allergic individuals. J Immunol 2000;164:6647-54. 6. Naisbitt DJ, Gordon SF, Pirmohammed M, Burkhart C, Cribb AE, Pichler WJ, Park BK. Antigenity and immunogenity of sulfamethoxazole: demonstration of metabolism dependent haptenation and T cell prolipheration in vivo. Br J Pharmacol 2001;139:295-305. Bu heterojeniteden dolayı betalaktam allerjik kişiyi değerlendirebilecek tek bir invivo veya invitro test henüz yoktur. 7. Kalish R, Askenase P. Moleculer mechanism of CD8+ T cell mediated delayed hypersensitivity: Implications for allergies asthma and autoimmunity. J Allergy Clin Immunol 1999;103:192-9. Görüldüğü gibi Gell ve Coombs’un hipersensitivite reaksiyonları için yaptığı klasifikasyonun ilaç allerjilerine uygulanımı klinik pratikte faydalı iken, yeni olarak ortaya konan T cell heterojenitesi ve gecikmiş allerjik reaksiyonların farklı klinik belirtilerini tam olarak yansıtmamaktadır. 8. Pichler WJ. Pharmacological interaction of drugs with antigen specific immune receptors: the p-i concept. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002;2:301-5. 9. Naisbitt DJ, Farrel J, Wong G, Depta JP, Dodd CC, Hopkins JE, et al. Characterization of drug spesific T cell in Lamotrigine hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 2003;111:1393-13403. Bazı ilaçlar karakteristik immünolojik cevap gösterirken diğerleri heterojen cevaplar vermektedir. Bazıları humoral bazıları selüler cevap ağırlıklıdır. Bunda presente edilen antijen yanı sıra, sitokinlerinde rolü vardır. 10. Matzinger P. Tolerance, danger and the extended family. Ann Rev Immunol 1994;12:991-1045. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) allergy. J Allergy Clin Immunol 11. Padovan E, Bauer T, Tongio MM, Kalbacher H, Weltzien HU. Peniciloyl peptides are recognized as T cell antigenic determinants in penicilin allergy. Eur J Immunol 1997;27:1303-7. 53 Ahmet AKAR İLAÇ ALLERJİLERİNDE DERİ BULGULARI İlaç Allerjilerinde Deri Bulguları CUTANEOUS FINDINGS IN DRUG ALLERGY Dr. Ahmet AKARa a Dermatoloji AD, GATA, ANKARA Özet Abstract Allerjik ilaç reaksiyonları önceden tahmin edilemeyen, immünolojik mekanizmalarla oluşan istenmeyen ilaç reaksiyonlarıdır. İstenmeyen ilaç reaksiyonlarının yaklaşık %6-10’unu oluşturur. Deri istenmeyen ilaç reaksiyonlarının en sık görüldüğü yerlerden birisidir. Allerjik mekanizmalarla oluşan ilaç reaksiyonlarının klinik görünümleri oldukça değişkendir. Gelip geçici bir eritemden ölümcül olabilen büllöz erüpsiyonlara kadar değişik formlarda olabilmektedir. Bu makalede immünolojik mekanizmalarla meydana gelen istenmeyen ilaç reaksiyonlarının deri bulguları gözden geçirilmiştir. Allergic drug reactions are unpredictable adverse drug reactions caused by immunological mechanisms. They constitute about 6-10% of all adverse drug reactions. Skin is one of the sites of the body that is affected most frequently by adverse drug reactions. The clinical presentation of drug reactions that occurs by allergic mechanisms is highly variable. It may be in various forms ranging from a transient erythema to bullous eruptions that might be fatal. In this article cutaneous findings of adverse drug reactions that result from immunological mechanisms have been reviewed. Anahtar Kelimeler: İstenmeyen ilaç reaksiyonları, ilaç erüpsiyonları, kütanöz ilaç reaksiyonları, ilaç allerjileri Key Words: Adverse drug reactions, drug eruptions, cutaneous drug reactions, drug allergy Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9):54-58 laç allerjisi denildiğinde genellikle ilaçlarla oluşan tüm reaksiyonlar anlaşılmaktadır. Ancak ilaçlarla oluşan tüm reaksiyonları tanımlamak için “advers ilaç reaksiyonları” veya “istenmeyen ilaç reaksiyonları” terimini kullanmak, ilaç allerjisi terimini ise ilaç reaksiyonlarının sadece immünolojik mekanizmalarla ortaya çıkan kısmı için yani allerjik ilaç reaksiyonları ile eş anlamlı kullanmak daha uygun olacaktır. İ İstenmeyen ilaç reaksiyonları modern ilaç tedavilerinin yararları için ödediğimiz kaçınılmaz bedellerdir. Hele hekim tarafından reçete edilmiş bir ilacın oluşturduğu reaksiyon, kimi zaman hasta-doktor ilişkisini de bozabilmektedir. İstenmeyen ilaç reaksiyonları yatan hastaların %10-20’sinde görülür.1 İnsidans hasta yaşı ile artmaktadır.2,3 Ancak çocuklarda da insidans çok düşük değildir. Spesifik pediatri hastanelerine kabul edilen çocukların %6- Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. Ahmet AKAR GATA, Dermatoloji AD, 06018, Etlik, ANKARA aakar@gata.edu.tr Copyright © 2005 by Türkiye Klinikleri 54 17’sinde istenmeyen ilaç reaksiyonlarının görüldüğü bildirilmiştir.3 Deri istenmeyen ilaç reaksiyonlarının en sık görüldüğü yerlerden birisidir. Belki de bu, kolaylıkla tespit edildikleri içindir. İlaç erüpsiyonları veya advers kütanöz ilaç reaksiyonlarının insidanslarını belirlemek güç olsa da bütün ilaç reaksiyonlarının %24’ünü oluştururlar.4 Hastanede yatan hastalarda advers kütanöz reaksiyon oranı ise yaklaşık %2-3’dür.5-7 İlaç erüpsiyonlarının klinik görünümleri oldukça değişkendir. Geçici hafif bir eritemden ciddi ve ölümcül olabilen büllöz erüpsiyonlara kadar değişik formlarda olabilmektedir. Neyse ki, ilaç erüpsiyonlarının sadece %2’si şiddetli ve çok azı ölümcüldür.7 Allerjik ilaç reaksiyonları önceden tahmin edilemeyen immünolojik mekanizmalarla oluşan ilaç reaksiyonlarıdır. İstenmeyen ilaç reaksiyonlarının yaklaşık %6-10’unu oluşturur.8 İlaç erüpsiyonlarının hepsi immünolojik değildir. İmmünolojik olmayan mekanizmalarla da istenmeyen kütanöz ilaç reaksiyonları oluşmaktadır. Ancak onlar bu makalenin kapsamı dışındadır. Bu makalede belli başlı allerjik ilaç reaksiyonlarının deri bulguları üzerinde duracağız. Belli başlı allerjik ilaç erüpsiyon tipleri şunlardır: Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) İLAÇ ALLERJİLERİNDE DERİ BULGULARI Ekzantematik (Ekzantematöz, Makülopapüler) Erüpsiyonlar Kütanöz ilaç erüpsiyonlarının en sık görülen tipidir.3,9İlaca bağlı deri erüpsiyonlarının yaklaşık %95’i ekzantematöz erüpsiyonlardır.9 Makülopapüler veya morbiliform erüpsiyonlar olarak da tanımlanırlar. Klinik olarak bu ekzantemler eritematöz maküler veya papüler erüpsiyonlardır. Erüpsiyon klasik olarak ilaç alımından 1-2 hafta sonra başlar. Ancak daha önceden duyarlanmış kişilerde döküntüler ilaç alımından 2-3 gün sonra gelişir.11 Lezyonların klinik özellikleri değişkendir; sıklıkla morbiliform, rubelliform veya skarlatiniform erüpsiyonlar şeklindedir. Daha seyrek olarak da polisiklik, retiküler ve annüler lezyonlar biçimindedir.3,11 Lezyonların dağılımı da değişkendir, fakat genellikle simetriktir. Lezyonlar sıklıkla gövdede başlar ve sonra ekstremitelere yayılır. Palmar ve plantar lezyonlar görülebilir. Yüz tutulmayabilir. Bazen erüpsiyon jeneralize olabilir. Özellikle alt ekstremitelerde purpurik lezyonlar ve eroziv stomatit gelişebilir.3 Erüpsiyonlara kaşıntı, hafif ateş ve eozinofili eşlik edebilir.3,11 Bazen sorumlu ilaç kullanıma devam edildiği halde erüpsiyon kaybolabilir, bazen de tersine şiddetlenerek eksfolyatif dermatit gelişebilir.3 Sorumlu ilacın kesilmesinden sonra 1-2 hafta içinde reaksiyon kaybolur.11 Ekzantematöz erüpsiyonlar ilaç tekrar uygulandığında sıklıkla nükseder. Genellikle deskuamasyonla ve bazen de postinflamatuvar hiperpigmentasyonla iyileşir. Ekzantematik ilaç erüpsiyonları viral veya bakteriyel ekzantemlerden ayırt edilmelidirler. Viral ekzantemler yüzden başlayıp gövdeye yayılırlar. Sıklıkla konjonktivit, lenfadenopati ve ateşle birliktedirler.3 Şiddetli kaşıntı ve koyu kırmızı eritem mevcut ise daha çok ilaç erupsiyonu düşünmek gerekir.12 İlaçların hemen hepsi bu reaksiyonu oluşturabilir. Bununla beraber en sık neden olan ilaçlar; ampisilin ve penisilin, fenilbutazon ve diğer pirazolonlar, sülfonamidler, fenitoin, karbamazepin, altın ve gentamisindir.3 11 Ürtiker İlaca bağlı deri reaksiyonları içinde ikinci sırayı alır.3,10,13-15 Ürtiker, kaşıntılı eritematöz ve ödematöz papül ve plaklarla karakterize derinin vasküler bir reaksiyonudur.10,16 Ürtikere sıklıkla anjioödem eşlik eder. Anjioödemde ise derin dermis veya subkutan doku ve submukoza tutulur. Ürtiker bazen beyaz, hemorajik, hiperpigmente, annüler veya sirsine olabilir. Büyüklükleri birkaç milimetreden birkaç santimetreye kadar değişebilir. Ürtikerde genellikle kaşıntı bulunur, ancak yanma ve batma hissi de bulunabilir.14 İlaca bağlı ürtiker allejik ve nonallerjik olur. Allerjik ürtikeryal reaksiyonlar Tip I veya Tip III aşırı duyarlılık reaksiyonlarına bağlı gelişir.13 İlaca bağlı ürtikerin klinik görünümü diğer nedenlere bağlı ürtikerden farklı değildir. Ancak ilaca bağlı ürtiker daha şiddetlidir, hipotansiyon, solunum güçlüğü, şok ve hatta Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Ahmet AKAR ölüm eşlik edebilir. Diğer ilaç erüpsiyonlarından daha hızlı gelişir. Genellikle ilaç alımından sonra dakikalar ila 36 saat içinde ortaya çıkar. Serum hastalığı eşlik ederse bu süre daha da uzar.15 Ürtiker ilaç duyarlılığının tek semptomu olabilir ya da serum hastalığı veya anafilaksinin bir komponenti olabilir. Ürtikere anjioödem eşlik edebilir. İlaca bağlı tek başına anjioödem nadirdir.3 Penisilin, sülfonamidler, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar, özellikle aspirin, radyokontrast ajanlar, anestezikler ve ACE inhibitörleri ilaca bağlı ürtikerin en sık nedenleridir.7,15 Sabit İlaç Erüpsiyonu İlaç erüpsiyonlarının en sık nedenlerinden biridir.17,18 Neden olan ilacın her kullanıldığında aynı yerde (veya yerlerde) erüpsiyonun görülmesi ile karakterize değişik bir hipersensitivite reaksiyonudur.3,10,17 İlaç alımından 30 dakika ila 8 saat içinde oluşur.3,6,10 Erüpsiyon tipik olarak keskin kenarlı, yuvarlak veya oval eritemli makül şeklinde başlar, birkaç saat içinde koyu kırmızı-mor ödematöz plağa dönüşür. Lezyonların üzerinde bazen büller gelişir. Lezyonlar krut ve skuamla iyileştikten sonra koyu kahverengi bir pigmentasyon bırakır.3,6,10,17 Ancak nonpigmente sabit ilaç erüpsiyonları da bildirilmiştir.17,19 Çoğunlukla tektir, fakat birden fazla olabilir. Büyüklükleri birkaç mm’den 20 cm’ye kadar değişebilir.3,10,17 Erüpsiyon el, ayak, yüz, genital bölge (özellikle glans penis) ve perianal bölgeyi tercih eder.3,10 Neden olan ilacın tekrar kullanılmasıyla lezyon sayısı ve büyüklüğü ile hiperpigmentasyonda artış olur.3,17 Sabit ilaç erüpsiyonu oluşturabilecek ilaçların sayısı çok fazladır. Fenolfitalein, tetrasiklinler, sülfonamidler, metranidazol, nistatin, salisilatlar, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar, fenilbutazon, fenasetin, barbitüratlar, kinin ve kinidin en çok suçlanan ilaçlardır.20 Eritema Multiforme/Stevens-Johnson Sendromu Eritema multiforme akut eritematöz polimorfik bir erüpsiyondur. Eritema multiforme olgularının %10’u ilaca bağlıdır. Deri bulguları karakteristik hedef veya iris lezyonlarına ek olarak maküler, papüler ve ürtikeryal lezyonlardır. Bazen lezyonların ortasında vezikül, bül ve purpura görülür. Lezyonlar tipik olarak simetriktir ve ekstremitelerin distal kısımlarını tercih eder. Eritema multiformenin ağır ve bazen de ölümcül olabilen formu Stevens-Johnson sendromudur. Bu sendromda ateş, halsizlik, kas ağrıları, baş ağrısı, eklem ağrıları, göz tutulumu, deride büller ve erozyonlar görülür. Nikolsky belirtisi pozitiftir. Epidermal kayıp %10’a yaklaşır. Ağrılı stomatit erken ve belirgin semptomdur. Dudak, ağız ve genital müköz membranlarda hemorajik büller görülebilir. Stevens-Johnson sendromunun yaklaşık yarısı ilaca bağlıdır. Allopürinol, fenitoin, barbitüratlar, karbamazepin, altın, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar, penisilamin, sülfonamidler, tetrasiklin, tolbutamid en çok neden olan ilaçlardır.10 55 Ahmet AKAR İLAÇ ALLERJİLERİNDE DERİ BULGULARI Toksik Epidermal Nekroliz (TEN) TEN nadir görülen fakat ciddi, yaşamı tehdit eden akut mukokutanöz ve sistemik bir reaksiyondur. StevensJohnson sendromunun şiddetli formudur. Mortalite %3040’tır. Olguların %80’i ilaca bağlıdır. İlaca bağlı en ağır deri reaksiyonudur. Epidermal kayıp vücudun %30’undan fazladır. Erüpsiyon konjonktival yanma hissi, deri duyarlılığı, deride ağrı hissi, ateş ve kırgınlık gibi prodromal belirtilerle başlar. Bir kaç gün içinde özellikle yüz ve ekstremitelerde morbiliform bir döküntü veya diffüz bir eritem gelişir, hızla veziküller ve büller oluşur. Bunlar kolayca yırtılır ve geniş tabakalar halinde epidermis dekolmanı görülür. Nikolsky belirtisi pozitiftir. Hemen her hastada mukoza tutulumu bulunur ve tutulum çok şiddetlidir. Tırnak, kaş ve kirpikler dökülebilir. Klinik görünüm geniş ikinci derece yanığa benzer. Sülfonamidler, hidantoin, allopürinol, karbamazepin, ampisilin, amoksisilin, fenilbutazon, isoksikam, oksifenbutazon, fenbufen, fenobarbital, pentamidin en çok TEN oluşturan ilaçlardır.3,6,7,10,20,21 Eksfolyatif Dermatit/Eritroderma Eksfolyatif dermatit ilaca bağlı reaksiyonlardan en tehlikeli olanlardan birisidir. Bütün vücudu kaplayan eritem, kaşıntı ve skuamla karakterize nadir bir reaksiyondur.3,6,10,22 Neden olan ilacın alımından birkaç hafta sonra gelişir.3 İlaca bağlı eksfolyatif dermatit bütün eksfolyatif dermatitlerin %15’ini oluşturur.6 Deri kıvrımlarında eritem ve eksudasyonla başlar ve jeneralize olur. Bunu birkaç gün içinde deskuamasyon izler. Ekzantematöz erüpsiyonlardan sonra da eksfolyatif dermatit gelişebilir. Ayrıca topikal olarak uygulanan ilaca daha önceden duyarlanmış bir kişide, duyarlı ajanın sistemik kullanımı sonucu jeneralize ekzematöz dermatit gelişebilir ve bunu eksfolyatif dermatit izleyebilir.3,6 Eksfolyatif dermatite yüksek ateş, halsizlik, lenfadenopati ve kaşıntı eşlik edebilir. Erüpsiyon çıktıktan sonra ilaç kesilmezse ölüm görülebilir. Aktif dermatit geri çekildikten sonra hiperpigmentasyon, saç kaybı ve tırnak kaybı olabilir.10 En çok eksfolyatif dermatit oluşturan ilaçlar sülfonamidler, antimalaryaller, fenitoin ve penisilindir.3,6 yavaştır, ilaç kesildikten 1-4 ay sonra görülür.6 Eksfolyatif dermatite dönüşebilir.6 Antimalaryaller, beta-blokerler, klorpropamid, furosemid, kaptopril, penisilamin, altın, metildopa, fenotiazinler, tiazidler, tolazamid en çok neden olan ilaçlardır.10,23 Akut Jeneralize Ekzantematöz Püstüloz (Toksik Püstüloderma) Sıklıkla yüz ve intertriginöz bölgelerden başlayan, ödemli zeminde yüzlerce küçük, yüzeyel, nonfoliküler püstüllerle kaplı, hızlıca gelişen yaygın bir skarlatiniform erüpsiyonla karakterizedir.10 İlaç alındıktan sonra 24 saat içinde ortaya çıkar.3,10 Erüpsiyona sıklıkla yüksek ateş ve lökositoz eşlik eder.16 Erüpsiyon birkaç gün sürer, spontan olarak deskuamasyonla iyileşir. Yüzde ödem, purpura, veziküller, büller ve eritema multiforme benzeri lezyonlar da görülebilir. Bazen de toksik epidermal nekrolizi taklit eder.25 Püstüler psoriasislerden ayırt edilmeleri gerekir. Püstüller klinik olarak her iki hastalıkta aynıdır. Ayrım histopatolojik olarak yapılır.16 Histopatolojik incelemede inflamatuar infiltrat içinde eozinofillerin varlığı ilaç erüpsiyonunu düşündürür.25 Pek çok ilaç püstüler reaksiyona neden olabilmektedir. Ancak en sık penisilin ve makrolid antibiyotikler neden olmaktadır.3,10 İlaç Hipersensitivite Sendromu Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç döküntüsü sendromu veya ilaca bağlı gecikmiş multiorgan hipersensitivite sendromu olarak da bilinir. Antiepileptikler ve sülfonamid kullananların on binde birinde görülür. İlaç alımından 3-6 hafta sonra ateş, yüzde ödem, eksfolyatif dermatite dönüşen jeneralize papülopüstüler veya ekzantematöz erüpsiyon, lenfadenopati, hipereozinofili, atipik lenfositoz, hepatit, nefrit, pnömoni, miyokardit ve hipotiroidizm gibi organ tutulumları görülür. Mortalite oranı yaklaşık %10’dur. İlaç kesildikten sonra erüpsiyon ve hepatit birkaç hafta devam eder. Aromatik antiepileptik ajanlar (fenobarbital, karbamazepin ve fenitoin) ve sülfonamidler en sık nedenleridir. Minosiklin, allopürinol, prokarbazin, terbinafin ve dapson da neden olabilir.3,7,16 Purpura Likenoid Erüpsiyonlar Liken planus klinik olarak kaşıntılı, poligonal, kırmızı-mor papüler lezyonlarla karakterizedir. Likenoid erüpsiyonlar liken planusa benzeyen erüpsiyonlardır. Ancak liken planusla likenoid ilaç reaksiyonları arasında klinik olarak hafif bazı farklılıklar vardır. Likenoid ilaç erupsiyonlarında el ve ayak sırtı o kadar düzgün bir şekilde tutulmaz. Daha çok gövde tutulumu mevcuttur, daha az monomorfiktir, sıklıkla papüler lezyonlara skuam ve krut eşlik eder. Genital ve mukozal tutulum daha az görülür.23 İlaç alımından haftalar aylar sonra çıkabilir.6,23 İyileşme 56 Purpuralar trombositopenik ve nontrombositopenik olurlar. İlaçlar hem trompositopenik hem de nontrompositopenik purpura oluşturabilirler. Purpuranın her iki tipi de allerjik veya nonallerjik mekanizmalar ile oluşabilir. Purpurik lezyonlar daha çok bacaklar ve ayak sırtında görülür. Purpura, eritema multiforme, sabit ilaç erüpsiyonları ve nekrotizan vaskülit gibi diğer ilaca bağlı deri reaksiyonlarında da görülür.10 Sedormid, kinin, kinidin, tiazid diüretikleri, sülfonamidler, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar ve antikonvülzanlar sık purpura oluşturan ilaçlardır.3,10,26 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) İLAÇ ALLERJİLERİNDE DERİ BULGULARI Ahmet AKAR Vaskülit Fotoallerjik Erüpsiyonlar Vaskülit genellikle Tip III aşırı duyarlılık reaksiyonudur. Kütanöz vaskülitli hastaların %10’u ilaca bağlıdır.23 İlaca bağlı kütanöz vaskülitlerde kalp, karaciğer, böbrek gibi iç organ tutulumları da görülür.3 Olguların %10 kadarında ölüm bildirilmiştir. İlaç alımı ile semptomların çıkışı arasında saatler veya yıllar vardır.27 Lezyonlar daha çok alt ekstremitelerde küçük makül ve papül şeklinde başlar, sonunda palpapl purpurik lezyonlara dönüşür, şiddetli olgularda ise hemorajik vezikül-bül, püstül ve ülserlere dönüşürler.10 ACE-inhibitörleri, fenitoin ve türevleri, sülfonamidler ve tiourasil tipik neden olan ajanlardır.23 Fotosensitif erüpsiyonlar ya fotoallerjik ya da fototoksiktir. Fotoallerjik ilaç reaksiyonları ilaç, ultraviyole ışını ve immün sistem arasındaki etkileşimden kaynaklanır. Fotoallerjik reaksiyonlar fototoksik reaksiyonlardan daha az görülür. Fotoallerjik erüpsiyonun morfolojisi değişkendir. Skuamlı veya skuamsız eritematöz plaklar, ödem, ekzematöz dermatit, veziküller ve büller görülür. Lezyonlar güneş gören bölgelerde oluşur. Şiddetli olgularda erüpsiyon güneş görmeyen yerlere sıçrayabilir hatta jeneralize olabilir. En çok fotoallerjik reaksiyon oluşturan ilaçlar; sülfonamidler, fenotiazin ve tiazid diüretikleridir. Fotoallerjik reaksiyon oluşturan ilaçların çoğu aynı zamanda fototoksiktir.28 Büllöz Erüpsiyonlar Sonuç olarak ilaç reaksiyonlarının kliniği heterojendir. Hafif derecede olabildiği gibi yaşamı tehdit eden ağır reaksiyonlar da oluşabilmektedir.16 Çok ağır ilaç reaksiyonlarında erken ve hızlı tanı önemlidir. Deri, sistemik hipersensitivite reaksiyonunun ilk bulgularını gösteren önemli bir haberci organdır.29 İlaç reaksiyonlarının teşhisi, ilaçların neden olduğu bu geniş yelpazeli deri erüpsiyonlarının klinik özelliklerini iyi bilmekle olur. İlaç reaksiyonlarının pek çok tipinde diğer bulgulara ilaveten vezikül ve büller de bulunur. Örneğin eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz, sabit ilaç erüpsiyonları ve ilaca bağlı vaskülitlerde büller görülür.3,10 Penisilamin ve kaptopril ilaca bağlı pemfigusun en sık sebebidir. Furosemid pemfigoidin majör nedenidir. İlaca bağlı pemfiguslar morfolojik olarak idiopatik pempfigusla aynıdır. Genellikle foliaseus tipindedir. Bazen de eritematöz, herpetiform ve ürtikeryal formlarda olabilir. İlaca bağlı pemfigoid de idiopatik pemfigoide benzer.3 Allerjik Kontakt Dermatit İlaca bağlı geç tip aşırı duyarlılık reaksiyonunun en sık rastlanan örneğidir. Daha çok deriye topikal olarak uygulanan ilaçlarla oluşur. Aynı ilaçların veya kimyasal olarak benzer maddelerin sistemik kullanımı ile de jeneralize ekzematöz dermatit gelişebilir. Erüpsiyon simetrik olmaya eğilimlidir. Daha önce topikal olarak kullanılan ajanın oluşturduğu reaksiyon yerinden başlar veya bu yerde daha şiddetlidir. Lezyonlar kaşıntılı papül, vezikül ve şiddetli olgularda büllerden oluşan eritematöz plaklar şeklindedir. Zamanla vezikül ve büller yırtılır, eksudasyon ve krut oluşur. Kronik dönemde likenifiye olur.3 Etilendiamine kontakt allerjisi olan hastalarda etilendiamin içeren aminofilin preparatlarının enjeksiyonunu takiben ürtiker veya sistemik ekzematöz erüpsiyon gelişir. Parabenlere karşı kontakt allerjisi olanlarda koruyucu olarak paraben içeren ilaçlar alındıklarında yine sistemik ekzematöz erüpsiyon gelişir. Benzer şekilde, neomisin alımından sonra da sistemik erüpsiyon gelişir. Pfenilendiamin içeren saç boyaları, PABA içeren güneşten koruyucular ve benzokain gibi lokal anesteziklere karşı duyarlı diyabetik hastalarda tolbutamid veya klorpropamid gibi hipoglisemiklerle sistemik allerjik dermatit gelişir. Benzer şekilde pek çok ilaç sistemik allerjik ekzematöz erüpsiyon oluştur.3 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Demoly P, Bousquet J. Epidemiology of drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2001;1:305-10. Sullivan JR, Shear NH. Drug eruptions and other adverse drug effects in aged skin. Clin Geriatr Med 2002;18:21-42. Breathnach SM. Drug Reactions. In: Burns T, Breathhnanch S, Cox N, Griffiths C, eds. Rook’s Texbook of Dermatology, 7th ed. Turin, Blackwell Science, 2004:73.1-73.180. Bordet R, Gautier S, Le Louet H, Dupuis B, Caron J. Analysis of the direct cost of adverse drug reactions in hospitalised patients. Eur J Clin Pharmacol 2001;56:935-41. Bigby M, Jick S, Jick H, Arndt K. Drug-induced cutaneous reactions. A report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program on 15,438 consecutive inpatients, 1975 to 1982. JAMA. 1986;256:3358-63. Fitzpatrick TB, Johnson RA, Wolff K, Suurmound D. Adverse cutaneous drug reactions. In: Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology, 4th ed. USA: Mc Graw Hill Co. 2001. p.546-71. Wolf R, Orion E, Marcos B, Matz H. Life-threatening acute adverse cutaneous drug reactions. Clin Dermatol 2005;23:17181. Gruchalla RS. Drug allergy. J Allergy Clin Immunol 2003;111:548-59. Bigby M. Rates of cutaneous reactions to drugs. Arch Dermatol 2001;137:765-70. Litt JZ. Description of the 29 most common reaction patterns.In: Drug Eruption Referance Manual, Millennium Eds, New York, The Parthenon Publishing Group Inc, 2000;613-18. Yawalkar N. Drug-induced exanthems. Toxicology 2005;209:131-4. Drago F, Rampini E, Rebora A. Atypical exanthems: morphology and laboratory investigations may lead to an aetiological diagnosis in about 70% of cases. Br J Dermatol 2002;147:255-60. Tüzün Y. Dermatolojide İlaç Reaksiyonları. Tüzün Y, Kotoğyan A, Aydemir EH, Baransü O. Dermatoloji, 2. Baskı, İstanbul, Nobel Tıp Kitapevi, 1994. p.292-314. 57 Ahmet AKAR 14. Lipozencic J, Wolf R. Life-threatening severe allergic reactions: urticaria, angioedema, and anaphylaxis. Clin Dermatol. 2005;23:193-205. 15. Shipley D, Ormerod AD. Drug-induced urticaria. Recognition and treatment. Am J Clin Dermatol 2001;2:151-8. 16. Roujeau JC. Clinical heterogeneity of drug hypersensitivity. Toxicology 2005;209:123-9. 17. Lee AY. Fixed drug eruptions. Incidence, recognition, and avoidance. Am J Clin Dermatol 2000;1:277-85. 18. Puavilai S, Choonhakarn C. Drug eruptions in Bangkok: a 1-year study at Ramathibodi Hospital. Int J Dermatol. 1998;37:74751. 19. Hindioğlu U, Şahin S. Nonpigmenting Solitary Fixed Drug Eruption Caused by Pseudoephedrine Hydrochloride. J Am Acad Dermatol. 1998;38:499-500. 20. Kane KSM, Ryder JB, Johnson RA, Baden HP, Stratigos A. Toxic Epidermal Necrolysis. In: Color Atlas & Synopsis of Pediatric Dermatology. New York, MacGraw-Hill Co, 2002. p.332-3. 21. Wolkenstein P, Revuz J. Toxic epidermal necrolysis. Dermatol Clin. 2000;18:485-95. 58 İLAÇ ALLERJİLERİNDE DERİ BULGULARI 22. Sehgal VN, Srivastava G, Sardana K. Erythroderma/exfoliative dermatitis: a synopsis. Int J Dermatol. 2004;43:39-47. 23. Braun-Falco O, Plewing G, Wolff HH, Burgdorf WHC. Reactions to Medications. 2nd ed, Berlin, Splinger Verlac, 2000:403-28. 24. Cohen AD, Cagnano E, Halevy S. Acute generalized exanthematous pustulosis mimicking toxic epidermal necrolysis. Int J Dermatol. 2001;40:458-61. 25. Spencer JM, Silvers DN, Grossman ME. Pustular eruption after drug exposure: is it pustular psoriasis or a pustular drug eruption? Br J Dermatol 1994;130:514-9. 26. van den Bemt PM, Meyboom RH, Egberts AC. Drug-induced immune thrombocytopenia. Drug Saf. 2004;27:1243-52. 27. ten Holder SM, Joy MS, Falk RJ. Cutaneous and systemic manifestations of drug-induced vasculitis. Ann Pharmacother 2002;36:130-47. 28. Bigby ME. Drug Eruptions, In: Olbricht, SM, Bigby, ME, Arndt, KA, eds. Manual of Clinical Problems in Dermatology 1st ed, Boston, Little, Brown and Company, 1992. p.34-40. 29. Bircher AJ. Symptoms and danger signs in acute drug hypersensitivity. Toxicology. 2005;209:201-7. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ASTMA PATOGENEZİ A. Kadir KOÇAK Astma Patogenezi PATHOGENESIS OF ASTHMA Dr. A. Kadir KOÇAKa a Çocuk Allerji BD, Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, ESKİŞEHİR Özet Abstract Astma patogenezini genetik ve çevresel faktörler etkilemektedir. Allerjik inflamasyonun başlaması ve regülasyonu hücre tipi, membran reseptörleri ve meditörleri içeren birçok faktör tarafından etkilenmektedir. Allerji ve astma patogenezinde Th2’nin rolü iyi olarak tanımlanmıştır. Allerjik inflamasyondan sorumlu olan birçok hücreler ve sitokinler için önemli olan transkripsiyon faktörleri aktive olur. Bu derlemede; hücreler, sitokinler, kemokinler, bazı transkripsiyon faktörleri ve solunum yolundaki değişiklikler tartışılmıştır. Pathogenesis of asthma has influenced of by the genetic and environmental factors. İnitation and requlation of allergic inflamation is influenced by many factor, including cell type, membrane receptors, and mediators generated. The role of Th2 cell in the pathogenesis of allergy and asthma has been the well described. The transcription factors which is crucial for cytokins, and many cells that is responsible for allergic inflamation have activated. In this review; cells, cytokines, chemockines and some transcription factors and the changes in the airways, they cause have been discussed. Anahtar Kelimeler: Th1/Th2 Treg hücreler, mast hücreleri, bozofil, eozinofil, sitokin, kemokin, patogenezis, astma Key Words: Th1/Th2, Treg cells, mast cells, basophil, eosinophil, cytokine, chemokine, pathogenesis, asthma Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9):59-66 A stma patogenezini genetik ve çevresel faktörler etkilemektedir. Genetik yapıda hızlı değişim olmamasına karşın astma prevelansı son yıllarda belirgin olarak artmıştır. Bu artışın çevresel faktörlerden daha fazla etkilendiği düşünülmektedir. Bu yazıda allerjik astma’nın patogenezi tartışılacaktır. Astma fenotipi belirgin heterojenliğe karşın tanım için uzlaşı geliştirilmiş; birçok hücrenin ve hücresel elementin rol oynadığı (özellikle mast hücreleri, eozinofiller, T lenfositler, nötrofiller ve epitel hücreleri) solunum yollarının kronik inflamatuvar bir hastalığıdır. Astma Th2 lenfosit aracılı solunum yolunda eozinofili, goblet hücrelerinden mukus salgısının artışı ve solunum yolu duvarında yapısal remodeling ile karakterize inflamatuvar solunum yolu hastalığıdır. Bu durum nonspesifik uyarılara bronşial hiperyanıtlılığa ve değişen solunum yolu tıkanıklığına (obstriksiyonuna) sebep olur. Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. A. Kadir KOÇAK Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Allerji BD, ESKİŞEHİR Copyright © 2005 by Türkiye Klinikleri Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Bütün yenidoğanlarda sık çevresel allerjenler için T hücrelerinden Th2 hücreleri dominanttır (Şekil 1). Normal kişilerde (nonatopik) inhaler allerjenler için immun yanıt sonraki süreçte Th1 yönünde değişir. Koruyucu Th1 immünitenin gelişimi için major uyarıcı mikrobiyal temastır. Mikobakteri ve laktobasillus gibi geniş bir yelpazede mikropların makrofaj ve dendiritik hücreler (DC) tarafından yutulması IL-12 sekresyonunu sağlar. IL-12’nin allerjiden koruyucu Th1 yanıtını oluşturduğuna (Th1 hücreleri ve natural killer [NK] hücrelerin uyarılması ile IFN-γ üretimi) inanılmaktadır. Naive T hücrelerin (Th0) IL-12 varlığında Th1 dönüşümünde katkı sağlayan sitokinler ve Th1’de üretilen sitokinler Tablo 1’de görülmektedir. Ayrıca Th0 hücrelerin allerjenin immatür DC’ler ile alınmasıyla salınan IL-10 ve Foxp3 transkipsiyon varlığında Tregülatör (Treg) hücrelere dönüşür. Treg hücreler IL-10 ve TGF-β (transforming growth factor) salınım ile Th1 ve Th2 yanıtını da etkilemektedir. (Tablo 2, Şekil 2). Treg hücreler diğer hücrelerin fonksiyonlarını aktif olarak kontrol eder veya baskılar Th0 hücreler antijene karşı yanıtta Th2 effektör fonksiyonlarının kazanılması ve proliferasyonu için DC’ler gibi matür antijen sunan hücrelere (ASH-APC) gereksinim vardır. 59 A. Kadir KOÇAK ASTMA PATOGENEZİ Bebek Th1 Th2 Çocuk Astmanın İyileşmesi Yetişkin Th1 Persistan Astma Th1 Th2 Th2 γ γ Şekil 1. Persistan astma ve iyileşmesinde Th1(INF-γ) ve Th2(IL5)’nın periferik kan hücrelerinde değerlendirilmesi. Tipik ASH’ler dendiritik hücreler, B hücreleri, monosit/makrofajlar ve onların doku karşılıklarını kapsar. Kanda antijen-spesifik lenfositlerin sayısı %0.001’den az olarak hesaplanmaktadır. Antijen ile karşılaştıktan sonra olasılıkla düzenli olarak artmakta ve dokular arasında devamlı dolaşımda kalmaktadır. Th0 ve B hücreler Lselektin ve CCR7 nedeniyle ilk önce lenf nodlarında gitmektedir (yaklaşık 12 saatte). T hücreleri lenf nodlarında 24 st kaldıktan sonra ayrılır fakat birçok kez periferal lenf organlarına girerler. Matür ASH MHC klas II molekülünü çok fazla eksprese eder ve MHC oluğunda yabancı antijeni içine alır. Hücre dışı (extrasellüler) yabancı proteinler alındıktan sonra lizozomal enzimler ile küçük peptidlere parçalanır, sonra CD4 T hücrelere sunulması için hücre yüzeyine taşınır. Son endozomda MHC klas II molekülü ile birleşir. Spesifik T hücreleri için antijenik epitopları olan matür DC’ler antijen işlemi için lenf nodlarına göç eder. İki hücrenin fiziksel teması “immünolojik sinaps” olarak tanımlanır. Sinaps işlemi sırasında, başlangıç temas hücre dışı ligandlar-karşı liganlar (CD 11a-1-inter sellüler adhezyon molekülü [ICAM-1] 1, DC-spesifik ICAM-3 , yakalayan non-integrin ICAM-3) aracılığı ile yapılır. Takiben yüzey molekülleri ayrılır. TCR ( T cell reseptor) ve kostimülatör moleküller ASH üzerindeki karşılık ligandları ile birleşir. Bu işlem saatler içinde sonlanır. TCR, CD3 kompleksi (γ, β, ε ve 2 ζ alt üniteleri) ile birliktedir. Peptid-MHC kompleksi TCR’ın bağlanması CD4 aktivasyonu ile sonuçlanır. T hücrelerin aktivasyonu interlökin (IL)-2 üretimi ve antijen spesifik T hücrelerin klonal çoğalmasına sebep olur. Aktive olan Th0 hücreler mikroçevresinde bulunan sitokinler ve transkripsiyon faktörlerine göre CD4 alt grublarına farklılaşır. Ortamda IL-12, IL-18, IL-23 ve IL27 gibi sitokinlerin varlığı ve T-bet ile STAT-4 (signal transducer and activator of transcription) etkisiyle IL-2, TNF-β (tümör nekrozis faktör) ve interferon gamma (INF)γ salınımına sebep olan ve hücresel immüniteden sorumlu olan Th1 hücrelere dönüşür (Şekil 2). T-bet, Th1 gelişimini kontrol eder ve IFN-γ üretimi ile IL-12Rβ2 ekspresyonunu doğrudan etkilemektedir. T-bet eksikliği olan farelerde Tablo 1. Regülatör T hücrelerin farklı tipleri. Regülatör hücre TH1 Sitokinler IFN-γ, IL-2 CD4 TH3 TGβ CD4 TR1 IL-10 CD4 TR IL-10 CD4 LD25+ IL-10, TGF-β CD4, CD25 GTR, Foxp3 NKT IL-4, IL-13, IFN-γ Sınırlanmış TCR CD4 veya double Negatif (CD4 veya CD8) 60 Hücre yüzey markırları TH1 hücreler TH2 hücrelerin gelişimini inhibe edebilir, TH2 Effektör hücrelerin fonksiyonları değil TH1 hücreler proinflamatuvardır ve organ doku hasarına sebep olur. TH3 hücreler, TGF-β üretimi ve oral tolerans gelişimi rol oynar.TH3 hücreler EAE’yi inhibe eder. TR1 hücreler IL-10 üretir ve IL-10 ile kültür sırasında gelişir TR1 hücreler TH2 yanıtları ve eksperimental kolitiği inhibe ettiği gösterilmektedir. Hücreler AHR gelişimini inhibe ettiği Görünmektedir. TR hücreler IL-10 üreten dendrik hücreler kültür ve olasılıkla respiratuvar tolerans sırasında gelişir. TR hücreler AHR gelişimini inhibe ettiği görünmektedir. CD 25+ hücreler, otomimmun hastalıktan korunmayı içeren doğal olarak oluşan regülatör hücrelerdir. CD25+ hücreler TH2 hücrelerin yanıtlarını inhibe ettiği fakat AHR etkili olmadığı gösterilmiştir. NKT hücreler hızlı büyük miktarlarda sitokinleri üreten doğal olarak oluşan hücrelerdir. NKT hücreler, farelerde astma ataklarını gelişimini ve otoimmun hastalığı gelişimini regüle ederler. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ASTMA PATOGENEZİ A. Kadir KOÇAK Tablo 2. Th hücreleri farklılaştıran faktörler. Alt grup TH1 TH2 Antijenik uyarı Sitokinler transkripsiyonel faktörler Üretilen sitokinler IL-12, IL-18, IL-27, IFN-γ IL-4, IL-13 T-bet, STAT-4, STAT-1, HLX, NF-ATp GATA-3, STAT-6, NF-ATc, c-maf, NF-k Bp 50, c Rel IFN-γ, IL-2, TNFβ IL-3, 4,5,9,10,13, IL-25 Etkileyen Transkripsiyon faktörleri: T-bet, STAT-4 TH1 IL-2 IFN-γγ Hücresel immünite Sistolitik aktivite T reg IL-10 TGF-β β IL-12 ASH IL-2 Naive CD4 T-hücre Aktive TH0 IL-10 Foxp3 IL-4 TH2 Etkileyen Transkripsiyon faktörleri: GATA-3, STAT-6 IL-4, IL-5, IL-6 IL-10, IL-13 Humaral immünite Antikorlar ve allerji Şekil 2. Yardımcı T hücre farklılaşması. CD4-T hücrelerin Th1 Th2’ye farklılaşması antijenik ve sitokin uyarıya bağlıdır. Spesifik transkripsiyon faktörlerin herbir yol için aktivasyonuna gereksinim vardır. T-bet ve signal transducer anductivator of transcription (STAT) 4 Th1 için, GATA-3 ve STAT-6 Th2 için ASH; antijen sunan hücre. spontan solunum yolu hıperreaksiyonu (SHR=AHR) ve astmalı hastalarda bronşial biyopsi örnekleri T-bet boyanan hücrelerin azaldığı gösterilmiştir. selektif vasküler hücresel adezyon molekülü (VCAM)-1 regülasyonu, IL-5, IL-9 ve IL-13 mukusun aşırı üretimini sağlarlar. Son 10 yılda Th2 sitokinlerin tanımlanmasından sonra yeni sitokinler bulundu. Bunlardan IL-11, IL-16 ve IL-17 astma ile ilgili, IL-25 Th2 farklılaşmasında etkilidir. T ve B hücrelerin farklılaşması sırasında lenfositler TCR ve B hücre reseptörleri (BCR) olarak bilinen antijen spesifik reseptörlerin ekspresyonu ile “self” ve “non-self” antijenleri tanımak için eğitimlidir. TCR, αβ veya γδ alt ünitelerini kapsarken BCR, membrana bağlı immunoglulinlerden ibarettir. Periferal T hücrelerin yaklaşık % 90’ı αβ+, ve geriye kalan hücreler (%25-30 gastrointestinal mukoza ve deride bulunur) γδ+’dır. BCR, küçük ve büyük peptidleri tanırken TCR sadece 10-12 amino-asit uzunluğunda lineer peptidleri tanır. Th0 hücreleri için CD28 çok önemli kostimülatör moleküldür. ASH yüzeyindeki B-7 ailesinden proteinlere BHR Mukus hipersekresyonu IgE Üretimi Eozinofiller ve bazofiller Mast Hücreler + Th0 (CD4 ) hücrelerin mikroçevresinde IL-4 varlığında ve GATA3, C-MaF ve STAT6 gibi transyon faktörlerin etkisiyle Th2 yönünde farklılaşma olur. GATA 3, Th2 gelişiminde ve özellikle IL-5 gen lokusunu kontrolde önemlidir. Th2 ile ilgili transkripsiyon faktörü C-MaF, IL-4 için transkripsiyon faktörüdür. JAK-STAT yolu komponentleri astmada önemli katkı sağlamaktadır. IL-4, IL-13 signali ve Th2 hücrelerin farklılaşması için önemli olan STAT-6’nın belirgin olarak artışı astmalı hastaların solunum yollarında saptanmıştır. Ayrıca STAT-6 pozitif hücrelerin yoğunluğu non-atopik kişilerden atopik kişilerde yüksek olduğu bulunmuştur. Son çalışmalarda ciddi astmalı kişilerde STAT-6 seviyesi solunumyolu özellikle bronşial epitel hücrelerinde artmıştır. Astmaya ilaveten STAT signalindeki değişmeler diğer atopik hastalıklara sebep olur. Genetik çalışmalar STAT-6 ile allerjik hastalıklar arasında ilişki olduğunu sağlamıştır. Th2 tip sitokinler; IL-4, IL-5, IL-9 ve IL-13 kapsamaktadır. Th2 tip sitokinler kronik allerjik inflamasyon ile ilgili olayları geniş olarak etkiler (Şekil 3). Bunlardan IL-4, IL-13 IgE üretimini ; IL-5, IL-9 eozinofil matürasyonunu; IL-4, IL-13 eozinofil/bazofilTurkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) IL-9 IL-13 IL-4 IL-9 IL-13 IL-4 IL-13 IL-4 IL-5 IL-9 IL-13 IL-4 IL-9 IL-13 Recruitment Efektör Th2 sitokinleri Tregs? IL-10 Tercih Th1 CD4+ Th2 hücre CCR3 (eotakxin, RANTES, MCP-3and 4 CCR4 (MDC/TARC) CCR8 (I-309) CrTh2 (PDG2) IL-16R (IL-16) (-) (+) T-bet STAT4 GATA-3 STAT6 C-maf Tercih Th2 IL-12 IL-18 IL-23 IL-27 IL-4 IL25 Regülasyon Şekil 3.Th2 hücrelerin efektör fonsiyonlarını, uyarılmasını ve regülasyonunu etkileyen faktörler, CD4 TH2 hücrelerin uyarılması CD4 ve CC kemokinler için reseptörlerin ekspresyonuna bağlıdır.Th2 hücreler CCR3,CCR4,CCR8 ve CRTh2 ekspres eder. Onların liganları görülmektedir. IL-6, CD4 için ligand, aynı zamanda spesifik kemoatraktandır. TH2 efektör stokinlerin regülasyonu, Th2, IL-4,IL25 sitokinlere bağlıdır, Kendi transkripsiyon faktörleri, GATA-3, STAT-6 ve C-maf, oysa Th1 (IL-12,IL-18,IL-23 ve IL-27) sitokinler aracılığı ile negatif regülasyon oluşur. Th1 transkipsiyon faktörleri Tbet ve STAT4’ü kapsar. Treg hücreler IL-10 ile CD4+Th2 hücrelerin efektör fonksiyonlarını inhibe edebilir. Efektör Th2 sitokinler oldukça pleotropizm gösterir. Örneğin IgE üretimi yanında IL-4, mukus sekresyonu, eozinofil ve bazofillerin uyarılması, mast hücre farklılaşmasını içerir. 61 A. Kadir KOÇAK B hücresinde allerjen-spesifik IgM allerjen ile bağlandığında işlem başlamıştır. B hücreleri, Th2 hücrelerde T hücre reseptörüne (CD23 kompleks) MHC klas II molekülü koşullarında aynı allerjen parçaları sunulduğunda T hücre hızlı olarak IL-4 ve CD40 Ligand (CD40L, CD154) eksprese eder. CD40L, B hücresinde CD40 ile birleşir. Bu etkileşim B hücresinde B7 ekspresyonu ile sonuçlanır ve T hücresinde CD28’e bağlanır. Aynı zamanda ε-germline transkripsiyonunu tetikleyen T hücrelerden derive IL-4’ün regülasyonu olur. IL-4, B hücresinde IL-4 R’ne bağlanır. CD40-CD40L etkileşimi, allerjen-spesifik IgE sekresyonu olarak takipeden hedeflenen ε-dönüşüm (switch) alanında DNA rekombinasyonunu aktive eder. Bu işlemler sırasında STAT-6, nükleer faktör-kB gb transkripsiyon faktörleri de aktive olur. Mast hücreleri ve bazofillerde IL-4, IL-13 veya ikisininde salgılandığı ve bazı CD40L’yi eksprese ettiği rapor edilmektedir. Bu hücrelerin IgE sentezinde etkileri olduğunu göstermektedir. Çünkü bazofil ve mast hücreleri IL-4, IL-13 üretimi antijen-spesifik IqE aracılığı ile FcεRI agregasyonuna dayanır, bu mekanizma IgE sentezinin genişletilmesinde daha ilgi çekicidir. IgE için 2 tip reseptör var. Yüksek affiniteli reseptör FcεRI, mast hücresi, bazofil ve langerhans hücrelerinde; düşük affiniteli reseptör FcεRII (CD23) makrofajlar, eozinofiller, trombositler ve lenfositlerde bulunur. Allerjen-spesifik IgE yapıldıktan sonra kişi duyarlı hale gelmiş demektir. Tekrar aynı allerjenle karşılaşmada mast hücreleri üzerinde Fc parçaları ile tutunmuş olan IgE’lerin Fab parçaları arasında köprü oluştuğunda hücre içinde oluşan bir dizi biyokimyasal olaylardan sonra hücre içinde Ca++ artışı ve takiben hücrenin degranülasyonu olur. Önceden sentezlenip depo halinde olan (histamin gb) mediatörlerin yanında yeni sentezlenen lipid yapısında mediatörler salınır. IL-1, IL-3, IL-5, IL-6, granülosit makrofaj koloni stimüle edici faktör (GM-CSF) ve tümör nekrozis faktör (TNF) -α olarak salınan sitokinler geç-faz allerjik yanıtta, IgE sentezinin regülasyonunda, eozinofillerin farklılaşmasında ve yaşamında, hücresel adezyon moleküllerin ekspresyonu, lökosit efektör fonksiyonların uyarılması ile kronik allerjik inflamasyonda önemli rol oynarlar. 62 Mast hücresi ve bazofillerden önceden sentezlenmiş histamin, proteazlar, proteaglikanlar ve kemotaktik faktörler salınır. Takiben yeni sentezlenen hücre membranından derive lipid LT-C4, D4, E4; prostaglandin (PG) D2 ve platelet aktive faktör (PAF) salınır. Bu mediatörlerin her biri potent inflamatuvar etkiye sahiptir ve allerjik reaksiyona önemli katkı sağlarlar. Bu etkiler vasküler permeabilitide artış, vazodilatasyon, bronşial düz kas kontraksiyonu, mukus üretiminde artışın yanında eozinofiller, nötrofiller ve mononükleer hücrelerin kemotaksisinde artışı kapsar. Duyarlanmış kişinin tekrar allerjenle karşılaşması sonucunda yüksek affiniteli reseptör taşıyan hücrelerin (mast hücresi, bazofiller) etkili olduğu ve dakikalar içinde başlayan erken reaksiyon ve 4-8 saat sonra düşük affiniteli reseptör taşıyan hücrelerin rol aldığı geç reaksiyon (inflamatuvar reaksiyon) oluşmaktadır (Şekil 4). Bazofillerde mast hücreleri gibi FcεRI ekspresyonu, metakromatik boyanma, Th2 sitokin ekspresyonu ve histamin salınımı özelliklerine sahiptir. Allerjik astmada kanda bazofil sayısı 2 kat yükselir.IL-3 bazofillerin farklılaşması için dominant sitokindir. Mast hücreleri gibi bazofiller FcεRI reseptörü (αβγ2) fonksiyonel olarak eksprese olur, granül ekzositoz ve mediatör salınımı sağlanır. C3a ve C5a bazofilleri aktive eder. Bazofillerin aktivasyonu histamin salınımı, eikosanoid sentezi ile IL-4 ve IL-13 gen ekspresyonu ile sonuçlanır. CC kemokinler (eotaksinler, monosit kemoatraktan protein [MCP] 3, MCP-4, RANTES), IL-3, IL-5, GM-CSF ve histamin salan faktör gibi mediatörler ile aktive olurlar. Bazofiller IL-4, IL-13, histamin ve lökotrienler gibi mediatörleri mast hücrelerine benzer olarak üretirler. Bazofiller triptazı sadece küçük miktarlarda içerir. Bazofiller IL-4’ün hızlı ve fazla ekspresyonu ile IL-4’ün kaynağı olarak Th2 hücre farklılaşmasında rol oynadığı düşünülmektedir. Geç Faz Allerjik inflamasyon + Ag Th2 aktivasyon Th2 farklılaşması 13 + B cell IgE 4, IL- 40L CD IL-4 , 13 IL -5 + VCAM Eotaksin ↑ doku Eozinofiller, bazofiller ve Th2 hücreler Eo-poezis IL-4, 13 CD40L (? ) CD28 bağlanır. CD28, mitojen aktive protein kinazlar aracılığı ile IL-2 sentezini uyarır ve T hücre yaşamını arttırır. CD28 aynı zamanda B hücre aktivasyonunda rolü olan CD40L’yi düzenler. Immunoglobulin (Ig)E sentezi için 2 tip signal gereklidir. İlk signal spesifik Ig lokusunda transkripsiyon aktivasyonu IL-4 ile IL-13 tarafından ikinci signal B hücrelerinde CD40 ligasyonu ile sağlanır. Bu signaller T hücreleri tarafından B hücrelerine sunulur. ASTMA PATOGENEZİ TN 3 - 1 e) 4, ec ) IL- sad ece C sad (M MC α IL-5 ( F Mast hücre, bazofil L H Pr öko istam aktivasyon os tri tag en ine lan ler, din ler vasküler permaabilite Düz kas kontraksiyon Eo yaşamı Eo aktivasyon ↑ doku eozinofiller akut hipersensivite Şekil 4. Allerjik reaksiyonlarda hücresel ve moleküler mekanizmalar. Ag Antijen. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ASTMA PATOGENEZİ A. Kadir KOÇAK Erken reaksiyon oluşmasını sağlayan mast hücreleri ve bazofiller IL-4, IL-13 üreterek geç reaksiyonda da rol oynadığı gösterilmiştir. Geç faz reaksiyonda başlıca hücreler eozinofiller, mononükleer hücreler ve daha az olarak nötrofiller etkilidir. Geç faz reaksiyon, ELAM-1, VCAM-1 ve ICAM-1 gb lökosit adhezyon moleküllerin farklı uyarıları ile birliktedir. Bu adezyon molekülleri bazı sitokinler tarafından indüklenir (Tablo 3). Sitokinler farklı hücreler tarafından salgılanırlar. Mast hücresinin allerjenle aktivasyonundan sonra IL-1 ve TNF-α salınır, ELAM-1, VCAM-1 ve ICAM-1’in ekspresyonunu arttırır. IL-4 sekresyonu (özellikle ilginç olarak) selektif olarak VCAM-1 ekspresyonu ile sonuçlanır. Çünkü eozinofiller (nötrofiller değil) VCAM-1’in ligandı VLA4’ü eksprese eder. Allerjik reaksiyonda lokal olarak IL-4 sekresyonu, allerjik inflamasyon alanında eozinofillerin infiltrasyonuna sebep olur. Eozinofiller aktivasyonunda IL3, GM-CSF ve IL-5 üretilir. Bu sitokinler aynı zamanda T hücreleri, mast hücreleri tarafından da üretilir. Eozinofillerin proliferasyonu, farklılaşması ve yaşam süresini arttırırlar. Özellikle IL-5 eozinofiller için major aktivasyon sitokinidir. Kemik iliğinden eozinofil prekürsörlerinin farklılaşması ve proliferasyonunu pozitif etkiler. Eozinofiller için kemotaktik, sitotoksiteyi artırma, eozinofillerde αdβ2 ve kemokinler yanıtı düzenler. Endotel hücrelerde VCAM-1 ekspresyonu ile adheransı artırır. Apoptozisi önleyerek eozinofil yaşamını uzatır. Mukozal eozinofil sayısını ve bronşial hiperreaktiviteyi artırır. Th lenfositlerin yanında kaynağı mast hücreleri, matur T lenfositler ve olasılıkla eozinofillerdir. Eotaksin ve diğer CC kemokinler VCAM-1 için VLA-4 molekülü artırır ve doğrudan dokuya eozinofil kemotaksisini sağlarlar. IL-4 ve IL-13 bronşial epitel hücreleri ve fibrolastlar ile eotaksin regülasyonu ve endotel hücrelerinde VCAM-1 ekspresyon artışı ile eozinofil trafiğinde merkezi rol oynarlar. TNF-α, VCAM-1 ekspresyonunda IL-4 ve IL-13 ile sinerjik hareket eder. Eotaksinden farklı olarak IL-5 eozinofilin dokuya akışında major rol oynamaz. PAF ve LTB4 eozinofil için güçlü potent kemotaktik faktörlerdir. İnflamasyon alanında aktive eozinofiller; depolanmış proteinler, yeni sentezlenmiş eikosanoidler ve sitokinleri içeren proinflamatuvar mediatörler salarlar. MBP (major basic protein), eozinofil katyonik protein (ECP), eozinofil derive protein (EDP) ve eozinofil peroksidaz (EPO) doğru- Tablo 3. Allerji ve astmada sitokinler ve kemokinler. Sitokin/kemokin IgE regülasyonu Ig A regülasyon Eozinofili Bazofil aktivasyon Mast hücre gelişimi Adhezyon molekül Ekspresyonu Solunumyolu Hiperyanıtı Solunumyolu Fibrozis ve remodeling IL-4, IL-13 IL-25 IL-9 IFN-γ, TGF-β IL-4 CCL3, CCL4, CCL5 IL-12, IL-18, IL-23 CCL2, CCL7, CCL8, CCL13 TGF-β IL-5 IL-25 IL-5, IL-3, GM-CSF IL-4, TNFα, IFNγ IL-5, IL-3, GM-CSF, CCL3 CCL5, CCL7, CCL11, IL-1 TNF-α, TFN-γ CCL2, CCL3, CCL5, CCL7 Stem cell faktör IL-3, IL-4, IL-9, IL-10, sinir büyüme faktör Stem cell faktör IL-1, IL-4, IL-13, TNF-α IL-1, TNF-α, IFN-γ IL-1, TNF-α CCL19, CCL21, CXCL12 IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 CCL2, CCL5, CXCL10 IL-4, IL-6, IL-9, IL-11, IL-13, IL-17 TGF-α, TGF-β, PDGF, β-FGF IL-4, IL-9, IL-13 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ε izotip switch IL-4 ve IL-13 üretimini arttırır IL-4 ve IL-13 ile sinerji IL-4 ve IL-13 inhibisyonu T lenfositler IL-4 üretimi (TH2 gibi) TH1 hücrelerin uyarımı T lenfositler IFN-γ üretimi (TH1 gb) TH2 hücreleri uyarı α izotip switch Eozinofilopoetin IL-5 üretimini arttırır Apoptozisin inhibisyonu Eozinofil kemotaksisi, degranülasyon ve aktivasyon Bazofil kemotaksis ve histamin salınımı Mast hücre büyüme ve farklılaşma Mast hücre büyümesi için kofaktor mast hücre histamin salınımı VCAM-1’in indüksiyon ICAM-1’in indüksiyonu E-selektin indüksiyonu LFA-1’in regülasyonu Fibroblast proliferasyonu ve kollajen depolanmasını ilerletir, subepitelial fibrozis Düz kas hiperplazi 63 A. Kadir KOÇAK dan solunum yolu epiteline toksik etki yapar ve bronkokonstriksiyon ile bronşial hiperyanıta sebep olur. Bu bulgu ve bronşial hiperyanıt ile serum ve bronkoalveoler lavaj MBP seviyesi arasında korelasyon, MBP’nin astma patogenezinde major efektör molekül olduğunu düşündürmektedir. Eozinofiller, sistenil LTC4’ün aktif metaboliti LT-D4, LT-E4 major kaynağıdır. Eozinofiller IL-1, TGF (transforming growth factor)β, IL-3, IL-4, IL-5, IL-8 ve TNF-α gibi sitokinleri de üretirler. Fakat T hücreleri gibi diğer inflamatuvar hücrelerden daha az sitokin üretirler. Allerjik hastalık ve astmada proinflamatuvar rol oynarlar. Kortikosteroidler astma patogenezinde eozinofiller için merkezi rol oynadığını destekleyen doku eozinofil ve periferik kandaki eozinofil sayısını güçlü olarak azaltır. Son zamanlarda IL-5 ile yapılan faz II çalışması astmada, periferik kanda eozinofil sayısı % 90 düşme olurken bronşial mukozalarda sadece %55 azalma olduğu gösterilmiştir. Bu veriler anti-IL-5’in tek başına yeterli olmayabileceğini göstermektedir. Eozinofiller ve bazofillerin dokuya geçişi adhezyon molekülleri, kemokinler ve diğer kemoatraktanların kompleks etkileşimi ile olmaktadır. Örn. CCR3 (eotaksin ve MCP-4 kemokinler için ligand) eozinofiller ve bazofillerde selektif ekspresyonu nedeniyle dikkatleri çekmektedir. Eozinofillerde CCRI, CXCR1, CXCR2 ve CXCR4 eksprese olurken CCR2, CCR4 ve CCR5 eksprese olamaz. Yeni tanımlanan CRTh2 (chemoattractant receptorhomologous molecule expressed on Th2 cells) Th2 için spesifik olduğu ancak sonraki çalışmalar aynı zamanda eozinofiller ve bazofillerde de eksprese olduğunu göstermektedir. Mast hücre ürünü PGD2 major ligandıdır. PGD2 eozinofillerde hızlı etkilidir ve şekil değişikliği, kemokinezis ve degranülasyona sebep olur ve apoptozisi geciktirir. Kemokinler, immun sistemin hücreleri için güçlü kemoatraktan olarak rol oynarlar. Kemokinlerin 50 veya daha fazlası CC ve CXC kemokin ailesinde yer alır. C ve CX3C kemokinler birkaç üyeden oluşur. Kemokinler; nötrofiller, monositler, lenfositler, eozinofiller, fibrolastlar ve keratanositlerde kemotaksisi uyarır. CCR3 selektif olarak eozinofillerde, CCL5 (RANTES) ve CCL11 (eotaksin) IL-5 ile sinerjik etki göstererek allerjik inflamasyonda eozinofiller için çok önemli kemoatraktandır. Astma modellerinde CCL2, CCL5, CCL11, CXC-10 ve CXCL12 SHR ve hücre göçüne katkı sağlarlar. IL-4 ve IL-13, CCL17 (TARC) ekspresyonunu uyararak Th2 yanıtını arttırır. CCL13 (MCP-4) IL-3 ile bazofillerden salınan histamin uyarısı ile allerjik yanıta katkıda bulunabilir. Kemokinlerin bir çoğu CCL5, CCL11 (eotaksin), CCL13 (MCP-4), CCL24 (eotaksin-2) ve 64 ASTMA PATOGENEZİ CCL26 (eotaksin-3) CCR3 aracılığı ile astmatik yanıtta rol oynamaktadır. CCR4 Th2 hücrelerde eksprese olur ve CCL17 (TARC) ve CCL22 (MDC) ile aktive edilebilir. Kemokin signali lökosit yüzeyinde birçok integrinlerin ekspresyonunu (aynı zamanda) uyarır ve inflamasyon alanı yanında lökositlerin endotel hücre duvarına sıkıca yapışmasını sağlar. Lökositlerin göçü, transendotelial geçiş ve mukozada birikmesinde integrinler rol alır. Lökositler, dokuda (subepitelial) remodeling, goblet hücre proliferasyonu veya hiperplazi ve solunum yolu hiperreaktivitesi ile hastalığın oluşmasına katkı sağlarlar. Astmada oluşan patofizyoloji ve klinik semptomlar, solunum yolu obstriksiyonunun doğrudan uzantısıdır. Solunum yolu obstriksiyon değerlendirmesinde ve onun akciğer fizyolojisinde etkileri ile hasta semptomları, etkileyen faktörlerin sayısını dikkate almayı gerektirmektedir. Birincisi; solunum yolu obstriksiyonu aralıklı (intermitan), devamlı (persistan) ve/veya ilerleyici (progresif) olabilir. İkinci, solunum yolu obstriksiyonu total, parsiyel olabilir veya geriye dönüşümlü (reverzibl) değildir.Üçüncü, hava akımındaki obstriksiyon multipl yapısal ve/veya fizyolojik faktörlerin sonucu olabilir ki tek veya toplu olarak solunum yolu daralmasına sebep olurlar. Sonunda, astmatik hastaların arasında farklı bu özelliklerin her birinin tüm katkısı değişik ilaçlara terapötik yanıt ve hastalığın şiddetini içeren klinik belirtilerde farklılığa sebep olur. Astmanın karakteristik özelliklerinden biri solunumyolu hiperyanıtıdır ki bazı uyaranlarla oluşan akut solunum yolu obstriksiyonu ve oluşan kontraktil yanıt artan solunum yolu daralmasına götürür. Olasılıkla bronşial düz kas spazmı artmış reaktivitede yardımcıdır fakat solunum yolu düz kas tonusunu regüle eden solunum yolunda birçok faktör vardır. Örneğin, solunum yolu eozinofiller, lenfositler, nötrofiller, bazofiller ve olasılıkla trombositler gibi göçetmiş inflamatuvar hücreler ile mast hücreleri, alveolar makrofajlar, solunum yolu epiteli ve endoteli gibi orada bulunan hücreleri içerir. Bu hücreler; histamin sistenil LTC4, D4 ve E4, prostoglanin D2 ve platelet aktive eden faktör gibi bronşial düz kasın doğrudan kontraksiyonuna sebep olan başlıca mediatörleri üretirler. Ayrıca, inflamatuvar hücreler, solunum yolu düz kasını (SDK) daha uzun süre bronkospazmına sebep olan inflamatuvar mediatörleri üretirler. SDK aynı zamanda nöroregülatör kontrol altındadır ve vagus tarafından innerve edilir. Solunum yolu duvarı duysal sinirlerden zengindir ve reseptörleri epitelin altındadır. Vagusun doğrudan veya refleks mekanizma aracılığı ile aktivasyonu asetilkolin sekresyonuna , bu da bronşial düz kas kontraksiyonuna sebep olur. Ayrıca substans P ve nörokinin A ve katsitonin gen ilişkili pettid (CGRP) gb nöroregülatör mediatörler SDK tonusunda kontraksiyon ve vasküler permeabilitide artışa sebep olurlar. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ASTMA PATOGENEZİ Bronkokonstriksiyona sebep olan aynı mediatörlerin bir çoğu (histamin, sistenil lökotrienler ve bradikinin gb) mukozal ödeme sebep olan kapiller permeabilite artışını sağlarlar. Solunum yolu dokusundaki bu değişiklikler aynı zamanda solunum yolu akım tıkanıklığına sebep olur. Ciddi astmanın karekteristik özelliklerinden birisi aşırı miktarda mukus üretimidir. Mukus mekanik olarak solunum yolu lümeninde daralma yapabilir ve bazı hastalarda bulunan solunum yolu tıkanıklığı, bronşial hiperyanıtı ve hasar-onarım işlemi (remodeling) başlamasını içeren hastalığın birçok özelliğine katkı sağlayabilir. Hastalığın akut, kronik veya remodeling b safhalarına göre inflamasyon paterni değişir. Hastalığın kronik ve şiddeti ile değişen tedaviye hastanın yanıtında solunum yolu inflamasyonu belirleyici olabilir. Status astmatikusdan ölen hastanın dokularında solunum yolu inflamasyonunun karekteristik özellikleri; düz kaslarda hipertrofi/hiperplazi, inflamatuvar hücrelerin infiltrasyonu (nötrofiller [ani ve ciddi ataklarda daha sıklıkla görülür] ) ve eozinofiller), submukozada ödem, bazal membran altında kollajen depolanması, segmental bronş ve bronşiollerde mukus tıkaçları ve solunum yolu epitelinin dökülmesini kapsar. Bronşiyal epiteldeki hasar, koruyucu bariyerin kalkmasına ve nöral refleksin artışına sebep olur. Yanıtın derecesi, hastalığın hafif astmadan kronik, persistan astmaya kadar hastalığın şiddetine göre farklıdır. Solunum yolu hiperyanıtı astmaya özgü değildir. Pozitif metakolin uyarı testi, solunum yolu hiperyanıtı için tanı koydurucudur ve atopik kişilerde, kistik fibrozisli hastalarda, diğer kronik akciğer hastalarında, viral respiratuvar infeksiyondan sonra birkaç hafta için normal kişilerde bile görülebilir. Astmada solunum yolu inflamasyonuna, aktive mast hücreleri, lenfositler, proinflamatuvar sitokinler ailesini salan (IL-4, IL-5 ve IL-13 içeren) özellikle T hücrelerin Th2 alt tipi gibi birçok inflamatuvar hücreler katkı sağlar. Bu sitokinler eozinofillerin aktivasyonu ve uyarılmasına yardım edecektir. Lenfositler, epitel hücreler ile birlikte eozinofillerin uyarılması için esas gb görünen RANTES ve eotaksini içeren kemokinleri üretecektir. Bu olayda başka bir kritik adım ICAM-1 ve VCAM-1 özellikle Immunglobulin süper ailesi endotelial adhezyon molekülleri proteinlerinin aktivasyonudur. Bu proteinler; nötrofiller, eozinofiller ve lenfositler gb inflamatuvar hücrelerde spesifik reseptörleri ile birleştikten sonra solunum yolunda hücre hareketine yardım eder ve damarlarda akımı yavaşlatacaktır. Yeni kanıtlar astmalı bazı hastalarda geriye dönüşümsüz (irreverzibl) hava akım tıkanıklığı olduğunu göstermektedir. Bu olay solunum yolu remodelingi olarak tanımTurkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) A. Kadir KOÇAK lanmakta ve solunum yolu dokusunda hasar-onarım işlemi olarak görünmektedir. Astmada solunum yolu remodeling komponentlerini solunum yolu düz kas hipertrofisi, lamina retikülariste interstisyel kollajen birikmesi, submukozada depolanması, mukus bezi ve goblet hücre hiperplazisi, mikrovasküler ve nöronal proliferasyonunu kapsamaktadır. Bu histolojik özellikler tedavi ile geriye dönmediği ısrar ettiği görünmektedir. Remodeling’de eozinofillere göre mast hücreleri önemli rol oynar. SDK hücreleri fibroblast ve myofibroblastlarla birlikte mast hücrelerinin maturasyonu ve yaşamı için gereksinilen SCF’nin önemli kaynağıdır. Ciddi astmada inflamatuvar ve epitel hücreleri, mukus karışımı ile plazma proteinlerinin birikmesi yapışkan tıkaçlar oluşturarak solunum yolu obliterasyonunu geliştirir. Solunum yolunda mukus tıkaçlarının gelişimi uzamış astma atakları veya kronik hastalıklı hastalarda da görülmektedir. Solunum yolu remodeling sonuçları değerlendirilmesine karşın regülasyonda rol oynayan faktörler tam olarak açıklanamamıştır. Maalesef olaylar akut inflamatuvar yanıtta rol aynayan oldukça farklı mediatörlerin kontrolu altında olduğu görünmektedir. Örneğin remodeling’de; büyüme faktörlerinin varlığı ve üretimi daha kritik olarak görünmekte ve solunum yolunda yapısal değişikliklere sebep olmaktadır. Böylece allerjik inflamasyondan remoling’e geçiş ve değişim düz kas büyümesi, kollajen birikmesi, kan damarları proliferasyonu ve mukus bezleri hiperplazisinde yeni mediatörlerin etkisini düşündürmektedir. Astmanın karekteristik özelliklerinden biri, inhaler maddeler (ör. Methakolin) veya soğuk hava teması, egzersiz, irritanlar veya hiperventilasyon ile birlikte solunum yolu hiperyanıtıdır. Genetik polimorfizm, solunum yolu yapısı (ödem, düz kas hipertrofi ve kollajen materyali birikmesi), yaşı, gün boyu (gündüze göre gece) kapsayan bir çok faktör astmada hiperyanıta katkı sağladığı görünmektedir. Bebeklik veya erken çocukluk döneminde solunumyolu hiperyanıtı saptanabilirse klinik astmanın gelişimi için bir risk faktörü olabileceği belirtilmektedir. Nötröfiller bronşiyal hiper yanıtı artırmaktadır: Nötröfil elastaz, tıkaç (plug) fenomenini artırabilen glandüler hücreler ile respiratuvar glikokonjugatların güçlü olarak sekresyonunu saglar. Sonuç olarak; yeni veriler solunum yolu hiperyanıtını ve hava akımını sınırlayan, solunum yolunda oluşan yapısal değişiklikleri inceleyen akut hücresel inflamatuvar yanıt ile başlayan astmanın resmini sağlamaktadır. Astmanın patogenezinin daha iyi anlaşılması tedavi seçenekleri yönünden de araştırmaların artmasına sebep olmaktadır. 65 A. Kadir KOÇAK ASTMA PATOGENEZİ KAYNAKLAR 1. Ono SJ, Nakamura T, Myazaki D, Ohbayashi M, Dowson M, Toda M. Chemokines: Roles in leukocyte development, trafficking, and effector function. J Allergy clin Immunal 2003;111:1185-99. 2. Robinson DS. The role of the mast cell in asthma: Induction of airway hiperresponsiveness by interaction with smooth muscle J Allergy clin immunol 2004;114:58-65. 3. Bochner BS, Hamid Q. Advances in mechanisms of Allergy. J Allergy Clin Immunol 2003;111:819-23. 4. Lambrecht BN. Dendritic cells and the regulation of the allergic immune response. Allergy 2005;60:271-82. 5. Prunssin C, Metcalfe DD. IqE, mast cells, basophils, and eosinophils. J Allergy Clin Immunol 2003;111:486-94. 6. Bonish LC, Steinke JW. Cytokines and chemokines. J Allergy Clin Immunol 2003;111:460-75. 7. Larche M, Robinson DS, Kay AB. The Role of T Lymphocytes in the pathogenesis of asthma. J Allergy Clin Immunol 200;111:45063. 8. Howarth PH, Knox AJ, Amrani Y, Tliba O, Panettieri RA, Johnson M. Synthetic responses in airway smooth muscle. J Allergy Clin Immunol 2004;114:32-50. 9. Umetsu DT, Akbari O, DeKruyff RH. Requlatory T cells control the development of allergic disease and asthma. J Allergy Clin Immunol 2003;112:480-7. 10. Alam R, F Gorska M. Lymphocytes. J Allergy Clin Immunol 2003;111:476-85. 11. HayGlass KT. Why are you not allergic? Allergy clin lnmunol Int-J Word Allergy Org 2003;15:208-13. 12. Saloga J, Enk AH, Ross R, Reske-Kunz AB, Knop J at al. Dendritic cells in the allergic immune response-from a key player in the pathological process to a potential therapeutic tool. ACI İnternational 2001;13:107-12. 66 13. Hırst SJ, Martin SG, Bonacci JV et al. Proliferatif aspect of airway smooth muscle. J Allergy Clin ImmunoI 2004;114:2-17. 14. Busse WW, RosenWasser LJ. Mechanisms of asthma j Allergy Clin ImmunoI 2003;111:799-804. 15. Chinen J, Sheares WT. Basic and clinical immunology, J Allergy Clin ImmunoI 2003;111:813-8. 16. Kay AB. Modulation of inflammation in allergic disease Allergy Clin ImmunoI Int-J World Allergy Org 2004;1:206-10. 17. Holgate ST, Pudddicombe SM, Mullings RE, et al. New insight into asthma pathogenesis. Allergy Clin Immunol Int-J World Allergy Org 2004;16:196-201. 18. Leung DYM. Mechanisms of the human allergic response. Pediatr Clin North Am 1994;41:727-43. 19. Kalaycı Ö. Astımda immünopatolojik mekanizmalar. T klin J Allergy-Asthma 2000;2:67-72. 20. Dilşad M. Astım patogenezi. In: Demirel YS ed. Astım tanı ve tedavi. Ankara; Bilimsel Tıp; 2004. p.38-72. 21. Bochner BS, Busse WW. Allergy and asthma. J Allergy Clin Immunol 2005;115:953-9. 22. Chen N, Danies MO, Hershey GKK. Turning off signal transducer and activator of transcription (STAT): the negative regulation of STAT sinaling. JACI 2004;114:476-89. 23. Till SJ, Francis JN, Nouri-Aria K, FRC Path, Durham SR. Mechanisms of Immunotherapy JACI 2004;113:1025-34. 24. Lemanske (RF), Busse WW. Asthma. JACI 2003;111:502-19. 25. Tillie-lebland I, Gosset P, Tonnel AB. Inflammatory events in severe acute asthma. Allergy 2005;60:23-9. 26. Wright RJ, Finn P, Contreras JP, at al. Chronic caregiver stres and IgE expression, allergen-induced proliferation, and cyto kine kpofiles in a birth cohort predisposed to atopy. JACI 2004;113:1051-7. 27. Holgate ST. Asthma-pathophysiology. In: Holgate ST, Holgate ST, church MK eds. Allergy London: Musby, 1995;13:1-12. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ÇOCUKLUK ÇAĞI ASTIMINDA ATAK TEDAVİSİ VE TEDAVİDEKİ YENİLİKLER Ayfer İNAL ve Ark. Çocukluk Çağı Astımında Atak Tedavisi ve Tedavideki Yenilikler MANAGEMENT OF ASTHMA EXACERBATIONS IN CHILDHOOD AND RENOVATIONS IN TREATMENT Dr. Ayfer İNAL,a Dr. Derya Ufuk ALTINTAŞa a Pediatrik Allerji-İmmünoloji BD, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, ADANA Özet Abstract “Astım atağı”, hastaların akut veya subakut süreçte, öksürük, nefes darlığı veya wheezing gibi semptomlarının ortaya çıkması veya bu semptomların progresif olarak artması ve solunum fonksiyonlarının bozulmasıdır. Astım atağının şiddeti, acil servis başvurularının ve hastaneye yatışların sayısı, önceki ataklarda sistemik glukokortikoid gerekliliği ile ölçülebilir. Astıma bağlı ölümlerin çoğu, evde, yeterli bakım veya tedavinin alınamadığı durumlarda oluşmaktadır. Bu da evde astım atağının tedavisine erken ve doğru şekilde başlamanın önemini ortaya koymaktadır. Hasta ve ebeveynler, eğitim ile astım tedavi sürecinin birer partneri olurlar. Eğitilmiş ebeveynler, düzenli kontrol vizitleri, iyi eğitilmiş tıp personeli ve tam donanım, astım ataklarının morbidite ve mortalitesini azaltmada önemli faktörlerdir. Bununla beraber, astım atak tedavisinin temel amacı, astım ataklarını önlemek için, ailelerin tetikleyici faktörler ve proflaktik tedavi hakkında eğitimi olmalıdır. “Asthma attack” is acute or subacute episode of appearence or progressively worsening symptoms including cough, shortness of breath, wheezing and deterioration of pulmonary functions. Asthma attack severity can be quantified by the number of emergency department visits, hospitalizations and systemic glucocorticoid courses for previous asthma exacerbations. Most asthma deaths occur at home or in community settings, before lifesaving medical care can be administered. This highlights the importance of beginning to treatment of asthma attacks early and properly in the home. With education, the child and family become partners in the asthma management process. Educated parents, regular follow-up visits, well educated medical personel and full equipment are important factors in reducing the mortality and morbidity of asthma attacks. Nevertheless, the primary goal of asthma attack management should be education of families about triggering factors and prophylactic treatment to prevent of asthma exacerbations. Anahtar Kelimeler: Astım, atak, çocuk, tedavi Key Words: Asthma, children, exacerbation, treatment Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9):67-73 A stım, halen dünyanın birçok ülkesinde önemli bir sağlık problemi olarak yerini korumaktadır. 1998’de yapılan istatististiklere göre, A.B.D.’de yaklaşık 8.65 milyon doktor tanısı almış astımlı çocuk bulunmakta ve son bir yıl içinde 3.8 milyon çocuğun bir astım atağı geçirdiği bildirilmektedir.1 Çocukluk çağı astımı, A.B.D.’de çocuk acil servislerine başvuruların, hastaneye yatışların ve okul devamsızlıklarının en sık nedeni olup yılda 867.000 acil servis başvurusu, 166.000 hastaneye yatış ve 10.1 milyon okul günü kaybı olduğu rapor edilmektedir. Çocuklarda astıma bağlı ölümler nisbeten daha az olmasına rağmen (her 100.000 popülasyon için yılda 0.3), 1998’de A.B.D.’de 164 astıma bağlı çocuk ölümü olduğu bildirilmektedir.1,2 Astım prevalansındaki Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. Ayfer İNAL Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Allerji-İmmünoloji BD, ADANA Copyright © 2005 by Türkiye Klinikleri Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) artışın yanısıra, astıma bağlı morbidite ve mortalitenin de artma eğiliminde olduğu görülmektedir. Tüm bu veriler, astımda atak tedavisinin önemini bir kez daha gündeme getirmektedir.3 “Astım atağı” veya “Astım krizi”, hastaların akut veya subakut süreçte, öksürük, hırıltı, nefes darlığı veya wheezing gibi semptomlarının ortaya çıkması veya bu semptomların progresif olarak artması ve solunum fonksiyonlarının bozulması olarak tarif edilebilir.4 Astım atağı, ekspiryumda hava akımının obstrüksiyonu veya azalması ile karakterize olup iki şekilde gelişebilir: 1. Akut (ani başlangıçlı) olarak: tetikleyici ile karşılaşma sonucu dakikalar içinde gelişir; bundan en çok bronkospazm sorumludur. Bu tipteki atak, genellikle çok miktarda allerjenle karşılaşma, besin allerjisi veya nonsteroidal ilaçlara duyarlılık sonucu ortaya çıkar. 2. Subakut (yavaş başlangıçlı) olarak: saatler veya günler içerisinde, yavaş yavaş gelişir; bunda ise, bronkospazmın yanısıra artan inflamasyon ve mukus tıkaçlar rol oynar; mortalitesi, diğerine göre daha yüksektir. Bu 67 Ayfer İNAL ve Ark. ÇOCUKLUK ÇAĞI ASTIMINDA ATAK TEDAVİSİ VE TEDAVİDEKİ YENİLİKLER tipteki ataklarda, genellikle yetersiz veya uygunsuz ilaç kullanımı, tedaviye uyum zorluğu ve eşlik eden psikolojik faktörler sorumludur. Bronşiyal astımın proflaktik tedavisindeki amaçlardan birisi de, akut atakların önlenmesidir. Eğer hastaya yeterli antiinflamatuar tedavi verilmemiş, ya da hasta proflaktik tedaviyi uygun ve düzenli kullanmıyor ise astım kontrol altına alınmamış demektir. Bu grup hastalarda ataklar sık görülür. Astım atağının başlangıcında veya hafif ataklarda, solunum fonksiyonları veya PEF değerleri normal olabileceğinden ve 5 yaş altı çocuklarda PEF ölçümleri de yapılamadığından, atağın şiddetini belirlemede, semptomların ve fizik muayene bulgularının değerlendirilmesi büyük önem taşımaktadır.10 Astım atağının şiddeti, önceki acil servis başvurularının ve hastaneye yatışların sayısı, yine önceki ataklarda sistemik glukokortikoid gerekliliği ile tahmin edilebilir.5 Geçmişte solunum sıkıntısına, hipoksiye ve solunum yetmezliğine neden olmuş ağır atak öyküsü, gelecekte hayatıtehdit eden (near-fatal) veya fatal astım atağının en iyi göstergesidir.4,5 Astımda morbidite ve mortalitenin artmasında birçok biyolojik, çevresel, ekonomik ve psikososyal risk faktörleri rol oynamaktadır (Tablo 1).6,7 Astım ataklarının bir kısmında, ailenin evde uygulayacağı tedavi yeterli olacaktır. Ancak bu amaçla, tüm astımlı çocukların ailelerine septomları farketmelerine ve akut ataklarını tedavi etmelerine rehber olacak bir yazılı tedavi planı verilmelidir. Semptomların erken farkedilip tedaviye erken ve doğru şekilde başlanması, atağın kötüleşmesini veya daha ağırlaşmasını büyük ölçüde engellemektedir.11-13 Bir çalışmada, hastaların ellerine verilmiş bir yazılı tedavi planının, astıma bağlı ölüm riskini %70 azalttığı gösterilmiştir.14 “National Institutes of Health” ve “Global Initiative for Asthma” tarafından yayınlanan uluslararası astım rehberinde, hastanın fizik muayene bulguları, PEF (peak expiratory flow veya zirve akım hızı), O2 satürasyonu ve kan gazı değerlerine göre, astım atağının şiddeti hafif, orta ve ağır olarak 3 grupta incelenmiştir (Tablo 2).8-10 Tablo 1. Astım morbidite ve mortalitesini arttıran risk faktörleri. Biyolojik - Geçmişte ağır astım atağı geçirme öyküsü - Ağır havayolu obstrüksiyonu - Sıkça ve hızla gelişen ataklar geçirme öyküsü - Ağır havayolu hiperreaktivitesi - Günlük PEF değişkenliklerinde artış - Hastanın semptomları veya solunum sıkıntısını algılamasında zayıflık - Sistemik glukokortikoid tedavisine kötü yanıt - Erkek cinsiyet - Düşük doğum ağırlığı - Siyah ırk Çevresel - Allerjenle temas - Ortamda sigara dumanına maruz kalma - Hava kirliliği - Kentsel yaşam Ekonomik/ psikososyal - Kalabalık yaşam - Annenin 20 yaş altında olması - Annenin düşük öğrenim düzeyi - Yetersiz tıbbi bakım 1. Maddi yetersizlik 2. Düzenli kontrollere gelmemek (sadece acil şartlarda tıbbi bakım almak) 3. Kronik astım semptomları için bilgi ve tedavi almamak 4. Astım ataklarının tedavisinde gecikmek 5. Astım atağının tedavisinde yetersiz hastane tedavisi veya bakımı - Anne veya çocuğun psikolojik problemleri olması 68 Evde Atak Tedavisi Evde tedaviye başlayabilmek için ailenin önceden atağın şiddetini değerlendirebilmesi veya atağın ağırlaştığını gösteren belirtileri farkedebilmesi gerekmektedir. Bunun için de ailenin cilt rengini, solunum sayısını, solunum zorluğunu, yardımcı solunum kaslarının katılımını ve çocuğun bilinç durumunu değerlendirmesi gerekir. Eğer hasta yapabiliyorsa önce peak flowmetre ile PEF değerleri ölçülüp atağın ağırlığı ve bronkodilatasyona yanıt değerlendirilmelidir. Tedavide kullanılacak olan ilk ilaç, kısa etkili β2-agonistlerdir. Evde nebülizer varsa, salbutamol (Ventolin nebül, 2.5 mg) 0.15 mg/kg /doz (maks.5 mg) nebülizer ile verilir. Nebülizasyon süresinin 10 dakikadan kısa olmaması için, eğer verilecek miktar 2 ml’den az ise, ilaç serum fizyolojik ile 2 ml’ye tamamlanmalıdır. Serum fizyolojik yerine distile su kullanılmaz. Evde nebülizer yoksa, ölçülü doz veren salbutamol veya terbutalin (Ventolin veya Bricanyl inhaler) aerosoller bir spacer (aracı alet) aracılığı ile 2-8 püskürtme inhale ettirilir. Nebülizer veya aracı aletle ilk kısa etkili β2-agonist inhalasyonundan yanıt alınamazsa, 20 dakika ara ile 2 kez daha aynı dozda bronkodilatör verilir. Amaç, solunum sıkıntısını ortadan kaldırmak ve PEF değerini (beklenen değerin) %80’inin üzerine çıkarmaktır. Bir saat içinde üç kez yapılan bronkodilatör inhalasyonuna yeterli yanıt alınamazsa, yani hastanın halen dispnesi devam ediyor ve PEF değerleri %80 üzerine çıkarılamamışsa, hemen doktor veya bir sağlık kurumu ile irtibata geçilmelidir. Sağlık kurumuna ulaşana dek ek olarak oral steroid (1-2 mg/kg/gün, bölünmüş dozlarda) verilebilir. Eğer ilk 1 saat içindeki 3 bronkodilatör inhalasyonuna yanıt kısmen iyi ise, yani solunum sıkıntısı biraz rahatlamış ve PEF değerleri %80 veya üzerine çıkarılabilmişse, tedaviye evde devam edilip çocuğun durumundan doktoru haberdar etmek gerekir. Bu durumda, evde kısa etkili β2agonist inhalasyonuna 4 saat ara ile 24-48 saat süresince Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ÇOCUKLUK ÇAĞI ASTIMINDA ATAK TEDAVİSİ VE TEDAVİDEKİ YENİLİKLER Ayfer İNAL ve Ark. Tablo 2. Astım atak şiddetinin belirlenmesinde kullanılan kriterler. Bulgular Hafif Orta Ağır Nefes darlığı Konuşma Bilinç Solunum hızı * Yardımcı solunum kasları Wheezing Nabız ** PEF (beklenen değerin) PaO2 PaCO2 Yürürken var Yatabiliyor Uzun cümle Ajite olabilir Normal veya artmış Katılmıyor Orta derecede, ekspiryum sonunda Normal % 80 Normal < 42 mmHg Konuşurken var Bebekte beslenme güç Kısa cümle Genellikle ajite Artmış Genellikle katılır Kulakla duyulabilir Normal veya artmış % 50-80 > 60 mmHg < 42 mmHg İstirahatte var Bebek beslenemez Sözcük Ajite veya konfüze Çok artmış Katılır Kulakla duyulur veya sessiz akciğer Taşikardik < % 50 < 60 mmHg Siyanoz var > 42 mmHg * Solunum sayısının normal sınırları: < 2 ay: < 60 /dk < 2-12 ay: < 50 /dk 1-5 yaş: < 40 /dk 6-8 yaş: < 30 /dk **Kalp hızının normal sınırları: 2-12 ay: < 160 /dk 1-2 yaş: < 120 /dk 2-8 yaş: < 110 /dk devam edilir. Tablo 3’de evde astım atağının tedavisi özetlenmiştir. - Halen sistemik kortikosteroid kullanan veya yakın zamanda kesmiş olan hastalar - Psikososyal sorunları olan hastalar Morbidite ve mortalitesi yüksek olan riskli hastaların ise, direkt hastaneye başvurmaları önerilmektedir.15 Bu riskli durumlar: - Son bir yıl içinde astım atağı nedeniyle hastaneye yatmış olan hastalar - Proflaktik tedaviye uyumsuz olan hastalardır. Acil Serviste Atak Tedavisi Evde uygulanan ilk tedavilerle düzelmeyen hastalar acil servise başvurmalıdır. Burada hastanın klinik semptom Tablo 3. Evde astım atağı tedavisi. Nöbetin ağırlığını sapta PEF < % 80 Tedaviye başla 1 saat süre ile 20 dakikada bir inhale kısa etkili β2-agonist ver İyi yanıt Hafif Atak PEF > % 80 β2-agonistin etkisi 4 saat sürüyor 24-48 st süresince 4 st’te bir β2-agonist al Doktoru ara Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Yetersiz yanıt Orta Atak PEF % 60 - 80 Oral steroid ekle β2-agoniste devam et Hemen doktora başvur Kötü yanıt Ağır atak PEF < % 60 Oral steroid ekle Hemen ek doz β2-agonist al Acil servise başvur 69 Ayfer İNAL ve Ark. ÇOCUKLUK ÇAĞI ASTIMINDA ATAK TEDAVİSİ VE TEDAVİDEKİ YENİLİKLER ve bulgularının yanısıra oksijen satürasyonu ve PEF ile mümkünse FEV1 ölçümleri değerlendirilmelidir. Eğer bilinç bulanıklğı veya ağır solunum yetmezliği varsa, hasta hemen hastaneye yoğun bakım ünitesine yatırılmalıdır. Bunun dışındaki orta ve ağır astım atağında ise, öncelikle hastanın destek oksijen tedavisi sağlanmalıdır. Oksijen satürasyonunu %90 üzerinde tutacak şekilde nemlendirilmiş oksijen verilmelidir. riski taşıyan hastalar mutlaka yoğun bakım ünitesine alınmalıdır. Hastaya evde almış olsa bile, tekrar β2-agonist (salbutamol, 0.15 mg/kg/doz) nebülizer ile veya ölçülü doz inhalerler (Ventolin veya Bricanyl inhaler, 2-8 püskürtme) aracı alet aracılığı ile inhale ettirilir.16 Gerekirse, 1-2 mg/kg/gün sistemik kortikosteroid oral veya parenteral başlanır.17 Eğer ilk verilen β 2-agoniste yanıt yoksa, 5 yaş üzeri çocuklarda ek olarak ipratropium bromür inhalasyonu (Atrovent nebül) 125-250 µg/doz verilebilir.18,19 İpratropium bromür inhalasyonu yapılacaksa, genellikle salbutamol ile birlikte aynı anda verilmesi önerilmektedir. Hastaneye yatırılan hastalarda hipoksi düzelene dek destek oksijen tedavisi devam edilmelidir. Çünkü astım atağı ile yatırılan çocukların çoğunun, özellikle de geceleri hipoksileri vardır. İnhale salbutamol 0.15 mg/kg/doz 1-2 saat ara ile devam edilir. Yine sistemik steroid (prednizolon veya metilprednizolon) 1 mg/kg, 6 saat ara ile 48 saat süresince tekrarlanmalıdır. Yoğun inhale β2-agonist ve sistemik steroid alan hastalarda, her ne kadar faydasına dair veriler çok az olsa da, ipratropium bromür inhalasyonu 6 saatte bir tedaviye eklenebilir.18,19 Ağır dispnesi ve oksijen gereksinimi olan hastaların mutlaka intravenöz sıvılarla da desteklenmesi gerekir. Astım atağına eşlik edebilecek artmış ADH (antidiüretik hormon) salınımı da gelişebileceğinden sıvı desteği, genellikle günlük idame sıvısı kadar veya buna yakın düzeyde tutulmalıdır. Tedaviye yanıt alınamaz ise, β2-agonist inhalasyonu 20 dakika ara ile iki kez daha yaptırılır. Çok ağır vakalarda adrenalin (0.01 mg/kg, maks. 0.3 mg) subkütan yapılabilir. Acil servisteki izleminde bu tedavilerle hastanın semptomlarında iyileşme varsa, fizik muayene bulguları normale dönmüşse, PEF değeri beklenen değerin %70’i üzerine çıkarsa ve oksijen satürasyonu 4 saat boyunca %92 üzerinde seyrederse, hasta evde tedaviye devam etmek üzere gönderilebilir. Eve gönderilirken hastaya yapılacak tedavi önerileri şunlar olmalıdır: - İnhale β2-agonist almaya 4 saatte bir devam etmeli - 1-2 mg/kg/gün oral (maks.60 mg/gün) prednizolon veya metilprednizolon, 1 veya 2 doza bölerek, 3-7 gün boyunca kullanmalıdır. Astım atağının acil servisteki tedavisi Tablo 4’te özetlenmiştir. Hastaneye Yatırma Endikasyonları - Orta veya ağır astım atağı ile gelip ilk tedaviyi izleyen 1-2 saat sonra düzelmeyen, PEF değeri beklenen değerin % 70’inin altında veya O2 satürasyonu %90-92’nin altında devam eden hastalar - Acil servise başvuru öncesi uzamış bir semptom periyodunun olması - Zor psikososyal koşulların olması - Tıbbi bakım ve ilaç tedavisini algılama güçlüğü - Sonraki olası bir kötüleşmede hastaneye transportu güç olan hastalar hastaneye yatırılarak izlenmelidir. Tedaviye yanıtı az olan hastalar, ağır persistan solunum yetmezliği olan hastalar ve respiratuar arrest gelişme 70 Yatan hastalarda öykü ve fizik muayene değerlendirildikten sonra, PEF veya FEV1 ölçümleri, oksijen satürasyonu ve kan gazları, ayrıca gerekli görülürse kan sayımı ve akciğer grafisi istenir. Hastanın hem kardiyak monitorizasyonu, hem de oksimetre ile oksijenizasyonu izlenmelidir. Destek oksijen tedavisi, sık β2-agonist inhalasyonu, sistemik steroid ve ipratropium bromür inhalasyonu ile hastanın klinik durumu daha iyiye gidiyor ve solunum sayısı normale geliyorsa, PEF değeri beklenenin %70’inin ve oksijen satürasyonu %90’ın üzerine çıkmışsa, öncelikle inhale β2-agonist doz araları açılır (önce saat başı verilirken, 2,4,6 saat ara ile verilmeye devam edilir) ve steroid dozu azaltılır (6 saat ara ile 1 mg/kg verilirken, 1-2 mg/kg/gün dozuna düşülür). İntravenöz teofilin, bazı çalışmalarda etkinliği tam gösterilememiş olsa bile, özellikle sık inhale β2-agonist ve sistemik steroide rağmen düzelmeyen, ağır ve yaşamı tehdit eden astım ataklarında kullanılan bir tedavidir.20 Son yıllarda akut ağır astım atağında olan (ortalama FEV1 değeri bazale göre %37) çocuklarda yapılan bir çalışmada, intravenöz teofilinin oksijen satürasyonunu ve solunum fonksiyonlarını plaseboya kıyasla daha hızlı ve daha uzun süreli olarak normale döndürdüğü gösterilmiştir.21 Bu çalışmada, intravenöz teofilin kullanan hastaların intravenöz salbutamole daha az ihtiyacı olduğu ve bu grup hastaların hiçbirinde entübasyona gerek kalmadığı rapor edilmiştir. Özellikle ağır çocukluk çağı astım atağında intravenöz teofilinin önemli bir yeri vardır. Eğer sık nebülize salbutamol, sistemik steroid ve ipratropium bromür inhalasyonuna yeterli yanıt alınamamışsa, intravenöz teofilin tedavisinin eklenmesi düşünülmelidir. Teofilin hastanın yaşına ve kilosuna uygun dozda önce yükleme, sonra idame dozunda verilmeli, terapötik aralığı dar olup yan etki gelişme riski yüksek olduğundan serum teofilin düzeyleri yakından monitorize edilmelidir. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ÇOCUKLUK ÇAĞI ASTIMINDA ATAK TEDAVİSİ VE TEDAVİDEKİ YENİLİKLER Eklenen intravenöz teofiline de yanıt alınamayan hastalarda, devamlı salbutamol nebülizasyonu 0.5 mg/kg/saat (maks.15 mg/saat) uygulanabilir. Ayfer İNAL ve Ark. Diğer Tedaviler - İnhale Heliox 70/30 oranında helium/oksijen karışımıdır. Birkaç çalışmada, akut ağır astım atağında etkili olduğu rapor edilmiştir. Heliox normal oda havasının 1/3’i dansiteye sahip olduğundan, bu çalışmalarda yoğun β-agonist inhalasyonu ve intravenöz steroid alan hastalarda bile, heliox inhalasyonu ile havayollarında rezistansın azaldığı ve 20 dakika içinde klinik düzelmenin olduğu gösterilmiştir.23,24 Dolayısıyla inhale heliox tedavisi, astım atağının henüz başlangıcında iken, β-agonistlerin ve sistemik steroidin bronkospazmı çözücü etkisi ortaya çıkana dek solunum yetmezliğini azaltıcı veya yatıştırıcı amaçla kullanılabilir.25,26 Ancak ağır vakalarda, yüksek konsantrasyonda Ancak bu durumda β2-agonistin önemli derecede sistemik absorbsiyona uğrayacağı da unutulmamalıdır.22 Sık veya devamlı uygulanan β2-agonistlerin tremor, irritabilite, taşikardi ve hipokalemi gibi yan etkileri gelişebilir. Yine bu hastaların sürekli kardiyak monitorizasyonu da önemlidir. Çünkü sık veya devamlı β2-agonist tedavisi, ventilasyon-perfüzyon dağılımını da bozarak hipoksemiyi arttırabilir. Hastanede astım atağı tedavisinin özeti Tablo 5’te gösterilmiştir. Tablo 4. Acil serviste atak tedavisi. Öykü, Fizik muayene, PEF, FEV1 değerleri, oksijen satürasyonu ile ilk değerlendirme yapılır 1 2 Destek oksijen tedavisi (Oksijen satürasyonu % 90 üzerine olacak şekilde) İlk β2-agoniste yanıt alınamazsa, ipratropium bromür inhalasyonu (125-250 µg/doz ) 1 saatte 20 dakika ara ile toplam 3 kez kısaetkili β 2-agonist inhalasyonu Çok ağır vakalarda, adrenalin 0.01 mg/kg (maks.0.3 mg)s.c 1-2 mg/kg/gün oral veya parenteral sistemik steroid Semptomlarda iyileşme varsa Fizik muayene bulguları düzelmişse PEF % 70 üzerine çıkmışsa O2 sat. 4 saat boyunca % 92 üzerinde seyretmişse Yeterli klinik düzelme veya PEF ile O2 satürasyonunda beklenen düzelme olmazsa hastaneye yatırılır. Hasta evde tedaviye devam etmek üzere gönderilir İnhale kısa etkili β2-agonist inhalasyonuna 4 saatte bir devam etmesi ve 1-2 mg/kg/gün oral steroid, 3-7 gün kullanması önerilir. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) 71 Ayfer İNAL ve Ark. ÇOCUKLUK ÇAĞI ASTIMINDA ATAK TEDAVİSİ VE TEDAVİDEKİ YENİLİKLER oksijen desteği gereksinimi olması, %30 oksijen içeren helioxun kullanımını sınırlandırmaktadır. - İntravenöz Magnezyum Sülfat Düz kas gevşetici özelliklerinden dolayı pek çok çalışmada magnezyum sülfatın akut astım atağındaki etkileri araştırılmıştır. Ancak halen akut ataktaki etkinliği oldukça tartışmalıdır.27-29 - Mekanik Ventilasyon Ağır bir çocukluk çağı astım atağında, seyrek de olsa, solunum yetmezliği ile entübasyon ve mekanik ventilasyona ihtiyaç duyulabilir. Böyle bir durumda, mekanik ventilasyon, havayolu obstrüksiyonunu yenebilecek yeterli bir basınç ile aşırı havalanma fazlalığı veya hava hapsi ile barotravma olasılığını (pnömotoraks veya pnömomediastinum) azaltma arasında önemli bir dengeyi gerektirir. Bu komplikasyonları en aza indirgeyebilmek amacıyla, yoğun bakımda izlenen ve solunum yetmezliği ile entübasyon gerektirebilecek hastaları önceden belirlemek büyük önem taşımaktadır. Çünkü, bu hastalarda her zaman için sedatifler ve paralitik ajanlarla elektif entübasyon acil entübasyondan daha güvenlidir. Mekanik ventilasyon, yeterli oksijenizasyonu sağlarken barotravmayı engellemek üzere tolere edilebilir hafif hiperkapni hali oluşturmayı amaçlar. Tablo 5. Hastanede akut astım atağının tedavisi. Öykü, Fizik muayene, PEF, FEV1 değerleri, oksijen satürasyonu ve kan gazları bakılır; duruma göre kan sayımı ve akciğer grafisi istenir. Kardiyak monitorizasyon Oksimetre ile oksijenizasyonun izlenmesi İntravenöz sıvı desteği Destek oksijen tedavisi (oksijen satürasyonu % 90’ın ↑ olacak şekilde) İnhale salbutamol 1-2 saat ara ile (0.15 mg /kg/doz) Parenteral steroid (her 6 saatte bir 1 mg/kg , 48 saat süre ile) İpratropium bromür inhalasyonu, her 6 saatte bir 125-250 µg Klinik düzelme yok Halen takipneik PEF değeri beklenenin %70’inin altında Oksijen satürasyonu % 90 altında İntravenöz teofilin ekle (yaş ve kiloya göre uygun dozda yükleme ve idame yapılır) Klinik düzelme var Solunum sayısı normal PEF beklenenin %70 ‘inin üstünde Oksijen satürasyonu % 90 üzerinde β2-agonist doz araları açılır (her saat başı verilirken, 2,4,6 saat ara ile verilmeye başlanır) Sistemik steroid azaltılır (her 6 saatte 1 mg/kg verilirken, 1-2 mg/kg/gün dozuna geçilir) Yeterli düzelme olmazsa: Devamlı salbutamol nebülizasyonu, 0.5 mg/kg/saat (maks. 15 mg/saat) 72 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) ÇOCUKLUK ÇAĞI ASTIMINDA ATAK TEDAVİSİ VE TEDAVİDEKİ YENİLİKLER Ayfer İNAL ve Ark. 7. Bauman LJ, Wright E, Leickly FE, et al. Relationship of adherence to pediatric asthma morbidity among inner-city children. Pediatrics 2002;110:1-7. National Heart, Lung, and Blood Intitute/ National Asthma Education Prevention Program. Expert panel report 2: guidelines for the diagnosis and managment of asthma. Bethesda: National Institutes of Health; 1997. Publication # 97 –4051. National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report: guidelines for the diagnosis and managment of asthma update on selected topics - 2002. J Allergy Clin Immunol 2002;110:141-219. Global Strategy for Asthma Managment and Prevention. National Institutes of Health and National Heart, Lung, and Blood Intitute, Revised 2002. Dinakar C, Van Osdol TJ, Wible K. How frequent are asthma exacerbations in a pediatric primary care setting and do written asthma action plans help in their managment? J Asthma 2004;41:807-12. Khan MS, O’Meara M, Stevermuer TL, Henry RL. Randomized controlled trial of asthma education after discharge from an emergency department. J Paediatr Child Health 2004;40:674-77. McNally AJ, Frampton C, Garrett J, Pattemore P. Application of asthma action plans to childhood asthma: national survey repeated. N Z Med J 2004;117:932. Toelle BG, Ram FS. Written individualised managment plans for asthma in children and adults. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD002171. Guilbert T, Krawiee M. Natural history of asthma. In: Stempel DA, Spahn JD, (guest eds). Pediatric Asthma; Pediatr Clin N Am 2003;50:523-35. Delgado A, Chou KJ, Silver EJ, et al. Nebulizers vs metered-dose inhalers with spacers for bronchodilator therapy to treat wheezing in children aged 2 to 24 months in a pediatric emergency department. Arch Pediatr Med 2003;157:76-80. Connett GJ, Warde C, Wooler E, et al. Prednisolone and salbutamol in the hospital treatment of acute asthma. Arch Dis child 1994;70:170-3. Plotnick LH, Ducharme FM. Should inhaled anticholinergics be added to β2 agonists for treating acute childhood and adolescent asthma? A systematic review. BMJ 1998;317:971-7. Zorc JJ, Pusic MV, Ogborn CJ, et al. Ipratropium bromide added to asthma treatment in the pediatric emergency department. Pediatrics 1999;103:72852. Strauss RE, Wertheim DL, Bonagura VR, et al. Aminophylline therapy does not improve outcome and increase adverse effects in children hospitalized with acute asthmatic exacerbations. Pediatrics 1994;93:205-10. Yung M, South M. Randomized controlled trial of aminophylline for severe acute asthma. Arch Dis Child 1998;79:405-10. Penna AC, Dawson KP, Manglick P, et al. Systemic absorption of salbutamol following nebulizer delivery in acute asthma. Acta Pediatr 1993;82:963-6. Mathaus CA, Hall JB, Caputo MA, Walter J, Klocksieben JM, Schmidt GA, et al. Heliox improves pulsus paradoxus and peak expiratory flow in nonintubated patients with severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:310-4. Henderson SO, Acharya P, Kilaghbian T, Perez J, Korn CS, Chan LS. Use of heliox-driven nebulizer therapy in the treatment of acute asthma. Ann Emerg Med 1999;33:141-6. Kass JE, Terregino CA. The effect of heliox in acute severe asthma: a randomized controlled trial. Chest 1999;116:296-300. Rodrigo GJ, Rodrigo C, Pollack CV, Rowe B. Use of Helium-Oxygen mixtures in the treatment of acute asthma. Chest 2003;123:891-6. Hughes R, Goldkorn A, Masoli M, Wetherall M, Burgess C, Beasley R. Use of isotonic nebulised magnesium sulphate as an adjuvant to salbutamol in the treatment of severe asthma in adults: randomized placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2114-7. Fitzgerald JM. Magnesium sulphate is effective for severe acute asthma treated in the emergency department. West J Med 2000;172:172-96. Meral A, Coker M, Tanac R. Inhalation therapy with magnesium sulphate and salbutamol sulphate in bronchial asthma. Turk J Pediatr 1996;38:16975. Malmstrom K, Kaila M, Korhonen K, et al. Mechanical ventilation in children with severe asthma. Pediatr Pulmonol 2001;31:405-11. Sabato K, Hanson JH. Mechanical ventilation for children with status asthmaticus. Respir Care Clin N Am 2000;6:171-88. Buranakul B, Washington J, Hilman B, et al. Causes of death during acute asthma in children. Am J Dis Child 1974;128:343:50. Pediatric asthma deaths in Victoria: the mild are at risk. Pediatr Pulmonol 1992;13:95-100. Volum-cycled ventilatörlerde başlangıçtaki ayarlar, kısa inspiratuar zaman, uzun ekspiratuar zaman, 10-15 ml/kg tidal volüm, 8-18 solunum /dakikada, 60 cm/H20’dan az peak basınç ve 0 pozitif ekspiryum-sonu basınç şeklinde ayarlanmalıdır.1,30,31 Bronkospazma neden olabileceğinden göğüs perküsyonu veya havayolu lavajı önerilmez. 8. 9. 10. Akut Astım Atağının Seyri Ağır astım ataklarının tedavisi çoğu zaman tıbbi merkezlerde başarılı bir şekilde yapılmaktadır. Astım atağı ile ölüm, hastanelerde çok seyrektir. Astıma bağlı ölümlerin çoğu, evde, yeterli bakım veya tedavinin alınamadığı durumlarda oluşmaktadır.32,33 Bu da evde astım atağının tedavisine erken ve doğru şekilde başlamanın önemini ortaya koymaktadır. Acil serviste veya hastanede yatırılarak izlenip tedavisine evde devam etmek üzere gönderilen tüm hastalarda: 11. 12. 13. 14. 15. 16. - Kısa etkili β-agonist ve oral steroid tedavi planı eline yazılarak verilmeli 17. - Olası tetikleyicilere karşı önlem alınmalı - Kronik proflaktik tedavi tekrar gözden geçirilmeli 18. - İlaç inhalasyon tekniği ve PEF ölçüm teknikleri tekrar gözden geçirilmeli 19. - Bir sonraki akut atak tedavi planı tekrar hatırlatılmalıdır. 20. 21. Sonuç 22. Akut astım atağı zamanında müdahele ile oldukça yüzgüldürücü sonuçlar veren sık görülen bir tablodur. 23. Tedavi; düzenli kontrollere gelen iyi eğitilmiş hasta yakınları, eğitilmiş ve donanımlı sağlık ekibiyle kısa zamanda sonuç verir. Bu şartlarda morbidite ve mortalitesi azalır. Ancak yine de amaç; hastanın akut astım atağına girmeyecek şekilde hem proflaktik tedavisi, hem de tetik çekicileri hakkında bilinçlendirilerek eğitilmesi olmalıdır. KAYNAKLAR 24. 25. 26. 27. 1. Liu AH, Spahn JD, Leung DYM. Childhood asthma. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of Pediatrics, 17th ed. Philadelphia: Saunders Co. 2004:760-74. 2. Beasley R, Crane J, Lai CK, et al. Prevalance and etiology of asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;105:466-72. 29. 3. Altıntaş DU, Çelik T, Çelik U, et al. The hospitalization rate of asthma attach in pediatric emergency department of six year interval. J Allergy Clin Immunol 2004;113:319. 30. 4. Gibson PG. Monitoring the patient with asthma: an evidence-based approach. J Allergy Clin Immunol 2000;106:17-26. 31. 5. Rasmussen F, Taylor DR, Flannery EM, et al. Risk factors for hospital admission for asthma from childhood to young adulthood: a longitudinal population study. J Allergy Clin Immunol 2002;110:220-7. 6. Akinbami LJ, Schoendorf KC. Trends in childhood asthma: prevalance, health care utilization, and mortality. Pediatrics 2002;110:315-22. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) 28. 32. 33. 73 Özkan KARAMAN ve Ark. KRONİK ASTIM TEDAVİSİ Kronik Astım Tedavisi TREATMENT OF CHRONIC ASTHMA Dr. Özkan KARAMAN,a Dr. Arzu BABAYİĞİT,a Dr. Duygu ÖLMEZa a Pediatrik Allerji BD, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İZMİR Özet Abstract Astım; bütün dünyada, çocukluk çağının en sık rastlanan kronik hastalığıdır. Astımda kroniklik tanımı, havayollarının en önemli özelliği olan inflamatuar yanıt, ilerleyici ve geri dönüşümsüz yapısal ve fonksiyonel değişiklikler veya kısaca havayolu remodellingini içerir. Ancak, çocukluk çağında kroniklik veya geri dönüşümsüz değişiklikler uygun tedavi ile geciktirilebilir. Bu makalede, çocukluk çağında astımın tanısı ve özellikle tedavisi üzerinde durulmuştur. Asthma is the most prevalent chronic childhood disease worldwide. The concept of chronicity in asthma, rests on the major characteristics of inflammatory response of the airways and progressive development of irreversible structural and functional alterations, or socalled airway remodeling. In childhood, however, such characteristics as chronicity and irreversibility are debatable with treatment. This article outlines guidelines for diagnosis and management of asthma in childhood. Anahtar Kelimeler: Astım, kronik, çocukluk çağı, tedavi Key Words: Asthma, chronic, childhood, treatment Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9):74-79 A stım değişken havayolu obstrüksiyonu ve havayolu aşırı duyarlılığı ile karakterize, kronik inflamatuar bir hastalıktır. Çocuklarda en sık rastlanan kronik hastalık olan astımın prevalansı, ülkelere, kullanılan yöntemlere, ırka, coğrafi bölgelere ve çevresel etkenlere göre değişmektedir. Gelişmiş toplumlarda ISAAC (International study of asthma and allergies in childhood) yöntemi ile astım prevalansı %4-23 arasında bulunmuştur.1 Ülkemizde ISAAC yöntemi ile yapılan pediatri prevalans çalışmalarında ise, kümülatif astım prevalansı %13.7-15.3 arasında değişmektedir.2 İzmir ilinde 6-13 yaş arası çocuklarda yapılan bir çalışmada, astım kümülatif prevalansı %4.9 olarak bulunmuştur.3 Son yıllarda; çocukluk yaş grubunda astım ve allerjik hastalıkların sıklığı, özellikle batılı ve gelişmiş olan ülkelerde, belirgin artış göstermektedir. Bu artış hem çevresel hem de bireysel faktörlere bağlıdır. Bireysel faktörler içerisinde genetik yatkınlık, atopi, havayolu hiperreaktivitesi, cinsiyet ve ırk, çevresel faktörler arasında da viral ve bakteriyal enfeksiyonlar, diyet, pasif Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. Özkan KARAMAN Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Pediatrik Allerji BD, İZMİR Copyright © 2005 by Türkiye Klinikleri 74 sigara içiciliği, sosyoekonomik statü ve ailedeki kişi sayısı sayılabilir (Şekil 1).4 Astımın patogenezinde üç mekanizma sorumlu tutulmaktadır. Bunlar, geri dönüşümlü havayolu obstrüksiyonu, havayolu inflamasyonu ve artmış havayolu duyarlılığıdır. Astımda oluşan patofizyolojik değişiklikler ve oluşan klinik semptomlar havayolu obstrüksiyonun bir sonucudur. Obstrüksiyona katkıda bulunan birçok faktör söz konusudur; havayolu düz kas kontraksiyonu, havayolu mukozal ödemi ve mukus hipersekresyonu bunların başlıcalarıdır. Astımda, aşırı duyarlılık tip 1 reaksiyonu ile oluşan bir inflamasyon mevcuttur. Tip 1 reaksiyonunda antijen allerjendir. Antikor IgE ve hedef hücre ise doku mast hücresidir. Allerjenler; ev tozu akarları, polenler, kedi ve köpek salgı allerjenleri, küf mantarları gibi inhalan allerjenler yanında gıdalar ve latekstir.5,6 Allerjen önce antijen sunan hücreye sunulur. Antijen sunan hücre ve Th CD4 hücrelerinin karşılıklı etkileşmeleri sonucu Th0 hücreleri IL-2 sentezler ve Th2’ye dönüşür. Bu hücreden salınan IL-4 ve IL-13 ile plazma hücreleri B lenfositine dönüşür ve antijene spesifik IgE yapımı başlar. Kanda dolaşan IgE yüksek affiniteli IgE reseptörü taşıyan doku mast hücresi bazofile ve düşük affiniteli IgE reseptörü taşıyan lenfosit, eozinofil ve makrofaja bağlanır. Organizma aynı antijen ile tekrar karşılaştığında antijen kendine spesifik antikora bağlanır. Bu bağlanma ile mast hücresinde önceden mevcut (histamin, serotonin gibi) mediatörler ve antijen Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) KRONİK ASTIM TEDAVİSİ Özkan KARAMAN ve Ark. Allerjenler ile tekrarlayan karşılaşmalar Nedensel faktörler Allerjenler, mesleksel uyarılar Predispozan faktör Genetik, atopi Sensitizasyon Yardımcı faktörler Sigara, solunum yolu enfeksiyonları Hava kirliliği, düşük doğum ağırlığı Enflamasyon Bronş hiperreaktivitesi Tetikleyici faktörler Allerjenler, solunum yolu enfeksiyonları, egzersiz, katkı maddeleri, ilaçlar Yapısal değişiklikler Havayolu obstruksiyonu Semptomlar hiperreaktivitesini arttırır b) Bronkospazm yapar c) Vasküler permeabiliteyi arttırır d) Mukus sekresyonunu uyarır e) Eozinofillerin toplanmasını arttırır.8-9 Astımın oluşumunda allerjik reaksiyon dışında solunum yoluna etkili nöral mekanizmalar da rol oynar.7,8 Astım tanısı çoğu zaman tekrarlayan solunum sıkıntısı, öksürük atakları ve vizing yakınmalarının varlığında konur. Şikayetlerin mevsimsel değişkenliği, ailede atopik veya astımlı birey varlığı da, astım tanısını düşündüren önemli bulgulardır. Günümüzde astım klinik bulgular, solunum fonksiyon testleri ve ilaç ihtiyaçlarına göre dört ana grupta incelenmektedir (Tablo 1).7 Şekil 1. Enflamasyon, havayolu duyarlılığı, semptom ilişkisi. Astım Tedavisi Risk faktörlerinden korunma serotonin gibi) mediatörler ve antijen bağlanmasından sonra yapılan mediatörler (Lökotrienler, prostoglandinler) degranüle olarak perifere salınırlar ve birkaç dakikada gelişen erken faz reaksiyonuna yol açarlar. Bu mediatörlerin ortak etkileri düz kas kasılımını, damar geçirgenliğini ve mukus sekresyonunu arttırmalarıdır. Geç faz reaksiyonu ise 6-8 saat sonra gelişir. T hücresi, mast hücresi ve aktive olmuş epitel hücresinden salınan IL-3, IL-5 ve GM-CSF kemik iliğinde eozinofil farklılaşmasına ve çoğalarak dolaşıma geçmesine yol açarlar. Dolaşıma geçen eozinofil ve lökositlerin reaksiyon bölgesinde damarda kalabilmeleri E-P selektin, ICAM-1 ve VCAM-1 ile olur. Bu bölgede eozinofillerin damardan dokuya geçişi de eotaksin 1, eotaksin 2, eotaksin 3, RANTES, MCP-3, MCP-4 gibi kemokinler ile sağlanır. Eozinofil içeriğinde bulunan toksik ürünler olayın geçtiği bölgede doku hasarına yol açar. Remodelling (Yeniden yapılanma) diye adlandırılan bu olaylar havayolunun geri dönüşümsüz değişimine neden olur.7,8 Astımda Th2 düzeyi artmıştır. Th2; IgE ve IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 sentezinde rol oynar. Astım tedavisinde amaç Th2’yi azaltıp, Th1’i arttırmaktır. Çünkü Th2’den salınan IL-4 ve IL-13 IgE sentezinin artmasında, IL-3, IL-5 ve GM-CSF ise eozinofilik inflamasyon oluşumunda rol oynar. Bronşiyal astım patogenezinde rol oynayan en önemli mediyatörlerden biri de sisteinil lökotrienlerdir. Sisteinil lökotrienleri salgılayan hücreler arasında makrofajlar, bazofiller, eozinofiller, monositler ve mast hücreleri vardır. Lökotrienler, membran fosfolipidlerindeki araşidonik asidin yıkım ürünleridir. Normalde araşidonik asit, siklooksijenaz enzimi aracılığıyla yıkılır ve prostoglandinler, tromboksan gibi maddeler oluşurken, siklooksijenaz enziminin inhibe olması ile (aspirin, nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar etkisiyle olur) araşidonik asit lipooksijenaz enzimiyle yıkılır ve açığa lökotrienler çıkar. Lökotrienlerin etkileri: a) Astımda bronş Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Primer korunma: Hastalıkla ilgili olduğu bilinen risk faktörlerine karşı, hastalık oluşmadan önce korunma sağlanmasıdır. Allerjik sensitizasyon astım gelişimi için en önemli risk faktörüdür ve antenatal dönemde başladığı düşünülmektedir. Hamilelik sırasındaki annenin sigara içiminin bebeğin akciğer gelişimini etkilediği, anneleri sigara içen infantların, ilk yıllarında diğer çocuklara göre dört kat daha fazla vizing atağı geçirme riski taşıdıkları gözlenmiştir.9 Ayrıca gebelikte annenin sigara içiminin, allerjik sensitizasyonu arttıracağı yönünde de kanıtlar mevcuttur.10 Sekonder korunma: Allerjene primer sensitizasyonun oluştuğu, fakat hastalığın henüz oluşmadığı dönem için korunmadır. Amaç kronik persistan astım gelişimini önlemektir. Bu konuda yapılan çalışmalar, yaşamın ilk bir-iki yılına odaklanmıştır7. Allerjik hastalıklardan ikincil korunmada, ketotifen ve setrizin kullanımı da denenmiş, fakat bu yolla sensitizasyonun engellemesinden çok semptomların maskelendiği görülmüştür. Tablo 1. Astım sınıflaması. AĞIRLIĞIN BELİRLENMESİ Semptomlar Step 4 Ağır persistan Gece semptomları Sürekli Sık Aktiviteyi kısıtlar FEV 1 veya PEF ≤ %60 PEF değişkenliği > %30 Günlük Haftada > 1 Orta persistan Aktiviteyi etkiler % 60-80 PEF değişkenliği > %30 Haftada > 2 Hafif persistan ancak hergün değil Ayda > 2 ≥ %80 PEF değişkenliği %20-30 Ayda ≤ 2 ≥ %80 PEF değişkenliği < %20 Step 3 Step 2 Step 1 Hafif intermittant Haftada < 1 Asemptomatik Ataklar arasında PEF normal 75 Özkan KARAMAN ve Ark. KRONİK ASTIM TEDAVİSİ Tersiyer korunma: Allerjenden ve astımı tetikleyen faktörlerden kaçınmayı amaçlar. Bu şekilde hastalığın alevlenmesi önlenilmeye çalışılır.7 Bu aşamada, ev içi ve ev dışı allerjenlerden, hava kirliliğinden uzak durulması önerilmektedir. Ev tozu akarlarından korunmak için nem oranının %50’nin altında tutulması, odaların sık sık havalandırılması, yün yatak, yorgan kullanılmaması, özellikle yatak odalarındaki halıların ve tüylü oyuncakların kaldırılması, yatak ve nevresimlerinin haftada bir kez en az 60ºC su ile yıkanması, allerjen geçirmeyen kılıfların kullanılması, yatak odasında az eşya bulundurulması önerilmektedir. Korunmada hijyen teorisinden de bahsedilmektedir. Buna göre, hijyenik ortam ve enfeksiyonlara azalmış maruziyetin, batılı ülkelerde artmış atopik hastalıklar ile ilişkili olduğu ileri sürülmüştür. Özellikle feko-oral yolla bulaşan mikrobik hastalıklar ile maruziyeti olan kişilerde, solunum sistemi allerjilerinin daha seyrek olduğu gösterilmiştir. Kırsal kesimde yaşayan insanlarda daha geniş aile yapısının, kömür ve odun ile ısınmanın, daha az sigara içiciliğinin, değişik beslenme alışkanlıklarının, özellikle de daha çok çiftlik ve kümes hayvanı ile maruziyetin atopi sıklığını azalttığı ispatlanmıştır 7. Çocuklarda astım tedavisi uluslararası uzlaşı raporlarına göre yapılmaktadır. Bu uzlaşı raporları arasında en önemlilerden biri olarak kabul edilen ve en yaygın kullanılanı 2002’de yayınlanan GINA (Global Initiative for Asthma) raporudur. Bu tedavi programının amacı; minimal semptom, kurtarıcı tedaviye ihtiyaç duyulmaması veya nadiren duyulması, atak olmaması, fiziksel aktivitelerde kısıtlama olmaması, normal akciğer fonksiyonlarının sağlanmasıdır (FEV1 ve/veya PEF’in beklenen değerin % 80’inin üzerinde olması). Astım tedavisinde kullanılan ilaçlar semptom giderici ve kontrol edici ilaçlar olarak iki gruba ayrılır (Tablo 2). Steroidler: minde azalma, beta 2 adrenerjik cevabın artışı ile göstermektedirler. Kortikosteroidlerin etkileri birçok hücredeki intrasellüler glukokortikoid reseptörlere bağlanmaları ile başlar ve bu bağlanma sonrasında hedef genlerin transkripsiyonunun regülasyonu sağlanır.11 Astımda ise, inflamasyon kontrolü bu gen transkripsiyonunun inhibisyonu ile olur 12. Kortikosteroidler, özellikle IL-1, IL2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, GM-CSF ve TNF-α üzerinden etkilerini göstererek sitokinlerin transkripsiyonunun inhibisyonunu sağlarlar.13,14 Glukokortikoidlerin düzenli kullanımı ile öksürük, vizing, dispne, fizik aktivite kısıtlılığı hızla düzelmekte ve hiperreaktivite azalmaktadır. İnhale steroidlerin yan etkileri doza bağımlıdır. Doz arttıkça (özellikle 800µg/gün üstünde) yan etki görülmesi olasılığı artar. Kemikte osteoporoz ve fraktür, büyümede gerilik, adrenal supresyon, katarakt, oral kandidiazis, hipotalamohipofizer aks üzerine etkiler yüksek dozlarda oluşabilecek yan etkiler arasındadır. İnhale kortikosteroidler ile semptomlarda iyileşme günler içinde, solunum fonksiyon testlerinde maksimal iyileşme birkaç hafta sonra, havayolu hiperreaktivitesinde iyileşme ise aylar sonra ortaya çıkmaktadır 7. Topikal kullanımda, ölçülü doz inhaler ile steroidin ağızda ve farenkste kalan kısmı yutulmakta (%80) ve gastrointestinal sistemden absorbe edilerek sistemik etkiye neden olmakta, %10-30’u ise, akciğerlere giderek lokal etki göstermektedir. İnhale steroidlerin biyoyararlılıkları beklametazon dipropionatta %20, budesonidde %11, flutikazon dipropionatta %1’dir.7 İnhale kortikosteroidlerin özel aracı cihazlar “spacer” yardımı ile kullanılması, lokal etkiyi artırır ve dolayısı ile sistemik yan etkileri azaltır. Yaşa göre inhalasyon cihazı seçimi Tablo 3’te gösterilmiştir. Günümüzde ilaçlar dört şekilde inhalasyon yolu ile çocuklara verilebilir: 1.Ölçülü doz inhaler 2. Ara cihaz (spacer) ile birlikte ölçülü doz inhaleri İnhale kortikosteroidler her aşama persistan astımda en etkili olan ilaçlardır 7. Kortikosteroidler ayrıca astım tedavisinde bilinen en güçlü antiinflamatuar ajanlardır.11 Etkilerini inflamatuar hücre fonksiyon ve aktivasyonunun azalması, vasküler kaçağın stabilizasyonu, mukus üreti- 3. Kuru toz inhaler 4. Nebülizer Sistemik steroidler Sistemik steroidler ağır astımda diğer tedavilere eklenebilir. Ayrıca her basamakta astım kontrolünde güçlük yaşandığında kısa süreli o basamak tedavisine eklenir 7. Antilökotrien ilaçlar Tablo 2. Astım tedavisinde kullanılan ilaçlar. Semptom gidericiler Kontrol ediciler Hızlı etkili inhale beta-2 agonist Sistemik kortikosteroidler Antikolinerjikler Metilksantinler Kısa etkili oral beta-2-agonist İnhale kortikosteroidler Sistemik kortikosteroidler Kromonlar Metilksantinler Uzun etkili inhale beta-2-agonist Uzun etkili oral beta-2- agonist Antilökotrien ilaçlar 76 Sisteinil lökotrienlerin etkisini bloke ederler. Bu etkiyi ya sisteinil lökotrien reseptör antagonisti olarak (montelukast, pranlukast, zafirlukast gibi) veya 5lipooksijenaz inhibitörü olarak (zileuton gibi) gösterirler. Montelukast 2-6 yaş arasında 4 mg/gün, 6-14 yaş arasında 5 mg/gün, 15 yaş üstünde 10 mg/gün tek doz kullanılmaktadır. Zafirlukast 7 yaş ve üstünde günde 2 doz, 10 mg şeklinde verilir. Bugün ulusal ve uluslar arası uzlaşı raporTurkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) KRONİK ASTIM TEDAVİSİ Özkan KARAMAN ve Ark. Tablo 3. Çocuklarda kullanılan inhaler cihazlar. Yaş grubu Tercih edilen cihaz Alternatif cihaz 4 yaştan küçük 4-6 yaş 6 yaştan büyük Ölçülü doz inhalerlerin maskeli uygun bir ara kamara ile kullanımı Ölçülü doz inhalerlerin ağız parçalı Xuygun bir ara kamara ile kullanımı Kuru toz inhaler, veya ölçülü doz inhalerlerin bir ara kamara ile kullanımı Yüz maskesi ile nebulizer tedavi Yüz maskesi ile nebulizer tedavi Ağız parçasıyla nebulizer tedavi larında, çocukluk çağı persistan astımında lökotrien reseptör antagonistlerinin kullanımı önerilmektedir.7 Antilökotrien ilaçların dört özelliği astım tedavisinde kullanılan ilaçlara göre avantaj olarak ileri sürülmektedir. Bunlar;15 günde tek doz kullanılması nedeni ile yüksek hasta uyumu (Zafirlukast dışında), kontrol edici ilaçlar grubunda olmasına rağmen bronkodilatatör etkilerinin olması, tek bir ilaçla astım ve allerjik rinite etki edebilmesi, şimdiye kadar bildirilen ciddi yan etkisinin olmamasıdır. Kromonlar Kromolin sodyum ve nedokromil sodyum, kronik astım tedavisinde benzer özellikleri olan iki farklı antiinflamatuar ilaçtır. Akciğerlerden hızla absorbe edilir ve kullanımı güvenlidir. Her iki ilacın da bronkodilatatör etkinliği yoktur fakat havayolu aşırı duyarlılığını, allerjenin neden olduğu erken ve geç dönem bronkokonstrüksiyonu, inflamatuar hücre aktivasyonunu ve mediatör salınımını azalttıkları gösterilmiştir.16 Etki mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte mast hücresinden IgE bağımlı mediatör salınımını ve hedef hücredeki klor kanallarını inhibe ettiği, bunun yanısıra makrofaj, eozinofil ve monosit inhibisyonuna neden olduğu ileri sürülmektedir. Kromonlar yan etkileri olmadığından güvenle kullanılabilen ilaçlardır ancak 22 kontrollü çalışmayı kapsayan bir metaanalize göre, kromonların çocuklarda plasebodan farklı bir etkilerinin olmadığı ileri sürülmüştür.17 Metilksantinler Teofilin, metilksantin grubundan hafif antiinflamatuar etkisi olan bronkodilatatör bir ilaçtır. Çocuk ve erişkinlerde yavaş salınımlı teofilin preparatları astım tedavisinde kontrol edici ilaç olarak kullanılabilmektedir.17 Teofilin serum düzeyi karaciğerden metabolize olduğu için yaş, diyet, hastalık durumu, ilaç etkileşimleri gibi çeşitli değişkenlerden etkilenebilir. Ayrıca teofilin doz ile ilişkili yan etkilere de neden olabilir. Özellikle gastrointestinal semptomlar, teröpatik dozlardaki ilaç seviyelerinde bile tolere edilemeyebilirler. Teröpatik doz ve toksik doz birbirine yakındır ve ilacın dozunu ayarlamak kolay olmayabilir. GINA rehberinde, yavaş salınımlı teofilinlerin, fiyat avantajları nedeni ile gerektiğinde inhale steroidlerin yerine ya da inhale steroidler ile birlikte kullanılabilecekleri belirtilmiştir.7 Uzun etkili beta-2 agonistler Salmeterol, formoterol, xinofoate uzun etkili beta 2 agonistlerdir ve potent bronkodilatasyon yaparlar. Astım Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) tedavisinde primer rolleri, inhale kortikosteroid tedavisine eklenmeleridir. İlk tercih olarak ve tek başlarına başlanmaları önerilmemektedir. Uzun etkili beta-2 agonistlerin mikrovasküler kaçışı inhibe ettikleri, inhale kortikosteroidlerin eozinofil hücre ölümünü artırdıklarına dair gösterilmiş antiinflamatuar etkileri mevcuttur.15,20 İnhale kortikosteroidler ile kullanımlarının, inhale kortikosteroidlerin dozlarının iki katına çıkarılmasından daha etkili olduğu gösterilmiştir.20 Beta-2 agonistlerin, insan akciğer fibroblast ve vasküler düz kas hücreleri üzerinde glukokortikoid reseptörlerini aktive ettikleri gösterilmiştir. Bu durum, birlikte kullanımlarının sinerjistik etkisini destekler niteliktedir.21 Ağır egzersiz öncesi tek başlarına kullanılabilirler. Formoterol inhale etkisi üç dakikada başlar, maksimal etki 30-60 dakikada gerçekleşir.22 Salmeterol daha yavaş etkilidir, etkisi 10-20 dakikada görülmeye başlar.23 Bu nedenle akut astım atağında kullanımları önerilmemektedir. Tavsiye edilen doz, formoterol için altı yaş üzerindeki çocuklarda günde iki kez 4.5 µg, salmeterol için dört yaş üzerindeki çocuklarda günde iki kez 50µg’dır.7 Oral uzun etkili beta 2 agonist; havayolu düz kas hücrelerini gevşetir, mukosilier klirensi artırır, vasküler geçirgenliği azaltır, mast hücreleri ve bazofillerden mediatör salınımını engeller. Özellikle gece semptomlarında etkindir.7 Rahatlatıcı İlaçlar Bronş düz kasında gevşemeye neden olarak semptomları hafifletirler veya giderirler. Kısa etkili beta 2 agonistler (Salbutamol ve terbutalin), teofilin, inhale antikolinerjikler ve oral steroidler bu grupta yer alan ilaçlardır. Salbutamol ve terbutalin, ülkemizde bulunan kısa etkili beta 2 agonistlerdir. Akut bronkospazmın tedavisinde mevcut en etkili bronkodilatatörlerdir. Bir astımlı hasta için, az sayıda kısa etkili bronkodilatatör ihtiyacının olması başarılı bir astım tedavisi uygulandığının en değerli göstergesidir. Bronş düz kasını gevşetmenin yanında mukosilier klirensi arttırmakta, vasküler geçirgenliği azaltmakta ve mast hücresi ve bazofilden mediatör salınımını baskılamaktadırlar. Tremor, anksiyete ve taşikardi en sık rastlanan istenmeyen etkileridir. Oral kullanımları ile hem daha sık istenmeyen etki hem de inhale formlarına göre daha zayıf bronkodilatasyon sağlanmaktadır. Bu nedenle inhale formları tercih edilmelidir. İpratropium bromid, postganglionik efferent vagal uyarıyı bloke ederek bronkodilatasyon oluşturmaktadır. Beta 2 agonistlere göre hem daha az potent bronkodilatatördür, hem de maksimum etkiye ulaşması için 77 Özkan KARAMAN ve Ark. KRONİK ASTIM TEDAVİSİ daha fazla süre gerekir. Ancak kombine kullanımlarında additif etki gösterebildiklerini ileri süren çalışmalar mevcuttur. Özelikle beta 2 agonistlere bağlı taşikardi ve tremor gibi istenmeyen etki görülen hastalarda kullanılmaları önerilir. Ağız kuruluğu ve ağızda kötü tat en sık görülen istenmeyen etkilerdir.7 Astım tanısı konan hastaların izlenmesi, verilecek ilaçların seçilmesi, semptomlarının sıklığı, ağırlığı, solunum fonksiyon testleri dikkate alınarak uluslararası uzlaşı raporlarına göre yapılmaktadır (Tablo 4).7 Kronik Astımda Alternatif Tedaviler: İmmunoterapi: Astımda immunoterapi, astım semptomlarına primer bir allerjenin yol açtığı anamnez ve deri testi ile kanıtlanmış olgulara uygulanabilmektedir. Allerjenden tamamen uzaklaşmanın mümkün olmaması, ilaç tedavisinden yeterli cevap alınamaması gibi durumlarda, elde mevcut allerjen ekstrelerinin kalitesi, maliyeti ve olası riskler de göz önünde bulundurularak karar verilmelidir. Çocuklarda erişkinlerden daha etkili olduğu, allerjik rinitte ve rinokonjuktivitte de daha etkili bir tedavi şekli olduğu gösterilmiştir. Astımda esas tedavi medikaldir. Ancak korunma ve medikal tedavi ile yeterli yanıt alınamayan hafif ve orta astımlı hastalarda immunoterapi uygulanabilir. Multipl allerjen duyarlılığı olan ve/veya nonallerjik uyarılara duyarlılığı olan hastalar spesifik immunoterapiden yarar görmezler. Beş yaşın altında da immunoterapi uygulanması önerilmez. Spesifik immunoterapiye bağlı ölümcül reaksiyonlar ve istenmeyen yan etkiler semptomatik hastalarda daha sık gözlendiğinden, hastalar enjeksiyon sırasında mutlaka asemptomatik olmalıdırlar. İmmunoterapinin yapılabilmesi için farmakolojik tedavi ile FEV1 veya PEF’in öngörülenin en az %70’i olması gerekmektedir. Hastaların enjeksiyondan sonra en az 30 dakika gözlenmeleri de önerilmektedir.24 Astımda yeni tedavi yaklaşımları: Astımda güncel tedavilerin hiçbiri küratif değildir ve hastalığın doğal seyrini değiştirememektedir. Bu nedenlerle ve astım patogenezinin daha iyi anlaşılması ile allerjik yanıtın inhibisyonunda etkili birçok yeni tedavi gündeme gelmiştir. Bunlar arasında IgE ve sitokinlerin bloke edilmesine yönelik tedavi girişimleri ön planda görülmektedir.25 Anti IgE tedavisi: Omalizumab (Rhu-MAb-E25) IgE’nin reseptöre bağlanan bölgesine karşı geliştirilmiş yeni anti-IgE antikorudur. Bu bağlanma, bağlanmamış IgE ile gerçekleşerek IgE’nin mast hücrelerine bağlanmasını engeller ve aktive olmamasını sağlar. Semptomları ve steroid ihtiyacını azaltmada etkilidir. Ancak solunum fonksiyon testlerine etkisi fazla değildir. 2-4 hafta arayla 7 aya kadar tedavi önerilmektedir.26 IVIG (intravenöz immunglobulin) tedavisi Yıllarca primer immun yetmezlik tedavisinde kullanılan IVIG’in son yıllarda antiinflamatuvar aktivitesinin olduğu ve bunun yüksek konsantrasyonlarda ortaya çıktığı gösterilmiştir. Ağır refrakter astımda IVIG alternatif bir Tablo 4. Çocuklarda astım tedavi protokolü (GINA 2002). Tüm basamaklarda; günlük idame tedavi ile birlikte hızlı etkili β -agonistler ihtiyaç halinde semptomların giderilmesinde kullanılabilir, fakat günde 3-4 dozu geçmemelidir Hastalığın şiddeti Günlük idame tedavi Diğer tedavi seçenekleri Basamak 1 İntermitant astım Basamak 2 Hafif Persistant astım Gereksiz İnhale kortikosteroidler (100-400 µg budesonid veya eşdeğeri) Yavaş salınımlı teofilin veya Kromolinler veya Lökotrien antagonistleri Basamak 3 Orta persistant astım İnhale kortikosteroidler (400-800 µg budesonid veya eşdeğeri) İnhale kortikosteroidlerle beraber yavaş salınımlı teofilin veya İnhale kortikosteroidlerle beraber uzun etkili inhale β-agonist veya Yüksek doz inhale kortikosteroid (>800 µg budesonid veya eşdeğeri) İnhale kortikosteroidlerle beraber lökotrien antagonistleri Basamak 4 Şiddetli persistant astım İnhale kortikosteroid (>800 µg budesonid veya eşdeğeri) ile birlikte ihtiyaç halinde aşağıdakilerden bir ya da fazlasının eklenmesi: -Yavaş salınımlı teofilin -Uzun etkili inhale β-agonist -Lökotrien antagonistleri -Oral kortikosteroidler Tüm basamaklarda; astım en az son 3 aydır kontrol altında tutuluyor olmalı, idame tedavi dereceli azaltılarak hastalığı kontrol altında tutabilen minumum doza indirilmelidir 78 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) KRONİK ASTIM TEDAVİSİ Özkan KARAMAN ve Ark. tedavi seçeneği olarak sunulmaktadır. Etki mekanizması halen bilinmemektedir. IVIG, serum IgE seviyesini düşürür, steroidlerin bağlanmasını arttırır ve T hücrelerinin sitokin salgılamasını azaltır.27 4. 5. 6. Suplatast tosilate Bu ilacın kobaylarda hava yolu hiperreaktivitesini baskıladığı, insanda IgE sentezini azalttığı ve farelerde peritoneal eozinofiliyi azalttığı gösterilmiştir. Bu ilacın Th2 hücrelerinden sitokin üretimini baskılayarak etki sağladığı invitro olarak gösterilmiştir. Mononükleer hücrelerden IL-5 üretimini azaltırken, IL-4 ve IFN-gama üretimine etkisi fazla yoktur28 Antisitokin Tedavileri Anti sitokin tedavide ilk hedef IL-5, IL-4, IL13 ve TNF-α olmuştur. Anti IL-5 bu amaçla denenmiş, sonuçlar iyi bulunmamıştır. Soluble IL-4 reseptör antagonistleri inhale steroid kullanan orta şiddette astımda klinik yarar sağlamıştır. Anti IL-13 ve anti TNF-α halen araştırılmaktadır.29 Anti CD4+ monoklonal antikor (Keliximab) ile çalışmalar devam etmektedir. T hücre proliferasyonunu azalttığı saptanmıştır. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Siklosporin A, astımda oral veya intratrakeal kullanımı ile antijenin indüklediği CD4+ T lenfosit ve eozinofillerin akciğerde toplanması azalmakta, IL-5 mRNA ekspresyonu akciğer dokusunda azalmakta ve hiperreaktivite azalmaktadır. Roflumilast, benzamid derivelerinden potent ve selektif PDE4 inhibitörüdür, invitro ve invivo etkinliği ile kronik inflamatuvar hastalıklar olan astım ve kronik obstrüktif pulmoner hastalıklarda kullanılabilir. Akut allerjenin indüklediği bronkokonstrüksiyonda ve astımın erken ve geç faz hava yolu hiperreaktivitesinde selektif inhibitör rol oynadığı düşünülmektedir. İbudilast, PDE4’ü potent bir şekilde inhibe ederek antiinflamatuvar etki göstermektedir. Bronş düz kaslarını gevşetici etkisi ile birlikte antiinflamatuvar etkisi ile astımın patofizyolojisinde rol oynayan kimyasal mediyatörleri antagonize ettiği düşünülmektedir.30 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. KAYNAKLAR 1. 2. 3. The ISAAC steering commity worldwide variations in the prevalance of symptoms of asthma, allergic rhinoconjuctivitis and atopic eczema. The international study of asthma and allergies in childhood. Lancet1998;122532. Akcakaya N, Kulak K, Hassanzade A, Camcıoğlu Y, Cokuğras H. Prevalance of bronchial asthma and allergic rhinitis in İstanbul school children. European Journal of Epidemiology 2000;16:693-9. Karaman O, Türkmen M, Uzuner N. Allergic disease prevalance in Izmir. Allergy 1997;52:689-90. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) 26. 27. 28. 29. Xuan W, Marks GB, Toelle BG, et al. Risk factors for onset and remission of atopy, wheeze and airway hyperesponsiveness. Thorax 2002;57:104-9. Liu AH, Spahn JD, Leung DYM. Childhood Asthma. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of Pediatrics, 17th ed. Unites States of America: WB Saunders Company: 2004. p.760-74. Akcakaya N, Kulak K, Hassanzade A, Camcıoğlu Y, Cokuğras H. Latex allergy the incidence among Turkish children with atopic disease and with neural tube defects. Allergol Immunpathol 1999;27:141-4. Global strategy for asthma management and prevention. Mechanism of asthma. National Institutes of Health. NIH publication no:02-3659, 2002;50-6. Warner JO. Guideline for treatment of asthma. In: Leung DYM, Sampson HA, Geha RS, Szefler SJ, eds. Pediatric Allergy: Principles and Practice. Unites States of America: Mosby: 2003. p.350-6. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ, Halonen M, Morgan WJ. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N Engl J Med 1995 19;332:133-8. Cook DG, Strachan DP, Carey IM. Health effects of passive smoking. Parental smoking and spirometric indices in children. Thorax. 1998;53:884-93. Barnes PJ. Mechanisms of action of glucocorticoids in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1996;154:21-6. Lemanske RF Jr, Busse WW. Asthma. J Allergy Clin Immunol. 2003;111:502-19. Anderson GP. Interactions between corticosteroids and beta-adrenergic agonists in asthma disease induction, progression, and exacerbation. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:188-9. Chung KF. The complementary role of glucocorticosteroids and longacting beta-adrenergic agonists Allergy. 1998;53:7-13. Holgate ST, Bradding P, Sampson AP. Leukotriene antagonists and synthesis inhibitors: new directions in asthma therapy. J Allergy Clin Immunol 1996;98:1-13. Schwartz HJ, Blumenthal M, Brady R, et al. A comparative study of the clinical efficacy of nedocromil sodium and placebo. How does cromolyn sodium compare as an active control treatment? Chest. 1996;109:945-52. Tasche MJ, Uijen JH, Bernsen RM, de Jongste JC, van der Wouden JC. nhaled disodium cromoglycate (DSCG) as maintenance therapy in children with asthma: a systematic review. Thorax. 2000;55:913-20. Weinberger M, Hendeles L Theophylline in asthma. N Engl J Med. 1996 23;334:1380-8. Anenden V, Egemba G, Johnson M. Salmeterol facilitation of fluticasone induced apopitosis in eosinophils of asthmatics pre end and post antigen challenge. Eur Respir J 1998;(supply) 12:157. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet. 1994 23;344:219-24. Eickelberg O, Roth M, Lorx R et al. Ligand-independent activation of the glucocorticoid receptor by beta2-adrenergic receptor agonists in primary human lung fibroblasts and vascular smooth muscle cells. J Biol Chem. 1999 8;274:1005-10. Graff-Lonnevig V, Browaldh L. Twelve hours' bronchodilating effect of inhaled formoterol in children with asthma: a double-blind cross-over study versus salbutamol. Clin Exp Allergy. 1990;20:429-32. Barbato A, Cracco A, Tormena F, Novello A Jr. The first 20 minutes after a single dose of inhaled salmeterol in asthmatic children. Allergy. 1995;50:506-10. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ, et al. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. World Health Organization. American academy of Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol. 1998;81:401-5. Legg J, Warner J. Asthma--the changing face of drug therapy. Indian J Pediatr. 2000;67:147-53. Babu KS, Arshad SH, Holgate ST. Anti-IgE treatment: an update. Allergy. 2001;56:1121-8. Rabinovitch N, Gelfand EW, Leung DY. The role of immunoglobulin therapy in allergic diseases. Allergy 1999;54:662-8. Stirling RG, Chung KF. New immunological approaches and cytokine targets in asthma and allergy. Eur Respir J 2000;16:1158-74 Barnes PJ. Cytokine-directed therapies for asthma. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:72-6. 30. Schmidt BM, Kusma M, Feuring M, et al. The phosphodiesterase 4 inhibitor roflumilast is effective in the treatment of allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:530-6. 79 Reha CENGİZLİER SOLUNUM FONKSİYON TESTİ VE KULLANIMI Solunum Fonksiyon Testi ve Kullanımı PULMONARY FUNCTION TESTS AND THEIR APPLICATIONS Dr. Reha CENGİZLİERa a Allerji Kliniği, SB Ankara Dışkapı Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA Özet Abstract Solunum fonksiyon testi (SFT), solunum sistemi ve fonksiyonları hakkında objektif, değerli bilgiler veren testlerdir. Solunum sistemini ilgilendiren hastalıklarda tanı koyma, hastalığın özelliklerini ve şiddetini belirleme, tedaviye cevabı izleme gibi konularda yardımcıdır. Klinik pratikte, en sık kullanılan SFT, spirometrik ölçümlerdir. Bu ölçümlerin değerlendirilmesi, klinik bulgularla ilişkilendirilmesi, yorumlanması, konu ile ilgilenen her hekimin bilmesi gereken temel bilgilerdir. Bu yazıda, SFT ile ilgili temel pratik bilgiler ve özellikle obstrüktif ve restriktif hastalıkların SFT bulguları tartışılmıştır. Pulmonary function test (PFT) is a valuable resource for the diagnosis and management of patients with disorders affecting the respiratory system. It is helpful in the diagnosis, evaluation of speciality and severity of the pulmonary and related diseases, and follow-up the treatment. In clinical practice, spirometry is the most useful PFT measurement. The evaluation and comment of the spirometric results, and their relation to clinical findings are important subjects; and must be known by all practitioners interested in these subjects. In this article, basic practical knowledge about PFT, and especially PFT findings of obstructive and restrictive disorders are discussed. Anahtar Kelimeler: Solunum fonksiyon testi, spirometri, obstrüktif hastalıklar, restriktif hastalıklar Key Words: Pulmonary function tests, spirometry, obstructive disorders, restrictive disorders Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9):80-84 S olunum fonksiyon testleri, solunum sistemi hastalıklarının değerlendirilmesinde güçlü araçlardır. Tanıya yardımcı olmak yanısıra, hastalığın ciddiyetinin objektif bir şekilde değerlendirilmesine ve tedaviye yanıtın takibine yardımcı olurlar. Testler, elle kullanılan veya elektronik aletlerle yapılan basit spirometriden, sadece özel laboratuvarlarda yapılabilen komplike testlere kadar değişebilir. Raporların çoğunda sonuçlar alet tarafından yorumlanır. Ancak testi isteyen hekimin ne istediğini, neyi görmek istediğini bilmesi ve sonuçlarını da kendi yorumlayabilmesi gerekir. Normal Değerler Sonuçlar, genellikle o ırk, yaş, cins, boy ve kilo için öngörülen veya referans değerlerle karşılaştırılarak yorumlanır. Testler bir hastalık modeline uymuyorsa, testleri sadece öngörülen değerlere göre yorumlamak yanıltabilir. Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. Reha CENGİZLİER SB Ankara Dışkapı Çocuk Hastalıkları, Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Allerji Kliniği, ANKARA Copyright © 2005 by Türkiye Klinikleri 80 Hekim, diagramdaki eğrileri ve değerleri kendi yorumlayabilmelidir. Büyüme ve Yaşın Akciğer Fonksiyonu Üzerindeki Etkisi Çocukların boyları uzarken, akciğerleri de büyür. Kızlarda 16, erkeklerde 18 yaş civarında büyüme durur. Ancak akciğer fonksiyonları 30’lu yaşlara kadar gelişmeye devam eder. 20-30 yaş arası plato yapar, orta yaştan yaşlılık dönemine kadar yavaş ve sabit bir şekilde azalmaya başlar. Üç-6 yaş arası çocuklarda solunum fonksiyon testi uygulaması büyük beceri ve sabır gerektirir. Genellikle 6 yaş üstü çocuklar teste koopere olurlar. Normal (tidal) solunum sırasında solunumun akım ve basıncının ölçümü bazı bilgiler verebilir. Ekspiratuvar akım, sedatize edilmiş bebeklerde şişirilebilen yelek yardımı ile ölçülebilir. Yine sedatize edilmiş bebeklerde gaz difüzyonu veya pletismografik yöntemlerle fonksiyonel rezidüel kapasite ve solunum yolu direnci ölçülebilir. Doğruluk ve Enfeksiyon Kontrolü Kullanılan cihazların periyodik bakımı, sterilizasyonu ve tek kullanımlık parçaların mutlaka değiştirilmesi önemTurkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) SOLUNUM FONKSİYON TESTİ VE KULLANIMI Reha CENGİZLİER lidir. Kullanılan cihaza göre önerilen sıklıkta kalibrasyon yapılmalıdır. Testleri yapan kişinin de deneyimli olması, hastayı test sırasında eğitmesi, sabırla en iyi sonuca kadar uğraşması gerekir. Testin geçerli olabilmesi için de test aşamalarının, önerilen süre ve sınırlar içinde olması şarttır. PEF: Pik ekspiratuvar akım. (Çoğunlukla pik (PEFR)ekspiratuvar akım hızı). Zorlu bir ekspirasyon sırasında elde edilen en hızlı akım. Solunum fonksiyon testleri; spirometrik ölçümler, akciğer gaz volüm ve dağılım ölçümleri, provokasyon testleri gibi değişik amaçlarla uygulanabilir. Solunum fonksiyon testlerini değerlendirirken bazı kısaltmalar kullanılır. Bu kısaltmalar aşağıda görülmektedir. Şekil 1’de, bir diagram üzerinde bu kısaltmalarla belirtilen akciğer hacim ve kapasiteleri görülmektedir.2-4 PD20: FEV1’de %20’lik düşüşe neden olan bir uyarının (örneğin metakolin) provokatif dozu. Solunum fonksiyon testlerini değerlendirirken kullanılan bazı kısaltmalar: TV: Tidal hacim. Normal nefes alıp verme sırasında, tek bir nefeste inspire/ekspire edilen hava hacmi. ERV: Ekspiratuvar reserv hacmi. Tidal ekspirasyonun sonunda zorlu olarak dışarı çıkarılabilen hava hacmi. Fonksiyonel rezidüel kapasite ve rezidüel hacim arasındaki farktır. VC: Vital kapasite. Zorlu olmayan bir manevra sırasında, maksimal inspirasyondan maksimal ekspirasyona kadar çıkarılan hava hacmi. Bazan yavaş vital kapasite (SVC) veya rahat vital kapasite olarak da adlandırılır. Vital kapasite, inspiratuvar bir manevra ile de ölçülebilir. Maksimal ekspirasyondan (RV), maksimal inspirasyona (TLC) doğru. FVC: Zorlu vital kapasite. Zorlu bir maksimum ekspiratuvar manevra ile dışarı çıkarılan hava hacmidir. FRC: Fonksiyonel rezidüel kapasite. İnspiratuvar veya ekspiratuvar güç harcamadan rahat bir ekspirasyon sonunda akciğerlerdeki hava hacmidir. FEF %25-75 : Zorlu vital kapasitenin %25-75’i kadar zorlu ekspiratuvar akım. FEF %50: Zorlu vital kapasitenin %50’si kadar zorlu ekspiratuvar akım. FER: Zorlu ekspiratuvar oran FEV1 / FVC oranı. FEV1:1 saniyedeki zorlu ekspiratuvar hacim. Zorlu maksimal ekspiratuvar manevranın ilk saniyesinde dışarı çıkarılan hava hacmi. IC: Solunum kapasitesi: Dinlenme expiratuvar seviyeden itibaren inspire edilen maksimum hava hacmi IRV: İnspiratuvar reserv hacim: Tidal solunumda ekspirasyon sonundan itibaren inspire edilen maksimum hava hacmi. PC20 :FEV1’de %20’lik düşüşe neden olan bir uyarının (örneğin metakolin) provokatif konsantrasyonu. RV: Rezidüel hacim. Maksimal ekspirasyon sonunda akciğerlerde kalan hacim. TLC: Total akciğer kapasitesi. Maksimum inspirasyonda akciğerler içindeki hava hacmi. Spirometre En basit solunum fonksiyon testidir. Tam inspirasyondan sonra zorlu bir ekspiratuvar manevra esnasında, hava yolu ve akciğer hacimlerinin bir ölçümüdür. Ölçüm sırasında derin bir inspirasyon, güçlü, hızlı ve üfleyemez duruma gelene kadar verilen derin bir ekspirasyon yapılmalıdır. Ekspirasyon süresi en az 6 saniye olmalı, gerektiğinde 15 saniyeye kadar uzatılmalıdır. Öksürükle kesilen test tekrarlanır. Bir seferde 8 tekrardan fazlası önerilmez. Sonucu yorumlarken, hastanın kullanmakta olduğu ilaç varsa göz önüne alınmalıdır. Özellikle hasta bronkodilatör ilaç kullanıyorsa solunum fonksiyon testi değerleri o anda ilaç etkisi ile olduğundan daha iyi yansıyabilir. Spirometre verileri, akım-hacim eğrisi olarak sunulabilir. Vertikal aks hava akımını, horizontal aks da hacimi gösterir. Şekil 2’de, akım-hacim eğrisi üzerinde normal bir ölçüm, Şekil 3’de ise ölçüm sırasındaki hatalar görülmektedir. Spirometre ile 3 temel ölçüm sağlanır: 1-Zorlu vital kapasite (FVC) 2-Bir saniyedeki zorlu ekspiratuvar hacim (FEV1) 3-FEV1/FVC oranı (zorlu ekspiratuvar oran FER, %FEV1 olarak da bilinir). Spirometre, obstrüktif ve restriktif olmak üzere iki temel hastalık modelini gösterebilir. Şekil 1. Akciğer hacim ve kapasiteleri. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Şekil 4’de normal, obstrüktif ve restriktif spirogramlar görülmektedir.5 Spirometrede hava akımının azalması, bronkodilatör verilmesinden sonra düzelmesi, astım tanısını doğrular. İnhale bronkodilatör kullanımından 81 Reha CENGİZLİER SOLUNUM FONKSİYON TESTİ VE KULLANIMI sonra FVC ve FEV1 de %12’lik artış, FEF 25-75’de %25’lik artış astım tanısını destekler.6 Başlangıçta, normal sınır olan beklenen değerin %80’i veya üzerinde de olsa, yine de bu artış saptanırsa, astım tanısını destekler.7 Akım – hacim eğrisi üzerinde inspiratuvar ve ekspiratuvar akım zamanlarının eğrinin hangi diliminde yer aldığı normal bir solunum fonksiyon testinde Şekil 5’de görülmektedir. Obstrüktif Akım-Hacim Eğrisi Hava yolu obstrüksiyonunda, pik ekspiratuvar hacim; eğrinin maksimum yüksekliği azalır. Hava yolları daraldığı için akımı da azalır ve eğri konkav olur. Ancak, amfizem gibi akciğerde doku yıkımı olan durumlarda, ekspirasyon sırasında hava yolları kollabe olur ve çok daralıp akımı aşırı düşürür. Bu durumda konkavlık aşırıdır (Şekil 6). Şekil 2. Akım-hacim eğrisi üzerinde normal bir spirometrik ölçüm görülmektedir. Restriktif Akım-Hacim Eğrisi İnterstisiyel akciğer hastalıklarına bağlı restriktif hastalıklarda, parankimdeki fibrozis nedeni ile akciğer tam ekspanse olamaz, vital kapasite azalır. Fibrotik doku nedeni ile akciğerin esnek geri çekilme basıncı yükselir, belli bir akciğer hacminde hava akımı artar. Akciğer küçük ve sert olduğundan hem FEV1, hem de FVC azalmış olabilir. Bu durumda pik ekspiratuar akım korunabilir veya beklenenden daha yüksek olabilir. Bu etkiler, akım-hacim eğrisini dar ve uzun hale getirir (Şekil 7). Göğüs duvarı deformitesi veya nöromüsküler hastalığa bağlı restriktif hastalıklarda, esnek geri çekilme basıncında artış yoktur ve vital kapasite azalmasına rağmen, hava akımı; buna bağlı olarak da ekspiratuvar eğrinin eğimi artmamıştır. Astım, amfizem gibi intratorasik obstrüksiyonda ekspiratuar eğri baskılanmış görülür (Şekil 8b). Büyük hava yollarında obstrüksiyonu göstermede de akım-hacim eğrileri yararlıdır. Değişken ekstratorasik obstrüksiyonda inspiratuar eğri baskılanır (Şekil 8c). Sabit obstrüksiyonda hem inspirium, hem ekspiriuma ait eğriler baskılanır (Şekil 8d). Şekil 3. Spirometrik ölçüm sırasında yapılan hataların diagrama yansıması görülmektedir. Şekil 4. Normal, obstrüktif tip ve restrüktif tip spirogramlar birlikte görülmektedir. 82 Şekil 5. Akım zamanlarının, akım-hacim eğrisi üzerindeki bölgeleri. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) SOLUNUM FONKSİYON TESTİ VE KULLANIMI Reha CENGİZLİER Çocukluk Çağında Görülen Başlıca Obstrüktif ve Restriktif Hastalıklar Obstrüktif hastalıklar Koanal atrezi Vokal kord paralizisi Laringeal web Mekonyum aspirasyonu Krup Epiglottit Kistik fibrozis Bronşiolit Bronşial astım Restriktif hastalıklar Hyalen membran hastalığı Pnömoni Pnömotoraks Diafragma hernileri Abdominal distansiyon Pulmoner ödem Skolyoz Müsküler distrofi Pik Ekspiratuvar Akım “Pik flov metre” denilen basit bir cihazla ölçülebilen, muhtemelen en sık kullanılan solunum fonksiyonudur. Astımda, hava yollarındaki günlük dalgalanmayı ölçmede çok değerlidir. Ancak bu ölçüm, hasta efor ve tekniğine çok bağımlıdır. Aletler arasında da standardizasyon yeterince olmadığından, normal değerleri gösteren çizelgeler ile hasta ölçümünü karşılaştırıp tanıya gitmek yanıltabilir. Hastanın kendi en iyi değerlerinden sapmaları izlemekte daha yararlıdır. Pik akımı oluturan en önemli kaynak, büyük hava yollarıdır. Küçük hava yollarını etkileyen astım ve diğer obstrüktif hastalıklar, pik akımı ölçerek saptanamayabilir. Akut Astım Değerlendirmesi *Hastanın en iyi değerinin %75’inden (çocukta %60’ından) daha azı, orta derecede bir atağı gösterir. *%50’den (çocukta %40’ından) azı, ciddi atağı gösterir. Şekil 6. Obstrüktif değişiklikler, spirogramda ekspiriumda konkavlık olarak görülür (a). Ancak ölçüm sırasında kollaps oluşursa, bu konkavlık, köşe oluşturacak kadar belirginleşir. Buna “köpek ayağı görüntüsü” denir (b). Şekil 7. Restriktif tip solunum fonksiyon testi. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Şekil 8. Akım-hacim eğrisi örnekleri. a: Normal b: Astım, amfizem gibi intratorasik obstrüksiyon; ekspirium baskılanmış c: Değişken ekstratorasik obstrüksiyon; İnspirium baskılanmış d: Sabit obstrüksiyon; Hem inspirium, hem ekspirium baskılanmış. 83 Reha CENGİZLİER SOLUNUM FONKSİYON TESTİ VE KULLANIMI *100 L/dak.altında, veya hiç ölçülememesi, ağır bir atağı gösterir. olan, alveoler basınçtır. Total akciğer rezistansı, vücut pletismografı ile ölçülür. Akut atak sırasında tedaviye yanıtı değerlendirmede de kullanılır. Kronik Astım İzlemi Sabah akşam düzenli yapılan ölçümlerdeki büyük dalgalanmalar, kontrol ve tedavinin yeterli olmadığını gösterir. Sabah pik ekspiratuvar akım, daha düşüktür. Sabah-akşam farkı %15’den fazla ise, astımı gösterir. Sabah-akşam yapılan ölçümlerle, hasta kendi normalini bilir. Normalinden aşırı sapmalar, henüz semptom başlamamış bile olsa, yaklaşan atağı gösterir. Buna göre erken tedavi başlanır. Akciğer Hacimleri Akciğer fonksiyonlarını daha ayrıntılı değerlendirmede kullanılır. Restriktif ve obstrüktif akciğer hastalıklarının anlaşılmasında çok yararlı olabilirler. Obstrüktif bozukluklarda RV ve TLC yükselir. RV/TLC oranı, yüksek olma eğilimindedir. Restriktif bozukluklarda, TLC azalır. Akciğer fibrozisinde RV de azalmıştır (Şekil 1). Akciğer hacimlerinin spirometre ile ölçülen yaklaşık değerleri yanısıra, solunum laboratuvarlarında helyum difüzyon tekniği, vücut pletismografisi gibi yöntemlerle daha hassas ölçümler de yapılabilmektedir. Komplians ve Ölçülmesi Akciğerlerin ve toraksın genişleyebilmesine komplians denir. Komplians, volüm/ cm H2O basıncı olarak ifade edilir. Yaşla toraks giderek sertleşir ve komplians da değişir. Bebeklerde 4-6 ml/cm H2O iken erişkinlerde 100-150 ml/ H2O düzeyine ulaşır. Özel ölçüm ve hesaplamalar gerektirir. Pletismografi ile de ölçülebilir. KAYNAKLAR 1. Haddad GG, Palazzo RM. Diagnostic approach to respiratory disease. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB. Nelson textbook of pediatrics. 17th ed. Philadelphia: Saunders co; 2004. p.1375-9. 2. Hancox B, Whyte K. Pocket guide to lung function tests, New York: McGraw-Hill’s; 2001. p.1-48. 3. Doğru D. Tanısal girişimlerde solunum fonksiyon ve bronkoprovokasyon testleri. Klinik çocuk forumu, 2003;3:1, 39-44. Oakes D. Clinical practitioners pocket guide to respiratory care. Maine USA: Health educator publications;1988. p.45-60. 4. Çetinkaya F, Göçmen A. Çocukluk çağında solunum fonksiyon testleri. Katkı Pediatri Dergisi 1988;9:489-95. 5. Clausen JL. Pulmonary function testing. In: Bordow RA, Ries AL, Morris TA. Manual of clinical problems in pulmonary medicine. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2001. p.10-19. 6. (Moss MH, Gern JE, Lemanske RF. Asthma in infancy and childhood. In: Adkinson NF, Yunginger JW, Busse WW, Bochner BS, Holgate ST, Simons FER, eds. Middleton’s Allergy principles and practice. 6th ed, Philadelphia: Mosby co; 2003. p:122555. 7. Diseases of the atopic diathesis. American Academy of Allergy Asthma and Immunology, Inc. The Allergy Report. (Volume 2), NIH-NHLBI publication; 2000. p.33-110. Rezistans (=Direnç) ve Ölçülmesi Akciğere giren ve çıkan havanın karşılaştığı en önemli direnç, hava yollarının ve akciğer dokusunun direncidir. Rezistans, basınçla doğru, akımla ters orantılıdır. Önemli 84 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) VİZİNG FENOTİPLERİ Arzu BAKIRTAŞ Vizing Fenotipleri WHEEZING PHENOTYPES Dr. Arzu BAKIRTAŞa a Çocuk Allerji ve Astım BD, Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, ANKARA Özet Abstract Vizing bebeklerde sık karşılaşılan solunum problemlerinden biridir. Vizing bazı bebeklerde yaşla beraber azalarak geçerken bazılarında okul çağlarında da devam etmekte ve bu çocuklar astım tanısı almaktadır. Genetik ve çevresel faktörler ile intrauterin ve perinatal olaylar bu seyir üzerinde etkili olmaktadır. Farklı vizing fenotiplerinin erken dönemde belirlenmesi, nedenlerinin anlaşılması ve izlemi önemlidir. Böylece bu fenotiplerin sadece tedavileri değil, bu tedavilerin hastalık seyrine etkisi ve korunma yolları hakkında da bilgi edinmek mümkün olacaktır. Wheezing is a common respiratory problem during infancy. Prognosis of wheezing is different among infants that is some outgrow recurrent wheezing episodes as they get older and some still continue to experience wheezing at schoolages and diagnosed as asthma. Genetic and environmental factors and some intrauterine and perinatal events may influence this prognosis. It is important to identify different wheezing phenotypes to understand the underlying mechanisms and to monitor the progress. This way one may learn not only the treatment of different wheezing phenotypes but also how the treatment influences the prognosis and what to do to prevent them. Anahtar Kelimeler: Astım, vizing, fenotip Key Words: Asthma, wheezing, phenotypes Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9):85-88 B ebeklerde ve erken çocukluk döneminde vizing önemli bir sağlık problemidir. 56 ülke ve 155 merkezde yapılan Uluslararası Çocukluk Çağı Astım ve Allerji Çalışması’nda (ISAAC) vizing prevelansı farklı ülkelerde %4-32 arasında bulunmuştur.1 Bazı bebeklerde vizing yaşla beraber geçici bir olay olarak izlenirken, bir kısmında okul çağlarında da devam etmektedir. Vizingi okul çağında devam eden çocuklar astım olarak kabul edilmektedir. Bu seyri intrauterin ve perinatal olaylar, genetik ve çevre etkileşimi ve bunların halen gelişmekte olan immün ve solunum sistemi üzerine etkileri belirlemektedir. Bebeklik döneminde hangi vizingin geçici hangisinin ise persistan seyir göstereceğinin önceden belirlenebilmesi önemlidir. Çünkü persistan astımlı çocukların ilk vizing atağı hastaların %25’inde 6 ay, %75’inde 3 yaş, %80’inde ise 6 yaşından önce rapor edilmektedir.2 Ayrıca kronik hava yolu obstrüksiyon riski bebeklikten beri vizing tarifleyen persistan astımı olan çocuklarda daha fazla bildirilmektedir.3 Bunların yanısıra astımda erken başlanan inhaler steroid tedavisinin Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. Arzu BAKIRTAŞ Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Allerji ve Astım BD, ANKARA Copyright © 2005 by Türkiye Klinikleri Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) hastalığın prognozunu değiştirebileceğinin savunulması, bu konuda çabuk davranmanın gerekliliğini göstermektedir.4 Bu amaçla doğumdan itibaren bebekleri izleyen kohort çalışmalar planlanarak, vizing oluşumu ve persistanlığına işaret edebilecek fizyolojik, genetik, çevresel ve infeksiyöz risk faktörleri belirlenmeye çalışılmaktadır. Bu çalışmaların başlıcaları Amerika, İngiltere ve Almanya’da yürütülmektedir. Bunlardan ilki 1980 yılında Arizona’da TCRS “Tucson Children’s Respiratory Cohort” adı ile 1246 yenidoğan bebekle başlatılmıştır ve bu amaçla izlemi devam eden en uzun süreli kohorttur.5 TCRS de bebekler vizingli alt solunum yolu infeksiyonu ve astımdan sorumlu olabilecek muhtemel risk faktörleri yönünden doğumdan itibaren izlenmiştir. Bu kohortta bebekler doğumda, 3, 6, 8, 11, 13 ve 16 yaşlarında değerlendirilmişlerdir. Her değerlendirme döneminde solunum sistemi yakınmalarına yönelik anketler uygulanmış, periferik kan eozinofili yüzdeleri, serum IgE düzeyleri ve solunum fonksiyon testleri yapılmıştır. Deri testleri ve bronş provokasyon testlerine ilk defa 6 yaşındaki, PEF değişkenliğine ise ilk defa 11 yaşındaki değerlendirmeden itibaren bakılmıştır. Tucson kohortunda izlenen bebeklerin ~ %51’inde hiç vizing gelişmemiştir. Bu kohortta eğer bir çocuğun vizing atakları ağırlıklı olarak 3 yaşından önce sık olmuş ve daha sonra azalarak adölesan dönemde gözlenmiyorsa geçici, 85 Arzu BAKIRTAŞ VİZİNG FENOTİPLERİ eğer 6 yaşında hala vizing atakları devam ediyorsa persistan vizing olarak tanımlanmıştır. Tucson kohortunda vizing gözlenen bebeklerin ~ %20’sinde vizing geçici, ~ %29’unda persistan bir seyir göstermiştir. Persistan vizing grubunun %40 ı non atopik, %60’ı ise atopik bulunmuştur. Yine aynı grupta vizing 3 yaşından önce başlamış ve 6 yaşında hala devam ediyorsa “erken başlayan persistan vizing” (~%14), vizing 3 yaşından sonra başlamış ve 6 yaşında hala devam ediyorsa “geç başlayan persistan vizing” (%15) olarak tanımlanmıştır. Buna göre başlama yaşı, devamlılığı ve eşlik eden atopinin varlığına göre 3 ayrı vizing fenotipi belirlenebilmiştir: 1. Geçici erken vizing 2. Non atopik vizing 3. Atopik vizing (Astım) Geçici Erken Vizing Bu gruptaki bebeklerde ilk vizing atağı 3 yaşından önce gelişmekte ve genellikle 3 yaşından sonra azalmaktadır. Bu çocukların %60’ında 6 yaşında vizing gözlenmemektedir. 11 yaşında ise vizing tamamen kaybolmaktadır. Bu grup TCRS de 3 yaşından önce vizing gözlenen bebeklerin çoğunluğunu oluşturmaktadır. TCRS nin ilk yılında vizing gözlenen bebeklerin %80’i, ikinci yılında %60’ı, üçüncü yılında ise %40’ı geçici erken vizing grubunda yeralmaktadır. Geçici erken vizing fenotipindeki bebeklerin atopik dermatit geliştirmediği, ailelerinde astım öyküsü olmadığı, vizingli dönemlerinde periferik kanlarında eozinofili izlenmediği, serum IgE düzeylerinin normal sınırlarda seyrettiği ve ilerleyen yaşlarda bronş hiperreaktivitesi veya PEF değişkenliği göstermedikleri belirlenmiştir. Bu grupta temel patoloji doğumdan itibaren bu bebeklerin yaşıtlarına göre daha düşük solunum fonksiyonlarına sahip olmaları ile açıklanmaktadır. Solunum fonksiyonlarındaki bu düşüklüğün ilk vizing atağından önce varolduğu gösterilmiştir. Prematürite, düşük doğum ağırlığı, anne yaşının küçük olması, intrauterin ve post-natal dönemde pasif sigara dumanına maruz kalmak ve bebeklikten itibaren kreşe gitme geçici erken vizing için belirlenen risk faktörleridir. Geçici erken vizingli çocuklarda yaşla beraber hava yolu rezistansının azalması ve dinamik kompliansın artması ile solunum fonksiyonlarında iyileşme görülmektedir. Bu da bu grupta vizingin geçici olmasının, solunum sisteminin mekanik özellikleri ile ilgili olduğunu göstermektedir. Bu çocukların solunum fonksiyonları yaşla beraber iyileşmekte ancak hiçbir zaman hiç vizing izlenmeyen yaşıtlarının seviyesine ulaşamamaktadır (Tablo 1). Bu nedenle geçici erken vizing grubundaki çocukların erişkin hayatta sigara içmeleri durumunda daha sık kronik obstrüktif akciğer hastalığı geliştirme olasılıkları vardır. Nonatopik Vizing Persistan vizingli grubun %40’ını oluştururlar. Bu gruptaki bebeklerin vizing atakları sıklıkla viral solunum 86 Tablo 1. Vizing fenotiplerinde solunum fonksiyonlarının prognozu. VmaxFRC (ml/sn) 6 yaş Grup Bebek Hiç vizing izlenmeyen Geçici erken vizing Geç başlayan persistan vizing Erken başlayan persistan vizing 123 (110.0-138.0) 70.6(52.2-93.8)* 107.1(87.5-129.6) 104.6(73.6-144.5) 1262 (1217-1308) 1097.7(1035-1164) 1174.9(1111-1241) 1069.7(907-1146)* *Hiç vizing izlenilmeyen grupla karşılaştırıldığında anlamlı farklı sonuç (p < 0.01) Kaynak: J Allergy Clin Immunol 2003;111:661-75. yolu infeksiyonunu takiben gelişmektedir ve respiratuar sinsisyal virus (RSV) bu atakların %50’sinden sorumlu ajan olarak tespit edilmiştir. Üç yaşından önce RSV(+) vizing izlenen bebeklerde 6 yaşında vizing prevelansı, diğer virüslerle oluşan vizinge göre 3-5 kat daha fazla bulunmuştur. Ancak RSV(+) vizingi olan çocuklardaki artmış vizing prevelansı yaşla giderek azalmakta ve 13 yaş civarında RSV(-) olanlardakinden farklı bulunmamaktadır. Doğumda solunum fonksiyon testleri (SFT) normal olmasına rağmen, RSV(+) olanların 6 ve 11 yaşlarında prebronkodilatör SFT leri, RSV(-) olanlara göre daha düşük, bronkodilatör yanıtları ise daha iyi izlenmiştir. Ancak bu çocukların postbronkodilatör SFT leri arasında fark bulunamamıştır. Bu gruptaki hastalarda atopik dermatit, deri testlerinde atopik duyarlanma veya bronşial hiperreaktivite saptanmamıştır. Bazılarında ailede astım öyküsü özellikle annede bildirilmiştir. Vizing ataklarında periferik kan eozinofil yüzdeleri normal, serum IgE düzeyleri ise atopik persistan vizingi olanlara göre daha düşük saptanmıştır. Bu çocuklarda farklı olarak PEF değişkenliği gözlenmiştir. Bu yüzden primer patolojinin hava yolu tonus kontrolünde bozukluk olduğu düşünülmektedir. Ancak bu patolojinin RSV ye bağlı vizingli alt solunum yolu infeksiyonu sonrasında oluşan spesifik bir immün cevaba bağlı geliştiğini söylemek zordur çünkü bu infeksiyon öncesinde çocukların yaşı gereği PEF izlemleri yapılamamıştır. Bu nedenle bu patolojinin RSV infeksiyonu öncesinde varolduğunu veya sonrasında geliştiğini söylemek mümkün değildir. Nonatopik vizingli çocukların prognozu atopik vizingi olanlara göre daha iyi bulunmuştur. Bu çocuklar genellikle 11-13 yaş arası remisyona girmektedirler. Atopik Vizing (Astım) Persistan vizingli grubun %60’ını oluşturmaktadır. Bu çocuklarda atopik duyarlanma ve sıklıkla ailede astım öyküsü mevcutdur. Atopik dermatit ve allerjik nezle gibi diğer atopik hastalıklar da sıklıkla vizinge eşlik etmektedir. Serum IgE düzeyleri en yüksek atopik vizing grubunda bulunmuştur. Viral infeksiyonlarda beklenilen eosinopenik yanıt, bu grupta izlenmemekte aksine periferik kan sayımTurkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) VİZİNG FENOTİPLERİ Arzu BAKIRTAŞ larında eozinofili tespit edilmektedir. Non-atopik vizingi olanlar gibi atopik vizingi olanlarda da PEF değişkenliği bulunmaktadır. Farklı olarak tüm vizing fenotipleri içinde yalnızca bu grupta bronşial hiperreaktivite izlenmektedir. Bu çocukların doğumda bakılan SFT’leri normaldir. Ancak ilerleyen yaşlarda SFT lerinin giderek bozulduğu ve 6 yaşında bakılan SFT’lerinin geçici erken vizingi olan gruptan bile daha düşük olduğu bulunmuştur (Tablo 1). Atopik vizingi olan çocuklar erken (vizing 3 yaşından önce başlayan) ve geç (vizing 3 yaşından sonra başlayan) başlangıçlı olarak ikiye ayrılarak incelendiğinde, erken başlangıçlı atopik vizing grubunda serum IgE düzeylerinin daha yüksek, SFT prognozunun daha kötü, bronş hiperreaktivitesinin daha ağır olduğu izlenmiştir. Buna göre SFT de bozulma en belirgin vizingi 3 yaşından önce başlayan ve 6 yaşında hala devam eden grupta olmaktadır. Atopik vizingli çocuklar, non-atopiklere göre daha geç remisyona girmektedirler (Tablo 2). Son zamanlarda çocuklarda pubertede veya puberteden hemen sonra başlayan dördüncü bir vizing fenotipi bildirilmiştir.6 Bu fenotip hakkında az sayıda veri bulunmaktadır. Özellikle kızlarda görüldüğü, atopik duyarlanmanın olduğu ve daha düşük oranda remisyona girdikleri rapor edilmiştir. (Multicenter Allergy Study) ise bebeklerin besinlerle erken ve persistan duyarlanma persistan vizing yani astım gelişimi için önemli risk faktörü olarak bildirilmiştir.7 Vizing fenotipleri ile ilgili “Isle of Wright” İngiltere’de başlatılmış bir diğer çalışmadır. Bu çalışmada erken ve geç başlayan persistan vizing fenotiplerinin gelişimini etkileyen faktörler karşılaştırılmış ve her ikisi için de genetik faktörlerin (atopik egzema, ailede astım öyküsü ve atopik duyarlanma) önemli olduğu ancak çevresel faktörlerin (ilk iki yılda sık geçirilen akciğer infeksiyonları, evde sigara içimi, doğumda düşük sosyokültürel seviye) sadece erken başlayan persistan vizingli olgularda önemli rol oynadığı saptanmıştır.8 Vizing Fenotiplerinde Solunum Yolu İnflamasyonu Farklı vizing fenotiplerindeki havayolu inflamasyonu da farklı bulunmuştur.9 Persistan atopik vizing (astım) olan çocuklarda hava yolu inflamasyonunun, non-atopik vizing (“viral-associated wheezing”) ve astımı olmayan atopik bireylerden anlamlı derecede farklı olduğu ve ağırlıklı olarak eozinofillerden oluştuğu rapor edilmiştir. Bunun tersine non-atopik vizingi olanlarda bronş submukozasında eozinofil yüzdesinin, astımı olmayan atopik bireylerden farklı olmadığı görülmüştür. Vizing Fenotipleri İçin Risk Faktörleri Tucson kohortunda annenin sigara içmesi hem geçici erken vizing hem de persistan vizing için risk faktörü olarak bulunmuştur. İki veya daha fazla kardeşe sahip olmak veya küçük yaşta kreşe başlamanın vizing prevelansı üzerine etkisinin bebeklik dönemi ve okul çağında farklı olduğu görülmüştür. Birden fazla kardeşe sahip olmak veya küçük yaşta kreşe başlamanın bebeklik döneminde vizing prevelansını artırdığı, okul çağından itibaren tam tersine vizing prevelansını, bir veya hiç kardeşi olmayan ya da kreşe gitmemiş çocuklara göre azalttığı saptanmıştır. Benzer şekilde ev ve çiftlik hayvanları ile temasın persistan vizing riskini azalttığı gösterilmiştir. Bunun yanında erken ve muhtemelen perenial aeroallerjenlerle (Tucson yöresinde Alternaria ile) duyarlanma ve periferik kan eozinofilisinin, persistan vizing riskini artırdığı belirlenmiştir. Almanya’da yürütülen bir başka çalışmada Tablo 2. Persistan vizing alt gruplarının özellikleri. IgE Atopik duyarlanma Vizing prevelansı Astım tanısı Astım remisyon Ailede astım Non-atopik vizing Atopik vizing Daha düşük Yok 0-2yaş Daha erken Daha erken Anne Yüksek Var 3-4yaş Daha geç Daha geç Anne-baba Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9) Bebeklerde Astım Tanımında Kullanılan İndeksler Doğumdan itibaren izlenen kohort çalışmalarının bir amacı da persistan vizing için risk faktörlerini belirleyerek, erken yaşta hangi vizingin astım olduğunu belirleyecek indeksler oluşturabilmektir. Tucson kohortunda bu amaca uygun klinikte kullanılabilecek iki indeks oluşturulmuştur.10 İndeksler oluşturulurken 2 majör kriter ve 3 minör kriterden faydalanılmıştır (Tablo 3). TCRS de iki ve üç yaşındaki değerlendirmelerde ailelere “Bu zamana kadar çocuğunuzun göğsünde hiç hırıltı/hışıltı duyuldu mu?” ve “Çocuğunuzun göğsünde ne sıklıkta hırıltı/hışıltı duyuldu?” diye iki soru yöneltilmiştir. Bu ikinci soru için vizing sıklığı birden beşe kadar derecelendirilmiştir (1: çok nadir – 5: günlerin çoğunda). Birinci soruya evet yanıtını verenler erken vizing olarak tanımlanmıştır. Birinci soruya evet Tablo 3. TCRS’de bebeklerde astım tanımında kullanılan klinik indeksler. Majör kriterler Doktor tanılı atopik dermatit Ebeveynde doktor tanılı astım Minör kriterler Serumda eozinofili ≥%4 Soğuk algınlığı olmadan vizing Doktor tanılı allerjik nezle “Loose indeks”: Erken vizing ve 1 majör veya 2 minör kriter “Stringent indeks”: Erken sık vizing ve 1 majör veya 2 minör kriter 87 Arzu BAKIRTAŞ diyenler arasından, vizing sıklığını ≥ 3 derecelendirenler ise erken sık vizing olarak kabul edilmişlerdir. Buna göre “loose indeks” erken vizing ve 1 majör veya 2 minör kriter, “stringent indeks” erken sık vizing ve 1 majör veya 2 minör kriter olarak tanımlanmıştır. “Loose ve stringent indeks”in TCRS de 3 yaş altında astım tanısı için duyarlılıkları sırasıyla %41.4 ve %15.7 olarak bulunmuştur.10 Bu yüzden erken başlayan persistan vizingli bebekleri belirlemek “loose indeks” kullanıldığında daha olası gözükmektedir. Bunun yanında “stringent indeks” in astım tanısı için özgüllüğü “loose indeks” e göre daha yüksek bulunmuştur (sırasıyla %97.4 ve %84.7). Ancak 3 yaşın altında astım tanısı için “stringent indeks” kullanıldığında, bu dönemde şikayetleri hafif olan ancak okul çağında devam edecek bir grup persistan astımlı çocuk atlanabilir. Ancak klinikte kolaylıkla uygulanabilmeleri ve TCRS de “stringent indeksi” pozitif olanların dörtte üçünün 6-13 yaş arasındaki değerlendirmelerden birinde astım tanısı alması kullanımlarını desteklemektedir. TCRS de önerilen her iki klinik indeksin en büyük dezavantajları ise vizingi 3 yaşından sonra başlayan persistan vizingli çocukları önceden belirleyememesidir. Benzer şekilde bu indekslerin 3 yaşından önce pozitif bulunması ileride bu çocuklarda %100 astım gelişeceği anlamını taşımamaktadır. Tucson kohortunda “loose indeks” i pozitif olan bebeklerin ~ %40’ında, “stringent indeks” i pozitif olanların ise ~ %25’inde vizing persistan seyretmemiştir. Ancak bu indekslerin astım gelişmeyecek olan bebekleri tahmin olasılıkları oldukça yüksektir (“loose ve stringent indeks” in negatif prediktif değerleri sırasıyla %93.9 ve %91.6). İngiltere’de 1989 yılında 1456 yenidoğan bebekle başlatılan “Isle of Wight” kohortunda, persistan vizing (astım) riskini belirleyen farklı bir skorlama sistemi geliştirilmiştir.10 Bu skor sistemi persistan vizing için 4 risk faktörü belirlemiştir: 1. Ailede astım öyküsü 2. Hayatın ilk 2 yılında reküren ASYİ 3. Hayatın ilk yılında reküren nazal şikayetlerin yokluğu 4. Dört yaşında atopik duyarlanma Bu sistemde herbir risk faktörü 1 puan olarak skorlanmıştır. Buna göre risk skoru 0 olan bir çocuk %80 olasılıkla geçici erken vizing grubunda yer alacaktır. Bu- 88 VİZİNG FENOTİPLERİ nun yanında risk skoru 4 olan bir çocukta %83 olasılıkla 10 yaşında hala vizing devam ediyor (persistan vizing= astım) olacaktır. Yine risk skoru ≥3 olan bir çocukta 10 yaşında persistan vizing olasılığı, geçici erken vizing olasılığından 3 kat daha fazla hesaplanmıştır. Ancak bu persistan vizing skorlama sistemi çocuk 4 yaşına gelmeden tam hesaplanamayacaktır çünkü atopik duyarlanmaya deri testi ile 4 yaşında bakılmaktadır. Bu nedenle persistan vizing riskinin %83 olasılıkla belirlenebildiği zamanda (en erken 4 yaşında), astımlı bir çocukta amaçlanan erken tanı ve girişim şansı için geç kalınmış olacaktır. Sonuç olarak çocuklarda vizing fenotiplerinin belirlenmesi sadece erken tanı, tedavi ve izlem için değil, bunların oluşumunu etkileyen genetik ve çevresel faktörleri öngörerek gelişimlerini bebeklik hatta doğum öncesinde engellemek amacıyla önem taşımaktadır. KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. Asher MI, Anderson HR, Stewart AW, et al. Worldwide variations in the prevelance of asthma symptoms: the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Eur Respir J 1998;12:315-35. Mannino DM, Homa DM, Pertowski CA, et al. Surveillance for asthma – United States, 1960-1995. CDC Surveillance Summaries. MMRW Morb Mortal Wkly Rep 1998;47:1-27. Oswald H, Phelan PD, Lanigan A, et al. Childhood asthma and lung function in mid-adult life. Pediatr Pulmonol 1997;23:14-20. Szefler SJ. The natural history of asthma and early intervention. J Allergy Clin Immunol 2002;109:549-53. Taussig LM, Wright AL, Holberg CJ, Halonen M, Morgan WJ, Martinez FD. Tucson Children’s Respiratory Study: 1980 to present. J Allergy Clin Immunol 2003;111:661-75. Bel EH. Clinical phenotypes of asthma. Curr opin Pulm Med 2003;10:44-50. 7. Illi S, Mutis E, Lau S, et al. The pattern of atopic sensitization is associated with the development of asthma in childhood. J Allergy Clin Immunol 2001;108:709-14. 8. Kurukulaaratchy RJ, Matthews S, Arshad SH. Does environment mediate earlier onset of the persistent childhood asthma phenotype? J Allergy Clin Immunol 2004;113:345-50. 9. Stevenson EC, Turner G, Heaney LG, et al. Bronchoalveolar lavage findings suggest two different forms of childhood asthma. Clin Exp Allergy 1999;27:1027-35. 10. Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1403-6. 11. Kurukulaaratchy RJ, Matthews S, Holgate ST, Arshad SH. Predicting persistent disease among children who wheeze during early life. Eur Respir J 2003;22. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005, 1(9)
