Editörlerden - PAH · Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon
advertisement
Sayı: 18 2 Akciğer Hastalığı ve/ veya Hipoksi ile ilişkili Pulmoner Hipertansiyon Bölüm 1 6 Çocukluk Çağı Pulmoner Hipertansiyonunda Tanı, İzlem, Fonksiyonel Sınıflama Ve Prognoz Sistemik Sklerozlu Hastalarda Dijital Ülser: Raynaud Fenomeninden Gangrene ve Amputasyona Uzanan Süreç 11 14 Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonda Altı Dakika Yürüme Testi Pediatrik Kalp Transplantasyonu Adaylarında Pulmoner Hipertansiyon ve Yüksek Pulmoner Vasküler Rezistans 20 BÜLTENİ Aralık-Nisan 2014 Editörlerden Değerli Meslektaşlarımız 18. sayıda aşağıdaki konuları ele aldık. Akciğer Hastalığı ve/veya Hipoksi ile ilişkili Pulmoner Hipertansiyon: Diffüz parankimal akciğer hastalıklarının (DPAH) birçok formunda pulmoner hipertansiyon (PH) gelişebilir. Hastaların fonksiyonel durumunda bozulmaya, oksijen ihtiyacında artışa, yaşam kalitesinde kötüleşmeye ve olumsuz prognoza neden olan bu tablo günümüzde giderek daha iyi anlaşılmaya başlanmıştır. Akciğer hastalığına bağlı ve/veya hipoksi ile ilişkili PH Dünya Sağlık Örgütü (WHO) pulmoner hipertansiyon sınıflamasında grup 3 başlığı altında yer alır. Sıklıkla interstisyel akciğer hastalığı (İAH) ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)’na bağlıdır. Günümüzde grup 3 ve grup 5 PH üzerine ilginin giderek artmasında, grup 1 PAH hastalarında kullanılan spesifik ilaçların hastalığın seyrini değiştirmelerindeki etkinliği rol oynamaktadır. Çocukluk Çağı Pulmoner HipertansiyonundaTanı, İzlem, Fonksiyonel Sınıflama ve Prognoz: Çocuklarda pulmoner hipertansiyon (PH) nedeni çoğunlukla doğuştan kalp hastalıkları (DKH) ve idiopatik/familiyal pulmoner hipertansiyondur (İPAH). Erişkinlerde görülen diğer nedenler çok nadiren görülür. Yeni doğanın persistan pulmoner hipertansiyonu (PPHN) ise tamamen farklı bir patofizyoloji, klinik ve prognoz gösteren bir tablodur. DKH’nın PH ile birlikteliğinin sıklığı bilinmekle birlikte nedenleri bilinmemektedir. Doğuştan olan defektin tipi ve büyüklüğü, ek anomalilerin varlığı , hastanın operasyon geçirmiş olması PH veya Eisenmenger gelişmesinde belirleyici faktörlerdir. Pediatrik PH’da önemli farklılıklar olmasına karşın tanı ve tedavi algoritmalarında erişkinlerde kullanılan yöntem ve parametreler kullanılmaktadır, çünkü çocuklarla ilgili araştırmalar daha sınırlıdır. SİSTEMİK SKLEROZLU HASTALARDA DİJİTAL ÜLSER: Raynaud fenomeninden gangrene ve amputasyona uzanan süreç: Sistemik skleroz (SSk), hastaların önemli bir bölümünde Raynaud fenomeni (Rf) ile başlar ve Rf hastaların en az %95’inde görülür. Yapılan tarama çalışmaları toplumda Rf sıklığının bölgenin hava şartlarına göre değişiklikler göstermekle birlikte %3-5 arasında olduğunu göstermektedir. SSk ve Rf olan hastalarda komplikasyon olarak parmak uçlarında iskemi kaynaklı çukur nedbeler (dijital “pitting”), ülserler (dijital ülser, DU), sabit iskemik değişiklikler ve eşlik eden doku kaybı, kuru gangren ve oto-amputasyon görülebilir. SSk hastalarında DU damarlarda yapısal ve fonksiyonel değişikliklerin bir sonucudur. Pulmoner Arteriyel Hipertansionda Altı DakikaYürümeTesti: Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH); pulmoner vasküler direnç ve arteriyel basınçta progresif artışla karakterize, sağ kalp yetmezliği ve erken ölüme neden olan nadir görülen bir hastalıktır Egzersiz intoleransı hastalığın esas özelliğidir. Hastaların değerlendirilmesinde egzersiz kapasitesinin belirlenmesi oldukça önemli bir yere sahiptir. Değerlendirmede yaygın olarak kullanılan egzersiz testleri 6 dakika yürüme testi (6DYT), düşük şiddette dereceli egzersiz protokolü kullanılarak yapılan standart treadmil egzersiz testi, gaz değişim ölçümü ile yapılan kardiyopulmoner egzersiz testi (KPET), Doppler ekokardiyografi ile birlikte yapılan egzersiz testi ve sağ kalp kateterizasyonu ile birlikte yapılan egzersiz testidir. Bu testlerde farklı fizyolojik parametreler değerlendirilir. Klinik uygulamada en sık kullanılan testler 6DYT ve KPET’dir. Pediatrik KalpTransplantasyonu Adaylarında Pulmoner Hipertansiyon veYüksek Pulmoner Vasküler Rezistans: Sağ ventrikül yetmezliği ortotopik kalp transplantasyonu sonrası önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir. Ağır konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda pulmoner arter basıncı yüksekliği sıktır. Restriktif ve dilate kardiyomiyopati hastaları özellikle risk altındadır. Pulmoner arter basıncı ve PVR’ın sonuçlar üzerinde önemli düzeyde etkili olması nedeniyle hastaların kalp nakli öncesi kalp kateterizasyonu ile değerlendirilmeleri gerekir. Pulmoner hipertansiyonu ve yüksek PVR’ı olan kalp transplantasyon alıcıları vazodilatör, inotropik ve diüretik tedavi ile hazırlık sonrası değerlendirilmelidir. Nadir seçilmiş hastalarda spesifik pulmoner hipertansiyon tedavisi sonrası vazoreaktivite testi yapılması hastaların tekrar kalp transplantasyon listesine alınmasını sağlayabilir. Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Kardiyoloji Bilim Dalı’ndan Sayın Prof. Dr. Birgül Varan ’a teşekkür ederiz. Gelecek sayıda buluşmak üzere... Saygılarımızla 10-TRA-01-Mart-2014 Editörler: Prof. Dr Murat İNANÇ (İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi, Romatoloji), Prof. Dr. Serdar KÜÇÜKOĞLU (İ.Ü. Kardiyoloji Enstitüsü), Prof. Dr. Nesrin MOĞULKOÇ (Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları), Prof. Dr. Rana OLGUNTÜRK (Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediyatrik Kardiyoloji) İmtiyaz Sahibi: Dr. Şermin KARTAL, Yayın Sorumlusu: Derya DİLEK KANÇAĞI Actelion’un yayını olan “PAH Bülteni” 3P-Pharma Publication Planning tarafından hazırlanmaktadır. Meriç Cad. Kamelya Çarşı No: 14 Ataşehir, İstanbul Tel: 0216 456 40 00 Faks: 0216 456 39 95 *Editörler soyadlarına göre alfabetik olarak dizilmiştir. ISSN 1307-8348 2 Akciğer Hastalığı ve/veya Hipoksi ile ilişkili Pulmoner Hipertansiyon Bölüm 1 Prof. Dr. Nesrin Moğulkoç Diffüz parankimal akciğer hastalıklarının (DPAH) birçok formunda pulmoner hipertansiyon (PH) gelişebilir.1,2 Hastaların fonksiyonel durumunda bozulmaya, oksijen ihtiyacında artışa, yaşam kalitesinde kötüleşmeye ve olumsuz prognoza neden olan bu tablo günümüzde giderek daha iyi anlaşılmaya başlanmıştır. Akciğer hastalığına bağlı ve/ veya hipoksi ile ilişkili PH Dünya Sağlık Örgütü (WHO) pulmoner hipertansiyon sınıflamasında grup 3 başlığı altında yer alır. Sıklıkla interstisyel akciğer hastalığı (İAH) ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)’na bağlıdır. Sarkoidoz, lenfanjiyoleyomiyomatozis ve pulmoner Langerhans hücreli histiyositoz gibi diğer diffüz parankimal akciğer hastalıklarında pulmoner hipertansiyon etiyolojisi daha karmaşıktır ve çeşitli nedenlere bağlı diğer hastalıklarla birlikte WHO sınıflaması grup 5 başlığı altında yer alır. Akciğer hastalığına bağlı PH genellikle hafif veya orta şiddetlidir, ancak ciddi pulmoner hipertansiyon olgularıyla da karşılaşılabilir. WHO grup 3 kapsamındaki PH patogenezinde akciğer parankim hasarı ve pulmoner vasküler yatağın kaybı dışında birçok faktörün rolü vardır. Günümüzde grup 3 ve grup 5 PH üzerine ilginin giderek artmasında, grup 1 PAH hastalarında kullanılan spesifik ilaçların hastalığın seyrini değiştirmelerindeki etkinliği rol oynamaktadır. Akciğer hastalığına bağlı PH’da bu ilaçların kullanılmasını destekleyen yeterli veri yoktur. Prospektif araştırmalar yapılmadan bu tür tedavilerin başlanması, beraberinde ciddi sakıncalar getirebilir. PH’nın adaptif ya da maladaptif bir durum olup olmadığı bilinmemektedir. Gelişiminin bir spektrum çerçevesinde olması ve başlangıçta adaptif bir durum olarak ortaya çıkan PH’nın zaman içinde giderek maladaptif bir duruma dönüşmesi mümkündür. Böyle bir dönüşümün olup olmadığı veya ne zaman ortaya çıktığı orantısız veya ciddi PH kavramı açısından önemlidir. Ayrıca bu konu, vazoaktif tedaviler için planlanacak klinik araştırmalara en uygun hasta fenotipinin belirlenmesi açısından da önem taşır. Diffüz parank�mal akciğer hastalıklarında ph epidemiyolojisi ve prevalansı Diffüz parankimal akciğer hastalığının farklı formlarında görülen PH prevalansı geniş bir spektrum gösterir. KOAH’ta %5-90 gibi geniş bir aralıkta değişen prevalans oranları bildirilmiştir.3 Aynı şekilde, idiyopatik pulmoner fibrozis (IPF) için de %10-86 gibi çok geniş bir prevalans aralığı tanımlanmıştır.4 Bu farklı oranlar, PH varlığının hastalığın hangi aşamasında araştırıldığına bağlıdır. Hastalığın ne kadar erken döneminde tarama yapılırsa prevalansın o derecede düşük olacağı, daha sonraki dönemlerde ise prevalansın yüksek bulunacağı açıktır. Tüm parankimal akciğer hastalıklarında PH varlığı, daha kötü bir progroz habercisidir. Pulmoner hipertansiyon tanımlaması için; hemodinamik ölçümlerle 25 mmHg üstündeki bir ortalama pulmoner arter basıncı (mPAB) gerekliyse de, 17 mmHg gibi daha düşük basınçların bile farklı prognozlara sahip grupları ayırt edebileceğine ilişkin veriler vardır.5 Parankimal akciğer hastalıklarında PH tanımlamasında daha düşük değerlerin kullanılıp kullanılmaması tartışması, daha ileri araştırmaları gerektirmektedir. Ayrıca, anormal vasküler yanıtın tanımlanmasında mPAB’ın mı kullanılması gerektiği de tartışılmalıdır. Özellikle IPF’de, ekokardiyografiyle ölçülen sağ ventrikül sistolik basıncının (RVSB), prognozu iyi ayırt ettiği bildirilmiştir.6 Ciddi akciğer hastalığı olanlarda EKO ölçümleri ile hesaplamalar doğru olmayabilir, belki de pulmoner arter (PA) sistolik basıncı bu nedenle daha önemlidir.7 Sistol sırasında oluşan basınç pulmoner arterin kesit alanı, artyük ve pulmoner dolaşımın kapasitesiyle belirlenir ve bu durum PA sistolik basıncının altta yatan parankimal hastalığın şiddetini yansıtabileceği görüşüne zemin oluşturur. Dolayısıyla, sonucu belirleyenin PH’mı veya parankim hastalığının bir yansıması olan basınç artışının mı olduğu bilinmemektedir. Her ikisinin de geçerli olduğunu düşünebiliriz; şöyle ki spesifik olarak, önceleri parankimal sürecin sürüklediği PH’nın giderek güç kazanarak, özellikle sağ ventriküler dekompensasyon gerçekleştikten sonra sonuca götüren sürükleyici güç durumuna geldiği düşünülebilir. Tüm parankimal akciğer hastalıklarında pulmoner hipertansiyon gelişimi açısından ortak risk faktörleri vardır. Genellikle hastalığın şiddetine göre PH riski artar. Dolayısıyla hipoksi bir risk faktörüdür. Ancak hipoksi ve PH’nın hangisinin diğerine neden olduğu belli değildir. Aslında hangisinin daha önce oluştuğu sorusu belki de önemli değildir, çünkü birbirlerine bağımlı olmaları ve bir kısır döngü ilişkisi içinde birbirlerini desteklemeleri mümkündür. �diyopatik pulmoner fibrozis Erken dönemde ve hafif şiddette IPF hastalarında bile PH oldukça sıktır.8 PH varlığı çoğunlukla daha ciddi hastalık evrelerinde, özellikle de akciğer transplantasyonu için değerlendirilen hastalarda araştırılmıştır. Prevalans spektrumunun üst ucunda, akciğer transplantasyonu değerlendirilmesinde sağ kalp kateterizasyonu yapılan hastaları inceleyen bir çalışmada bulunan %86 oranı yer almaktadır.9 Hastalık süresi bir yıldan az ve zorlu vital kapasitesi (FVC) beklenenin %70’i olan erken dönem IPF hastalarında ise, ortalama prevalans oranı %10 düzeyinde tanımlanmıştır.8 Ayrıca bu çalışmaya alınan hastaların %5’inde, artmış pulmoner kapiller saplama basınçları ile hemodinamik olarak saptanan grup 2 PH görülmüştür. Bu durum özellikle IPF ve KOAH gibi hastalıklarda, PH’da çok faktörlü bir etyolojiye işaret eder. Her iki hastalık da, kalp yetersizliğinin sık görüldüğü yaşlılarda daha fazladır. IPF’de PH genellikle daha yaşlı, ek oksijen gereksinimi artmış, egzersiz tole- 3 ransı azalmış, akciğer fonksiyonları daha kötü ve hastalık süresi daha uzun hastalarda görülür. PH’nın hemodinamik bulguları genellikle hafiftir ve mPAB hastaların yaklaşık %50’sinde 30 mmHg veya daha düşüktür.4 Ancak, ciddi PH da görülebilir. Akciğer transplantasyon listesine alınan IPF hastalarının %2-5’inde 40 mmHg’den yüksek mPAB değerleri bildirilmiştir.4,8 IPF’de PH progresif şekilde gelişir. Bazı olgularda ise hızlanmış bir seyir söz konusudur. Bu seyir, hastaların akciğer transplantasyonuna hazırlık aşamasından, transplantasyonun yapıldığı zamana kadar seri şekilde sağ kalp kateterizasyonu (SKK) ile değerlendirildiği bir çalışmada gösterilmiştir.9 Bu hastalardan bazılarında ikinci SKK’da, PA basınçlarının neredeyse sistemik basınçlara ulaştığı görülmüştür. IPF, PH’ya katkısı olabilecek komorbid durumlarla birlikte olabilir. Kalp yetersizliği, obstrüktif uyku apne sendromu (OSAS) ve KOAH bunlar arasında yer alır. Kombine pulmoner fibrozis ve amfizem (KPFA), ayrı bir IPF fenotipi olarak tanımlanmıştır, IPF’li bu hastaların yaklaşık üçte birinde amfizematöz değişiklikler saptanmıştır.10 KPFA olgularında, PH prevalansı yüksek olup yaklaşık %50 düzeyindedir. Fibrozis ile birlikte amfizem varlığının göstergesi, karbon monoksit diffüzyon kapasitesindeki (DLCO) belirgin düşüklük ve ciddi hipoksemiye karşın, akciğer volümlerinin korunmuş olmasıdır. Birbirinin karşıtı olan restriktif ve obstrüktif mekanik güçlerin etkisiyle akciğer volümleri iyi korunur ancak, her iki hastalık sürecinin etkisiyle pulmoner vasküler yatağın hasarı yüzünden DLCO belirgin derecede azalır. di hipoksi ve egzersiz desatürasyonu ile birlikte belirgin olarak azalmış DLCO, PH’nın varlığına işaret eder. Volüm azaltıcı cerrahi veya transplantasyona refere edilen KOAH’lı olgularda; hastaların %7.4’ünde, belirgin PH (mPAB 39.8 mmHg), FEV1 değerinde ise daha ılımlı azalma (beklenen değerin ortalama %48’i) gösterilmiştir.2 Sarkoidoz Sarkoidozda PH giderek daha iyi tanınmakta ve prevalans oranları %1-74 arasında bildirilmektedir.12-13 Pulmoner hipertansiyon en sık evre IV fibrotik hastalığı olanlarda tanımlanmıştır. Ancak solunum fonksiyonları normal ve akciğer parankim tutuluşu bulunmayanlarda da görülebilir. Tedaviye karşın dispnesi devam eden ve semptomları akciğer transplantasyonu düşündürecek kadar şiddetli olan sarkoidoz hastalarında PH mutlaka akla getirilmelidir. Transplantasyona aday sarkoidoz hastalarında, prevalans spekturumunun en yüksek değerleri bildirilmiştir.12 Inova Fair-fax Hastanesi son dönem akciğer hastalıkları programında; KOAH, IPF ve sarkoidoz hastalarında, mPAB değerlerindeki dağılım farklılığı gösterilmiştir. Şekilde görüldüğü gibi; sarkoidozda mPAB değerlerinin dağılımı KOAH ve IPF hastalarındaki dağılımla karşılaştırıldığında, ilginç bir görünüm dikkati çekmektedir. KOAH ve IPF hastaları normal bir çan eğrisi dağılımı sergilerken (Gauss tipi dağılım), sarkoidozda mPAB histogramı ciddi PH yönüne kaymaktadır. Ancak bu üç hasta grubunun refere edilme durumları ve kateterizasyona giden hasta seçimindeki farklılıklar, tanımlanan bulgunun bu grup hastalıklardaki genel popülasyonu yansıtmadığını da düşündürebilir. KOAH IPF’ye benzer şekilde, KOAH’taki PH genellikle hafif şidd etlidir. Buna karşılık, orta derecede hava akımı obstrüksiyonu olanlarda görülen ve orta şiddetli PH ile birlikte olan ayrı bir KOAH fenotipi de vardır. Bu hasta grubunda cid- 70 60 Hastalar (%) KOAH’ta PH prevalansı %5-90 arasında bildirilmiştir.2 Yöntem, PH tanısında kullanılan eşik değerler ve hasta grupları arasındaki farklılıklar yüzünden, bu değerler arasında bir karşılaştırma yapmak zordur. Hastalar, birinci basamak bakıma dayalı hasta gruplarından, volüm azaltıcı cerrahi veya akciğer transplantasyonu gibi cerrahi girişim için değerlendirilen hasta gruplarına kadar farklı spektrumda yer almaktadır. PH genellikle, FEV1 değeri daha düşük ve hipoksinin daha derin olduğu hastalarda görülür. KOAH’ta PH ile yaş arasında ilişki var gibi görünüyorsa da, bunun yalnızca yaştan mı, yoksa diğer komorbiditelere olan artmış eğilimden mi kaynaklandığı net değildir. Biyomas yakıtlarının dumanına maruz kalan kadınlarda PH’nın daha sık olduğunu bildiren ülkemizden bir çalışma, cinsiyetin de bir rolü olabileceğini düşündürmektedir.11 IPF (N=224) KOAH (N=136) Sarkoidoz (N=114) 50 40 30 20 10 0 PH yok PH (mPAP<25 mm Hg) (mPAP25-35 mm Hg) Ciddi PH (mPAP>35 mm Hg) 4 Akciğer Hastalığı ve/veya Hipoksi ile ilişkili Pulmoner Hipertansiyon Nonspesifik interstisyel pnömoni Nonspesifik interstisyel pnömoni (NSIP) seyrinde gelişen PH’ı inceleyen araştırma sayısı azdır. Oysa NSIP, idiyopatik interstisyel pnömonilerin ikinci sıklıktaki formudur. IPF’ye göre prognozu daha iyi olmakla birlikte, PH gelişimi ile hayatını kaybeden bir alt grubu bulunmaktadır. DLCO’nun beklenen değerin %35 düzeyine kadar azalması ile birlikte, NSIP seyrinin IPF seyrine paralel bir çizgi izlemeye başladığını düşündüren bulgular vardır.14 Lenfanjiyoleyomiyomatozis Lenfanjiyoleyomiyomatozis (LAM), grup 5 PH başlığı altında sınıflanan nadir bir hastalıktır. Hemen hepsi yalnızca doğurganlık yaşındaki kadınlarda görülür. Anormal düz kas proliferasyonu ile karakterizedir. Bu hastalarda PH sık değildir, fakat egzersiz kapasitesinde azalma ve RVSB’de artış oldukça sıktır. Bu özellikler, belli ölçüde pulmoner vasküler tutuluma işaret eder.15 Pulmoner langerhans hücre histiyositozu Pulmoner Langerhans hücre histiyositozu (PLCH), diğer bir nadir görülen İAH’dır. Tütün kullanımı ile ilişkilidir, içiciliğin bırakılmasıyla kendiliğinden düzelme gösterebilir. Buna karşılık reverzibilitesi olmayan hava yolu obstrüksiyonu, olguların %20-30’unda görülebilir ve kronik solunum yetmezliğe yol açar. Bu olgularda PH sıktır, prevalans %92-100 düzeylerinde saptanmıştır.16 Bu hastalarda PH ciddi olabilir. PH patogenezinde kronik hipoksi, anormal pulmoner parankimal mekanikler, vasküler yeniden şekillenme, inflamatuvar sitokinlerin ve büyüme faktörlerinin rolü vardır. Diğer parankimal akciğer hastalıklarında olduğu gibi, pulmoner basınçlar akciğer volümleri ile korelasyon göstermez. PH belirgin parankimal hastalık olmadan da ortaya çıkabilir. Uyku apne ile birlikteki ph Uyku apne sendromunda (OSAS) PH prevalansı, tanının SKK veya ekokardiyografi ile konması ve PH tanısında dikkate alınan pulmoner arteriyel basınç değerlerindeki farklılıklara göre değişmekle birlikte %17-40 arasında tanımlanmıştır.17 OSAS’da PH genellikle hafif veya orta şiddettedir ve çok faktörlü, prekapiller ya da postkapiller nedenlere bağlı olabilir.17 Kardiyopulmoner hastalıklar gibi komorbid durumlar, PH olasılığını arttırır. Diyastolik disfonksiyon OSAS’da sıktır. OSAS tanısı aldıktan sonraki 6 ay içinde SKK yapılan 83 hastanın; %70’inde PH saptanmış, %31’inde de pulmoner kapiller saplama basıncı 15 mmHg’den yüksek bulunmuştur.18 Bu çalışmada; PH’nın, kadın cinsiyeti, gece desatürasyonu, %70 altında FEV1 düzeyi ve 26 kg/m2 üzerinde vücut kitlesi ile ilişkili olduğu görülmüştür. OSAS’da PH gelişiminde rolü olan fizyopatolojik mekanizmalar arasında; oksidatif strese yol açacak şekilde aralıklarla gelişen hipoksiye bağlı endotel disfonksiyonu, sistemik inflamasyon, sempatik aktivitede artış ve doğrudan vasküler hasara yol açan intratorasik basınç değişiklikleri yer alır. OSAS ile ilişkili PH tedavisi, gece apnelerini ve oksijen desatürasyonunu engellemeye dayanır. Bunun için altta yatan hastalığın doğru tanımlanması (yani, polisomnografik inceleme), endikasyon konulduğunda sürekli pozitif havayolu basıncı (CPAP) tedavisi ve diğer tedaviler (beslenme danışmanlığı ve kilo verme veya ekstrem olgularda trakeostomi ve bariyatrik cerrahi) uygun olacaktır. PH’dan şüpheleniliyorsa, önce ekokardiyografik inceleme yapılmalıdır. Eğer ileri derecede bir şüphe varsa (örneğin, sağ ventrikül dilatasyonu, artmış RVSP >40 mmHg) ardından SKK uygulanır. Buna karşılık, ekokardiyografik bulgular hafifse, önce OSAS tedavisine başlamak, 6 aylık yeterli tedavi sonrasında ekokardiyografik kontrol yapmak uygun olacaktır. CPAP tedavisinin OSAS hastalarında hemodinamik düzelme sağladığı gösterilmiştir.19 Overlap sendromları Parankimal akciğer hastalıklarında PH’ya yol açabilecek birden çok faktör rol oynayabilir. Bu hastalarda ejeksiyon fraksiyonlarının korunduğu kalp yetmezliği HF-pEF %15-17’ye ulaşan oranlarda görülebilir.13 Aynı şekilde, PH gelişen bağ dokusu hastaları genellikle grup 1 içinde sınıflanır. Oysa, sklerodermada olduğu gibi bazı bağ dokusu hastalıklarında İAH bulunabilir ve orta derecede veya ciddi olduğu zaman bu durum da PH’ya yol açabilir.20 Böyle bir durumda, hastalar grup 3 PH içinde yer alırlar. Bu hastaların %25’e varan bölümünde mPAB 35 mmHg’den yüksektir ve bunun İAH ile orantısız olduğu ve alveoler hasara ek olarak vasküler patolojiye bağlı olduğu düşünülmektedir.21 Araştırmalar, sklerodermada PH ve İAH birlikteliğinin olumsuz prognozuna işaret etmektedir. Nitekim, sağkalım bu grup hastalarda ortalama iki yıla inmektedir.21 PH ve İAH olan skleroderma hastalarında PAH spesifik tedavilerin, WHO fonksiyonel sınıf, 6-dakika yürüme mesafesi ve hemodinamik ölçümler üzerine olumlu etki veya sağkalım avantajı sağlamadığı gösterilmiştir.22 5 Kaynaklar 1. Shlobin OA, Nathan SD. Pulmonary hypertension secondary to interstitial lung disease. Expert Rev Respir Med 2011;5(2):179-89. 2. Thabut G, et al. Pulmonary hemodynamics in advanced COPD candidates for lung volume reduction surgery or lung transplantation. Chest 2005;127(5):1531-6. 3. Chatila WM, et al. Comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2008;5(4):549-55. 4. Lettieri CJ, et al. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial hypertension in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2006;129(3):746-52. 5. Hamada K, et al. Significance of pulmonary arterial pressure and diffusion capacity of the lung as prognosticator in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007;131(3):650-6. 6. Song JW, et al. Echocardiography and brain natriuretic peptide as prognostic indicators in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2009;103(2):180-6. 7. Nathan SD, et al. Right ventricular systolic pressure by echocardiography as a predictor of pulmonary hypertension in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2008;102(9):1305-10. 8. Raghu G, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with ambrisentan: a parallel, randomized trial. Ann Intern Med 2013;158(9):6419. 9. Nathan SD, et al. Serial development of pulmonary hypertension in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respiration 2008;76(3):288-94. 10. Jankowich MD, Rounds SI. Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome: a review. Chest 2012;141(1):222-31. 11. Sertogullarindan B, et al. Frequency of pulmonary hypertension in patients with COPD due to biomass smoke and tobacco smoke. Int J Med Sci 2012;9(6):406-12. 12. Shorr AF, et al. Pulmonary hypertension in advanced sarcoidosis: epidemiology and clinical characteristics. Eur Respir J 2005;25(5):783-8. 13. Baughman RP, et al. Survival in sarcoidosis-associated pulmonary hypertension: the importance of hemodynamic evaluation. Chest 2010;138(5):1078-85. 14. Latsi PI, et al. Fibrotic idiopathic interstitial pneumonia: the prognostic value of longitudinal functional trends. Am J Respir Crit Care Med 2003;168(5):531-7. 15. Taveira-DaSilva AM, et al. Pulmonary artery pressure in lymphangioleiomyomatosis: an echocardiographic study. Chest 2007;132(5):15738. 16. Kiakouama L, et al. Severe pulmonary hypertension in histiocytosis X: long-term improvement with bosentan. Eur Respir J 2010;36(1):2024. 17. Sajkov D, McEvoy RD. Obstructive sleep apnea and pulmonary hypertension. Prog Cardiovasc Dis 2009;51(5):363-70. 18. Minai OA, et al. Frequency and impact of pulmonary hypertension in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am J Cardiol 2009;104(9):1300-6. 19. Arias MA, et al. Pulmonary hypertension in obstructive sleep apnoea: effects of continuous positive airway pressure: a randomized, controlled cross-over study. Eur Heart J 2006;27(9):1106-13. 20. MacGregor AJ, et al. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: risk factors for progression and consequences for survival. Rheumatology (Oxford) 2001;40(4):453-9. 21. Mathai SC, et al. Survival in pulmonary hypertension associated with the scleroderma spectrum of diseases: impact of interstitial lung disease. Arthritis Rheum 2009;60(2):569-77. 22. Campo A, et al. Hemodynamic predictors of survival in sclerodermarelated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2010;182(2):252-60. 6 Çocukluk Çağı Pulmoner Hipertansiyonunda Tanı, İzlem, Fonksiyonel Sınıflama ve Prognoz Prof. Dr. Rana Olguntürk Çocuklarda pulmoner hipertansiyon (PH) nedeni çoğunlukla doğuştan kalp hastalıkları (DKH) ve idiopatik/familiyal pulmoner hipertansiyondur (İPAH).1 Erişkinlerde görülen diğer nedenler çok nadiren görülür. Yeni doğanın persistan pulmoner hipertansiyonu (PPHN) ise tamamen farklı bir patofizyoloji, klinik ve prognoz gösteren bir tablodur. DKH'nın PH ile birlikteliğinin sıklığı bilinmekle birlikte nedenleri bilinmemektedir. Doğuştan olan defektin tipi ve büyüklüğü, ek anomalilerin varlığı, hastanın operasyon geçirmiş olması PH veya Eisenmenger gelişmesinde belirleyici faktörlerdir. Bu faktörler Tablo I de özetlenmiştir. 2 Tablo I . Doğuştan Sistemik-Pulmoner Şantların Sınıflandırılması 1.Tipi Basit Atriyal Septum Defekti (ASD) Ventrikül Septum Defekti (VSD) Patent Duktus Arteriosus (PDA) Total veya Parsiyel PVD Kombine Kombinasyonu ve defektleri tanımlayın Kompleks Turunkus Arteriosus Tek Ventikül Atrioventriküler Septal Defekt (AVSD) 2.Büyüklük Küçük (ASD< 2.0 cm, VSD< 1.0 cm) Büyük (ASD >2.0 cm. VSD>1.0 cm) 3.Birlikte ektra kardiak anomali olması 4.Düzeltilme durumu Düzeltme yapılmamış Kısmen düzeltilmiş (yaş) Düzeltilmiş: Spontan veya cerrahi (yaş) Klinik Bulgular ve Semptomlar Çocukluk çağı pulmoner hipertansiyonunda (PH) semptom ve bulgular genellikle nonspesifiktir. Klinik bulgular yaşa bağlı farklılık gösterebilir. Hastalığın erken döneminde hastalar asemptomatik olabilirler. Küçük çocuklarda huzursuzluk, halsizlik , büyüme gelişme geriliği, düşük kardiyak debiye bağlı taşikardi, solunum sistemi bulguları izlenirken daha büyük çocuklar egzersiz intoleransı yakınması ile baş vurabilirler. Çocuklarda sağ kalp yetmezliği gelişmeden ani ölüm izlenebilir. Senkop çocuklarda daha sık izlenen bir bulgudur ve pulmoner arter basıncı çok yükselmiş, geç tanı almış olan hastaların başvuru bulgusu olarak görülmektedir; genelde egzersiz ilişkili olsa da gece hastalar desatüre olduklarında da görülebilir. Erken evrede sağ kalp yetmezlik bulguları nadiren izlenir. Doğuştan kalp hastalığı (DKH) ve geri dönüşümsüz PAH’ı olan çocuklarda klinik durum genelde stabildir, hastalığın ilerlemesi yavaştır. Hastalar önemli bulguları olsa da uzun süre şikayet etmezler, çünkü erken yaşlardan beri hastalıkları ile yaşamayı öğrenmişlerdir. Hastalığın erken döneminde asemptomatik olabilirler. Semptomların başlamasından tanıya kadar geçen süre ortalama iki yıldır. Fizik incelemede ikinci kalp sesi sertleşir ve çiftleşir. Bu bulguya triküspit yetmezliği kaynaklı sistolik üfürüm, yumuşak sistolik pulmoner üfürüm, pulmoner yetersizliğinin diyastolik üfürümü eşlik edebilir. Sağ ventrikül hipertrofisi parasternal lifte sebep olabilir. Sağ kalp yetmezliği geliştiğinde ise hastada hepatomegali, asit, periferik ödem görülebilir. Eisenmenger sendromu geliştiyse egzersizle artan siyanoz, çomak parmak, hipervizkozite nedeni ile başağrısı, görme bozuklukları, paresteziler, serebrovasküler olay, hemoptizi, ritm bozuklukları görülebilir. Bu bulgulara primer hastalıkla ilgili bulgular da eşlik eder. İlk tanı sırasında semptom ve bulguların kaydedilmesi takip ve tedavi için gereklidir. Bunu izleyerek öncelikle yapılması gereken testler EKG, akciğer grafisi ve TTE’dir. Tanısal Testler ve Görüntüleme Yöntemleri Tanı Elektrokardiyografi (EKG) Pulmoner hipertansiyonda tanı birçok araştırma ve inceleme gerektiren zorlu bir süreçtir. Öncelikle PH'dan şüphelenmek gerekir. Bunun için iyi bir öykü alınmalı ve fizik inceleme yapılmalıdır. Semptom ve klinik bulguların değerlendirilmesi önemlidir, PH varlığını göstermek için yapılacak testler elektrokardiyografi (EKG), PA akciğer grafisi, transtorasik ekokardiyografi (TTEKO) dur. PH'nın tipini ayırmak için yapılması gereken testler: Solunum fonksiyon testleri, BT (yüksek rezolüsyonlu ve spiral) ve pulmoner anjiografidir. PH derecesini belirlemek, egzersiz kapasitesi ve hemodinamik inceleme için testler uygulanmalıdır. EKG yeterince duyarlı bir yöntem olmasa da önemli prognostik bilgi verir ve takipte referans alınabilir. Erken evrede normaldir. EKG bulguları; hemodinamik bulgularla ve TTE bulguları ile korele olmayabilir. EKG değişiklikleri şu şekilde sıralanabilir; • Sağ aks deviasyonu (%79) • Sağ ventrikül hipertrofisi (%87) V1’de rSR paterni (sağ ventrikül diyastolik yüklenmesi) • DII, DIII, aVF'de p pulmonale • V1,V2,V3'de T negatifliği ve ST-T dalga değişiklikleri 7 Akciğer grafisi Tanı duyarlılığı ve özgünlüğü düşük olmakla beraber altta yatan hastalığa ait bulguları yansıtması ve PAH tanısını desteklemesi açısından önemlidir. IPAH hastalarının tanı anında %90’ının telekardiyogramı anormallik göstermektedir . Santral pulmoner arterde genişleme, buna karşılık periferik kan damarlarında giderek incelme–budanma,ileri olgularda sağ atriyum ve ventrikülde genişleme izlenebilir. Kardiyotorasik indeks sağ boşlukların genişlemesi nedeniyle genellikle artmıştır. Telekardiyogram tanıda değerli olmakla birlikte radyolojik bulgular ile pulmoner hipertansiyon derecesi arasında korelasyon yoktur. Ekokardiyografi Transtorasik ekokardiyografi pulmoner arter basıncını (PAB) öngörmek ve sağ kalp hemodinamikleriyle bağıntılı birçok değişkenin tespiti için yaygın kullanılan girişimsel olmayan, kolay, ucuz bir yöntemdir. PAH’da tedaviye yanıt ve takipte faydalı olmakla beraber kesin tanı koymakta yetersizdir. PAH tanısı alan hastalarda etyolojiyi belirlemede de faydalıdır. Kalp anatomisi, boyutları, duvar hareketleri ve ventrikül fonksiyonları, kapak morfolojileri, perikart sıvısı, kalp içi ve pulmoner şantlar hakkında bilgi verir. Transtorasik EKO’nun yetersiz kaldığı durumlarda transözefagial EKO’dan yararlanılabilir. PAH düşündüren şikayet ya da muayene bulgusu olanlar, DKH olanlar, ailelerinde PAH öyküsü olanlar, bağ dokusu hastalığı (özellikle skleroderma) olanlar, pulmoner emboli geçirmiş hastalar PAH açısından tarama amaçlı ekokardiyografi ile değerlendirilebilirler. Sağ ventrikülun sistolik disfonksiyonu ve dilatasyonu, sağ ventrikül duvar kalınlığında artış, sağ ventrikül kavitesinde spontan eko kontrast, interventriküler septum şekil ve işlev anormallikleri, interatrial septumun sola deviasyonu, sol ventrikül kavitesinin küçülmesi, Doppler incelemede ventrikül dolumu için atriyal sistole belirgin bağımlılık, ana pulmoner arter ve vena kava inferiyorda dilatasyon PAH’ı düşündürür, fakat bu bulgular genelde hastalığın ileri dönemlerinde saptanır. Genelde görülen normal ya da ufak sol ventrikül ve genişlemiş sağ atriyum ve sağ ventrikül, triküspit yetersizliğidir. Sağ ventrikül yetmezliği bulguları kötü prognoza işaret eder.3 Transtorasik EKO’da triküspit geri akışının tesbiti ve bu akışın Doppler ile en yüksek hız değerinin (TRV) ölçümü sistolik PAB tahmini değeri hakkında bilgi verir. Sistolik PAB:4 (TRV)² + sağ atriyum basıncı formülü ile hesaplanır. Sistolik PAB 40 mmHg üzerinde olan hastalardan PAH açısından şüphe duyulmalıdır. Hesaplanan basınç bu değerin altında da olsa eğer klinik olarak PAH şüphesi mevcutsa hasta ileri incelemeye alınmalıdır. Doppler EKO PAH tanısı koymada %79-100 duyarlı iken %60-98 özgüldür. Ayrıca EKO ile hesaplanan PAB değerleri ve sağ kalp kateterizasyonu ölçümleri arasında korelasyon olduğunu gösteren yayınlar da mevcuttur. Fakat EKO ölçümleri ciddi PAH hastalarının sistolik PAB’larını olduğundan düşük öngörürken, normal popülasyonunkini de fazla göstermektedir . Ekokardiyografide PAB değeri yüksek bulunan hastalara tanıyı kesinleştirmek için sağ kalp kateterizasyonu yapılmalıdır. EKO’da güvenilir olarak PAB değeri ölçülemeyen sağ kalp boşlukları genişlemiş, perikardiyal efüzyonu olan şüpheli hastalara da kateter yapılmalıdır. PH Etiyolojisine Yönelik Testler Solunum Fonksiyon Testleri Solunum fonksiyon testleri akciğer hastalığı varlığını araştırmak için yapılmalıdır. Solunum fonksiyon testlerinde hafif, orta derecede akciğer hacimlerinde azalma, diffüzyon kapasitesinde normalden azalmaya kadar giden değişiklikler saptanabilir. İPAH hastalarının yaklaşık %20’sinde restriktif defekt; % 40-80’inde diffüzyon kapasitesinde hafif derecede azalma olduğu tespit edilmiştir.4 Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) MRG sağ ventrikül boyutu, kalınlığı ve şekli, atım hacmi, kalp debisi hakkında girişimsel olmayan yolla bilgi verebilir. Ortalama pulmoner arter basıncının sağ ventrikül duvar kalınlığı ve ana pulmoner arter çapı ile korele olduğunu bildiren yayınlar mevcuttur.5 Manyetik rezonans verileri, özellikle izleme amacıyla sağ kalp hemodinamiğinin değerlendirilmesinde kullanılabilir. Başlangıçta atım hacminde azalma, sağ ventrikül diyastol sonu hacminde artış ve sol ventrikül diyastol sonu hacminde azalma ölçülmesi kötü prognozla bağlantılıdır.5 Bilgisayarlı Tomografi (BT) Ana pulmoner arter çapına dayanarak yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi ile pulmoner hipertansiyonun ciddiyeti hakkında fikir sahibi olmak mümkündür. Ayrıca BT sayesinde akciğer parankimi ayrıntılı olarak incelenebilir. Pulmoner arterin kesitsel alanı, pulmoner arter-bronş çapı oranı, pulmoner arter çapının pulmoner ven çapına oranı ve ana pulmoner arterin aort çapına oranının da pulmoner hipertansiyon ciddiyeti ile korelasyon gösterdiğine ilişkin çalışmalar bulunmaktadır.6 Aşırı radyasyon nedeni ile çocuklarda zorunlu olmadıkça kullanılmamalıdır. PH derecesini saptamak ve prognozu öngörmek için yapılacak testler Kalp Kateterizasyonu PAH’da sağ kalp kateterizasyonu tanıyı doğrulamak, etyolojiyi bulmak, hastalığın şiddetini belirlemek , tedaviyi 8 Çocukluk Çağı Pulmoner Hipertansiyonunda Tanı, İzlem, Fonksiyonel Sınıflama ve Prognoz yönlendirmek için yapılan altın standart tetkiktir. Prognoz hakkında yönlendiricidir. Sağ kalp kateterizasyonu ile sağ atriyum basıncı, pulmoner arter basınçları (PAB), postkapiller uç basıncı, kalp debisi, sistemik kan basıncı, pulmoner ve sistemik vasküler direnç, arteriyel ve miks venöz oksijen satürasyonu değerlendirilebilir. Kalp kateterizasyonu ile PAH tanısının kriterleri şu şekildedir: • Ortalama PAB>25 mmHg, egzersizle >30 mmHg • Post-kapiller uç basıncı <15 mmHg • Pulmoner vasküler direnç > 3 Wood ünite • Artmış sağ atriyum basıncı • Azalmış kardiyak atım hacmi • Azalmış kardiyak indeks. Eğer kateterizasyon PAH tanısını doğrularsa pulmoner arteriyel vazoreaktivite testi yapılmalıdır. Amaç DKH’a bağlı PAH’da cerrahi ve cerrahi sonrası mortalite ve morbiditenin değerlendirilmesi, İPAH’ta kalsiyum kanal blokerleri ile tedaviye başlama kararının alınması ve sağkalım süresine dair fikir sahibi olmaktır. Vazodilatör ajan olarak O2, inhale NO, epoprosterenol, adenozin, inhale iloprost verilebilir. Vazoreaktivite testi, pulmoner direnci >6 WU/m2 olan ya da pulmoner direnç/sistemik direnç >0.3 olan tüm soldan sağa şantlı hastalarda uygulanmalıdır. Ortalama pulmoner arter basıncında düşüş >10 mmHg, pulmoner direnç düşüşü %30, kardiyak output normal ise teste yanıt pozitif kabul edilir. Pulmoner vasküler alanda hasar ne kadar büyük ise testin pozitif çıkma olasılığı o kadar düşüktür. Çocuklarda teste yanıt oranı yetişkinlerden daha fazladır.7 Özellikle İPAH olan çocuklarda bu durum daha belirgindir. Tanı yaşı ne kadar küçükse teste yanıt olasılığı da o kadar yüksektir. Biyobelirteçler Pulmoner hipertansiyon hastalarında uygulanan kan testleri genellikle primer hastalığa yönelik olmakla birlikte kalp yetersizliğini gösteren veya hiperviskozite ve hiperkoagulabilite ile ilgili testler yapılabilir. Hastanın izlemi ve prognozu yönünden en yaygın kullanılan test beyin (B-tipi) natriüretik peptit (BNP)dir.8 Rutin kan testleri,immünolojik testler, koagülasyon testleri gerektiğinde yapılır. Altı Dakika Yürüme Testi (6DYT) 6DYT hastaların fonksiyonel durumlarını değerlendirmede, hastalığın, şiddetini belirlemede, tedavinin etkisini ve prognozu göstermede kullanılmaktadır, yaşam süresini ön görmede anlamlıdır.9 Altı dakikada yürünen mesafe, efor dispnesi, kan basıncı perkutan O2 satürasyonu ölçülmektedir. Basit, ucuz olması ve ileri teknik bilgi gerektirmemesi avantajlarıdır. Fakat testin yeterliliği PAH alt gruplarında yeterince gösterilememiştir ve bu test, vücut ağırlığı, cin- siyet, boy, yaş ve hasta uyumundan etkilenmektedir. Erişkin PH hastalarında 250 - 332 metrenin altında yürüme mesafesi ve %10 üzerinde oksijen desatürasyonu olumsuz prognoz göstergesidir.9 6DYT, pulmoner vasküler direnç, ortalama sağ atrium basıncı, NYHA işlevsel sınıf, kardiyak debi ile korelasyon göstermektedir.9 Fonksiyonel Sınıflama Hastalığın ilerleyişini izlemede ve tedaviye yanıtı değerlendirmede fonksiyonel sınıflandırma çok önemlidir. Fonksiyonel sınıflar sağkalım açısından güçlü bir tahmin göstergesidir (Tablo 2).10 Bir çok çalışmada New York Kalp Derneği (NYHA)/Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflamasının geçerliliği, yaşam kalitesi ve sağkalımla ilişkisi kanıtlanmıştır. NYHA fonksiyonel sınıflaması basit ve kolay uygulanabilir olmasına karşın, hastaların değişebilen yorumları ve araştırıcının yanılgısı raporlama hatalarına yol açabilecek zayıf yönleridir.2 Bu sınıflama bebek ve küçük yaş gruplarında uygulanamamaktadır, bu gruplarda Ross sınıflaması kullanılabilir (Tablo 3).11 Panama (2011)'da organize edilen Pulmoner Vasküler Araştırma Enstitüsü Pediatrik Çalışma Kolu toplantısında çocukların yaş gruplarına göre yeni bir sınıflandırma ortaya konulmuştur. Bu yeni tanımlama ile çocuk yaş gruplarına uygun daha objektif bir fonksiyonel sınıflama yapılabilecektir.12 Pulmoner Hipertansiyonda �zlem ve Prognoz PH'na neden olan etkenlerin çeşitliliği nedeni ile uzun süreli izleme, prognoza ve sağkalıma ait veriler altta yatan hastalığa göre değişmektedir. Örneğin hava yolları obstrüksiyonuna bağlı bir durumda neden ortadan kalkınca durum tamamen düzelirken, alveolar hipoksiye neden olan kronik bir durumda prognoz kötüdür. Hiperkinetik PH'da veya pulmoner venöz hipertansiyonda cerrahi tedavi hastalığı tamamen yok edebilir. Eisenmenger sendromunda, kollajen doku hastalıklarına bağlı PH'da, tromboembolik PH' da sağkalım oranı düşüktür. Çocuklarda sağkalım, izlem ve prognozla ilgili çalışmalar sınırlı olduğundan genellikle erişkin araştırmaları referans alınmaktadır. Son yıllarda yapılan çok merkezli araştırmalar bu konudaki bilgilerimize önemli katkılar sağlamıştır. Çocuklarda en sık görülen PAH nedeni DKH ve idiopatik/familiyal nedendir, diğer nedenler nadirdir. Fransa‘dan yapılan prospektif bir çalışmada hastaların %50'si DKH ile birlikte olan grubu oluşturuyordu. Hastaların % 71'i fonksiyonel sınıf olarak II veya III düzeyinde idi, ancak sağ ventrikül hipertrofisine karşın sağ kalp yetmezliği bulgularının olmaması çocukların artmış sağ kalp yükünü erişkinlere göre daha iyi tolere ettiklerini göstermektedir. Gazi Üniversitesinde yapılan bir araştırmada çocuk hastaların %92'sinin başvurduklarında FS II-III oldukları saptanmıştır (Tablo4).13 Yaşam kalitesinin 9 Tablo 2. Pulmoner Hipertansiyonda Fonksiyonel Sınıflama (NYHA)10 Sınıf I Hastanın normal fiziksel aktivitesinde kısıtlılık yok. Gündelik aktiviteleri solunum sıkıntısı, halsizlik, göğüs ağrısı veya presenkopa yol açmıyor. Sınıf II Fiziksel aktivitede hafif kısıtlılık var. Dinlenme sırasında rahatsızlık yok, ancak normal fizik aktivite hastada solunum sıkıntısına, halsizliğe, göğüs ağrısına veya presenkopa yol açıyor. Sınıf III Fizik aktivitede belirgin kısıtlılık var. Dinlenme sırasında sorun yok, ancak hafif aktiviteler bile solunum sıkıntısına, halsizliğe, göğüs ağrısına veya presenkopa yol açıyor. Sınıf IV Dinlenme sırasında hiçbir aktivitede bulunamayan ve sağ kalp yetersizliği bulguları olabilen hastalar. Solunum sıkıntısı ve/veya halsizlik dinlenme sırasında var olabilir ve yakınmalar herhangi bir fizik aktivite ile artar. Tablo 3. Pulmoner Hipertansiyonda Ross Sınıflaması11 Sınıf I Bebek asemptomatiktir. Sınıf II Süt çocuklarında beslenme ile hafif takipne veya terleme, daha büyük çocuklarda egzersizle dispne. Sınıf III Süt çocuklarında beslenme ile belirgin takipne veya terleme , kalp yetmezliğine bağlı olarak uzamış beslenme zamanı ve büyüme geriliği Daha büyük çocuklarda egzersiz ile belirgin dispne. Sınıf IV İstirahat halinde terleme, takipne, retraksiyon varlığı. değerlendirilmesinde sağlıklı ve kronik astımlı çocuklara göre düşük bulunmuş, ancak bu düzey araştırmanın sürdüğü iki yıl içinde bozulmamış hatta biraz artmıştır.14 PH tedavisinde spesifik vazodilatör ilaçların (bosentan, iloprost, epoprostenol, sildenafil) kullanılması hem sağkalım oranında hem yaşam kalitesinde belirgin düzelme sağlamıştır. Tedaviye erken başlanmasının, kombine tedavinin hasta çok ağırlaşmadan eklenmesinin stabil kalma süresini uzatması beklenmektedir. Yukarıda sözü edilen çalışmada 2 yıllık izlem süresinde PAH spesifik tedavi alan hastaların % 73'ünde fonksiyonel sınıflarında, 6DYT'de ve yaşam kalitesinde düzelme ve/veya stabil kalma saptanmış, sağkalım 1 yılda %86, 2 yılda %82 bulunmuştur.14 Bu sağkalım verileri ilaç tedavilerinden önceki rakamlara göre15 (%37, %12) çok iyi ve son yıllardaki yayınlarla uyumlu bulunmuştur.16 PH'da kötü prognoz kriterlerini aşağıda gösterildiği şekilde özetleyebiliriz : Sonuç 5. Kan testlerinde BNP ve troponinde yükselme. Fonksiyonel sınıfı ön görmede serum BNP değerlerinin duyarlılığı ve özgüllüğü %75 olarak saptanmıştır. Çocuklarda yaşam kalitesini değerlendirmek oldukca zordur. Anne babaların cevaplayacağı anketler veya değerlendirmeler çok objektif olmayabilir. Tanıda kullandığımız testlerin içinde en objektif olanı kalp kateterizasyonudur, ancak invaziv olması nedeni ile her kontrolde uygulanması mümkün değildir. Ekokardiyografi izlemde en sıklıkla yararlandığımız yöntemdir.17 6DYT ve BNP düzeyi de prognoz ve tedaviye yanıtı izlemede kullanılan testlerdir. Genel olarak 1. Klinik bulgular; fonksiyonel sınıfın ilerlemiş olması (III – IV), sağ kalp yetmezliği bulguları, epoprostenol endikasyonu veya tedavide olması, 2. Egzersiz kapasitesinin düşük olması, 6DYT de 350 m den düşük yanıt, O2 saturasyonunda %10 ve üzerinde düşme, 3. EKO'da kardiyak fonksiyonların bozuk olması, sağ kalp yetmezliği bulguları, perikardefüzyonu, 4. Sağ kalp kateterizasyonunda, sağ atriyum,pulmoner arter basınçları ve pulmoner dirençte artma,vazoreaktivite testine negatif yanıt, kardiyak debide düşme, Pediatrik PH'da önemli farklılıklar olmasına karşın tanı ve tedavi algoritmalarında erişkinlerde kullanılan yöntem ve parametreler kullanılmaktadır, çünkü çocuklarla ilgili araştırmalar daha sınırlıdır. Çocuklarda tanı erken konulduğu ve etiyoloji %90 belli olduğu için erişkinlerde yapılan etiyolojiye yönelik bazı testler yapılmayabilir. Çocuklarda vazoreak- 10 Çocukluk Çağı Pulmoner Hipertansiyonunda Tanı, İzlem, Fonksiyonel Sınıflama ve Prognoz tivite testine yanıt erişkinlerden daha fazladır ve vazodilatör tedaviden daha çok yarar görürler. Bugün kullanımda olan ilaçlardan önceki yıllarda çocuk PH'ında mortalitenin erişkinden yüksek olduğu bilinirken şimdi tedavi yanıtlarının çocuklarda daha iyi olduğu bildirilmektedir.18 Bunun nedeni çocuklarda ‘remodelling’ in büyüme sırasında devam ediyor olmasından kaynaklanabilir. Ancak aynı DKH'nın bazı çocuklarda hızla yükselen PA basıncına neden olurken bazı çocuklarda neden yükselmediği veya aynı PH'nın bazı hastalarda yavaş ilerlemesi, uzun yıllar stabil kalmasına karşın bazılarında neden hızlı bir ilerleme ile mortaliteye götürdüğü bilinmemektedir. Sağkalım süresi Eisenmenger hastalarında İPAH hastalarına göre daha iyidir, yaşam kalitesi uzun süre stabildir.18 Transplantasyon listesinde bekleyen 100 hasta ile ilgili bir çalışmada Eisenmenger hastalarında 1, 2, 3 yıllık sağkalım sıra ile %97, %89, %77 iken İPAH hastalarında %77, %69, %35 bulunmuştur.19 Pediatrik PH nadir görülen fakat önemli morbidite ve mortaliteye sahip kompleks bir hastalıktır. Yeni tedavi yöntemleri ve ilaçlar yaşam kalitesi ve beklentisini önemli şekilde arttırmıştır.Tedaviye başlamanın ideal zamanı, kullanılacak tedavi kombinasyonları ve bunların remodelling üzerine etkileri ile ilgili prospektif çalışmaların yapılması gereklidir. Tablo 4. Pulmoner arteryel hipertansiyon olgularının fonksiyonel sınıflandırmaları13 Fonksiyonel sınıf n=76 Sıklık (Yüzde) Sınıf 1 4 (%5.4) Sınıf 2 36 (%48.6) Sınıf 3 33 (%43.3) Sınıf 4 3 (%2.7) Toplam (Yüzde) 76 (%100.0) Fonksiyonel sınıf ile 6DYT arasında negatif ve anlamlı korelasyon vardı (r=-0.565, p=0.003). Fonksiyonel sınıf ile BNP arasında pozitif ve anlamlı korelasyon vardı (r=0.391,p=0.018). Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. De Wolf D. Clinical practice: Pulmonary Hypertension in children. Eur J Pediatr 2009; 168(5) 515-22 Task Force members. Guidelines on diagnosis and treatment of PAH . The Task Force on Diagnosis and Treatment of PAH of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004 ; 25: 2243-78 Raymond RJ, et al. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonart hypertension . J AM Coll Cardiol 2002; 39:1214-19 Jing ZC, et al. Pulmonary function testing inpatients with PAH Respir Med 2009; 103(8): 1136-42 Torbicki A, Cardiac magnetic resonance in PAH:A step in the right direction. Eur Heart J 2007; 28: 1187-89 Dornia C, et al. Multidetector computed tomography detection andchacterization of PH in consideration of WHO clasification J Compt Assist Tomogr 2012; 36: 175-80 Barst RJ, et al. Vasodilator theraphy for primary PH in children Circulation 1999; 99: 1197-208 Leuchte HH, et al. Charectrization of BNP in long term follow up of PAH Chest 2005; 128: 2368-74 Miyamoto S, et al. Clinical correlates and prognostic significance of 6MWT in patients with primary PH, comparison with cardiopulmonary exercise testing Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 487- 92 McLaughlin VV, McGoon MD. Pulmonary arterial hypertension Circulation 2006; 114: 1417-31 Rosenthal D, et al. İnternational society for heart and lung transplantation: Practice guidlines for manegement of heart failure in children J Heart Lung Transplant 2004; 23: 1313-33 Lammers AE, et al. Functional classification of PH in children :Report from the PVRI pediatric taskforce Panama 2011. Pulm Circ 2011; 1: 280- 5 Ayhan Pektaş. Çocukluk çağı PH u tanı ve izleminde kullanılan biyobelirteçler ve tedavi protokolleri ve prognoz ile ilişkisinin değerlendirilmesi. Yan Dal Uzmanlık Tezi. 2012 Ankara Fraisse A, et al. Characteristics and prospective 2-year follow up of children with PAH in France Arch Cardiovasc Dis 2010; 103: 66-74 Houde C, et al. Profileofpediatric patients with PH judged by responsiveness to vasodilators. Br Heart J 1993;70: 461-8 Howarth SG,Hislopp AA. Treatment and survival in children with PAH:the UK Pulmonary hypertension service for Children 2001-2006. Heart 2009; 95: 312-7 Milan A, et al. Echocardiographic indexes fort he noninvasive evaluation of pulmonary hemodynamics. J Am Soc Echocardiogr 2010; 23: 225-39 Hopkins WE, et al. Comparison of the hemodynamics and survival of adults with severe IPAH or Eisenmenger syndrome. J Heart Lung Transplant 1996; 15: 100-5 Berman EB, et al. Eisenmenger Syndrome: Current management. Prog Cardiovasc Dis 2002; 45: 129-38 11 Sistemik Sklerozlu Hastalarda Dijital Ülser: Raynaud Fenomeninden Gangrene ve Amputasyona Uzanan Süreç Prof. Dr. Murat İnanç “Absence of blood on all causes which may attack the normal functions of the arteries (obliteration of them is only a particular case). This condition can be compared to nothing better than syncope in which the action of the heart is momentarily suspended. I propose to call it local sycope”. On Local Asphyxia and Symmetrical Gangrene of the Extremities, Maurice Raynaud, 1862 tarihli tezden al›nm›t›r (‹ngilizce tercüme Thomas Barlow, The New Sydenham Society, Londra, 1888) Sistemik skleroz (SSk), hastaların önemli bir bölümünde Raynaud fenomeni (Rf) ile başlar ve Rf hastaların en az %95’inde görülür. Rf, soğuk veya bazen stresle ortaya çıkan vazospazm epizodlarıdır. El parmaklarında, ayak parmaklarından daha sık görülen Rf ayrıca kulaklar, burun ve hatta dilde gözlenebilir. Renk değişikliklerine ek olarak Rf olan hastalarda parmaklarda uyuşma, karıncalanma ve rahatsızlık hissi gibi subjektif belirtiler de olabilir.1 Rf üç dönemi olan bir fenomen olarak tanımlanmış olmakla birlikte hastaların bu üç dönemi her zaman tarif edemedikleri unutulmamalıdır. Başlangıçta vazospazma bağlı olarak sınırları belirgin bir solukluk ortaya çıkar. İkinci dönemde iskemi ve hemoglobin desaturasyonu kaynaklı koyu morarma daha sonra ise reaktif hiperemi yani kızarma görülebilir.1 Rf epizodlar halinde görülen bir tablodur ve soğukta artmakla birlikte ellerde sürekli morarma görülen akrosiyanozdan farklıdır.2 Toplum çalışmalarında soğukta el ve ayak parmaklarında rahatsızlık hissedenlerin oranı %10’un üzerindedir ve sınırları olmayan hafif renk değişiklikleri, derinin soğuk olması ve üşüme, soğuğa normal yanıtlar olarak kabul edilir.2 Rf olduğunu göstermek için buzlu su vb. kullanılarak uyarıcı testler yapmak gerekli değildir, bu uygulamalar ağrılı olabilir ve uzun süren iskemik epizodlar gibi istenmeyen sonuçlara yol açabilir. Konuyu açıklamak için hastalara Rf’li hastaların fotoğrafları gösterilebilir ayrıca hastalar yaygın olarak mobil telefonlarda bulunan dijital fotoğraf makinalarını kullanarak atak sırasında durumlarını tespit edebilir ve hekimlerine gönderebilir. Yapılan tarama çalışmaları toplumda Rf sıklığının bölgenin hava şartlarına göre değişiklikler göstermekle birlikte %3-5 arasında olduğunu göstermektedir.2 Bu konuda Türkiye’de yapılan iki çalışmada Rf sıklığı %3.6 ve %5.9 bulunmuştur.3,4 Her iki çalışmada da sorgulama ile karar verilmiş ve soğukla karşılaşıldığında en az Rf’nin iki dönemini tanımlayan hastalar Rf kabul edilmiştir.5 Raynaud Fenomeninin Ayırıcı Tanısı Rf ile birlikte ek patoloji olmaması durumu primer Rf (idiyopatik) olarak tanımlanır. Bu hastalarda dijital vazospazm geçicidir ve yapısal hasar gelişimi görülmez.6 Tablo 1’de primer Raynaud fenomeni tanı kriterleri verilmiştir.2 Primer Raynaud fenomeni çoğunlukla 20 yaşından önce başlar ve belirtileri daha hafiftir.2 Rf benzeri vazospastik epizodlar bazı kemoterapi ajanları ve beta blokerler gibi ilaçlarla tetiklenebilir, torasik çıkış sendromu olanlarda gözlenebilir. Tekrarlayan travma ve vibrasyon gibi dış etkenler Rf’yi ortaya çıkarabilir veya şiddetlendirebilir. Karpal tünel sendromu ve nöropatiler soğuğa duyarlılığı artırabilir. Ayırıcı tanıda kan viskozitesini artırarak benzer şikayetlere yol açan paraproteinemi, kriyoglobulinemi gibi durumlar da dikkate alınmalıdır. Malign hastalıklar, polivinil klorid ve hipotiroidi de vazospastik semptomlara yol açabilir. Şikayetlerin asimetrik olması büyük damarların tıkayıcı hastalığını akla getirmelidir. Vaskülit ve emboliler iskemiye yol açabilir ancak genellikle tipik Rf’ye yol açmazlar. Rf tanımlayan bir hastanın değerlendirilmesinde en önemli konu hastanın bir otoimmün bağ dokusu hastalığı olup olmamasıdır. Değerlendiren hekimin bu hastalıkların döküntü, artrit, ateş, kuru göz, mukoza ülseri gibi belirtilerini ve diğer organ tutulumlarını dikkate alması gerekir.2 Sistemik Sklerozda Dijital Ülser SSk çok sayıda organ ve sistemi etkileyebilen ve patogenezinde otoimmünite ve inflamasyona fibrozis ve damar hasarının eşlik ettiği sistemik bir hastalıktır. Yapılan araştırmalar endotel aktivasyonu ve mikrovasküler hasarın hastalığın önemli bileşenleri arasında olduğunu göstermektedir. SSk hastalarının tamamına yakınında görülen Rf vasküler tutulumun önemli bir belirtisidir.7 Rf olan SSk hastalarında reaktif hiperemi, primer Rf olgularına göre daha az görülmektedir. Bu durum SSk hastalarında damarlarda sadece fonksiyonel değil yapısal bozuklukların da oluşmasına bağlıdır. Yapısal bozukluklar intimada hiperplazi, medya ve adventisya tabakalarında fibrozis ile kendisini gösterir.7 Deri tutulumu sınırlı olan SSk’lı hastalarda Rf genellikle deri ve diğer organ tutulumlarından yıllar önce başlar ve tanı konulduğunda şiddetinin yüksek olduğu gözlenir.6 Yaygın deri tutulumu olan hastalarda ise deri tutulumu ile Rf birbirine yakın zamanlarda başlamaktadır ve hastaların bir bölümünde Rf deri tutulumundan daha sonra da başlayabilir.8 SSk ve Rf olan hastalarda komplikasyon olarak parmak uçlarında iskemi kaynaklı çukur nedbeler (dijital “pitting”), ülserler (dijital ülser, DU), sabit iskemik değişiklikler ve eşlik eden doku kaybı, kuru gangren ve oto-amputasyon görülebilir. Belirtilen iskemik lezyonlara sıklıkla infeksiyon eklenir ve tedavi açısından daha güç ve karmaşık bir du- 12 Sistemik Sklerozlu Hastalarda Dijital Ülser: Raynaud Fenomeninden Gangrene ve Amputasyona Uzanan Süreç rum ortaya çıkar. DU oluşumunda iskemi yanında travma da etkili bir faktördür. SSk hastalarında DU damarlarda yapısal ve fonksiyonel değişikliklerin bir sonucudur. Bu lezyonların gelişiminde inflamatuvar değişiklikler geri plandadır ve lezyonların temel karakteri genellikle vaskülit değildir.1 Buna karşın hastaların bir bölümünde saptanan makrovasküler tıkayıcı hastalık dijital iskeminin gelişimine katkıda bulunabilir. 9,10 Bu konudaki çalışmalarda özellikler ulnar arterin tıkayıcı hastalığının tekrarlayan DU oluşumuna etkisi olduğu bildirilmiştir.11 SSk seyrinde DU süreklilik gösteren, zor iyileşen, çok ağrılı ve doku kaybına yol açan bir komplikasyondur. SSk hastalarının yarısından fazlasında DU görülür ve bunların önemli bir bölümünde ilk DU hastalığın ilk 5 yılında ortaya çıkar.12 Dijital iskemisi olan hastaların bir bölümünde parmaklardaki renk değişikliği (solma veya morarma) kalıcı hale gelir ve buna ağrı da eşlik eder, bu durum kritik iskemi olarak adlandırılır. Kritik iskemisi olan hastalarda DU, ülser bölgesinde nekroz veya kemik infeksiyonuna bağlı şiddetli hassasiyet ve gangren gelişebilir.6 DU gelişimi SSk hastalarında serolojik bulgular ile de ilişki göstermektedir. Sınırlı deri tutulumu olan hastalarda DU ve gangren en sık anti-sentromer pozitif hastalarda gözlenmiştir. Anti-sentromer antikorların pozitif oması DU şiddeti ile de ilişkili bulunmaktadır.6 Yaygın deri tutulumu olan SSk’lı hastalar dikkate alındığında anti-topoizomeraz I (anti-scl 70) pozitif hastalarda DU ve gangren sıklığı daha yüksektir.13 SSk’da DU konusunda 18 Avrupa ülkesinin katılımıyla oluşturulan DUO (“Digital Ulcers Outcome”) veritabanı 2000’den fazla DU gelişmiş SSk hastasının verilerini toplamıştır ve yayınlanan ilk sonuçlarına göre bu hasta grubunda organ tutulumu sıklığı yüksektir ve hastaların %45’i anti Scl 70, %43’ü anti-sentromer antikorları pozitif hastalardır. DUO veritabanında bulunan hastaların yarısından fazlası bosentan tedavisi almaktadır.14 SSk hastalarında DU’nun günlük aktiviteleri sınırlayan ve engelliliğe yol açan önemli bir faktör olduğu gösterilmiştir.15 SSk hastalarında periferik damar hastalığının değerlendirilmesi önemli bir araştırma konusudur. Hastalık şiddet skorunda bu konuda tanımlanan beş dönem bulunmaktadır. Tutulumun olmaması, vazodilatatör tedavi gerektiren Rf, dijital “pitting”, DU ve gangren oluşumu olarak uygulanmakta olan sınıflama tutulumun şiddetini yansıtmaktadır.16 Rf’nin skorlanması sıklık, süre ve şiddeti dikkate alan 0-10 arasında hastanın yaptığı değerlendirmedir ve özellikle klinik çalışmalarda uygulanmaktadır.6 SSk seyrinde dijital damar hastalığının değerlendirilmesinde laboratuvar yöntemlerinin kullanılması genellikle araştırma düzeyinde yapılmaktadır. Bu amaçla tırnak dibi kapillaroskopisi, termografi, lazer Doppler ve parmak sistolik kan akımı ölçümleri gibi yöntemler gündemdedir.6 İlk sonuçları EULAR (European League Against Rheumatism) 2013 kongresinde sunulan ve uluslar arası çok merkezli bir çalışma olan CAP çalışmasında tırnakdibi videokapillaroskopi bulguları ve diğer klinik bulguların dijital ülser gelişimindeki rolleri yaklaşık 500 hastalık prospektif bir kohortta incelenmiş ve analizi halen süren çalışmada ilk bulgulardan birisi olarak kapiller sayısında azalma ile yeni dijital ülser gelişimi arasındaki ilişki ortaya konmuştur.17 Tablo 1. Primer Raynaud fenomeni için önerilen tanı kriterleri Soğuk veya emosyonel stresle ortaya çıkan vazospastik ataklar Vazospastik atakların her iki elde simetrik olması Doku nekrozu veya gangren olmaması Sekonder neden düşündüren anamnez ve fizik muayene bulgusu olmaması Tırnakdibi kapillerlerinin normal olması Eritrosit sedimantasyon hızının normal olması Antinükleer antikorların negatif olması ve başkaca otoimmun serolojik bulgu olmaması 13 Kaynaklar Bolster MB, et al. Clinical features of systemic sclerosis. Rheumatology 5. Baskı Editörler Hochberg MC, ve ark. 2011, s 1373-85. 2. Wigley F. Raynaud’s phenomenon. N Engl J Med 2002;347;1001-8. 3. Onbaşı K, et al. Raynaud’s phenomenon in healthy Turkish population. Clin Rheumatol 2005;24:365-9. 4. Çakır N, et al. Prevalence of Raynaud’s phenomenon in healthy Turkish medical students and hospital personnel. Rheumatol Int 2008;29:185-8. 5. Brennan P, et al. Validity and reliability of three methods used in the diagnosis of Raynaud’s phenomenon. The UK scleroderma study group. Br J Rheumatol 1993; 32:357-61. 6. Herrick A. Diagnosis and management of scleroderma peripheral vascular disease. Rheum Dis Clin N Am 2008; 34:89-114. 7. Guiducci A, et al. Vascular complications of scleroderma. Autoimmunity Reviews 2007;6:520-23. 8. LeRoy EC, et al. Criteria for classification of early sytemic sclerosis. J Rheumatol 2001;28:1573-6. 9. Ho M, et al. Macrovascular diesease and systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2000;59:39-43. 1. 10. Rosato E, et al. In systemic sclerosis macrovascular damage of hands digital arteries correlates with microvascular damage. Microvasc Res 2011;82:410-5. 11. Taylor MH, et al. Ulnar artery involvement in systemic sclerosis (scleroderma). J Rheumatol 2002;29:102-6. 12. Gallucio F, et al. Two faces of the same coin: Raynaud phenomeneon and digital ulcers in systemic sclerosis. Autoimunity rewievs 2011;10:241-3. 13. Steen VD. The many faces of scleroderma. Rheum Dis Clin N Am 2008;34:1-15. 14. Denton CP, et al. Demographic, clinical and antibody characteristics of patients with digital ulcers in systemic sclerosis: data from DUO registry. Ann Rheum Dis 2012;71:718-21. 15. Berezne A, et al. Impact of systemic sclerosis on occupational and professional activity with attention to patients with digital ulcers. Arthritis Care and Res 2011;63:277-85. 16. Medsger TA, et al. A disease severity scale for systemic sclerosis: development and testing. J Rheumatol 1999;26:2159-67. 17. Cutolo M, et al Nailfold videocapilleroscopy and other predictive factors asssociated with new digital ulcers in systemic sclerosis: data from CAP study. Ann Rheum Dis 72:146, 2013. EULAR abstracts, oral presentation) 14 Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonda Altı Dakika Yürüme Testi Doç. Dr. Rengin Demir, Prof. Dr. Serdar Küçükoğlu Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH); pulmoner vasküler direnç ve arteriyel basınçta progresif artışla karakterize, sağ kalp yetmezliği ve erken ölüme neden olan nadir görülen bir hastalıktır.1 Randomize kontrollü çalışmalardan elde edilen sağ kalım verisinin meta analizi hedef tedavilerle mortalitede yaklaşık %40 kadar azalma sağlandığını göstermiştir. Bununla birlikte ulusal pulmoner hipertansiyon kayıtları uygun tedaviye rağmen hastaların halen düşük beklenen sağ kalım oranlarına sahip olduklarını göstermiştir.2-3 Fransız kayıt çalışmasında; idiyopatik, familial ve zayıflama ilaçlarına bağlı PAH’lı 354 hasta 3 yıl takip edilmiş ve sağ kalım oranları analiz edilmiştir. PAH’lı hastaların bu kohortunda 1, 2 ve 3 yıllık sağ kalım oranının sırasıyla %82.9, %67.1 ve %58.2 olduğu görülmüştür. Sağ kalımın önemli göstergeleri cinsiyet, fonksiyonel kapasite, altı dakika yürüme mesafesi (6DYM) ile ölçülen egzersiz kapasitesi ve sağ atrium basıncı, kalp debisi gibi hemodinamik değerler olarak gözlenmiştir.3 Benzer olarak 2716 hastayı içeren Amerikan REVEAL (Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management) kayıt çalışmasında teşhisten 1 yıl sonra hastaların %91’inin hayatta olduğu ve sonucun anahtar göstergelerinin PAH etiyolojisi, fonksiyonel kapasite, cinsiyet ve sağ ventrikül fonksiyonunu yansıtan hemodinamik veriler olduğu bildirilmiştir.4 Egzersiz intoleransı hastalığın esas özelliğidir. Hastaların değerlendirilmesinde egzersiz kapasitesinin belirlenmesi oldukça önemli bir yere sahiptir. Değerlendirmede yaygın olarak kullanılan egzersiz testleri 6 dakika yürüme testi (6DYT), düşük şiddette dereceli egzersiz protokolü kullanılarak yapılan standart treadmil egzersiz testi, gaz değişim ölçümü ile yapılan kardiyopulmoner egzersiz testi (KPET), Doppler ekokardiyografi ile birlikte yapılan egzersiz testi ve sağ kalp kateterizasyonu ile birlikte yapılan egzersiz testidir. Bu testlerde farklı fizyolojik parametreler değerlendirilir. Klinik uygulamada en sık kullanılan testler 6DYT ve KPET’dir.5 6DYT ucuz, teknik olarak kolay uygulanabilen, tekrarlanabilir, büyük hasta grupları için uygun olan, günlük yaşama aktivitelerini laboratuvar testlerinden daha iyi yansıtabilen ve hastalar tarafından iyi tolere edilen basit bir testtir.6,7 Bununla birlikte hastanın eforuna bağlı olması, gaz değişiminin ve ventilatuvar etkinliğin ölçülememesi gibi dezavantajları bulunmaktadır.7 6DYT yaş, boy, kilo, cinsiyet, etnik köken, komorbid durumlar, ilave O2 kullanımı, cesaretlendirmenin düzeyi, test yapılan mesafenin uzunluğu, öğrenme etkisi ve ruh hali gibi çok sayıda faktörden etkilenmektedir.8-9 2002 yılında Amerikan Toraks Derneği 6DYT’nin standardizasyonuna yönelik bir rehber yayınlamıştır. Bu rehbere göre 6DYT öncesinde hasta en az 10 dakika dinlendirilir, aldığı ilaçların dozu ve zamanı kaydedilir. Test öncesinde ve testten hemen sonra kalp hızı, kan basıncı ve oksijen satürasyon ölçümleri yapılır, Borg skalasına göre dispne ve yorgunluk düzeyi belirlenir. Test sonunda varsa dinlenme süresi ve nedeni, ayrıca egzersizin sonunda görülen diğer semptomlar kaydedilir. Altı dakika yürüme mesafesi (6DYM) belirlenir. Bu mesafenin beklenen değere göre yüzdesi hesaplanır.9 6DYT PAH’lı hastalarda fonksiyonel egzersiz kapasitesinin belirlenmesinde, tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde, prognostik değerlendirmede, rehabilitasyon programlarının oluşturulmasında ve bu programların kısa ve uzun süreli yararlarını belirlemede yaygın olarak kullanılmaktadır. 2009 yılında yayınlanan Avrupa Kardiyoloji ve Solunum Dernekleri (ESC/ERS) öneri rehberine göre PAH’lı hastalarda 6DYT başlangıçta, tedavi başlangıcı ya da değişikliğinden 3-4 ay sonra ve klinik durum kötüleştiğinde tekrarlanmalı, aynı zamanda stabil hastalarda her 3-6 ayda düzenli takip yapılmalıdır.10 Fonksiyonel Kapasite, Hastalık Şiddeti ve 6 Dakika Yürüme Testi PAH’lı hastalarda fonksiyonel kapasite oldukça kısıtlanmıştır. Fransa, Amerika, Çin ve İspanya kayıt çalışmalarından elde edilen veriler PAH’lı hastaların ortalama 6DYM’lerinin 329 ile 378 m arasında olduğunu göstermiştir.11 Aynı zamanda Fransa kayıt çalışmasında bu hastalarda 6DYM’nin beklenen değerlerin %36 ile %68’i arasında değiştiği rapor edilmiştir.12 Ükemizde yapılan bir çalışmada 6DYM için ortalama değer 184 m bulunmuş; en yüksek değer (201 m) doğuştan kalp hastalığı ile ilişkili PAH grubunda, en düşük değer (159 m) ise bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili PAH grubunda elde edilmiştir.13 Bir başka çalışmada Güngör ve ark.14 Eisenmengerli olgularda ortalama 6DYM’nin 347 m olduğunu bildirmişlerdir. 6DYT yaklaşık 20 yıl önce ilk intravenöz epoprostenol çalışmasından beri PAH tedavisi için tüm plasebo kontrollü çalışmalarda primer sonlanım noktası olarak kullanılmış ve mevcut uygun medikal tedavilerin düzenli onayı için temel olmuştur. Bu çalışmaların çoğunda pulmoner hemodinamik parametreler, kardiyak belirteçler, yaşam kalitesi parametreleri ve klinik kötüleşme gibi sekonder ölçümler de değerlendirilmiş, egzersiz kapasitesindeki gelişme ve diğer klinik yararlı parametreler arasındaki ilişki değişken bulunmuştur.6,15-29 Yapılan çalışmalarda 6DYM’nin; maksimal kardiyopulmoner egzersiz testi ile ölçülen tepe oksijen alımı18, 30 ve oksijen nabız18 ve treadmill zamanından hesaplanan metabolik ekivalan (MET)31 değerleriyle ilişkili olduğu görülmüştür. 15 6DYM’leri daha düşük olan hastaların kas kuvvetinin daha düşük olduğu (32) ve yaşam kalitesinin bariz derecede kötüleştiği33 bildirilmiştir. Başlangıç 6DYM, hemodinamik parametrelerle de ilişkili bulunmuştur. Miyamoto ve ark. 6DYM’nin kalp debisi (r=0.48, p<0.05) ve toplam pulmoner dirençle (r=-0.49, p<0.05) anlamlı derecede ilişkili olduğunu görmüşler, bununla birlikte pulmoner arter basıncıyla ilişkinin saptanmadığını bildirmişlerdir.18 Farklı olarak Güngör ve ark.34 kalp akciğer transplantasyonu bekleyen Eisenmengerli hastalarda 6DYM ile sistolik pulmoner arter basıncı arasında ters ilişki olduğunu (r=-0.44, p=0.03) bildirmişlerdir. 6DYM’de artma çalışmaların bazılarında hemodinamik parametrelerdeki düzelmeye paralel bulunurken,16-17,21,23-25,28-29 diğer çalışmalar böyle bir sonucu göstermemiştir.26-27 Öte yandan Savarese ve ark. 12 çalışmayı içeren meta analizlerinde 6DYM’deki değişikliklerle pulmoner vasküler dirençteki değişiklikler arasında anlamlı ters ilişki (r=-0.63, p=0.009) görüldüğünü bildirmişlerdir.35 6DYM’deki değişikliklerin fonksiyonel kapasite, Borg dispne indeksi veya klinik kötüleşme zamanı ile değerlendirilen klinik durum üzerinde tedavi etkilerini aynı şekilde yansıtmadığı görülmüştür.17,26,36-37 Degano ve ark. 6DYM 450 m’nin üzerinde olan PAH’lı hastalarda, hedef tedaviyle 6DYM’de anlamlı değişim olmaksızın WHO fonksiyonel sınıf ve hemodinamik parametrelerde anlamlı gelişme olduğunu bildirmişlerdir.38 Araştırmacılar 6DYM 450 m’nin üzerinde olan hastalarda hemodinamik göstergeler ve fonksiyonel sınıfın PAH’a özel tedavilere sekonder değişiklikleri belirlemede 6DYM’den daha duyarlı olduğu sonucuna varmışlardır. Yine yapılan bir başka çalışmada Chua ve ark.39 6DYM’deki değişimin yaşam kalitesindeki gelişmeyle ilişkili olduğunu bildirmişlerdir. Tedaviye Yanıt ve 6 dakika Yürüme Testi Son 20 yıldır PAH’lı hastalar için tedavi seçenekleri PAH’a özel etkili ilaçların onaylanmasıyla kayda değer şekilde gelişmiştir.6,22 PAH tedavisinde mevcut tüm oral tedaviler 12-16 haftalık çalışma periyodunda 6DYM’deki değişime dayanarak onaylanmıştır. PAH tedavisinde kullanılan üç ilaç grubu; prostasiklinler, endotelin reseptör antagonistleri ve fosfodiesteraz inhbitörleri ile yaklaşık 12 haftalık tedavi sonucunda 6DYM’nde 10 ila 84 m (%3-21) arasında değişen anlamlı gelişmeler olduğu bildirilmiştir.40-41 Son 5 yıl içinde de macitentan, selexipag, riociguat ve imatinib gibi PAH’ a özel yeni ilaçlar için yapılmış birkaç Faz III çalışması bulunmaktadır(42). Selexipagla tedavi edilen hastalarda 6DYM’nde başlangıca göre görülen ortalama 24.7 m’lik artışın plaseboyla karşılaştırıldığında anlamlı olmadığı bildirilmiştir.43 12 haftalık riociguat tedavisinin (PATENT-1 çalışması) iyi tolere edildiği ve 6DYM’nde 36 m’lik anlamlı artış sağladığı görülmüştür.44 Faz III IMPRES çalışmasında ek tedavi olarak kullanılan imatinibin ileri PAH’lı hastalarda egzersiz kapasitesinde anlamlı artış sağladığı (32 m), bununla birlikte fonksiyonel sınıf, klinik kötüleşme zamanı ve mortalite açısından yarar sağlamadığı sonucuna varılmıştır(45). Hastalık progresyonu hastadan hastaya değişebileceği için hedef değerler ve tedavi hedefleri kişilere göre ayarlanmış olmalıdır.2 PAH’lı hastalarda 6DYM için yeni tedavi hedefi 380 ila 440 m arası olarak kabul edilmiştir.6 Pek çok PAH’lı hasta için 400 m’nin üzeri kabul edilebilir bir değerse de bu hedefin genç hastalarda yeterli olamayabileceği bildirilmiştir.6 Daha genç hastalar şiddetli PAH’a rağmen çoğu kez 500m’nin üzerinde yürüyebilirler.2 Bazı hastalar için beklenen yüzde değerin uygun tedavi hedefini daha iyi yansıtabileceği önerisinde bulunulmuştur.6 PAH’ın alt gruplarından sklerodermalı hastalar için tedavi hedefleri iyi tanımlanmamıştır. Bu hastalar için 6DYM gibi fonksiyonel hedefler sklerodermanın sistemik doğası nedeniyle güvenilir olmayabilir.6,46-47 Sistemik lupus eritamozuslu hastalar için sonuçlar sklerodermalı PAH’lı hastalar için olanlardan daha iyi olarak bildirilmiştir.6,48 Prognoz ve 6 dakika yürüme Testi Yapılan çalışmalarda 6DYM’nin aynı zamanda sağ kalımın bağımsız belirleyicisi olduğu görülmüş2; düşük 6DYM’nin sağ kalım açısından artmış risk,3-4,11,49-50 yüksek 6DYM’nin ise azalmış riskle3-4,11, 49 birlikte olduğu sonucuna varılmıştır. Son ESC/ERS kılavuzuna göre 6DYM’nin 500 m'nin üzerinde olması iyi prognozu, 300 m'nin altında olması ise kötü prognozu göstermektedir.51 PAH’da tedavi sonrası sonuçlarla ilişkisi değerlendirilen üç 6DYM parametresi vardır. 1- Başlangıçtaki 6DYM; 2- Tedavi başlangıcından sonra önceden belirlenen bir zamandaki 6DYM; ve 3- Tedavi sonrasında 6DYM’de görülen değişim. Bu parametrelerin tümü prognostik gösterge olarak eşit geçerliliğe sahip değildir.52 Tedavi öncesi başlangıç 6DYM: 12 hafta boyunca epoprostenolle tedavi edilen hastalardan çalışma sonunda ölen 8 hastada çalışma sonunda halen hayatta olan 73 hastaya göre anlamlı olarak daha düşük başlangıç 6DYM rapor edilmiştir (195m-305m; p<0.003).16 Çarpıcı olarak benzer bir sonuç yıllar sonra epoprostenol ve sildenafil kombinasyon çalışmasında görülmüştür. 16 haftalık çalışma sırasında ölen 7 hastanın ortalama başlangıç 6DYM’si 182 m iken tüm çalışma popülasyonunda 354 m olarak rapor edilmiştir.17 Japonya ve 16 Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonda Hipertansiyonda Altı Dakika Altı Dakika Yürüme Testi Yürüme Testi Fransa’daki hasta kohortlarından elde edilen sağ kalımla ilgili verinin analizinde prognoz ve başlangıç 6DYM arasında güçlü destekleyici verinin olduğu görülmüştür.18,19,53 Japonyadaki tek bir merkezden prostasiklin tedavisi altındaki hastalarda sağ kalım oranının başlangıç 6DYM 332 m ve üstünde olanlarda anlamlı olarak daha iyi olduğu bildirilmiştir.18 Benzer olarak Fransa’da tek bir merkezde bosentanla tedavi edilen hastalar için başlangıç 6DYM 330 m’nin altında ve 330 m’nin üstünde olanlarda sağ kalımda anlamlı fark olduğu görülmüştür.19 Paciocco ve ark. başlangıç yürüme mesafesinin 300 m ve altında olması ile mortalite riskinin 2.4 kat arttığını, her ilave 50 m lik yürüyüşle ölüm riskinin %18 azaldığını bildirmişlerdir. Aynı zamanda 6DYT sırasında arteryal oksijen satürasyonunda %10’un üzerinde azalmanın yaklaşık üç kat daha yüksek mortaliteyi gösterdiği sonucuna varılmıştır(54). 1992 ve 2001 yılları arasında Fransada epoprostenolle tedavi edilen 178 hastadan elde edilen verinin çok yönlü analizi başlangıç 6DYM 250 m ve altında olan hastaların 250 m’den daha fazla yürüyebilenlere göre 2.2 kat artmış ölüm riskine sahip olduğunu göstermiştir.53 Aynı zamanda Fransız PAH Ulusal kayıt çalışması verisi de tekli ve çoklu analizde başlangıç 6DYM ile sağ kalım arasında anlamlı ilişki olduğunu göstermiştir.3 Yaklaşık 2000 hastayı ve 16 randomize çalışmayı içeren meta analizde Macchia ve ark.55 başlangıç 6DYM (özellikle de 330 m' nin altı) ve takip sırasında ölümcül olaylar arasında anlamlı ilişki olduğunu ve prognozun giderek kötüleştiğini bildirmişlerdir. Analizlerin büyük bir çoğunluğunda sağ kalımı belirlemek için kullanılan başlangıç 6DYM’nin “cut-off” değeri 330 m'dir. Veri analizinde kullanılan “cut-off” değer sonuçları etkilemektedir. Fritz ve ark.56 PAH’lı hastalarda 250 m’nin altındaki başlangıç 6DYM’nin 2 yıllık süre içerisinde yaklaşık %50’lik ölüm riskiyle birlikte olduğunu belirtmişlerdir. Bu değerinin üstündeki hastalarda ise ölüm riskinin %8 olduğu görülmüştür. Bununla birlikte 250 m 6DYM için çok düşük bir eşiktir. Bu eşik arttığında başlangıç değeri 288 m’nin üzerindeki ve 415m’nin üzerindeki hastalar arasında ölüm riski açısından çok az fark bulunmuştur. Yeni yapılan bir çalışmada Groepenhoff ve ark.57 IPAH’lı hastalarda başlangıç 6DYM’nin hayatta kalımın belirleyicisi olduğunu rapor etmişlerdir. Bir başka çalışmada Eisenmenger’li hastalarda 3.3 yıllık takipte başlangıç 6DYM ve oksijen saturasyonunun (SO2) ölümün belirleyicisi olduğu görülmüştür. Araştırmacılar 350 m 6DYM’ne erişemeyen veya başlangıç SO2’si %85’in altında olan hastaların 3 kat artmış ölüm riskine sahip olduğu sonucuna varmışlardır.58 Tedaviden sonra ulaşılan 6DYM: 6DYM’deki değişimden ziyade tedavi başlandıktan sonra yürünen mutlak mesafenin sağ kalımın öngörücüsü oldu- ğu görülmüştür. Üç aylık epoprostenol tedavisinden sonra 6DYM 380 m ve üzerinde olan hastalarda bu eşiğe ulaşamayan hastalara göre anlamlı olarak daha iyi sağ kalım oranı bildirilmiştir.53 Benzer olarak Provencher ve ark. nın yaptıkları çalışmada 4 aylık bosentan tedavisinden sonra 378 m üzerindeki eşiğe ulaşan hastalarda bu mesafeyi yürüyemeyen hastalara göre anlamlı olarak daha iyi sağ kalım oranı görülmüştür.19 378 m nin üzerinde yürüyen hastalarda 1, 2 ve 3 yıllık sağ kalım oranı sırasıyla %100, %100 ve %90 iken; 378 m nin altında yürüyenlerde sırasıyla %85, %79 ve %69 bulunmuştur (p=0.005). ARIES çalışmasında 12 haftalık ambrisentan tedavisinden sonra 323 m nin üzerinde 6DYM olan hastalarda 2 yıllık takipte bu eşiğe ulaşamayan hastalarla karşılaştırıldığında ölüm riskinin azaldığı bildirilmiştir (p<0.001). Bununla birlikte 12 haftalık tedaviden sonra ulaşılan 6DYM bu kohortta sonucu ayırt etmede başlangıç 6DYM değerlerinden daha iyi bulunmamıştır.56 Subkutanöz treprostinil verilen hastaların retrospektif analizinde tedavi sonrası 6DYM'nin sağ kalımla lineer ilişki göstermediği bildirilmiş, bununla birlikte 12 hafta sonra 295 m ve altındaki yürüme mesafesinin 3 yıllık takipte sağ kalımda bariz azalma ile birlikte olduğu sonucuna varılmıştır (3 yıllık sağ kalım %’si; 295 m ve altı: %57, 296-351 m: %77, 352-405 m: %77, 405 m nin üzeri: %81).59 Tedaviden sonra 6DYM’de başlangıca göre değişim: Üç aylık epoprostenol tedavisinden sonra 6DYM 112m ve daha fazla artan kişilerle bu değişimin görülmediği kişiler arasında sağ kalım açısından fark olmadığı bildirilmiştir.53 Daha sonraki çalışmalarda 6DYM’deki değişim ve klinik sonuç arasında uyuşmazlık görülmüştür. 6DYM’deki anlamlı artışlar klinik kötüleşme zamanı gibi ölçümlerde anlamlı gelişmelerle birlikte bulunmamıştır.21,36 PAH’a özel tedavilerle yapılan randomize çalışmaları içeren sistemik gözden geçirme ve meta analiz raporları 6DYM’deki başlangıca göre değişimin sağ kalım yararını.55,60 veya klinik olay görülme sıklığını35 belirlemediğini göstermiştir. Gabler ve ark. 12 haftalık tedavi periyodunda 6DYM’deki değişikliklerin klinik olaylarla korele olup olmadığını araştırdıkları 10 randomize kontrollü çalışma ve 2000’den fazla hastayı kapsayan meta analizde 6DYM’de değişim tedavi ve klinik sonuçla ilişkili bulmuşlar, ancak tedavi etkisinin yalnız %22’sini açıkladığını görmüşlerdir.61 Araştırmacılar aynı zamanda 6DYM’deki 41.8 m'lik değişikliğin klinik olaylarda anlamlı azalmayla birlikte olduğunu ancak daha önce tedavi uygulanan hastalar analizden çıkarıldığında bu eşiğin 25.7 m’ye indiği bildirilmiştir.61 Araştırmacılar 6DYM’deki değişikliğin tedavi etkisinin büyük bir çoğunluğunu belirleyemeyeceğini ve klinik olaylar için bir son nokta olarak sadece az miktarda geçerliliğe sahip olabileceği sonucuna varmışlardır. 22 randomize kontrollü çalışmayı ve 3,112 17 hastayı içeren yeni meta-analizde 6DYM’deki değişimin uzun süreli sonuçlarla ilişkili olmadığı görülmüştür.35 olan hastalarda ek etkili tedavi olarak deneneceği dikkate alınmalıdır.15 Farklı olarak Groepenhoff ve ark. IPAH’lı hastalarda 13 aylık tedaviden sonra 6DYM’de görülen değişimin hayatta kalımın belirleyicisi olduğunu bildirmişlerdir.57 Bir başka çalışmada Benza ve ark. subkutanöz treprostinille tedavi edilen hastalarda 3 yıllık sağ kalımın belirleyicilerini analiz etmişler, 12 hafta treprostinil tedavisiyle 6DYM’inde 20 m’nin üzerindeki artışın daha düşük artışlarla karşılaştırıldığında daha yüksek sağ kalım oranlarıyla birlikte olduğunu (%80’e %69, p=0.039) ve 6DYM’indeki her 20 m'lik artışın sağ kalımla pozitif ilişkili gösterdiğini bildirmişlerdir.59 6DYM’ni değerlendirmede zayıf yönlerden biri istatistiksel anlamlılığa ulaşmanın ötesinde yürüme mesafesindeki gerçek anlamlı farkın ne olduğudur. İlk olarak Gilbert ve ark. sildenafille tedavi edilen hastalarda 6DYM için minimal anlamlı farkın 41 m olduğunu bildirmişlerdir.68 Bir başka çalışmada Mathai ve ark. PAH’lı hastalar için 6DYM’deki minimal anlamlı farkın 33 m olduğunu rapor etmişlerdir.69 Benzer fakat daha kapsamlı analiz Gabler ve ark. tarafından yapılmış, 10 randomize klinik çalışmanın sonuçlarına göre klinik olayların azalmasında anlamlı eşik etkisinin 41.8 m olduğu bildirilmiştir.61 Kısıtlılıklar ve cevaplanması gereken sorular Yapılan ilk çalışmalarda son nokta olarak kullanılmış olmasına rağmen bugün başlangıca göre çok daha ilerlemiş PAH alanında, 6DYM’nin primer son nokta olarak kullanımına dair itirazlar bulunmaktadır.62 6DYM’nin kısıtlılıkları nedeniyle klinik kötüleşme adı altında birleşik primer son noktaların kullanılması önerilmiştir.7 Gaine ve Simonneau52 yeni gözden geçirme raporlarında 6DYM’nin limitasyonlarını tartışmışlar, daha hafif hastalığı olan kişilerde azalmış duyarlılığa (ceiling-tavan etkisi)6,63 ve halen PAH tedavisi alan hastalarda tedavi etkisini belirlemede azalmış yeterliliğe6,55,64-66 sahip olduğunu belirtmişlerdir. 6DYM’deki tavan etkisi yüksek başlangıç yürüme mesafelerine sahip daha az semptomatik hastalığı olan bununla birlikte anlamlı patolojiye sahip kişilerde etkinliği maskeleyebilir. Başlangıç 6DYM 450 m’nin üzerinde olan hastalarda yürüme mesafesindeki değişiklikleri belirlemek zordur. PAH teşhisi sırasında şiddetli hemodinamik bozukluğu olan bazı hastaların 6DYM’lerinin 450 m’nin üzerinde olduğu görülmüştür.12 Analiz için kullanılan çalışmaların büyük bir çoğunluğu tedavi denenmemiş kişilerden oluşmuştur, aktif tedavi başlananlarda daha fazla gelişme açığa çıkması muhtemeldir, farklı olarak plaseboyla tedavi edilen grup değişmeden kalmakta hatta kötüleşmektedir. Bu nedenle plaseboya göre tedavi etkisi büyümektedir. Farklı olarak kombinasyon çalışmalarında mevcut tedavinin üzerine eklenen aktif ilaçla gelişmenin miktarı azalmış olabilir, mevcut tedaviyi sürdüren plaseboyla tedavi edilen kişiler ise genellikle stabildirler veya hafif bir ek gelişme görülebilir. Böylece plaseboya göre tedavi etkisinin yararı azalmıştır. Bu bulgu daha önce tedavi başlanmamış çalışmalarla karşılaştırıldığında kombinasyon çalışmalarında 2 kat daha düşük olduğu görülen ortalama 20-25m lik tedavi etkisini açıklamaktadır.15 PHIRST çalışmasında mevcut tedaviyle birlikte tadalafille tedavi edilen hastalarda yalnız tadalafille tedavi edilen hastalara göre 6DYM’de daha az artış olduğu bildirilmiştir.67 Yeni ilaçların mevcut PAH ilaçlarıyla tedavi 6DYT’nin zayıf yönlerinden bir diğeri egzersiz kısıtlamasının mekanizmalarına dair az bilgi sağlaması ve teşhiste yardımcı olamamasıdır. KPET azalmış egzersiz toleransına katkıda bulunan organlar veya sistemler hakkında daha fazla bilgi verecektir. 6DYT’nin kesin kontraendikasyonları olmamasına rağmen son ayda unstabil anginası olan veya MI geçirmiş hastalarla, egzersizle ilişkili anlamlı semptomları olan (senkop gibi) hastaların daha yoğun monitorizasyon şartlarının olduğu KPET kullanılarak değerlendirilmesi daha uygun olabilir.8 Egzersiz kapasitesinin bir ölçümü olarak 6DYM’nin özgüllüğü PAH’la ilişkili olmayan nedenlerle özellikle düşük yürüme mesafelerinde şaşırtıcı olabilir. Örneğin sklerodermalı bir hastada yürüme mesafesi güçsüzlük ve diğer komorbiditelerin bir sonucu olarak düşük olabilir. Kronik hastalığı olan kişilerde kondüsyonsuzluk, kas tonusu ve endurans kaybı görülebilir ve kişinin yürüyebildiği mesafeyi etkileyebilir.52 6DYM’nin kullanımı ile ilgili halen cevaplanmamış birkaç soru bulunmaktadır. Bu sorular egzersiz kapasitesi ve sağ kalp fonksiyonu ile en iyi korele olan mesafenin hangisi olduğu ve bunun PAH’da iyileşmiş sağ kalımla birlikte olan 6DYM’nin mutlak değeri olarak ölçülmüş olup olmadığıdır.6 Aynı zamanda mesafenin hastanın parametrelerine göre (yaş, boy, cinsiyet) beklenen yüzde değere göre değerlendirilip değerlendirilemeyeceğini yorumluyan Lee ve ark. 6DYM’nin beklenen değere göre %’sinin 6DYT’ni yorumlamada klinisyene yardımcı olabileceğini, bununla birlikte prognostik değerinin mutlak 6DYM’ninkine üstün olmadığını bildirmişlerdir.70 Sonuç olarak çeşitli kısıtlılıklarına rağmen semptomların gözlenmesi, fonksiyonel sınıf değerlendirmesi, hemodinamik parametreler ve biyolojik belirteçlerle birlikte 6DYM’nin PAH’lı hastaların değerlendirme ve tedavisinde anahtar rol oynadığının unutulmaması gerekmektedir. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonda Hipertansiyonda Altı Dakika Altı Dakika Yürüme Testi Yürüme Testi 18 Kaynaklar 1. Guillevin L, et al. Understanding the impact of pulmonary arterial hypertension on patients’ and carers’ lives. Eur Respir Rev 2013; 22: 535-42. 2. Vachiery JL,et al. How to detect disease progression in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir Rev 2012; 123: 40-7. 3. Humbert M, et al. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Circulation 2010; 122: 156–63. 4. Benza RL, et al. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension. Insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL). Circulation 2010; 122: 164–72. 5. McGoon M, et al. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004; 126(1 Suppl): 14S-34S. 6. McLaughlin VV, et al. Treatment goals of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D73-81. 7. McLaughlin VV, et al. Endpoints and clinical trial design in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (1 Suppl): S97-107. 8. Rasekaba T, et al. The six-minute walk test: a useful metric for the cardiopulmonary patient. Intern Med J 2009; 39: 495-501. 9. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 111-7. 10. Galie N, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 34: 1219–63. 11. McGoon MD, et al. Pulmonary Arterial Hypertension. Epidemiology and Registries. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D51-9. 12. Humbert M, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1023-30. 13. Tokgözoğlu L, et al. Two years of multidisciplinary diagnostic and therapeutic experience in patients with pulmonary arterial hypertension. Türk Kardiyol Dern Arş 2009; 37: 378-83. 24. Jing ZC, et al. Vardenafil in pulmonary arterial hypertension: a randomized double-blind, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 1723-9. 25. Olschewski H, et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347: 322-9. 26. Galie N, et al. Effects of beraprost sodium, an oral prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1496-502. 27. Ghofrani HA, et al. Imatinib in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to established therapy. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 1171-7. 28. McLaughlin VV, et al. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 1257-63. 29. Oudiz RJ, et al. Treprostinil, a prostacyclin analogue, in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. Chest 2004; 126: 420-7. 30. Oudiz RJ, et al. Cardiopulmonary exercise testing and six-minute walk correlations in pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiol 2006; 97: 123-6. 31. Gomberg-Maitland M, et al. Creation of a model comparing 6-minute walk test to metabolic equivalent in evaluating treatment effects in pulmonary arterial hypertension. J Heart Lung Transplant 2007; 26: 732-8. 32. Bauer R, et al. Skeletal muscle dysfunction in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Respir Med 2007; 101: 2366–9. 33. Taichman DB, et al. Health-related quality of life in patients with pulmonary arterial hypertension. Respir Res 2005; 6: 92. 34. Gungor H, et al. Transthoracic echocardiographic and cardiopulmonary exercise testing parameters in Eisenmenger’s syndrome. Herz 2013; DOI 10.1007/s00059-013-3880-5. 35. Savarese G, et al. Do changes of 6-minute walk distance predict clinical events in patients with pulmonary arterial hypertension. A metaanalysis of 22 randomized trials. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1192-201. 14. Güngör H, et al. Anadolu Kardiyol Derg 2012; 12: 11-5. 36. Galie N, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353: 2148–57. 15. Rubin LJ. The 6-minute walk test in pulmonary arterial hypertension: how far is enough? Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 396-7. 37. Galie N, et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 2009; 119: 2894-903. 16. Barst RJ, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996; 334: 296–301. 38. Degano B, et al. Characterization of pulmonary arterial hypertension patients walking more than 450 m in 6 min at diagnosis. Chest 2010; 137: 1297-303. 17. Simonneau G, et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med 2008; 149: 521–30. 39. Chua R,et al. Comparison and validation of three measures of quality of life in patients with pulmonary hypertension. Intern Med J 2006; 36: 705-10. 18. Miyamoto S, et al. Clinical correlates and prognostic significance of six minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 487–92. 40. Liu C,et al. Endothelin receptor antagonists for pulmonary arterial hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013; 2: CD004434. 19. Provencher S, et al. Long-term outcome with first-line bosentan therapy in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2006; 27: 589–95. 20. Galie N, et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation 2008; 117: 3010–9. 21. Barst RJ, et al. Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 441–7. 22. Galie N, et al. Updated treatment algorithm of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D60-72. 23. Badesch DB, et al. Sildenafil for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. J Rheumatol 2007; 34: 2417-22. 41. Demir R, Küçükoğlu MS. Pulmoner arter hipertansiyonunda egzersiz kapasitesinin değerlendirilmesi. Türk Kardiyol Dern Arş 2010; 38: 580-8. 42. Galie N, et al. New horizons in pulmonary arterial hypertension therapies. Eur Respir Rev 2013; 22: 503-14. 43. Simonneau G, et al. Selexipag: an oral, selective prostacyclin receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2012; 40: 874-80. 44. Ghofrani HA, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013; 369: 330–40. 45. Hoeper MM, et al. Imatinib mesylate as add-on therapy for pulmonary arterial hypertension: results of the randomized IMPRES study. Circulation 2013; 127: 1128–38. 46. Ngian GS, et al. Predictors of mortality in connective tissue diseaseassociated pulmonary arterial hypertension: a cohort study. Arthritis Res Ther 2012; 14: R213. 19 47. Hachulla E, et al. Pulmonary arterial hypertension associated with systemic sclerosis in patients with functional class II dyspnoea: mild symptoms but severe outcome. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 940–4. 48. Condliffe R, et al. Connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension in the modern treatment era. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 151–7. 49. Lee WT, et al. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension in the UK. Eur Respir J 2012; 40: 604–11. 50. Benza RL, et al. The REVEAL Registry risk score calculator in patients newly diagnosed with pulmonary arterial hypertension. Chest 2012; 141: 354–62. 51. Galiè N, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009; 30: 2493-537. 52. Gaine S, Simonneau G. The need to move from 6-minute walk distance to outcome trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir Rew 2013; 22: 487-94. 53. Sitbon O, et al. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 780–8. 54. Paciocco G, et al. Oxygen desaturation on the six-minute walk test and mortality in untreated primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2001; 17: 647-52. 55. Macchia A, et al. A meta-analysis of trials of pulmonary hypertension: a clinical condition looking for drugs and research methodology. Am Heart J 2007; 153: 1037–47. 56. Fritz JS, et al. Baseline and follow-up 6-min walk distance and brain natriuretic peptide predict 2-year mortality in pulmonary arterial hypertension. Chest 2013; 143: 315-23. 57. Groepenhoff H, et al. Prognostic relevance of changes in exercise test variables in pulmonary arterial hypertension. PLoS ONE 2013; 8(9): e 72013. 58. Kempny A, et al. Six-minute walk test distance and resting oxygen saturations but not functional class predict outcome in adult patients with Eisenmenger syndrome. Int J Cardiol 2013; http://dx.doi. org/10.1016/j.ijcard.2013.07.227. 59. Benza RL, et al. Prognostic factors associated with increased survival in patients with pulmonary arterial hypertension treated with subcutaneous treprostinil in randomized, placebo-controlled trials. J Heart Lung Transplant 2011; 30: 982–9. 60. Macchia A, et al. Systematic review of trials using vasodilators in pulmonary arterial hypertension: why a new approach is needed. Am Heart J 2010; 159: 245–57. 61. Gabler NB, et al. Validation of 6-minute walk distance as a surrogate end point in pulmonary arterial hypertension trials. Circulation 2012; 126: 349–56. 62. Rubin LJ, et al. A paradigm shift in pulmonary arterial hypertension management. Eur Respir Rew 2013; 22: 423-6. 63. Frost AE, et al. The 6-minute walk test (6MW) as an efficacy endpoint in pulmonary arterial hypertension clinical trials: demonstration of a ceiling effect. Vascul Pharmacol 2005; 43: 36-9. 64. Snow JL, Kawut SM. Surrogate end points in pulmonary arterial hypertension: assessing the response to therapy. Clin Chest Med 2007; 28: 75-89. 65. Coghlan JG, et al. Assessment of endpoints in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. Curr Opin Pulm Med 2010;16 Suppl 1: S27–34. 66. Rubin L, Simonneau G. Perspective on the optimal endpoints for pulmonary arterial hypertension trials. Curr Opin Pulm Med 2010; 16 Suppl 1: S43–6. 67. Barst RJ, et al. Tadalafil monotherapy and as add-on to background bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension. J Heart Lung Transplant 2011; 632-43. 68. Gilbert C, et al. Estimating a minimally important difference in pulmonary arterial hypertension following treatment with sildenafil. Chest 2009; 135: 137–142. 69. Mathai SC,et al. The minimal important difference in the 6-minute walk test for patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 428–33. 70. Lee WT, et al. The role of percent predicted 6-min walk distance in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2010; 36: 1294–301. 20 Pediatrik Kalp Transplantasyonu Adaylarında Pulmoner Hipertansiyon ve Yüksek Pulmoner Vasküler Rezistans Prof. Dr. Birgül Varan Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Kardiyoloji Bilim Dalı Sağ ventrikül yetmezliği ortotopik kalp transplantasyonu sonrası önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir.1 Normal pulmoner arter basıncına alışık donör sağ ventrikülünün yüksek pulmoner arter basıncıyla karşılaşınca yetmezlik göstermesine bağlıdır. Ağır konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda pulmoner arter basıncı yüksekliği sıktır. Restriktif ve dilate kardiyomiyopati hastaları özellikle risk altındadır. Ağır pulmoner hipertansiyon (PH) kalp transplantasyonu için kontraendikasyon oluşturur. Kronik kalp yetmezliğine bağlı ağır PH, pulmoner vasküler rezistans indeksi (PVRi)>4 Wood Ü ve transpulmoner gradient >15 mmHg ise ortotopik kalp transplantasyon sonuçları olumsuz olarak etkilenir.2 Addonizio ve ark.3 değişik düzeylerde PVRi olan çocuk hastalarının sonuçlarını değerlendirmişlerdir. Pulmoner vasküler rezistans indeksi 6 Wood U/m2 üzerinde olan hastalarda sağ ventrikül yetmezliğine bağlı olarak sağ kalım daha düşük olmuştur. Gajarski ve ark.4 PVR mutlak değerinden çok pulmoner vasküler yatağın reaktivitesinin sonuçlar üzerinde etkili olduğunu göstermişlerdir. Kronik kalp yetmezliği olan hastalardaki PH değişik nedenlere bağlıdır. Artmış sol ventrikül diastol sonu basınç sol atriyal ve pulmoner kapiller basınç artışına ve sonuç olarak yüksek pulmoner arter basıncına neden olur. Kalp yetmezliğine bağlı PH klasik olarak sadece yüksek sol ventrikül dolum basıncına bağlı pasif bir olay zannedilirken5 musküler pulmoner arterlerdeki yapısal değişiklikler gösterilmiştir.6 Başlangıçta PVR pulmoner vazodilatörler ile geri dönüşümlü iken uzun süreli pulmoner venöz konjesyon pulmoner arter duvarlarında yeniden şekillenme, intimal fibrozis ve medyal hipertrofiye neden olur. Pulmoner arter basıncı ve PVR’ın sonuçlar üzerinde bu kadar etkili olması nedeniyle hastaların kalp nakli öncesi kalp kateterizasyonu ile değerlendirilmeleri gerekir. Bu amaçla pulmoner arter basıncını ve PVR’ı düşürmek ve yüksek PVR’ın geri dönüşümlü olup olmadığını test etmek için kateterizasyon öncesi ve/veya kateterizasyon sırasında değişik ilaçlar kullanılmaktadır.2,7-9 Pulmoner vasküler rezistansın değerlendirilmesinden önce ardyük azaltılması ve konjesyonun önlenmesi ile hemodinamik durumun olabile- ceği en iyi hale getirilmesi önerilmektedir. Pulmoner ödem ve sistemik vazokonstriksiyon pulmoner arter basıncını ve kardiyak indeksi olumsuz yönde etkilemektedir. Çocuklarda ve yetişkinlerde yapılan çalışmalar inotroplar ve vazodilatörlerle yoğun tedavinin PVR’ı azaltabileceğini ve transplantasyona uygun hale getirebileceğini belirtmektedir.8,9 Mahajan ve ark.8 21 erişkin dilate kardiyomiyopati hastasında intravenöz medikal tedaviye rağmen ısrarlı orta-ağır pulmoner hipertansiyon saptamışlar ve 1-3 gün intravenöz ilaç tedavisi uygulamışlardır. Vazodilatörler, inotrop ve diüretiklerden oluşan bu tedavi sonucu hastalara oksijen ve nitrik oksit eşliğinde kalp kateterizasyonu yapılmıştır. PVR <4 Wood Ünite olanlar transplantasyon listesine alınabilmiştir. İnhale iloprost ve nitrik oksitin yüksek pulmoner vasküler rezistansı olan kalp transplantasyonu adaylarındaki hemodinamik etkisi araştırılmış ve inhale iloprostun daha etkili olduğu gösterilmiştir.10 İnhale iloprostun bu hastalarda vasküler reaktivitenin rutin taramasında kullanılması önerilmiştir. Aynı amaçla adenozin de kullanılabilmektedir.7 Adenozinin selektif pulmoner vazodilatör olduğu ve sistemik kan basıncını etkilemediği belirtilmektedir. Bölümümüzde kalp kateterizasyonu öncesi kalp transplantasyon adaylarına 1-3 gün IV vazodilator tedavi; 0.5-3 μg/kg/ dk nitrogliserin ve/veya 0.5-3 μg/kg/dk nitroprusid, sistolik kan basıncını 80 mmHg üzerinde tutacak şekilde 5-15 μg/ kg/dk dobutamin ve/veya dopamin infüzyonu verilmektedir. Ayrıca almakta oldukları furosemid, spironolakton, anjiyotensin konverting enzim inhibitörleri ve beta blokerler gibi ilaçlara devam edilmektedir. Bunun amacı hastanın tolere edebildiği en yüksek düzeyde ardyük düşürülmesi ve pulmoner konjesyonun önlenmesidir. Bu tedavi sonrası yapılan kalp kateterizasyonu sırasında pulmoner hipertansiyon ve yüksek PVR saptanan hastalara IV iloprost ile pulmoner vazoreaktivite testi yapılmaktadır. Pulmoner vasküler rezistans indeksi 4 Wood Ü üzerinde olan hastalar tekrar bir hafta-10 gün yatırılarak IV vazodilatör, inotropik ve diüretik tedaviye devam edilmektedir. Bundan sonra kalp kateterizasyonu tekrar edilmektedir. Ek olarak bazı hastaların spesifik pulmoner hipertansiyon ilaçları alması gerekmiştir. Tablo 1’de pulmoner hipertansiyon ve yüksek PVR olan hastalarımızın hemodinamik verileri ve tedavi süreçleri görülmektedir. Bu tabloda yer alan hastaların tümü başlangıçta verilen 1-3 günlük infüzyon tedavisini aldıktan sonra kalp kateterizasyonuna alınmış hastalardır. 21 Tablo 1. Pulmoner Vasküler Rezistansı Yüksek Hastaların Hemodinamik Verileri Hasta Yaşyıl Tam MPAPp mmHg PVRIp WoodU 1 14.5 DKMP 59.0 21.4 MPAPv mmHg 24.0 PVRIv WoodU 2 5.5 DKMP 37.0 4.9 3 4.0 RKMP 36.0 14.6 4 11.0 RKMP 35.0 13.9 35.0 12.5 5 13.5 RKMP 25.0 6.1 25.0 4.30 7 3.0 RKMP 42.0 7.8 8 3.5 RKMP 47 8.3 Tedavi(2.Kateteröncesi) MPAPs mmHg PVRIs WoodU 0.5-3 μg/kg/dk nitrogliserin ve 0.5-3 μg/kg/dk nitroprusid 10 gün, 10 μg/kg/dk dobutamin 9 gün, 25 mg sildenafil 4x/gün 7 gün 52 12.08 İloprost ile vazoreaktivite testi 44.0 3.94 1.1 4.3 15 RKMP 82 18.6 12 3.94 Tröncesiölüm 0.5-3 μg/kg/dk nitrogliserin ve 0.5-3 μg/kg/dk nitroprusid 8 gün, 10 μg/kg/dk dobutamin 8 gün 37.0 8.8 TR sonrası 3. aydaRVyetm. ile ölüm Bosentan 62.5 mg 2x/gün 1 ay, 0.5-3 μg/kg/dk nitrogliserin, 10 μg/kg/dk dobutamin 7 gün 24.0 3.39 TR TR Inhale iloprost 4 ay, Bosentan yan etki nedeniyle kesildi, 7 gün dobutamin ve nitrogliserin, 1 gün IV illoprost 25 0.8 Inhale iloprost 6 ay,. Bosentan 5 ay, dobutamin ve nirogliserin 3 gün 49 10.1 İloprost ile vazoreaktivite testi 9 Sonuç 4.2 Bosentan 2 ay, 10 gün dobutamin, nitrogliserin, 1 gün IV iloprost 96 9.3 İloprost ile vazoreaktivite testi 64 2.8 TR TRsonrasıRV yetm.İleölüm Listedışı DKMP dilate kardiyomiyopati, RKMP restriktif kardiyomiyopati, MPAPp ort pulmoner arter basıncı önce, MPAPv ort pulmoner arter basıncı vasoreactivity testi sonrası, PVRIv pulmoner vasküler rezistans vazoreaktivite testi öncesi , PVRIs pulmoner vasküler rezistans antiPH tedavi sonrası, MPAPs ort pulmoner arter basıncı antiPH tedavi sonrası, TR transplantation, 22 Pediatrik Kalp Transplantasyonu Adaylarında Pulmoner Hipertansiyon ve Yüksek Pulmoner Vasküler Rezistans Pulmoner arter basıncını ve PVR’ı değerlendirmeden önce hemodinamiyi olabileceği en iyi duruma getirmek ve pulmoner ödemi engellemek için vazodilatörler, inotroplar ve diüretikler ile yapılan titiz tedaviye rağmen bazı hastalarda PVR yüksek kalır. Pulmoner hipertansiyon için spesifik tedavi bu seçilmiş hasta grubunda yararlı olabilir.11,12 Kao ve ark11 14 yaşında dilate kardiyomiyopatili bir hastada PVRi 12 Wood U/m2 bulmuşlar ve iki ay sürekli prostasiklin infüzyonu sonrası (14 ng/kg/ dk’ya kadar) kalp kateterizasyonunu tekrarlamışlardır. PVRi: 3.7 Wood U/m2 bulunan hastaya 1 ay sonra kalp nakli yapılmış ve ilk dört gün ekstrakorporeal membran oksijenasyon desteği gerekmiştir. Perez-Villa ve ark.12 pulmoner hipertansiyon nedeniyle kalp transplantasyon listesine alınamayan 7 hastanın beşinde bosentan tedavisi sonrası pulmoner arter basıncında ve PVR’de düşme saptamışlar ve transplantasyon yapılabildiğini belirtmişlerdir. İki hastada nakil sonrasında da bosentan tedavisi gerekmiştir. Sildenafil ile de olumlu sonuçlar bildiren yayınlar vardır.13 Hastanın kalp transplantasyonu listesine girmesi olanaklı olmuyorsa spesifik antiPH tedavi almayı sürdürmesi gereksizdir. Sonuç olarak pulmoner hipertansiyonu ve yüksek PVR’ı olan kalp transplantasyon alıcıları vazodilatör, inotropik ve diüretik tedavi ile hazırlık sonrası değerlendirilmelidir. Nadir seçilmiş hastalarda spesifik pulmoner hipertansiyon tedavisi sonrası vazoreaktivite testi yapılması hastaların tekrar kalp transplantasyon listesine alınmasını sağlayabilir. Kaynaklar 1. Hosenpud JD, et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: seventeenth official report-2000. J Heart Lung Tranplant 2000; 19: 909-31. 2. Costard-Jackle A, Fowler MB. Influence of preoperative pulmonary artery pressure on mortality after heart transplantation: Testing of potential reversibility of pulmonary hypertension with nitroprusside is useful in defining a high risk group. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 48-54. 3. Addonizio LJ, et al. Elevated pulmonary vascular resistance and cardiac transplantation. Circulation 1987; 76 Suppl V: V-52-55. 4. Gajarski RJ, et al. Intermediate follow-up of pediatric heart transplant recipients with elevated pulmonary vascular resistance index. J Am Coll Cardiol 1994; 23: 1682-7. 5. Naeije R, et al. Nature of pulmonary hypertension in congestive heart failure. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 881-7. 6. Delgado JF, et al.Pulmonary vascular remodelling in pulmonary hypertension due to chronic heart failure. Eur J Heart Failure 2005;7: 1011-1016. 7. Haywood GA, Sneddon JF, Bashir Y, Jennison SH, Gray HH, McKenna WJ. Adenosine infusion for the reversal of pulmonary vasoconstriction in biventricular failure: a good test but a poor therapy. Circulation 1992; 86: 896-902. 8. Mahajan A, Shabanie A, Varshney SM, Marijic J, Sopher MJ. Inhaled nitric oxide in the preoperative evaluation of pulmonary hypertension in heart transplant candidates. J Cardiothorac Vasc Anesth 2007; 21: 51-56. 9. Murali S, Uretsky BF, Reddy PS, Tokarczyk TR, Betschart AR. Reversibility of pulmonary hypertension in congestive heart failure patients evaluated for cardiac transplantation: comparative effects of various pharmacologic agents. Am Heart J 1991; 122:1375-81** 10. Sablotzki A, Hentschel T, Ekkehard G, Schubert S, Friedrich I, Mühling J, Dehne MG, Czeslick E. Hemodynamic effects of inhaled aerosolized iloprost and inhaled nitric oxide in heart transplant candidates with elevated pulmonary vascular resistance. Eur J Cardiothorac Surg 2002;22:746-52 11. Kao B, Balzer DT, Huddleston CB, Canter CE. Long-term prostacyclin infusion to reduce pulmonary hypertension in a pediatric cardiac transplant candidate prior to transplantation. J Heart Lung Tranplant 2001;20:785-88. 12. Perez-Villa F, Cuppoletti A, Rossel V, Vallejos I, Roig E. Initial experience with bosentan therapy in patients considered ineligible for heart transplantation because of severe pulmonary hypertension. Clin Transplant 2006;20: 239-244 13. Daftari B, Alejos JC, Perens G. Initial experience with sildenafil, bosentan and nitric oxide for pediatric cardiomyopathy patients with elevated pulmonary vascular resistance before and after orthotopic heart transplantation. J Transplant 2010; 2010: 1-6 www.pulmonerhipertansiyon.com
