Tip 1 Diyabet
advertisement
Güncel Pediatri 2007; 5: 1-10 Abac› ve ark. Tip 1 Diyabet Tip 1 Diyabet Type 1 Diabetes Ayhan Abac›*, Ece Böber**, Atilla Büyükgebiz*** Dokuz Eylül Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Bilim Dal› Endokrin ve Adölesan Ünitesi, *Yrd.Doç.Dr., **Prof.Dr. Ac›badem Hastanesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Endokrin ve Adölesan Ünitesi, ***Prof.Dr. ÖZET Tip 1 diabetes mellitus (DM) çocukluk yafl grubunda pankreas›n beta hücrelerinin süregelen otoimmün veya otoimmun d›fl› nedenlerle haraplanmas› sonucu geliflen insülin yetersizli¤i ve hiperglisemi ile karakterize kronik metabolik bir hastal›kt›r. Dünyada befl yafl civar›ndaki genel prevalans 1/1430, 16 yafl›nda ise 1/360 civar›ndad›r. Ülkemizdeki prevalans› yaklafl›k 1/2000’dir. Etiyolojisinde genetik ve çevresel birçok etken rol oynamaktad›r. Poliüri, polidipsi ve kilo kayb› ile kendini gösteren tip 1 DM, insülin, egzersiz ve beslenmenin planlanmas› ile tedavi edilmektedir. Birçok farkl› insülin rejimi yan›s›ra immünoterapi gibi yeni tedavi yöntemleri üzerinde de çal›fl›lmaktad›r. (Güncel Pediatri 2007; 5: 1-10) Anahtar kelimeler: Tip 1 diabetes mellitus SUMMARY Type 1 diabetes mellitus (DM) is a chronic metabolic disease of childhood characterized by insulin insufficiency and hyperglycemia due to the destructin of the beta cells of the pancreas caused by autoimmune and non-immune mechanisms. The general prevalance of the disease in the world is 1/1430 around five years of age and 1/360 at sixteen. The prevalance in our country is approximately 1/2000. A number of genetic and environmental factors play a role in the etiology. Type 1 DM usually presents with polyuria, polydipsia, and weight loss and treatment consists of insulin, exercise, and nutritional planning. Alongside with various insulin regimens, research on new modes of treatment such as immunotherapy is continued. (Güncel Pediatri 2007; 5: 1-10) Key words: Type 1 diabetes mellitus Tip 1 diabetes mellitus (DM) çocukluk yafl grubunda s›k görülen T-hücrelerinin arac›l›k etti¤i insülin üretiminde görev alan pankreas›n beta hücrelerinin süregelen otoimmün veya otoimmun d›fl› nedenlerle haraplanmas› sonucu geliflen insülopeni ve hiperglisemi ile karakterize kronik metabolik bir hastal›kt›r (1-5). Duyarl› bireylerde T ve B hücrelerinin arac›l›k etti¤i immun sistemin anormal aktivasyonu sonucu geliflen bir insulitis tablosudur (6,7). Klinik bulgular, immünolojik bozukluklar›n ortaya ç›k›fl›ndan aylar-y›llar süren bir prodromal dönemi takiben ortaya ç›kmaktad›r (5,7). Herhangi bir yafl grubunda görülmekle beraber en s›k görüldü¤ü yafl grubu 7–15 yafllar›d›r (1). Otoimmunitenin varl›¤›na göre tip 1a ve tip 1b olarak ikiye ayr›lmaktad›r. ‹mmün kökenli Tip 1a, diyabetli olgular›n %90’n›n› oluflturur iken yine çocukluk yafl grubunda görülen otoimmun belirleyicileri negatif olan Tip 1b ise %10’luk k›sm›n› oluflturmaktad›r (5,8). Epidemiyoloji Yaz›flma Adresi: Dr. Ayhan Abac›, Dokuz Eylül Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Bilim Dal›, Endokrin ve Adölesan Ünitesi ‹nciralti- 35340 ‹zmir Tel.: 0232 412 36 30 Fax: 0232 278 84 11 E-mail: ayhan.abaci@deu.edu.tr GüncelPediatri Son 20 y›ldaki epidemiyolojik çal›flmalar, tip 1 DM görülme insidensinde ve prevalans›nda belirgin dramatik de¤iflikliklerin ve dünya ülkeleri aras›nda belirgin farkl›l›klar›n oldu¤unu göstermifltir (1,4,5,7,9). Görülme s›kl›¤›ndaki art›fl›n yan› s›ra görülme yafl›n›n da giderek 5 yafl alt›na indi¤i bildirilmektedir (7,10). Befl yafl civar›ndaki genel prevalans›n 1/1430 oldu¤u saptan›rken 16 yafl›ndaki prevalans›n 1/360 oldu¤u saptanm›flt›r (1,8). Amerika’da, tip 1 DM prevelans›n›n 1.7-2.5/1000 iken insidensinin 15-17/100000 aras›nda oldu¤u rapor edilmifltir (7,11). Avrupa Diyabet Çal›flma Grubu’nun (EUROD‹AB) 1989-94 y›l›nda yapt›¤› 44 Avrupa ve ‹srail ülkesinin kat›ld›¤› çok merkezli insidens çal›flmas›nda 15 yafl ve alt›nda görülme insidensi 3.2/100000 olarak saptanm›flt›r. Bu çal›flmada tip 1 DM insidensinin y›ll›k art›fl h›z› %3.4 olarak saptanm›flt›r. Çin’de ve Venazuella’da insidensi 0.1/100000 iken Sardinia’da 36.8/100000, Finlandiya’da ise 40/100000 olarak saptanm›flt›r. ‹sviçre, Norveç, Portekiz, ‹ngiltere, Kanada ve Yeni Zelanda’daki insidensin›n >20/100000 oldu¤u bildirilmektedir (4,7,12). Görülme insidensinin 10–14 yafl aras› daha yüksek oldu¤u bildirilmektedir. Türkiye’de 1996’da 19 bölgeyi kapsayan çok merkezli bir çal›flmada 0–15 yafl aras› diyabet insidensi 2.52/100000 olarak bulunmufltur (8). Thailand’da, 1984- 1 Abac› ve ark. Tip 1 Diyabet 1985 y›l›nda tip 1 DM insidensi 0.2/100000 iken 10 y›l sonraki insidensinin 1.65/100000’e yükseldi¤i saptanm›flt›r (1). Tip 1 DM insidensinin 1997 y›l›na göre 2010 y›l›nda %40 daha yüksek olaca¤› tahmin edilmektedir (1,10). ‹nsidensin bölgeler aras›nda bu kadar farkl›l›k göstermesinin en önemli nedeni koruyucu HLA-DQ allelerinin toplum içindeki prevalans›n›n farkl›l›k göstermesine ve çevresel faktörlerin etkisine ba¤l› oldu¤unu düflündürmüfltür (1,4). Dünyada, tip 1 DM’nin çocukluk yafl grubundaki art›fl insidensi %2.4 olarak bildirilmektedir (13). Tip 1 DM’nin 5 yafl alt›nda görülme insidensinin art›¤› ve bu art›fl›n 0–4 yafl aras›nda %4.8-6.3 iken, 10–14 yafl aras› %2.1-2.4 oldu¤u saptanm›flt›r (10,14). Finlandiya’da y›ll›k insidens art›fl›n›n %2.4 oldu¤u bildirilirken, ‹sviçre ve Norveç’de bu art›fl›n %3.3 oldu¤u bildirilmektedir (9,11). Tip 1 DM insidensi gerek topluluklar aras›nda, gerekse ayn› topluluk içinde genetik ve çevresel faktörlerin etkisi nedeniyle bölgesel farkl›l›klar göstermektedir (7,11,13). Göçmen popülasyonlar, tip 1 DM gelifliminde çevresel faktörlerin ne kadar önemli oldu¤unu gösteren iyi bir örnektir. Hawaii’de yaflayan Japon ›rk›nda tip 1 DM görülme s›kl›¤› Japonya’da yaflayanlara göre 5 kat daha yüksek saptanm›flt›r. Etnik kökenleri Fransa ve ‹talya olan Montreal halk›nda Tip 1 DM görülme s›kl›¤›n›n 2 kat daha yüksek oldu¤u saptanm›flt›r. Kanada’da yaflayan ‹srail kökenli çocuklarda tip 1 DM insidensinin ‹srail’de yaflayan çocuklara göre 4 kat daha yüksek oldu¤u saptanm›flt›r. Tip 1 DM insidensinin 20. yüzy›lda, genetik flifte ba¤l› olarak kuzey Amerika ve bat› Avrupa ülkelerinde artma e¤iliminde oldu¤u saptan›rken, birçok do¤u Avrupa ülkelerinde artm›fl olan insidenste yavafllama gözlemlenmifltir (4). En s›k görülme yafl› 5–7 yafl ve pubertenin bafllad›¤› adolesan yafl grubudur. ‹lk zirve, okula bafllan›lmas› ile enfeksiyonlara daha fazla maruz kal›nmas›na ba¤lan›rken, pübertedeki art›fl pubertenin etkisi ile artan cins steroidlerine, büyüme hormonunun art›fl›na ve ruhsal streslere ba¤lanmaktad›r (1,8). Artan tip 1 DM insidensinin ülkeler aras›nda ve ülke içinde bölgesel farkl›l›klar göstermesinin sadece sosyoekonomik faktörlerle aç›klanamayaca¤›, genetik ve çevresel faktörlerin de tip 1 DM gelifliminde önemli rolü oldu¤u bildirilmektedir (5,7). Etyoloji ve Patogenez Etyolojide, genetik, çevresel ve otoimmun faktörler önemli rol oynamaktad›r (1,2,5,7,9,15). GüncelPediatri Genetik Faktörler 2 Birçok ülke taraf›ndan rapor edilen tip 1 DM insidans›n›n giderek artmas›, diyabete yatk›nl›k sa¤layan genlerin günümüz toplumunda kuflaktan kufla¤a aktar›lmas› ile aç›klanmaktad›r (5,10,13,17). Ancak yap›lan baz› çal›flmalarda genetik havuzun stabil kalmas›na ra¤men baz› toplumlarda diyabet görülme insidensinin artt›¤›na ve görülme yafl›n›n küçüldü¤üne de dikkat çekilmifltir (9,14). Bodansky ve arkadafllar›, göçmen toplumlarda diyabetin görülme oran›n›n, ülkelerine göre daha yüksek oldu¤unu ve çal›flmalar›nda çevresel faktörlerin diyabet gelifliminde önemli bir faktör oldu¤unu vurgulam›fllard›r (18). Güncel Pediatri 2007; 5: 1-10 Çocukluk ça¤› diyabetinin aç›k bir genetik geçifli olmad›¤› bildirilmesine karfl›n, tip 1 DM’de görülen baz› genetik belirleyicilerin baz› aile bireylerinde daha s›k görüldü¤ü saptanm›flt›r (19). Ancak son zamanlarda yap›lan çal›flmalarda, tip 1 DM gelifliminde genetik faktörlerin önemli yer tutu¤u bildirilmesine karfl›n, herhangi bir mendelian kal›t›msal faktörün tek bafl›na rol oynamad›¤› ve gelifliminin kompleks ve multifaktorial oldu¤u öne sürülmektedir (2,7). fiu ana kadar tip 1 DM geliflimi için resesif veya dominant geçifl tan›mlanmam›flt›r (1,7). HLA genlerinin tip 1 DM gelifliminde önemli rollerinin oldu¤u bilinmesine karfl›n %20’sinde HLA d›fl›ndaki genlerin de (IDDM2, IDDM12 vs.) diyabete yatk›nl›k sa¤lad›¤› saptanm›flt›r (1,10,20). Tip 1 DM’li bir bireyin birinci derece akrabalar›nda diyabet geliflme riskinin 15–20 kat daha yüksek oldu¤u bildirilmektedir (2,7). Bir çal›flmada, tip 1 DM olgular›n›n birinci derece akrabalar›n›n›n %8.5’inde (141/1641) tip 1 DM öyküsünün oldu¤u saptanm›flt›r (21). ‹kiz çal›flmalar›nda genetik ve çevresel faktörlerin önemli rolünün oldu¤u gösterilmifltir (22). Tek yumurta ikizlerinde geliflme riskinin %30–50 oldu¤u bildirilmesine karfl›n ayr› yumurta ikizlerinde bu riskin %6–10, ikiz olmayan kardefllerde ise bu riskin %6 oldu¤u bildirilmifltir (4,7,23). Anne tip 1 diyabetik ise çocuklar›nda diyabet görülme riskinin %2 oldu¤u bildirilirken baba diyabet ise çocukta diyabet görülme riskinin %7 oldu¤u bildirilmektedir (7,23). Bir baflka çal›flmada baban›n tip 1 DM olmas›n›n anneye göre çocuklarda tip 1 diyabet gelifltirme riskini 1.8 kat art›rd›¤› saptanm›flt›r (24). Tek yumurta ikizlerinin ikisinde de tip 1 DM geliflim oran›n›n eflit olmamas› genetik faktörlerin d›fl›nda çevresel faktörlerin de önemli rolü oldu¤unu gösteren bir kan›t oldu¤u öne sürülmektedir (4,5). Tip 1 DM’de genetik yatk›nl›ktan ve koruyuculuktan sorumlu HLA (human leukocyte antigen) genleri, 6p21 kromozomda yer alan major histokompatibilite kompleksine (MHC) lokalize bölgelerdir (1,7,10,22,25). Bu bölgeler tip 1 DM geliflimindeki yatk›nl›¤›n %45-60’›ndan sorumlu tutulmaktad›rlar (7, 26). Bu genlerin tip 1 DM geliflim patogenezindeki fonksiyonlar›n›n tam olarak rolünün ne oldu¤u anlafl›lamamas›na karfl›n immun cevab›n gelifliminde (T hücrelerine antijen sunumu gibi) önemli fonksiyonlar›n›n oldu¤u düflünülmektedir. HLA genlerinin tip 1 DM gelifliminde önemli rolleri oldu¤u kadar koruyucu rolleri de mevcuttur. HLA-DR2 geninin koruyucu özelli¤i mevcut iken HLADR3/DR4 pozitifli¤inin tip 1 DM geliflimi için yatk›nlaflt›r›c› genler oldu¤u öne sürülmüfltür (7,22,25). MHC genleri, birçok HLA genlerini kapsayan class I, II ve III gen bölgeleri olarak s›n›fland›r›lmaktad›r. MHC genleri bilinen en polimorfik genlerdir. Tip 1 DM ile iliflkisi gösterilen ilk genler HLA class I genleri olup daha sonraki yap›lan çal›flmalarda HLA class II genlerinin de tip 1 DM ile daha yak›n iliflkisinin oldu¤u saptanm›flt›r. fiu an için tip 1 DM gelifliminde en önemli genetik faktör HLA class II genleri olup en önemli bilinenleri HLA DR, HLA DQ, HLA DP dir. Beyazlarda HLA-DR4-DQ8 ve HLA-DR3-DQ2 haplotipleri maksimum yatk›nl›k sa¤larken, DR2-DQ6 ve DR5’in koruyucu genler oldu¤u saptanm›flt›r (2,4,27). Beyaz ›rkta HLA-DQ antijenindeki aminoasit de¤iflikliklerinin diyabet geliflimini etkiledi¤i saptanm›flt›r. HLA-DQ beta zincirinin 57. pozisyonundaki aspartik asitin homozigot yoklu¤u (nonASP/nonASP) tip 1 DM geliflim Güncel Pediatri 2007; 5: 1-10 riskini 100 kat art›rd›¤› saptanm›flt›r. Heterozigot (Non ASP/ASP) yoklu¤unda tip 1 DM geliflim riskinin homozigot formuna göre daha az saptand›¤› bildirilse de normal (ASP/ASP) olanlara göre riskin yüksek oldu¤u saptanm›flt›r (1). Tip 1 DM hastalar›n›n büyük ço¤unlu¤u HLA DR3 ve DR4 class II antijenlerini tafl›maktad›r. Beyaz ›rkta HLA DR3/DR4 heterozigot genotipi tafl›yanlarda diyabet riskinin homozigot HLA DR4 ve HLA DR3 tafl›yanlara göre daha yüksek oldu¤u bildirilmektedir (2,10,22). HLA-DR3 veya DR4 antijenlerinin varl›¤›nda tip 1 DM geliflme riskinin 2-3 kat, her ikisinin varl›¤›nda ise riskin 7-10 kat artt›¤› saptanm›flt›r (1, 8). Ancak HLA DR3/DR4 genleri genel toplumun %50’sinde görülmektedir. Tip 1 DM hastalar›n›n birço¤u HLA-DR3 ve HLA-DR4 antijenleri yönünden pozitif iken %30’unun HLA-DR3/DR4 heterozigotlu¤u gösterdi¤i ve koruyucu özellikte olan HLA-DR2 antijen pozitifli¤inin %1’in alt›nda oldu¤u saptanm›flt›r (7). Ayr›ca tip 1 DM kiflilerin yaklafl›k %10’nunun HLA DR3 ve DR4 negatif oldu¤u saptanm›flt›r (1). Bu da tip 1 DM gelifliminde HLA d›fl›ndaki genlerin de diyabet gelifliminde rolü oldu¤unu düflündürmektedir (7). Tip 1 DM’de yatk›nl›¤› sa¤layan ancak fonksiyonlar› tam olarak bilinmeyen HLA genleri ile iliflkisi olmayan yaklafl›k 20 iliflkili gen ve bunlar içerisinde de fonksiyonlar› bilinen iki gen tan›mlanm›flt›r. Bunlar, diyabete yatk›nl›¤›n %10’undan sorumlu olan ve 11p5.5. kromozomda yer alan IDDM2 ile 2q33 kromozomda yer alan ve T hücre aktivasyonundan sorumlu olan IDDM12 genleridir (1,7,28). Otoimmunite Tip 1 DM hastalarda otoimmun süreç dört fazda gerçekleflmektedir; 1-çevresel faktörlere maruziyet, 2- T hücrelerinin uyar›lmas›, 3- T hücrelerinin farkl›laflmas›, 4- beta hücrelerinin haraplanmas› (1). Tip 1 DM tan›s› alan olgular›n %70-80’inde beta hücre antijenlerine karfl› geliflen antikorlar›n pozitif oldu¤u bildirilmektedir. Ancak bu antikorlar›n, ailesinde tip 1 DM öyküsü olanlar›n %3’ünde de pozitif olabilece¤i bildirilirken, genel populasyondaki pozitifli¤in %0.3-0.4 oldu¤u saptanm›flt›r (7,22,32). Tip 1 DM komplikasyonu nedeni ile ex olan hastalar›n yap›lan otopsilerinde ve hayvan çal›flmalar›nda pankreas›n beta hücrelerinde insülitis bulgusunu destekleyen lenfositik infiltrasyon bulgular› saptanm›flt›r (4,33). Diyabet gelifliminde ilk tan›mlanan antikor adac›k hücre antikoru (ICAs=Islet Cell Antibodies) olup, daha sonra yap›lan araflt›rmalarda insülin (IAA=insuline autoantibodies), glutamik asit dekarboksilaz (GAD65A) ve transmembran protein tirozin fosfataz (ICA512A) antikorlar› da tan›mlanm›flt›r (5,7). Radyoimmunoassay yöntemlerle kolayl›kla tan›mlanabilen bu antikorlar›n immun kaynakl› tip 1 DM tan›s›nda önemli rolü oldu¤u saptanm›flt›r. Bu antikorlardan bir veya birkaç›n›n diyabetin klinik bulgular› bafllamadan y›llar önce pozitifleflti¤i öne sürülmektedir (5,7,9). Adac›k antikorunun uzun y›llar diyabet tan›s›nda alt›n standart oldu¤u bildirilmektedir. Ancak, tan› aflamas›nda ve taramada daha sensitif, spesifik ve ucuz olan GAD65A antikorunun kullan›lmas› önerilmektedir (5). Bir veya birden fazla antikorlar›n varl›¤› veya persistans› diyabetin klinik bulgular›n›n ilerlemesinde ve yerleflmesinde önemli rol oynamaktad›r (5,7). Yeni tan› alm›fl Tip 1 DM’li hastalarda antikorlardan birinin pozitif saptanma oran› %95 iken, iki antikorun pozitif saptanma oran› %80, üç antikorun da pozitif saptanma oran›n›n %25 oldu¤u saptanm›flt›r (5). Ancak bu antikorlardan hangisinin patogenezde aktif rol oynad›¤› bilinmemektedir. Süregelen beta-hücre haraplanmas› pankreas›n adac›k hücrelerinden insülin sekresyonunun kademeli olarak azalmas›na ve intravenöz glukoz tolerans testine 1. faz insulin sekresyon cevab›n›n ve takipte de oral glukoz tolerans testinin bozulmas›na neden olmaktad›r (fiekil 1) (5,6,7,9). fiekil 1. Tip 1 DM’nin geliflim evreleri (6) GüncelPediatri Genetik ve çevresel faktörler, pankreas›n adac›k hücrelerine karfl›n otoimmün sürecin bafllamas›nda tetikleyicidirler (1,5,7). Otoimmun süreç ile birlikte pankreas›n adac›k hücrelerinde süregelen ve yavafl progresyonlu y›k›m ile birlikte insülin sekresyonu azalmaktad›r. Ancak, hücresel immun yan›t›n tip 1 DM geliflimindeki rolü halen tart›flmal›d›r (7). Pankreastaki mevcut adac›k hücrelerinin %80-90’n›n haraplanmas› durumunda diyabetin klinik bulgular› ortaya ç›kmaktad›r (1,4,7). Küçük yafl grubundaki diyabetik hastalarda hiperglisemi semptomlar› ortaya ç›kt›ktan sonraki ilk 3 y›lda pankreatik beta hücre y›k›m› tamamlan›rken, daha büyük yafl grubundaki bu sürecin 10 y›lda tamamland›¤› öne sürülmektedir (1). Yaflam›n ilk y›l›nda geçirilen çoklu enfeksiyon s›kl›¤›n›n diyabet geliflme riskini azaltt›¤› belirtilirken, perinatal enfeksiyonlara maruziyetin ise s›kl›¤› art›rd›¤› belirtilmektedir (1,17,29). Otoimmun kaynakl› tip 1 DM’de insülin sekresyonudaki azalma iki mekanizma ile olmaktad›r. Bunlardan birincisi pankreas›n beta hücrelerinin haraplanmas› iken di¤er mekanizma ise ortamdaki sitokinlerin pankreas›n beta hücrelerinden insülin sekresyonunu azaltmalar› ile olmaktad›r (1). Tip 1 DM gelifltiren hastalardaki otoimmun y›k›m sürecinin bireysel farkl›l›klar göstermesi nedeniyle balay› süreleri de bireysel de¤iflkenlikler gösterebilmektedir (30,31). Küçük yaflta ve a¤›r klinik bulgu ile baflvuran çocuklarda balay› süresinin daha k›sa sürdü¤ü belirtilmektedir (31). Tek antikor pozitifli¤i olanlarda progresyon daha yavafl seyirli iken çoklu antikor pozitifli¤i olanlarda bu otoimmun y›k›m sürecinin daha h›zl› oldu¤u saptanm›flt›r (1,32). Abac› ve ark. Tip 1 Diyabet 3 Abac› ve ark. Tip 1 Diyabet Tip 1 DM gelifliminden sorumlu antikorlar›n keflfinden sonra, diyabet geliflimi aç›s›ndan %3.5-5 oran›nda risk alt›nda olan bireylerde bu antikorlar tarama yöntemi olarak kullan›lmaya bafllan›lm›flt›r. Buna karfl›n tip 1 DM tan›s› alan hastalar›n büyük ço¤unlu¤u ailesel olmaktan çok sporadik hastalard›r (1). Yeni tan›l› tip 1 DM bir hastada GAD65A antikor pozitifli¤i %60-80 oran›nda saptan›rken, adac›k antikoru (ICA=Islet Cell Antibody) %70, adac›k hücre yüzey antikoru olan tirozin fosfataz (ICA512A(IA-2)) antikorunun %40-60, insülin (IAA) antikorunun %35-60 oran›nda pozitifli¤inin saptanma olas›l›¤›n›n oldu¤u bulunmufltur (1,5,34). Antikor pozitiflik oranlar›n›n ve titrelerinin tip 1 DM gelifliminde ba¤›ms›z belirleyiciler oldu¤u bildirilmifltir. Hastan›n yafl› küçükse, yatk›nl›¤› sa¤lay›c› HLA (DR3/4, DQB=302/DQB0201) genlerini tafl›yorsa, IVGTT (intravenöz glukoz tolerans testi) testine 1. faz insülin cevab› bozuksa, birden fazla antikor pozitifli¤i varsa ve titreleri yüksekse diyabet geliflme riskinin yüksek oldu¤u bildirilmektedir (1,7,34). IVGTT’de 1. faz insülin cevab›nda progresif kay›p gösteren bireylerin 5 y›l içinde diyabet gelifltirme risklerinin %85’in üzerinde oldu¤u rapor edilmektedir (1). ICA titresi 40’›n üzerinde olanlarda 5-7 y›ll›k süreçte tip 1 DM geliflme riskinin %60-70 oldu¤u öngörülmüfltür (32). Küçük yafllarda ileri yafllara göre adac›k antikor pozitifli¤i diyabet geliflme riski aç›s›ndan daha önemli oldu¤u bildirilmektedir. Genç yaflta adac›k hücre antikoru pozitif olanlarda diyabetin 10 y›ll›k süreçteki geliflim riski %90 iken 40 yaflta bu riskin %30’a düfltü¤ü saptanm›flt›r (35). Tip 1 DM tan›l› hastalar›n 1. derece akrabalar›nda tip 1 DM geliflimi aç›s›ndan bireyler antikorlar›n varl›¤›na göre risk gruplar›na ayr›lm›flt›r. Befl y›ll›k süreçte, tek antikor pozitifli¤i olanlarda diyabet geliflme riskinin %20-25 oldu¤u bildirilirken, iki antikor pozitifli¤i gösterenlerde bu riskin %50-60, üç antikor pozitifli¤i gösterenlerde %70, dört antikoru da pozitif olanlarda %80 oldu¤u saptanm›flt›r (35). GüncelPediatri Çevresel Faktörlerin Rolü 4 Çevresel faktörler tip 1 DM gelifliminde önemli olan otoimmunitenin bafllamas›nda, süpresyonunda veya bafllam›fl olan otoimmunitenin progresyonunun de¤ifliminde önemli rol oynamaktad›rlar (7,9). Bilinen en önemli olas› çevresel faktörler; diyet, hijyen ve toksinlerdir. Genetik yatk›nl›¤› olan bireylerde tip 1 DM geliflimi çevresel faktörlere maruziyet s›kl›¤›na ve süresine de ba¤l›d›r (4). Tip 1 DM çevresel ve ›rksal faktörlerden etkilenmesinin yan›nda mevsimsel faktörlerden de etkilenmektedir. Dünyan›n, güney ve kuzey yar›m küresine yerleflmifl olan dünya ülkelerinde sonbahar ve k›fl aylar›nda tip 1 DM epidemilerinin daha s›k gözlemlendi¤i saptanm›flt›r. Ayr›ca, mevsimsel faktörlerin özellikte adolesan yafl grubu tip 1 DM gelifliminde daha önemli bir rol oynad›¤› saptanm›flt›r (1). Tip 1 DM, yaz dönemi daha az epidemiler yaparken k›fl ve sonbahar aylar›nda viral enfeksiyon s›kl›¤›ndaki art›flla iliflkili olarak epidemi s›kl›¤›n›n daha yüksek oldu¤u saptanm›flt›r (1,8,9). Viral enfeksiyonlar, öncesinde tetiklenmifl olan otoimmun sürecin h›zlanmas›na veya enfeksiyon döneminde artan insülin ihtiyac›n› Güncel Pediatri 2007; 5: 1-10 karfl›layacak pankreatik rezervin azalmas› nedeniyle diyabet ile ilgili semptomlar›n›n daha erken ortaya ç›kmas›na neden olmaktad›rlar (5,8). Bunun d›fl›nda perinatal dönemde veya yaflam›n erken döneminde enfeksiyonlara maruziyetin riski art›rd›¤› öne sürülmüfltür (5,7,9). Bugün için diyabet ve viral enfeksiyonlarla iliflkisi en iyi bilinen konjenital rubella enfeksiyonudur. Konjenital rubella enfeksifrtyonlar›nda tip 1 DM görülme s›kl›¤›n›n artt›¤› gözlemlenmifltir (5,7,9). Konjenital rubella enfeksiyonu geçiren olgular›n %12-20’sinde tip 1 DM geliflti¤i ve %40’›nda da takiplerinde oral glukoz tolerans testlerinin bozuldu¤u gösterilmifltir (1,17,36). Enterovirüs ailesinden olan Coxsackie B3 ve Coxsackie B4’ün, Citomegalovirus, Rubella ve Kabakulak virüslerinin pankreas›n beta hücrelerinde enfeksiyon oluflturduklar› bilinse de bu viral enfeksiyonlar›n insanlarda tip 1 DM geliflimindeki etiyolojik rolü halen bilinmemektedir (1,17). Özellikle Coxsackie B virus enfeksiyonun diyabet gelifliminde önemli bir tetikleyici oldu¤u öne sürülmüfl olmas›na ra¤men kontrol grubu ve yeni tan› diyabetli hastalar üzerinde yap›lan çal›flmalarda serolojik olarak herhangi bir fark saptanamam›flt›r (1,5). ‹lk 2 yaflta geçirilen enteroviral enfeksiyonlar›n diyabet geliflim riskini art›rd›¤› rapor edilmifltir (37,38). ‹sviçre ve Finlandiyadan yap›lan çal›flmalarda diyabet geliflen çocuklar›n annelerinde Enterovirüs Immunglobulin M (IgM) pozitifli¤inin kontrol grubuna göre yüksek oldu¤u saptanarak gebelikte geçirilen enteroviral enfeksiyonlar›n diyabet geliflimi için bir risk faktörü oldu¤u öne sürülmüfltür (9,39). Ancak yap›lan baflka bir çal›flmada gebelikte geçirilen enterovirus enfeksiyonlar›n›n tip 1 diyabet geliflimi için bir risk faktörü olmad›¤› öne sürülmüfltür (40). Coxsackie virüsünün PC2 proteini ile GAD65 antijeni, rubella virüsünün kapsid proteini ile 53 kd a¤›rl›¤›ndaki adac›k hücre proteini moleküler benzerlikler göstermektedirler (1,7). Rotavirus enfeksiyonlar›n›n ve erken süt çocuklu¤u döneminde maruz kal›nan inek sütü proteinin de adac›k hücre antikorlar›n›n gelifliminde önemli rolü oldu¤u öne sürülmüfl olmas›na karfl›n bununla ilgili bilgiler halen net de¤ildir (1,5,7,41). Finlandiya’dan yap›lan bir çal›flmada rotavirüs enfeksiyonun tip 1 DM geliflimindeki otoimmuniteyi tetiklemesi aç›s›ndan bir iliflki saptanmam›flt›r (42). Mekanizma olarak, viral etkenlerin yap›s›nda bulunan antijenlerin pankreas›n beta hücreleri ile çapraz reaksiyona girerek otoimmuniteyi tetikledi¤i öne sürülmektedir (5,9). Bir hayvan modeli oluflturularak yap›lan çal›flmada ise enfeksiyon ajan›na maruziyetin diyabet geliflimindeki otoimmuniteyi tetiklemektense suprese etti¤i saptanm›flt›r. Ancak bunun sadece bir örnek çal›flmas› oldu¤u ve genelde bilinen bilginin enfeksiyon ajanlar›n›n otoimmuniteyi tetikledi¤idir. Viral ajanlar›n otoimmuniteyi tetiklemesinin yan› s›ra viral ajanlar›n direkt olarak pankreas›n beta hücrelerini haraplad›¤› da öne sürülmüfltür (5). Difteri-bo¤maca-tetanoz ve Hemophilus influenzae afl›lamas›n›n tip 1 DM insidensini art›rd›¤› da rapor edilmifltir (1,9). Özellikle 2. ay›nda afl›lananlarda riskin do¤umda afl›lanalara ve afl›lanmayanlara göre yüksek oldu¤u hayvan çal›flmas›nda gösterilmifltir (7). Ancak, Ulusal Sa¤l›k Ensititüsünün raporunda ve baz› çal›flmalarda tip 1 DM geliflme riski aç›s›ndan ve çocukluk ça¤›nda yap›lan afl›- Güncel Pediatri 2007; 5: 1-10 laman›n zaman› aç›s›ndan herhangi bir iliflkisinin olmad›¤› vurgulanm›flt›r (1,9,43-45). Süt çocuklu¤u dönemindeki beslenme al›flkanl›klar›n›n da otoimmuniteyi tetikledi¤i konusunda bilgiler mevcuttur. Popülasyona dayal› çal›flmalarda anne sütünün otoimmuniteye karfl› koruyucu oldu¤u saptan›rken erken süt çocuklu¤u döneminde eklenen suplementasyonlar›n (inek sütü v.s) riski art›rd›¤› öne sürülmüfltür (1,5,7,9,46,47). Hayvan modellerinde inek sütünün tip 1 DM geliflim riskini art›rd›¤› saptanm›flt›r (48, 49). Gerstein taraf›ndan yap›lan bir meta-analiz sonucunda, inek sütünün yenido¤ana 3-4 aydan önce verilmesinin diyabet geliflim riskini 1.5 kat art›rd›¤› vurgulanm›flt›r (50). Otoimmunitenin, inek sütünde bulunan bovin albuminin yap›s›nda bulunan 17 aminoasidlik peptid ile adac›k hücre 69 (ICA69) antijeni aras›nda olas› moleküler benzerlikten kaynakland›¤› öne sürülmüfltür (51). Ancak ICA69 antijenin pankreas d›fl›nda birçok organda bulundu¤u ve bovin serum albumin antikoru ile çapraz reaksiyona girdi¤i do¤rulanmam›flt›r (7). Birkaç çal›flmada da inek sütü proteini (bovin) ile otoimmunite aras›nda güçlü bir iliflki oldu¤una dair herhangi bir kan›t saptanmam›flt›r (52,53). Tip 1 DM gelifliminin immunmodulatör etkisi olan Vitamin D düzeyi ile de iliflkisinin oldu¤u öne sürülmüfltür (7,54-56). Finlandiya, dünyada diyabet insidensinin en s›k görüldü¤ü ülke olup, özellikle daha az günefl ›fl›nlar›na maruz kalan kuzey kesimindeki insanlarda D vitamin düzeylerinin daha düflük oldu¤u saptanm›flt›r (54). Finlandiya’da vitamin D süplemantasyonun etkisi ile ilgili yap›lan genifl serili bir süt çocuklu¤u çal›flmas›nda, vitamin D süplemantasyonu yap›lmayanlara göre göreceli riskin daha düflük oldu¤u saptanm›flt›r (s›ras›yla, 0.16 ve 1). Ayn› çal›flmada, infantlara yeterli vitamin D takviyesinin yap›lmas› durumunda artma e¤iliminde olan tip 1 DM insidensinin azalabilece¤i öngörülmüfltür (54). Kimyasal ajanlar›n ve ilaçlar›n da pankreas›n beta hücrelerinde haraplanma yaparak tip 1 DM geliflimini kolaylaflt›rd›¤› saptanm›flt›r. Alloxan, streptozotocin, pentamidin ve vacor gibi ilaçlar›n diyabetojenik ilaçlar oldu¤u öne sürülmüfltür. Bunlarda en önemlisi olan diyabetik hayvan modeli oluflturmak için kullan›lan streptozotocindir. Streptozotocin, pankreas›n beta hücrelerini direkt olarak ve otoimmuniteye neden olarak haraplamaktad›r (1,57,58). Patofizyoloji artarak açl›k kan flekerlerin yükselmesine neden olmaktad›r (16). Geliflen hiperglisemi renal efli¤i (>180 mg/dl) aflt›¤› durumda glukozüri neden olarak, osmotik diürez etkisi ile dehidratasyona ve elektrolit dengesizli¤ine neden olmaktad›r (7). Artan dehidratasyon ve geliflen elektrolit dengesizli¤i fizyolojik strese neden olarak insülin karfl›t› olan (glukagon, kortizol, büyüme hormonu ve epinefrin) hormonlar›n artmas›na ve metabolik dekompanzasyonun a¤›rlaflmas›na neden olmaktad›r. Artan insülin karfl›t› hormonlar lipid sentezinin azalmas›na ve lipolizisin h›zlanmas›na neden olarak serum total lipid, kolesterol, trigliserid, ve serbest ya¤ asitlerin de artmas›na neden olmaktad›rlar. ‹nsülin eksikli¤i ve glukagonun art›fl› aras›ndaki etkileflim sonucu artan serbest ya¤ asitleri periferik glukozun kullan›lmamas›na ve keton üretiminin artmas›na neden olmaktad›r. Artan keton ürünleri periferik kullan›m kapasitesinin ve renal at›l›m kapasitesinin üzerine ç›kmas› durumunda ketoasidoza neden olmaktad›r (16). Klinik Bulgular Çocukluk dönemi diyabetinin klinik gidifli prediyabet, diyabetin ortaya ç›k›fl›, k›smi remisyon (balay›) ve total diyabet evresi olarak 4 evrede s›n›fland›r›lmaktad›r (fiekil 1) (7). Çocukluk yafl grubunda diyabet tan›s›, semptomlar›n akut bafllamas› nedeniyle kolayl›kla konabilmektedir. Bazen bafllang›ç bulgular› hafif olup aile taraf›ndan fark edilmeyebilir. Baz› ülkelerde ve belirli durumlarda diyabetin klinik bulgular› daha yavafl bir bafllang›ç gösterebilir ve bu durum tan›da güçlüklere neden olabilmektedir. Buna karfl›n, tip 2 DM hastalar›n baz›lar›nda semptomlar akut olabilmekte ve ketoasidoz bulgular› ile karfl›m›za ç›kabilmektedirler (19). Serum glukoz düzeyi renal efli¤in üzerine ç›kmas› ile birlikte diyabetin klinik bulgular› olan poliüri semptomu ortaya ç›kmaktad›r (1,7,19). Çocuk ve adolesan yafllar›nda diyabetin en s›k klasik baflvuru semptomlar› poliüri, polidipsi, kilo kayb›, halsizlik ve yorgunluktur (1,7-9,19). Diyabetin di¤er klasik bulgular›ndan olan polifaji semptomu çocukluk döneminde ketozisin anoreksik etkisi nedeni ile s›k görülmemektedir (9). Diyabet geliflmifl hastalarda, kalori kayna¤› olan glukozun büyük bir ço¤unlu¤unun idrar yolu ile kayb› ve artan lipolize ba¤l› olarak subkutan ya¤ dokusunun azalmas› kilo kayb›na neden olmaktad›r (1,7). Metabolik bozuklu¤un ilerlemesi durumunda hastalar kusma, kussmaull solunumu, a¤›zda aseton kokusu, kar›n a¤r›s›, a¤›r dehidratasyon, bilinç bulan›kl›¤› ve koma bulgular› ile baflvurabilmektedirler (1,9,16,19). Okul öncesi çocuklarda, beta hücrelerinin otoimmun haraplanmas› daha agresif seyretmektedir. Bu nedenle bu yafl grubundaki çocuklarda semptom sürelerinin daha k›sa oldu¤u bildirilmekte ve s›kl›kla da ketoasidoz semptomlar› olan letarji ve kusma semptomlar› ile baflvurmaktad›rlar. Adolesan yafl grubunda ise otoimmun haraplanman›n daha yavafl progresyonlu olmas› nedeniyle semptom sürelerinin daha uzun olabilece¤i bildirilmektedir (31). Tuvalet al›flkanl›¤› kazanm›fl olgularda poliürinin ilk bulgusu enurezis nokturna olabilmektedir (1,9,16). Semptomlar›n bafllang›ç döneminde artm›fl diyet al›m›na ra¤men olgularda artan katabolizman›n etkisi ve idrar- GüncelPediatri ‹nsülinin en önemli görevi hücrelerin enerji ihtiyac›n› karfl›lamak ve enerji kaynaklar›n› hücrede depolamakt›r. Sekresyonu, besinsel g›dalar›n al›m›n› takiben hormonal, nöronal ve substratlarla iliflkili mekanizmalar›n kontrolü alt›nda gerçekleflmektedir. Normal metabolik kontrolün sa¤lanmas› için açl›k ve tokluk durumlar›nda insülinin normal bir sal›n›m paterni göstermesi gerekmektedir. Tip 1 diyabette hiperglisemi, pankreas›n beta hücrelerinden insülin üretimindeki süregelen kayba ba¤l› olarak geliflen insilopeni sonucu, ya¤ ve kas dokular›n›n glukozu enerji ihtiyac› olarak kullanamamas› veya depolayamamas› sonucu geliflmektedir. ‹nsulopeni geliflen olgularda karaci¤erden glikojenolizis ve glikoneojenozis Abac› ve ark. Tip 1 Diyabet 5 Abac› ve ark. Tip 1 Diyabet la glukozun kayb› nedeniyle kilo kayb› görülmektedir (7,9,16). Pubertal dönemdeki k›z olgularda diyabet tan›s›nda mantar enfeksiyonlar›na ba¤l› vaginit s›k görülen bir semptomdur. Bunun d›fl›nda piyojenik deri enfeksiyonlar› ve kandida enfeksiyonlar› da görülebilmektedir (1,7,9,16). Kar›n a¤r›s› ile baflvuran olgular›n baz›lar› akut bat›n veya akut apendisit ön tan›s› ile cerrahi giriflimlere de maruz kalabilmektedirler. Diyabet geliflimi tetiklenmifl, insülin rezervi azalm›fl olan olgularda araya giren enfeksiyonlar›n veya travmalar›n etkisiyle artan karfl›t hormonlar diyabet semptomlar›n›n daha erken ortaya ç›kmas›na neden olmaktad›rlar. Yeni tan› tip 1 DM olgular›n›n %15-40’› diyabetik ketoasidoz bulgular› ile baflvurmakta ve tan› almaktad›rlar. Bu olgular›n büyük ço¤unlu¤unu, sosyoekonomik durumu iyi olmayan okul öncesi çocuklar oluflturmaktad›r (1,7,9). Diyabetik ketoasidoza ba¤l› mortalitenin %0.5 oldu¤u ve ölümlerin %90’n›n beyin ödeminden kaynakland›¤› saptanm›flt›r (7). Yeni tan›l› tip 1 DM olgular›n %30-60’› ortalama 1–6 ay içinde insülin ihtiyac›n›n azald›¤› k›smi remisyon evresine girmektedir. ‹nsülin ihtiyac›n›n 0.5 IU/kg/gün’ün alt›na indi¤i ve k›smi iyileflmeye ba¤l› olarak metabolik bozuklu¤un geçici düzeldi¤i bu dönem balay› dönemi olarak adland›r›lmaktad›r. Bu evrede insülin tedavisinin geçici olarak kesilmesine iliflkin görüfller farkl›l›k göstermektedir. Bu dönemde, ailenin ve çocu¤un kronik bir hastal›k olan tip 1 DM’i kabullenmesi aç›s›ndan, insülin dozunun hipoglisemi oluflturmayacak minimum doza (0.1 U/kg/gün) inilmesi önerilmektedir. Balay› evresi ortalama 1–2 y›l sürmektedir (59). Bu dönemi uzatmaya yönelik yap›lan çal›flmalarda baflar› sa¤lanamam›flt›r ve halen bu k›smi remisyon evresini belirgin olarak uzatan herhangi bir tedavi stratejisine iliflkin kan›t bulunamam›flt›r (16,19). Diyabet ile iliflkili semptomlar›n ortaya ç›k›fl›ndan birkaç y›l içinde, endojen insülin yap›m›n›n progresif olarak azalmas› sonucu klinik ve biyokimyasal bulgular›n daha hakim oldu¤u total diyabet evresi bafllar. Total diyabet evresi insülin tedavisinin zorunlu olarak uygulanmas› gerekti¤i ve uygulan›lmad›¤› takdirde diyabetik ketoasidozun ve koman›n kaç›n›lmaz oldu¤u evredir (19). GüncelPediatri Tan› 6 Klinik bulgular›n yan› s›ra rasgele al›nan kan flekerinin 200 mg/dl’nin üzerinde olmas› ve buna efllik eden idrarda glukozüri ve/veya ketonürinin varl›¤› diyabet tans› koydurur (1,9,16). Ancak obez hastalarda öncelikli olarak tip 2 DM düflünülmeli ve ekarte edilmelidir (1). Ancak yafl, cinsiyet ve ›rktan ba¤›ms›z olarak pubertal dönemde artan kilo nedeniyle yeni tan› alan tip 1 DM olgular›n %24’nün tan› an›nda obez olabilecekleri de bildirilmektedir (4). Tip 1 DM olgular›n ço¤una tan› için oral glukoz tolerans testinin yap›lmas› flart de¤ildir (9). Ayr›ca obezitesi olmayan diyabet konusunda flüphe tafl›mayan olgularda otoimmun antikorlara bak›lmas›n›n tan› için zorunlu olmad›¤› da bildirilmektedir (1). Ancak diyabeti stabil hale getirilen olgularda diyabette görülme s›kl›¤› yüksek olan tiroid (anti-tiroid ve anti-peroksidaz) ve çöliak antikorlar›n›n da (doku transglutaminaz Ig A ve total IgA) araflt›r›lmas› önerilmektedir (1,17,60). Güncel Pediatri 2007; 5: 1-10 Tip 1 DM’de görülen glukozüri, renal tübülopati ile giden galaktozemi, pentozüri, fruktozüri, Fankoni sendromu gibi tübülopatiye neden olan patolojilerden ay›rt edilmelidir (9,16). Stres faktörlerine ba¤l› olarak hiperglisemi ve glukozüri de görülebilmektedir. Stres hiperglisemilerinde 800 mg/dl üzerine ç›kan kan fleker ölçümleri tan›mlanm›fl olmas›na karfl›n, kan fleker düzeyleri nadiren 300-400 mg/dl ‘nin üzerine ç›kmaktad›r. Stres hiperglisemisi olan olgular›n insülin rezervlerinin yetersiz olabilece¤i düflüncesi ile bu olgular›n uzun dönem olas› persistan hiperglisemi veya diyabet aç›s›ndan da takip edilmeleri önerilmektedir (9). Enfeksiyonlarda, kronik hastal›klarda, travma durumlar›nda veya kullan›lan ilaçlara ba¤l› olarak da hiperglisemiler görülebilmektedir. Ay›r›c› tan› amac›yla bu olgulara akut hastal›k veya stres faktörleri ortadan kald›r›ld›ktan sonra OGTT’nin yap›lmas› veya tip 1 DM’nin otoimmun belirleyicileri olan otoantikorlar›n araflt›r›lmas›da önerilmektedir (9,16). Diyabet ön tan›s› ile araflt›r›lan olgularda hipergliseminin süresi konusunda, tedaviye bafllama karar›nda ve izleminde HbA1c de önemli bir parametredir (1). Tedavi Yeni tan›l› tip 1 DM’li olgular›n e¤itimi karmafl›k ve zaman al›c›d›r (4). Tedavideki genel amaç metabolik dengeyi sa¤layarak k›sa dönem (hipoglsemi, diyabetik ketoasidoz) ve uzun dönemde görülen komplikasyonlar› (retinopati, nefropati, nöropati vs.) minimuma indirmektir (61). ‹nsülin tedavisinin tipi ve uygulama saatlerinin seçimi hastan›n psikososyal geliflimini bozmayacak ve optimal metabolik kontrol sa¤layacak flekilde bireysellefltirilmelidir. Bunun için diyabet ekibi taraf›ndan çocu¤un yafl› uygun ise çocuk da dahil olmak üzere aileye diyabet e¤itimi verilmelidir (15,61). Mümkünse tip 1 DM’li bireylerin e¤itimi ve tedavisi pediatrik endokrinolog olan veya diyabet ile u¤raflan ve bu konudaki bilgisi ve becerisi iyi olan pediyatristlerin oldu¤u diyabet merkezleri taraf›ndan multidisipliner bir flekilde yap›lmal›d›r. Multidisipliner yönetim için diyabet ekibi, pediatrik endokrinolog, psikolog, diyetisyen ve diyabet hemfliresinden oluflmal›d›r. Diyabet ekibini oluflturan kiflilere acil durumlarda telefonla ulafl›labilinir olunmal›d›r (1,15,62). Tip 1 diyabetli olgulara yaklafl›m algoritmas› (7,61,63) 1. ‹nsülin tedavisi 2. Nütrisyonel yaklafl›m 3. Egzersiz 4. Glisemik kontrolün monitorizasyonu 5. Hastal›k durumlar›nda yaklafl›m 6. Diyabet konusunda ailenin e¤itimi 7. Hastalara psikososyal aç›dan yaklafl›m ve de¤erlendirme 8. Diyabetle iliflkili komplikasyonlar›n takibi ve taramas› 9. Diyabet ile iliflkili hastal›klar›n takibi (Hashimoto tiroiditi, Gluten enteropatisi vs.) 10. Diyabet ile ilgili komplikasyonlar›n önlenmesi ve tedavisi Tip 1 Diyabet Tedavisinde ‹mmunoterapi Tip 1 DM gelifliminin temelini otoimmunite oluflturmas› nedeniyle hastal›¤›n erken döneminde pankreas›n insülin üreten Güncel Pediatri 2007; 5: 1-10 Abac› ve ark. Tip 1 Diyabet hücre rezervini korumak amac›yla siklosporin, azotioprin, prednizolon, antitimosit globulin gibi immunsüpresif tedavi yöntemleri denenmifltir (9,64,65). Ancak bu tedavi yöntemlerinin uzun dönemdeki komplikasyonlar› (toksik ve immunsüpresif etkileri) ve tedavinin kesilmesi ile otoimmun haraplanman›n tekrar bafllamas› nedeniyle uzun dönem diyabet tedavisinde baflar›l› olunamam›flt›r. Siklosporin tedavisi alan hastalar›n %5-47’sinde renal hasar›n geliflti¤i rapor edilmifltir (65). Bunun d›fl›nda, regülatuar hücrelerin indüksiyonunu sa¤layan ve patojenik T hücrelerini direkt olarak hedef alan anti-CD3 monoklonal antikor tedavisi de immünitenin bask›lanmas› amac›yla kullan›lm›flt›r. Modifiye monoklonal antikor tedavisinin 1. y›l›nda hastalar›n büyük ço¤unlu¤unda insülin üretimini ve metabolik kontrolün düzeltti¤i gösterilmifltir. ‹ki y›ll›k kullan›m süresince geçici atefl, kafl›nt›, gastrointestial rahats›zl›k d›fl›nda önemli yan etkiler oluflturmad›¤› saptanm›flt›r (1,9,64). ‹nsülin tedavisi Tip 1 DM, a¤›r insülin eksikli¤i ile giden ve yaflamsal fonksiyonlar›n sürdürebilmesi için insülin kullan›lmas› zorunlu olan metabolik bir hastal›kt›r. Tip 1 DM tedavisindeki temel amaç, diyabetik olmayan bireylerdeki gibi mümkün oldu¤unca stabil plazma insülin düzeyi sa¤lamakt›r. Dünyada, flu an için tip 1 DM tedavisinde kabul edilmifl evrensel bir insülin tedavi rejimi yoktur. Her bir tip 1 DM olgusunun insülin tedavisi olguya ve aile düzenine göre ayarlanmal›d›r (4,15,16,61). Tip 1 DM’li bulgular› ile baflvuran olgulara insülin tedavisinin uygulama yolu hastan›n klini¤ine göre de¤iflkenlik göstermektedir. Diyabetik ketoasidoz ile baflvuran olgularda ilk seçenek intravenöz yoldur. Baflvuru esnas›nda kusmas› olmayan metabolik olarak stabil, ketoz tablosunda olan olgulara insülin tedavisinin verilme tercihi cilt alt›d›r. Prebubertal çocuklar›n total günlük insülin ihtiyaçlar› 0.75 IU/kg/gün iken pubertal yafl grbundaki artan insülin direnci nedeniyle insülin ihtiyac› 1.0-1.5 IU/kg/gün dür (4, 61). Günümüzde en s›k kullan›lan insülinler analog (Lispro, ‹nsülin aspart), “soluble” (kristalize insülin), orta (NPH insülin) ve uzun (‹nsülin Detemir, ‹nsülin Glargin) etkili insülinlerdir (Tablo 1) (61,66,67). ‹nsülinin normalde vücutta enerji dengesinin sa¤lanmas›nda ve devam›nda önemli görevleri vard›r. Vücudun temel enerjisi glukozdur. Glukozun en önemli kayna¤› diyetle al›nan karbonhidratlard›r. ‹nsülin, normalde insülin reseptörlerini aktive ederek intravasküler mesafedeki glukozun intraselüler hücrelere giriflini sa¤lamaktad›r. Hücre içine giren glukoz enerji kayna¤› olarak kullan›ld›¤› gibi özellikle karaci¤er, kas dokusu ve böbrekte glikojen olarak depo edilmekte veya lipogenezi aktive ederek lipid sentezini art›rmaktad›r. ‹nsülin ayn› zamanda karaci¤erden glukozun sal›n›m›n› inhibe ederek hepatik glikojen birikimine katk› sa¤lamaktad›r. ‹nsülinin protein metabolizmas› üzerine de direkt ve indirekt etkileri mevcuttur. Hücrelerin büyümesinde ve proliferasyonunda da önemli görevleri vard›r (15). Tip 1 DM gibi insülin sentez defektinde diyetle al›nan glukozun hücrelere tafl›nmas›n›n gerçekleflmemesi ve artan hepatik glikojenolizis ve glikoneogenezisi sonucu hiperglisemi geliflmektedir (15). ‹nsülin eksikli¤i ve bunun sonucu artan insülin karfl›t› hormonlar›n etkisi ile hiperglisemi, hiperlipidemi, ve ketogenezis daha da artarak ileri dönemde ketoasidoz kaç›n›lmaz olmaktad›r (16). 1922 y›l›ndan önceki y›llarda diyabet ölümcül bir hastal›k olarak kabul edilmekteydi. Ancak, 1922 y›l›nda Banting ve arkadafllar› taraf›ndan insülinin s›¤›r pankreas›ndan purifiye edilerek keflfi diyabet tedavisinde yaflam kurtar›c› bir dönüm noktas› olmufltur (15,61). ‹nsülin tedavisindeki bir sonraki geliflme s›k enjeksiyon aral›klar›ndan kaç›nmak ve hasta konforunu art›rmak amac›yla birtak›m insülin formulasyonlar› ile insülin etkisinin uzat›lmas›na yönelik çal›flmalar olmufltur. Günümüzde rekombinant DNA teknolojisindeki geliflmeler ile “soluble” insülinler yerini etki süresi daha h›zl› olan ve postprandiyal kan fleker yüksekliklerini karfl›layan analog insülinlere (‹nsülin aspart, Lispro insülin) b›rakma e¤ilimi göstermektedir. Analog insülinler, regüler insülinlere göre multimerize yap›da olmayan enjeksiyon sonras› h›zla emilen yeni kuflak insülinlerdir (Tablo 1) (68). Tablo 1. ‹nsülin tipleri Bafllama Pik Süre 15-30 dk 15-30 dk 30-90 dk 30-90 dk 3-5 saat 3-5 saat 30-60 dk 2-4 saat 6-8 saat 1-4 saat 3-4 saat 5-10 saat 6-12 saat 10-16 saat 12-18 saat 1-4 saat 8-16 saat 18-22 saat 1-2 saat 1-2 saat Belirgin pik yok Belirgin pik yok 20 saat >0.4IU/kg 20-24 saat GüncelPediatri Zaman H›zl› etkili insülinler Lispro Aspart K›sa etkili insülinler Regüler Orta etkili insülinler NPH Lente Uzun etkili insülinler Ultralente Pik yapmayan uzun etkili insülinler ‹nsülin Detemir ‹nsülin Glargin 7 Abac› ve ark. Tip 1 Diyabet ‹nsülin glargin (Lantus Aventis), solubulitesi nötral PH’da daha düflük olan uzun etkili yeni kuflak insülindir. ‹nsülinin A zincirinin 21. pozisyonundaki aspargin amino asidi yerine glisin amino asidinin yerlefltirilmesi ve B zincirinin C termnaline iki arginin amino asidinin eklenmesiyle oluflturulmufltur. ‹nsülin glargin solubulitesinin ve absorbsiyonunun etkilenmemesi için di¤er insülinlerle kar›flt›r›lmas› önerilmemektedir (69). ‹nsülin detemir (Levemir, Novo Nordisk), insüline 14 karbonlu orta zincirli ya¤ asidinin eklenmesi ile etkisi uzat›lm›fl olan yeni kuflak bazal insülindir. ‹nsülin glargine göre etkisi biraz daha k›sad›r. NPH insüline göre sa¤lad›¤› metabolik kontrol daha iyidir ve hipoglisemi s›kl›¤› daha azd›r. Etki süresi doza ba¤›ml›d›r. Kiloya 0.4 IU/kg alt›nda kullananlarda iki dozda verilmesi önerilirken bu dozun üzerinde tek doz bafllan›lmas› önerilmektedir (66,70). ‹nsülin preparatlar›n›n etkileri belirlenen farmakodinamik özelliklerine ra¤men uygulanan doz miktarlar›n›n yan› s›ra kifliden kifliye de farkl›l›klar gösterebilmektedir. Bu nedenle her hastan›n insülin dozu bireysel olarak ayarlanmal›d›r. Yüksek dozda insülin alan hastalarda beklenen etki süresi uzun olabilirken özellikle küçük çocuklarda uygulanan düflük dozdaki insülinlerin beklenen etki süreleri daha k›sa olabilmektedir (61,66). ‹nsülin tedavisi “split-mix” rejim ve “bazal-bolus” tedavisi olarak uygulanmaktad›r. Günümüzde en s›k kullan›lan yöntem bazal-bolus insülin tedavisidir (16,61). Split-mix insülin tedavi rejimi k›sa etkili “soluble” veya analog insülinlerinin orta veya uzun etkili insülinler ile belirli oranlarda kar›flt›r›larak belirli saatlerde iki doz fleklinde uygulanmas›d›r. ‹lk doz sabah uygulan›rken di¤er doz akflam uygulanmaktad›r. Bu tedavi rejiminde kontrol edilemeyen hiperglisemilerin ve hipoglisemilerin daha s›k yafland›¤› bildirilmektedir. Uzun ve pik etkisi olan insülinlerin kullan›m›, öngörülemeyen hipoglisemiler nedeniyle ara ö¤ünlerin al›m›n› zorunlu k›lmaktad›r. Bu nedenle günümüzde art›k hipoglisemi s›kl›¤› daha az olan, daha esnek yaflam tarz› sunan ve daha fizyolojik olan bazal-bolus tedavi rejimleri kullan›lmaya bafllan›lm›flt›r (61). Güncel Pediatri 2007; 5: 1-10 Hastalara önerilen kalori al›m› hastalar›n yafllara göre belirlenmifl standart tablo verilerine göre veya vücut yüzeylerine göre hesaplanarak verilmelidir (1). Genel olarak al›nan toplam enerjinin %60-70’inin karbonhidratlardan ve doymam›fl ya¤lardan al›nmas› önerilmektedir (4). Al›nan kalorinin %50-60’ini karbonhidratlar, %30’unu ya¤lar, %15-20’sini proteinler oluflturmal›d›r (1,16,61). Al›nan karbonhidratlar›n da %70’inin kompleks karbonhidratlar olmas› ve mümkün oldu¤unca da fleker gibi basit karbonhidratlardan uzak durulmas› önerilmektedir (1,4,16). Kompleks karbonhidratlar›n daha çok tüketilmesindeki amaç intestinal sistemden daha yavafl emilerek daha stabil kan flekerleri sa¤lamas›d›r. Basit flekerler ise kompleks karbonhidratlar›n aksine daha h›zl› emilmekte ve kan flekerlerinde dalgalanmalara ve “rebound” hipoglisemilere neden olmaktad›r (8,16). Diyabetli hastalarda kan fleker stabilizasyonunun sa¤lanmas› aç›s›ndan fibrin içeri¤i yüksek g›dalar› tüketmeleri ve bu amaçla hayvansal kaynakl› ya¤lar›n kullan›m› yerine daha çok bitkisel ya¤lar›n kullan›m› önerilmektedir. Ya¤lardan elde edilen kalorinin %10’nunun doymam›fl ya¤ asitlerinden %10’nundan az›n›n ise doymufl ya¤ asitlerinden al›nmas› ve di¤er k›sm›n›n ise monosatüre ya¤lardan al›nmas› önerilmektedir (1,16). Al›nmas› önerilen total kalorinin %20’sin›n sabah, %20’sinin ö¤len, %30’nun akflam ana ö¤ünlerde geri kalan kalorinin %30’nun ise ara ö¤ünlere eflit olarak paylaflt›r›lmas› önerilirken daha büyük çocuklarda sabah ile akflam almas› gereken ara ö¤ün al›nmad›¤› takdirde ö¤ünün ö¤len ö¤ününe eklenmesi önerilmektedir. Bunun d›fl›nda hastalar›n ara ö¤ün al›mlar› insülin rejimine ve hastan›n özelli¤ine göre modifiye edilmelidir (1,16). Diyabetik hastalarda metabolik kontrolün sa¤lanabilmesi için ö¤ünler belirli saatlerde tüketilmeli ve içeri¤inin büyük ço¤unlu¤unun karbonhidrat olmas›na dikkat edilmelidir. Bu aç›dan, adolesan hastalar baflta olmak üzere hastalara iyi bir nutrisyonel e¤itim verilmelidir. Günümüzde tip 1 DM tedavisinde nutrisyonel alanda önemli geliflmeler olmufltur. Bunlardan en önemlileri esnek bir yaflam tarz› sunan karbonhidrat say›m› ve bazal-bolus insülin tedavisidir (61). GüncelPediatri Nutrisyonel Yaklafl›m 8 Diyabet tedavisinin temelini insülin, nutrisyonel yaklafl›m ve egzersiz oluflturmaktad›r. Bu nedenle büyümekte ve geliflmekte olan diyabetli hastalar›n nutrisyonel planlamas› önemlidir. Diyabetli bir hastaya nutrisyonel destek verilirken hastan›n yaflam biçimi, al›flkanl›klar› ve ailenin sosyoekonomik durumu dikkate al›nmal›d›r (4,7,61). Diyabetli çocuklar›n sa¤l›kl› büyüme ve geliflmeleri için özel bir diyet plan› yoktur (1,61). Ayr›ca diyabetik olmayan di¤er sa¤l›kl› çocuklar›n ihtiyac›ndan farkl› bir diyet uygulanmas› gereklili¤i ile ilgili bir kan›t yoktur (4,61). Her bir çocu¤un diyeti, çocu¤un yafl›na uygun olarak haz›rlanmal› ve ald›¤› kaloriye uygun insülin tedavisi verilmelidir (1,4,16). Yafl›na, boyuna ve ihtiyac›na göre verilen kalori hastan›n takiplerindeki büyüme ve geliflme ihtiyac›na göre tekrar gözden geçirilmeli ve düzenlenmelidir (4). Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. Alemzadeh R, Wyatt D.T. Diabetes Mellitus. In: Behrman R.E, Kliegman R.M, Jenson H.B (eds). Nelson Textbook of Pediatrics. 17 edition. Pennsylvania: Elsevier Saunders; 2004. p.1947-72. Morales A.E, She J.X, Schatz D.A. Genetics of Type 1 Diabetes. In: Pescovitz O.H, Eugster E.A (eds). Pedaitric Endocrinology. 1 edition. Philadelphia (USA): Lippincott Williams and Wilkins; 2004. p.403-10. She JX, Marron MP. Genetic susceptibility factors in type 1 diabetes: linkage, disequilibrium and functional analyses. Curr Opin Immunol 1998; 10:682-9. Norris A.W, Wolfsdorf J.I. Diabetes Mellitus. In: Brook G.D.C, Clayton P.E, Brown RS, Savage M.O (eds). Clinical Pediatric Endocrinology. 5 edition. Massachussetts (USA): Blackwell Publishing Ltd; 2005. p.436-91. Fiallo-Scharer R, Eisenbarth G.S. Patophysiology of ‹nsulin-Dependent Diabetes. In: Pescovitz O.H, Eugster E.A (eds). PediatricEndocrinology. 1 edition. Philadelphia (USA): Lippincott Williams and Wilkins; 2004. p.411-26. Güncel Pediatri 2007; 5: 1-10 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 29. Blom L, Nystrom L, Dahlquist G. The Swedish childhood diabetes study. Vaccinations and infections as risk determinants for diabetes in childhood. Diabetologia 1991; 34:176-81. 30. Bober E, Dundar B, Buyukgebiz A. Partial remission phase and metabolic control in type 1 diabetes mellitus in children and adolescents. J Pediatr Endocrinol Metab 2001; 14:435-41. 31. Abdul-Rasoul M, Habib H, Al-Khouly M. 'The honeymoon phase' in children with type 1 diabetes mellitus: frequency, duration, and influential factors. Pediatr Diabetes 2006; 7:101-7. 32. Schatz D, Krischer J, Horne G, et al. Islet cell antibodies predict insulin-dependent diabetes in United States school age children as powerfully as in unaffected relatives. J Clin Invest 1994; 93:2403-7. 33. Yang M, Charlton B, Gautam AM. Development of insulitis and diabetes in B cell-deficient NOD mice. J Autoimmun 1997; 10:257-60. 34. Liu E, Eisenbarth GS. Type 1A diabetes mellitus-associated autoimmunity. Endocrinol Metab Clin North Am 2002; 31:391-410. 35. Winter WE, Haris N, Schatz D. Immunological Markers in the Diagnosis and Prediction of Autoimmune Type 1a Diabetes. 2002; 20:183-91. 36. Ginsberg-Fellner F, Witt ME, Fedun B, Taub F, Dobersen MJ, McEvoy RC, et al. Diabetes mellitus and autoimmunity in patients with the congenital rubella syndrome. Rev Infect Dis 1985; 7:170-6. 37. Sadeharju K, Hamalainen AM, Knip M, Lonnrot M, Koskela P, Virtanen SM, et al. Enterovirus infections as a risk factor for type I diabetes: virus analyses in a dietary intervention trial. Clin Exp Immunol 2003; 132:271-7. 38. Sadeharju K, Lonnrot M, Kimpimaki T, Savola K, Erkkila S, Kalliokoski T, et al. Enterovirus antibody levels during the first two years of life in prediabetic autoantibody-positive children. Diabetologia 2001; 44:818-23. 39. Hyoty H, Hiltunen M, Knip M, Laakkonen M, Vahasalo P, Karjalainen J, et al. A prospective study of the role of coxsackie B and other enterovirus infections in the pathogenesis of IDDM. Childhood Diabetes in Finland (DiMe) Study Group. Diabetes 1995; 44:652-7. 40. Viskari HR, Roivainen M, Reunanen A, et al. Maternal first-trimester enterovirus infection and future risk of type 1 diabetes in the exposed fetus. Diabetes 2002; 51:2568-71. 41. Honeyman MC, Coulson BS, Stone NL, et al. Association between rotavirus infection and pancreatic islet autoimmunity in children at risk of developing type 1 diabetes. Diabetes 2000; 49:1319-24. 42. Blomqvist M, Juhela S, Erkkila S, et al. Rotavirus infections and development of diabetes-associated autoantibodies during the first 2 years of life. Clin Exp Immunol 2002; 128:511-5. 43. Hviid A, Wohlfahrt J, Stellfeld M, Melbye M. Childhood vaccination and nontargeted infectious disease hospitalization. JAMA 2005; 294:699-705. 44. Hiltunen M, Lonnrot M, Hyoty H. Immunisation and type 1 diabetes mellitus: is there a link? Drug Saf 1999; 20:207-12. 45. DeStefano F, Mullooly JP, Okoro CA, et al. Childhood vaccinations, vaccination timing, and risk of type 1 diabetes mellitus. Pediatrics 2001; 108:E112. 46. Mayer EJ, Hamman RF, Gay EC, Lezotte DC, Savitz DA, Klingensmith GJ. Reduced risk of IDDM among breast-fed children. The Colorado IDDM Registry. Diabetes 1988; 37:1625-32. 47. Virtanen SM, Rasanen L, Aro A, et al. Infant feeding in Finnish children less than 7 yr of age with newly diagnosed IDDM. Childhood Diabetes in Finland Study Group. Diabetes Care 1991; 14:415-7. 48. Kostraba JN, Cruickshanks KJ, Lawler-Heavner J, et al. Early exposure to cow's milk and solid foods in infancy, genetic predisposition, and risk of IDDM. Diabetes 1993; 42:288-95. GüncelPediatri 28. Atkinson MA, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment. Lancet 2001; 358:221-9 Haller MJ, Atkinson MA, Schatz D. Type 1 diabetes mellitus: etiology, presentation, and management. Pediatr Clin North Am 2005; 52:1553-78. Saka H.N. Diabetes Mellitus. In: Günöz H, Öcal G, Yordam N, Kurto¤lu S (eds). Pediatrik Endokrinoloji. 1. Bask›. Pediatrik Endokrinoloji ve Oksoloji Derne¤i Yay›nlar›, Ankara: Kalkan Matbaac›l›k; 2003. p.415-55. Rosenbloom A.l, Silverstein J.H. Diabetes in the Child and Adolescent. In: Lifshitz F (eds). Pediatric Endocrinology. 4 edition. New York (USA): Marcel Decker; 2003. p.611-51. EURODIAB ACE Study Group. Variation and trends in incidence of childhood diabetes in Europe. Lancet 2000; 11:873-6. Karvonen M, Viik-Kajander M, Moltchanova E, Libman I, LaPorte R, Tuomilehto J. Incidence of childhood type 1 diabetes worldwide. Diabetes Mondiale (DiaMond) Project Group. Diabetes Care 2000; 23:1516-26. LaPorte RE, Matsushima M, Chang YF. Prevalence and incidence of insülin –dependent diabetes.Bethesda (MD): National Institutes of Health; 1995. p.37-46. Onkamo P, Vaananen S, Karvonen M, Tuomilehto J. Worldwide increase in incidence of Type I diabetes--the analysis of the data on published incidence trends. Diabetologia 1999; 42:1395-403. Green A, Patterson CC. Trends in the incidence of childhood-onset diabetes in Europe 1989-1998. Diabetologia 2001; 44:B3-B8. Escobar O, Becker D.J, Drash A.L. Manangment of the Child with Diabetes. In: Lifshitz F, (eds). Pediatric Endocrinology. 4 edition. New York (USA): Marcel Dekker; 2003. p.653-67. Sperling M.A. Diabetes Mellitus. In: Sperling M.A (eds). Pediatric Endocrinology. 2nd edition. Pennsylvania (USA): Saunders Elseiver Science; 2002. p.323-66. Larsson K, Elding-Larsson H, Cederwall E, et al. Genetic and perinatal factors as risk for childhood type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2004; 20:429-37. Bodansky HJ, Staines A, Stephenson C, Haigh D, Cartwright R. Evidence for an environmental effect in the aetiology of insulin dependent diabetes in a transmigratory population. BMJ 1992; 18:1020-2. ISPAD. Consensus Guidelines for the Management of Insulindependent Diabetes in Childhood and Adolescence. 2000. http://www.ispad.org/ Todd JA. From genome to aetiology in a multifactorial disease, type 1 diabetes. Bioessays 1999; 21:164-74. Douek IF, Gillespie KM, Bingley PJ, Gale EA. Diabetes in the parents of children with Type I diabetes. Diabetologia 2002; 45:495-501. Redondo MJ, Fain PR, Eisenbarth GS. Genetics of type 1A diabetes. Recent Prog Horm Res 2001; 56:69-89. Hamalainen AM, Knip M. Autoimmunity and familial risk of type 1 diabetes. Curr Diab Rep 2002; 2:347-53. The Eurodiab Ace Study Group and The Eurodiab Ace Substudy 2 Study Group. Familial risk of type I diabetes in European children. Diabetologia 1998; 41:1151-6. Kelly MA, Mijovic CH, Barnett AH. Genetics of type 1 diabetes. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2001; 15:279-91. Buzzetti R, Quattrocchi CC, Nistico L. Dissecting the genetics of type 1 diabetes: relevance for familial clustering and differences in incidence. Diabetes Metab Rev 1998; 14:111-28. Knip M, Veijola R, Virtanen SM, Hyoty H, Vaarala O, Akerblom HK. Environmental triggers and determinants of type 1 diabetes. Diabetes 2005; 54:125-36. Anjos SM, Tessier MC, Polychronakos C. Association of the cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 gene with type 1 diabetes: evidence for independent effects of two polymorphisms on the same haplotype block. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:6257-65. Abac› ve ark. Tip 1 Diyabet 9 Abac› ve ark. Tip 1 Diyabet GüncelPediatri 49. Johnston CS, Monte WC. Infant formula ingestion is associated with the development of diabetes in the BB/Wor rat. Life Sci 2000; 66:1501-7. 50. Gerstein HC. Cow's milk exposure and type I diabetes mellitus. A critical overview of the clinical literature. Diabetes Care 1994; 17:13-9. 51. Pietropaolo M, Castano L, Babu S, et al. Islet cell autoantigen 69 kD (ICA69). Molecular cloning and characterization of a novel diabetes-associated autoantigen. J Clin Invest 1993; 92:359-71. 52. Norris JM, Beaty B, Klingensmith G, et al. Lack of association between early exposure to cow's milk protein and beta-cell autoimmunity. Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY). JAMA 1996; 28:609-14. 53. Couper JJ, Steele C, Beresford S, et al. Lack of association between duration of breast-feeding or introduction of cow's milk and development of islet autoimmunity. Diabetes 1999; 48:2145-9. 54. Hypponen E, Laara E, Reunanen A, Jarvelin MR, Virtanen SM. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet 2001; 358:1500-3. 55. Zella JB, McCary LC, DeLuca HF. Oral administration of 1,25-dihydroxyvitamin D3 completely protects NOD mice from insulin-dependent diabetes mellitus. Arch Biochem Biophys 2003; 417:77-80. 56. The EURODIAB Substudy 2 Study Group. Vitamin D supplement in early childhood and risk for Type I (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1999; 42:51-4. 57. Collins J, Pien FD, Houk JH. Insulin-dependent diabetes mellitus associated with pentamidine. Am J Med Sci 1989; 297:174-5. 58. Rees DA, Alcolado JC. Animal models of diabetes mellitus. Diabet Med 2005; 22:359-70. 10 Güncel Pediatri 2007; 5: 1-10 59. Lombardo F, Valenzise M, Wasniewska M, et al. Two-year prospective evaluation of the factors affecting honeymoon frequency and duration in children with insulin dependent diabetes mellitus: the key-role of age at diagnosis. Diabetes Nutr Metab 2002; 15:246-51. 60. Prazny M, Skrha J, Limanova Z, et al. Screening for associated autoimmunity in type 1 diabetes mellitus with respect to diabetes control. Physiol Res 2005; 54:41-8. 61. Cooke D.W, Plotnick L.P. Manangment of Type 1 Diabetes Mellitus. In: Pescovitz O.H, Eugster E.A, editors. Pediatric Endocrinology. 1 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2004. p.427-49. 62. Wolfsdorf JI. Improving diabetes control in adolescents. Diabetes Care 1999; 22:1767-8. 63. Havas S, Donner T. Tight control of type 1 diabetes: recommendations for patients 1. Am Fam Physician 2006; 74:971-8. 64. Aly T, Devendra D, Eisenbarth GS. Immunotherapeutic approaches to prevent, ameliorate, and cure type 1 diabetes. Am J Ther 2005; 12:481-90. 65. Lipton R, LaPorte RE, Becker DJ, et al. Cyclosporin therapy for prevention and cure of IDDM. Epidemiological perspective of benefits and risks. Diabetes Care 1990; 13:776-84. 66. Soran H, Younis N. Insulin detemir: a new basal insulin analogue. Diabetes Obes Metab 2006; 8:26-30. 67. Havas S, Donner T. Tight control of type 1 diabetes: recommendations for patients. Am Fam Physician 2006; 74:971-8. 68. Vajo Z, Fawcett J, Duckworth WC. Recombinant DNA technology in the treatment of diabetes: insulin analogs. Endocr Rev 2001; 22:706-17. 69. Chakkarwar PN, Manjrekar NA. Insulin glargine: a long acting insulin analog. J Postgrad Med 2005; 51:68-71. 70. Hordern SV, Russell-Jones DL. Insulin detemir, does a new century bring a better basal insulin? Int J Clin Pract 2005; 59:730-9.
