TC İstanbul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi 4.Genel Cerrahi
advertisement
TC İstanbul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi 4.Genel Cerrahi Kliniği Klinik Şefi: Doç. Dr. Rafet YİĞİTBAŞI İNCE İĞNE ASPİRASYON BİYOPSİSİ VE FROZEN SECTİON YÖNTEMLERİNİN TİROİD KİTLELERİNDEKİ CERRAHİ YAKLAŞIM ÜZERİNE ETKİLERİ Genel Cerrahi Uzmanlık Tezi Dr. İbrahim Halil KARAKAN İstanbul 2008 TEŞEKKÜR Asistanlığım süresince cerrahi disiplinin temel değerlerini öğrendiğim, manevi desteğini her zaman yanımda hissettiğim, örnek kişi, ideal bir yol gösterici olan saygıdeğer hocam Faik Çelik’e, klinik şefimiz Rafet Yiğitbaşı’na, hem bilgi hem de dostluklarıyla zor anlarımda daima yanımda olan kıymetli uzmanlarımıza, sevgi ve saygı içerisinde çalıştığım değerli asistan arkadaşlarıma, yardımsever servis ve ameliyathane hemşirelerine ve tüm hastane personeline teşekkürlerimi sunarım. Dr. İbrahim Halil KARAKAN i İÇİNDEKİLER I. Giriş ve Amaç 1 ll. Genel Bilgiler 2 1.Tarihçe 2 2.Cerrahi Anatomi 3 3.Embriyoloji ve Doğumsal Anomaliler 6 4.Histoloji 6 5.Fizyoloji 7 6.Tanı Yöntemleri 9 7. Tirotoksikoz ve Hipertiroidizm 15 8.Tiroit Bezinin Benin Hastalıkları 19 9.Tiroit Nodüllerine Yaklaşım 23 10.Tiroit Kanseri Gelişimi ve Onkogenez 27 11.Tiroit Kanserleri ve Cerrahi Tedavisi 28 12.Tiroit Kanserlerinde Prognostik Evreleme Sistemleri 39 13.Tiroit Kanserlerinin Tedavisinde Tamamlayıcı Tiroidektominin Yeri 41 llI. Materyal ve Metod 42 IV. Bulgular 44 V. Tartışma 53 VI. Sonuçlar 56 VII. Kaynaklar 57 VIII. Tablolar 66 IX. Kısaltmalar 67 ii I. GİRİŞ VE AMAÇ Tiroit bezine bağlı hastalıklar günümüzde oldukça sık karşılaştığımız, önemli endokrin sorunların başında gelmektedir. Enflamatuar, fonksiyonel, tümöral ya da kozmetik nedenlerle tiroit bezinin bir bölümünün veya tamamının çıkartılması anlamına gelen tiroidektomi, cerrahların en sık uyguladıkları ameliyatların arasında yer almaktadır(1). Tiroit cerrahisinde amaç, doğru endikasyon ve uygun tedavi yöntemiyle kanser riskini veya varlığını ortadan kaldırmaktır. Tiroit kanserleri en sık görülen endokrin sistem kanseri olup, klinikte görülen kanserlerin % 1 kadarını oluştururlar. Genelde yavaş bir seyir izlediklerinden iyi bir prognoza sahip olmakla birlikte, diğer tüm endokrin organ kanserlerinden daha çok ölüme sebep olmaktadırlar(2,3). Günümüzde tanı amacıyla ince iğne aspirasyon biopsisi(İİAB) ve frozen section (FS) kullanımının yaygınlaşması, tiroidektomi materyallerinin patologlar tarafından daha ayrıntılı incelenmesiyle, klinik olarak bulgu vermeyen mikrokanserleri saptama oranı da giderek artmaktadır(4). Literatürde tiroit kanserlerinin ameliyat öncesi dönemde belirlenmesi için İİAB tetkikinin etkinliğini tartışan birçok yayın vardır(5-15). Her ne kadar İİAB maliyeti düşük ve ilk yapılacak tetkik olsa da bu işlemin yapıldığı hastaların %30’undaki bir kısmında sonuç foliküler lezyon veya şüpheli lezyon olarak rapor edilecektir. Bu da preoperatif dönemde hastaya uygulanacak cerrahi yönetimi belirleyen herhangi bir malignansi göstergeci olmadan cerrahi müdahalede bulunulmasına yol açacaktır. Birçok yayın, operasyon esnasında İİAB sonucunu teyit etmek için FS yönteminin kullanımını tartışırken(9,11,14,16-19), bazı yazarlarda FS yönteminin İİAB ye göre avantajlı olup olmadığını tartışmaktadır(5,10,12,20-22). Bu çalışmanın amacı, nodüler guatr nedeniyle tiroidektomi planlanan ve kanser riski olan hastalarda İİAB ve FS yöntemlerinin değerini ve rezeksiyon genişliğini saptamada faydalarını ortaya koymaktır. 1 II. GENEL BİLGİLER 1. TARİHÇE Tiroit bezi M.Ö. 4000 yılında Mısır Uygarlığı Hiyelogrif yazıt ve şekillerinde dahi gösterilmiştir. Mevcut tapınak resimlerinde boyunun servikal yapıları ayrıntılı bir şekilde görülmüştür. Özellikle sternokleidomastoid adele ve krikoid kıkırdak yapıları anatomik olarak resimlere yansımıştır. Ancak gerçek anlamda tiroit bezi rönesans dönemi İtalya'sındaki tıbbi metinlerde kendine yer bulmuştur. Rönesans ressamları glandı larenksin her iki yanında, ayrı ayrı loblar halinde çizmişlerdir. Tiroit terimi Grekçe kalkan şekilli anlamına gelen thyreoides kelimesinden köken alır. Tıpta ilk olarak bu bezi Galen (Galenos M.S.129-198) tarif etmiştir. 'Tiroit bezi' ismi ise 1656 yılında Adenographia adlı eserinde Thomas Wharton tarafından kullanılmıştır(23). Tarihte ilk defa tiroit bezine cerrahi girişim Egina'lı Paulus'a göre M.S. 500' lü yıllarda gerçeklestirilmiştir(24). 18.yy. ortalarında Aguapendente tiroit bezinin büyümesini guatr olarak adlandırmıştır. Yine bu yüzyılda Bernard Courtais tarafından tiroit glandının fizyolojisi aydınlatılmıştır. Tiroit bezinin salgı yaptığı ilk kez 1836 yılında King tarafından açıklanmıştır. Gosselin tarafından ilk kez tiroit hücresi 1862' de tanımlanmıştır. 19.yy.' da tiroit bezinin vücudun olgunlaşması için gerekli bir endokrin organ olduğu kabul edilmiş ve insan vücudunun kadavralar üzerinde yapılan çalışmalarla endokrinolojik haritası çıkarılmıştır. 19. yy. sonlarında ise atrezik kalmış tiroit bezinin büyüme ve gelişme geriliğine sebep olduğu açıklanmıştır. Hashimoto, De Quervain ve Riedel 20 yy. başlarında, bugün de geçerli olan klasik 'tiroidit' tariflerini yapmışlardır. Pary, Graves ve Basedow peş peşe hipertiroidiyi tanımlamışlardır. 19.yy.'da özellikle iyot'un tiroit metabolizmasındaki rolü tıbbi kaynaklarda kendine yer bulmuştur. 19.yy. ortalarında gelişme geriliği bulunan çocuklara iyotlu besinler verilmeye başlanmıştır. İlk tiroit ameliyatı 1171 yılında Roger Frugardi tarafından yapılmıştır. Bu ameliyatta Seton tekniği kullanılmıştır, ancak başarılı olamamıştır. Tiroit operasyonlarından sonra yarayı tümden açık bırakıp iyileşme dönemleri kayıtlara alınmıştır. Günther 1864 yılında tiroidektomi ameliyatının endikasyonlarını belirtmiş ve solunum güçlüğüne yol açan büyük guatrların mutlaka ameliyat edilmesi gerektiğini söylemiştir. 2 Tiroit cerrahisi tarihinde en önemli isimlerden biri de, tiroit bezinin fizyopatolojisi, cerrahisi ve komplikasyonlarına medikal yaklaşım konularındaki çalışmaları ile 1909 yılında Nobel Tıp Ödülünü alan Theodor Kocher'dir(23). 1912 yılına kadar 5.000'den fazla tiroidektomi ameliyatını başarı ile gerçekleştirmiştir. Başlangıçta total tiroidektomi yaptığı hastalarında miksödem oluşması üzerine subtotal rezeksiyonu uygulamıştır. Weiss ilk kez total tiroidektomi ameliyatından sonra tetani geliştiğini bildirmiştir(25). Eiselberg total tiroidektomi yapılan olgularda tetani gelişmesine neden olan olayın paratiroit glandlarının beraberce çıkarılması olduğunu bildirmiştir. Charles Mayo postoperatif olarak tetani gelişmemesi için paratiroit glandlarının ameliyat esnasında iyi korunması gerektiğini belirtmiştir. Mac Callum ve Voegtlin ilk kez paratiroit glandlarının kalsiyum metabolizmasındaki önemini, Halsted ve Evans ise cerrahi anatomisini ortaya koymuşlardır vurgulamışlardır (26,27). William Steawart Halsted tiroit hakkında yazılmış olan ilk kitap olma özelliğini taşıyan yazılarında, insizyon, ligasyon ve ekstirpasyonu detaylı olarak açıklamıştır. Hipertiroidi ve tiroit kanserinin tanınması, tedavisi ve nasıl başarılı olunacağı onun ayrıntılı açıklamaları ile öğrenilmiştir. Yüzyılımızın her biri isim yapmış tiroit cerrahIarı olan Mayo, Lahey ve Crile için önder olmuştur(28). 1935'li yıllara kadar tiroit operasyonları çok tehlikeli ve oldukça komplikasyonlu sayılmıştır. 1950'li yıllardan sonra anestezik maddelerin gelişimi ve hemostaz devrimi ile cerrahi müdahaleler daha rahat uygulanmaya başlanmıştır. 1982 yılında Gamma probun cerrahide kullanıma girmesi ile özellikle tiroit kanscrli hastaların ameliyatlarında kulanım alanı bulmuştur. 2. CERRAHİ ANATOMİ Tiroit bezi sağ ve sol loblar ile, sıklıkla bunları birleştiren isthmustan oluşmaktadır. Ortalama 15-20 gr ağırlığındadır. Ayrıca %50-80 oranında bu yapılara ilave olarak, istmustan yukarıya doğru uzanan ve tiroglossal kanalın kalıntısı olan piramidal lob bulunur(29,30). Her bir lobun boyu 4-5 cm, eni 2-3 cm, kalınlığı 2-4 cm olup, tiroit kıkırdağının ortası ile 6. trakea halkası arasında uzanır. Genelde 1. ve 4. trakea halkaları arasına yerleşim gösterir. Sağ ve sol loblar trakeayı önden kısmen çevreler. Lateralinde karotis kılıfı ve sternokleidomastoid kası yer alır. Tiroit bezi ön tarafta yüzeyelden derine doğru; deri, süperfisyal faysa, derin boyun fasyasının yüzeyel tabakası ve bu tabakanın örttüğü stenokleidomastoid, omohyoid, stenohyoid ve sternotiroid kasları (strap kasları) yer 3 alır(Şekil-l). Arka medialde özofagus ve trakea tarafından sınırlanmıştır(30,31). Tiroit normalde komşu organlardan rahatlıkla ayrılabilir durumdadır. Posterior süspansuar ligament (Berry ligamenti) aracılığı ile krikoid kıkırdak ve üst trakeal halkalara sıkıca yapışıktır. Lobların lateral kenalarında posterosüperior yerleşimli üst paratiroit bezleri, posteroinferior yerleşimli alt paratiroit bezleri bulunur. Bağ dokusundan oluşan bir kapsül bezi sarar ve organın stromasını yapan septalar oluşturur. Buna tiroitin gerçek kapsülü denir. Gerçek kapsülün dışında pretrakeal fasyanın devamı olan ikinci bir kapsül vardır ki buna yalancı veya cerrahi kapsül adı verilir. Tiroidektomide diseksiyon bu iki kapsül arasından yapılır(32). Şekil-1; Tiroit ve komşuları A ) Vasküler yapısı: Tiroit bezinin oldukça zengin bir damar ağı mevcuttur. Hatta boyutları dikkate alındığında, vücudun kanlanması en zengin organlarından biridir. Tiroitin kan akım hızı, her gramı için 5.5 ml/dk’dır(30,33) Tiroit bezinin kanlanması, süperior tiroit arter(STA) çifti ve inferior tiroit arter (İTA) çifti olmak üzere dört ana arter tarafından sağlanır. Nadir olarak trunkus brakiosefalikus'dan çıkıp, tiroite giren beşinci bir arter olan 'arteria thyroidea ima' da bulunur(32). 4 Süperior Tiroit Arter (STA) : Sağ ve sol taraftarda bulunmak üzere iki adettir. Daha sık olarak, karatis arter bifurkasyonu seviyesinde, ekstenal karotis arterin ilk dalı olarak başlar. Karotis komunis arterin en üst kısmından kaynaklanabilir. Tiroit lobunun üst ucuna doğru, 'inferior faringeal konstrüktör' kasın medialinden inferiora doğru inerken, 'süperior laringeal sinirin ekstemal dalı' (SLS-E) ile yakın komşuluk içerisindedir. Tiroid lobektomisi uygulalanırken, SLS-E ile STA ilişkisi ortaya konulamaz ise, STA'nın klemplenmesi sırasında bu sinir travmaya maruz kalabilir(23,30,33-35). İnferior Tiroit Arter (İTA) : Sağ ve sol taraftarda bulunmak üzere iki adettir. % 0.2-6 oranında tek tarafta olabilir(34). Bazı kaynaklara göre bu oran, sağda % 2 ve solda % 5 olarak belirtilmiştir(30,33). İTA; 'subklavian arterin tiroservikal trunkusundan', % 15 oranında direkt olarak subklavian arterden çıkar(33). Karotis arterinin ve juguler venin arkasından geçerek prevertebral fasyayı deler ve iki dala ayrılarak posterolateralden tiroit bezine girer. Anterior dal; tiroit bezinin ön yüzüne dağılmadan önce, STA'den inferiora doğru inen bir dalla anastomoz yapar. Posterior dal ise tiroit bezinin alt kutbuna dağılmadan önce, %86 oranında her iki paratiroit beze ya da sadece alt paratiroit beze son arter olarak giden, ince bir paratiroit arter dalı verir(3538). Tiroidea İma Arteri: Olguların %1.5-12.2’sinde bulunur (30,33,40). Bu arter daha sıklıkla sağ tarafta olmak üzere, trakeanın önündedir. Hastaların %1 ila 4’ünde, en sık trunkus brakiosefalikus, sağ karotis komunis ya da aortik arktan direkt olarak kaynaklanır. Nadiren, internal torasik arterden gelir. Trakeayı ön tarafından geçtikten sonra, genellikle istmusun alt kısmından ya da daha az sıklıkla sağ lobun alt kutbundan tiroit bezine girer. Trakeanın önündeki pozisyonu itibariyle, trakeostomi işlemi sırasında büyük önemi vardır (30,33,35). Tiroit bezinin venleri tiroit yüzeyinde bir pleksus oluşturarak üst, orta ve alt tiroit venIerine dökülür. Üst ve orta tiroit venleri internal juguler vene, alt tiroit veni ise p1eksus oluşturarak brakiosefalik vene drene olur( 32,). B)Sinirler ve lenfatik drenaj: Tiroit bezinin lenfatik drenajı subkapsüler bir pleksus aracılığı ile parakapsüler bölgeye, pretrakeal alana, internal juguler ven ve rekürren sinir komşuluğundaki lenf 5 bezlerine olur. İstmusun üzerinde ve trakeanın önünde palpe edilen lenf bezine "Delphian Nodu" denir ve genellikle malignite veya tiroiditle birlikte görülür( 30,40). Tiroitin sempatik innervasyonu üst ve orta servikal sempatik gangliyonlardan çıkan lifler, parasempatik innervasyonu ise vagustan çıkan laringeal sinirlerin dalları olur. Tiroit bezinin anatomisinde dikkate alınacak bir diğer husus da rekürren laringeal sinir ve superior larengeal sinir eksternal dalının tiroit ile ilişkisidir. Rekürren laringeal sinir larinksin intrensek kaslarını innerve eder. Tiroidektomi esnasında zedelendiğinde aynı tarafta vokal kord paralizisi meydana gelmektedir. Bu sinirin yaralanması ses modülasyonunda bozulmaya ve yutma bozukluğuna sebep olabilir. Bilateral zarar gördüğünde ıse seste kabalaşma ve ses yorgunluğuna sebep olur (23,29,40). 3. EMBRİYOLOJİ VE DOĞUMSAL ANOMALİLER Tiroit bezi merkezi sinir sistemi ile bir bütün olarak çalışır. Embriyolojik gelişim süreçlerinde de bir paralellik söz konusudur. Hipofizin arka bölümü hipotalamusun 'eminentia medialisinden'; hipofizin ön bölümü ise bukkofaringial boşluğun çökmesi ile meydana gelen 'rathke tabakasından' gelişir. Tiroit glandı ise 1. ve 2. faringeal poşlar arasındaki primitif farinksin tabanından başlayıp, aşağıya doğru bir yol izleyerek gelişmesini tamamlar. Gebeliğin 14. haftasından itibaren fetal serumda TSH belirlenebilir. 18. haftadan itibaren ise TSH ve T4 bereber belirlenebilir. Fetusta hipotalamus, hipofiz, tiroit ekseni gebeliğin 12-16 haftalık süreçleri içinde tamamlanır. Fetal tiroit fonksiyonları maternal fonksiyonlardan bağımsızdır. Fisher ve arkadaşları maternal TSH'nın önemli oranda plasentayı geçebildiğini ve fetusta tiroit bezini geliştirdiğini saptamışlardır(43). Anomalilerden en sık rastlananları ektopik tiroit ve tiroglossial kisttir. Ektopik tiroit dokularının diğer bir önemi de kalp anormalileri ile beraber bulunabilmesidir. Kalp dokusu içinde yer alma insidansı yüksektir. 4. HİSTOLOlİ Embriyolojik olarak gelişmesini tamamlayan tiroit bezini fibröz bir kapsül çevreler. Bu kapsül bez içine septalar göndererek bezde lobülasyonlara neden olur. Bu lobünasyonlardan her biri tiroit bezinin temel yapısı olan folliküllerden oluşur. Her lobülde ortalama 2-40 follikül vardır. Her bir follikül, içi kolloidle dolu bir lümeni çepeçevre saran tek sıralı küboidal-kolumnar epitel ve bu epiteli çevreleyen bazal membrandan oluşur. Follikül hücresine tirosit adı da verilir. Bir tiroit follikülünde esas 6 olarak üç tip hücre vardır. Bunlar; hem folliküler lümen hem de bazal membranla ilişkide olan normal follikül hücresi, oksifilik hücreler (Hürthle) vc lümenle ilişkide olmayan ancak bazal membranla ilişkide olan parafolliküler hücrelerdir. 5. FİZYOLOJİ Tiroit hormonları genel anlamda bazal metabolizmayı düzenleyen hormonlardır. Hücre içinde nükleus reseptörlerine bağlanarak protein yapımını regüle ederler(31). Mitokondrilerde oksidasyon olaylarını hızlandırırlar. Membran yapısında yer alan enzimlerin aktivitesini kontrol ederler. Fötüs ve yenidoğanın yaşamında, beyin ve sinir sisteminin gelişimi tiroit hormonlarına bağlıdır. Çocukluk döneminde tiroit hormonlarının azlığı, somatik büyüme ve gelişimin engellenmesi demektir. Geriatrik populasyonda hipotiroidi reversibl demansla sonuçlanabilir. Bu nedenle tiroit hormonları, yaşam boyunca vücuda mutlak gerekli bir hormon olarak tanımlanabilir(46). Tiroit bezinden triiyodotronin(T3) ve tiroksin(T4) sekresyonu anterior hipofizden salgılanan TSH'nın kontrolü altındadır. TSH uyarısı T3 ve T4 salınımını uyarırken, kandaki T3 ve T4 artışı hipofizden TSH salınımını suprese eder (negatif feed-back). TSH salınımı ise hipotalamustan salgılanan tirotropin releasing hormonun (TRH) kontrolli altındadır. TRH, hipotalamusun paraventriküler nükleuslarında bulunan parvosellüler nöronal sistemde yapılır. Aksonlar tarafından median eminesteki primer pleksusa taşınan bu hormon, daha sonra portal ven aracılığıyla anterior hipofize ulaşır(23,40). TSH'nın yapım ve salınmasına etki eden birçok uyaran vardır. Bunlardan TRH, alfa reseptör etkili katekolaminler ve vasopressin uyarıcı; somatostatin, dopamin ve tiroit hormonları baskılayıcı etkiye sahiptir (40). TSH'nin salınması belirli bir ritm içindedir. Sağlıklı bir insanda; uykudan birkaç saat önce serum TSH düzeyi yükselmeye başlar, gece maksimum düzeye ulaşır ve sabaha doğru azalarak öğleye doğru minimum düzeye düşer. Buna TSH'nın sirkadiyen ritmi denir (40). Tiroit Hormonlarmm Sentezi ve Salgı Mekanizması: Tiroit bezinin en fazla sentezlenen hormonu T4, en etkin hormonu ise T3'dür. Her iki hormonun yapısında kimyasal köprülerle birbirine bağlı iki tirozin aminoasiti bulunur. Tiroit hormonları tirozin aminoasitlerine iyot bağlanması ile oluşurlar. Günlük iyot gereksiniminin %90’ı gıdalardan, % 10'u içme suyundan sağlanır. Gıdalardaki 7 iyodun yaklaşık %50'si emilmektedir. Plazmada inorganik iyot halinde bulunur ve düzeyi 0.1-0.5 µg/dl arasındadır(49).Belirgin iyot eksikliği içeren diyetle beslenen hastalarda, tiroit bezinin iyot konsantrasyonu ve tiroglobulin iyodinizasyonu azalır, ancak tirositte monoiyodotironin (MİT)/diiyodotironin (DİT) ve T3/T4 oranı artar. Serum T4 düzeyi düşerken, TSH artar(50). Tiroit folikül hücrelerinde sentezin ilk adımı iyotun hücre içine alınmasıdır. İyot hücreye difüzyonla girebilen bir iyondur. Ancak, gereksinimi. Tiroit peroksidaz (TPO) enzimi folikül hücrelerinde iyotun oksidasyonu yanında organifikasyon ve eşleşmesini de katalize eder. Organifiye olmamış iyot ekstrasellüler sıvıya geri verilir. İyot hidrojen peroksit (H202) sistemi aracılığıyla okside olur. Okside olmuş iyot, tirozin aminoasitine bağlanmaya hazır demektir. Bu olaya organifikasyon denir. Tirozine bağlanan her iyot, farklı hormon formlarını oluşturur. Monoiyodotirozin(MIT) bir iyotun, diiyodotirozin (DIT) iki iyotun tirozine bağlandığını belirtir. MIT ve DIT hormonun inaktif formlarıdır. iyodinize olmuş tirozin aminoasitlerinin eşleşmesi sentezin son aşamasıdır. T4; iki DIT molekülünün birleşmesi, T3; bir MIT ile bir DIT'in eşleşmesi sonucu oluşur. Tiroksinin önemli bir bölümü (%75-85) dolaşım sistemiyle ulaştığı pek çok dokuda triiyodotironine çevrilir (T4'ün T3'e deiyodinasyonu). Tiroit bezinde sentezlenen ve tiroit hormonlarının yapımı için mutlak gerekli olan tiroglobulin, büyük bir glikoproteindir. DIT ve MIT iyodotirozinleri, T3 ve T4 hormonları tiroglobulin molekülüne bağlı olarak folikül içindeki kolloidde depolanırlar. Bu depo vücudun 1 ila 3 aylık ihtiyacını karşılamaya yeterlidir. Tiroglobulin moleküllerinin normal serumda çok düşük düzeylerde olması gerekir. Ölçülebilir düzeyde tiroglobulinin konsantrasyonu, tiroit hastalıklarının tipine göre değişmekle birlikte, özellikle tiroit tümörlerinde artış gösterir. Tiroit Hormonlarımn Transportu ve Metabolizması: Sağlıklı bir erişkinde tiroit bezinden salgılanan T4 miktarı 80ng/gün, T3 ise 6ng/gün'dür. Bununla beraber T4'ün %80'i periferik organlarda deiyodinasyon ile T3’e çevrilir. T3 plazmada 10-20 kat daha az miktarda bulunsa da T4'ten dört kat daha aktiftir (53). T4'ün T3'e dönüşümü 5' deiyodinaz enzimiyle, öncelikle karaciğer ve böbrekte gerçekleşir. Tiroit hormonları kana verildikten hemen sonra tama yakını özel taşıyıcı proteinlere bağlanırlar. Bu bağlanma küçük fraksiyonlar halinde bulunan hormonun böbrekten kaybını önler. Ayrıca bağlı hormon rezervi, yedek depo görevi yapar. Serbest hormonun kanda gereken oranda bulunması sağlanabilir 8 Tiroit bezinin hormon sentezlemesi, depolaması ve salgılaması hipotalamushipofiztiroit ekseni içinde sıkı kontrol altındadır. Tetikleme olayı TRH sentezi ile başlar. Tiroit hormonları hipofiz bezini etkiler, TSH sentez ve salgısı baskılanır. TSH salgsının azalmasıyla birlikte, TRH'nın da azaldığı görülür. Tiroit hormonları hedef hücreye pasif diffüzyonla veya ATP bağımlı aktif transportla geçer. Daha sonra hücre çekirdeğindeki tiroit hormon reseptörlerine bağlanarak etkilerini başlatırlar(40,45). 6. TANI YÖNTEMLERİ Tiroit hastalıklarında tanı için noninvazif olarak tiroit fonksiyon testleri, ultrasonografi, tiroit sintigrafisi, bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntülemeye; minimal invazif yöntem olarak da ince iğne aspirasyon biyopsisine başvurulabilir. A-BİYOKİMYASAL YÖNTEMLER I-TİROİT FONKSİYON TESTLERI Tiroit bezinin fonksiyonel bozukluğu yaşla artmakla beraber, populasyonda %5 oranında görülmektedir. Tiroit fonksiyonlarını direkt olarak yansıtan en değerli test serum tiroit hormon düzeyi veya doku hormon konsantrasyonudur(54). Total hormon düzeyleri tiroit fonksiyonunu çoğu zaman doğru olarak yansıtamaz. Bu nedenle tiroit fonksiyonlurını belirlemede serbest hormon düzeyleri daha güvenilirdir. sTSH ile saptanan hipertiroidizm ve hipotiroidizmin derecesini belirlemek için tiroit hormon düzeylerinin saptanması gereklidir. sTSH: Hipotalamus-hipofiz ekseni normal çalıştığı sürece TSH düzeyini, hipofizdeki tiroit hormonu etkinliği belirler ve bireylerin ötiroit durumda tutulmasını sağlar. Özellikle FT4 düzeyindeki küçük bir değişim TSH'nın katlanarak artmasına veya azalmasına neden olur. Klinik olarak tiroit disfonksiyonu bulunmadığını gösteren en etkin laboratuar testi sTSH'dır. Tiroit disfonksiyon olasılığı klinik olarak yüksek olan hastalarda eğer hipotiroidizmden şüpheleniliyorsa sTSH ve serbest T4 (FT4), eğer hipertiroidizmden şüpheleniliyorsa ek olarak FT3 ya da total T3 düzeylerinin bilinmesi gereklidir( 54,55). Total Tiroksin (TT4): Serum total T4 düzeyi tiroit fonksiyonunu göstermede çoğu zaman yetersiz kalmaktadır. Tolal T4 sadece T4 bağlanma anomalilerini göstermede güvenlidir( 54). 9 Serbest Tiroksin (sT4): Proteine baglanmayan bu fraksiyon hücrelere girer ve burada T3'e dönüşür. Aynı zamanda tiroit hormonunun hipofizdeki negatif feed baek etkisini oluşturur. Klinik hipertiroidi ya da hipotiroidi gibi fonksiyonel tiroit hastalığı bulunan ve diğer hastalıklarla komplike olmamış bireylerde, tüm sT4 testlerinin tanısal kesinliği %90-100 dolayındadır. sT4 düzeyini hiçbir yöntemle tam ve güvenilir bir şekilde belirlemenin mümkün olamadığına dikkat etmek gerekir( 54,55). Total Triiyodotironin (TT3): TT3 proteine bağlı ve serbest T3' den oluşur. T3 en çok TBG'ye bağlanır, bu yüzden TBG düzeyindeki değişiklikler TT3 değerlerinin de değişmesine neden olur. Tiroit dışı hastalıklarda da düzeyi değişebildiğinden T3 replasman tedavisindeki hastaların izlenmesinde de güvenilir bir test değildir. Ancak Graves hastalığında erken rekürrensten şüpheleniliyorsa TT3, TT4'den daha duyarlı bir testtir(54,55). Serbest Triiyodotironin (sT3): sT3 TBG düzeyindeki değişikliklerden çoğunlukla etkilenmez. İdeal ve mantıksal olarak yararlı testin sT3 olması gerekir. Ancak klinik olarak sT3 ve TT3' den hangisinin daha değerli olduğu konusu belirgin değildir( 54). II- TİROİT OTOANTİKORLARI Tiroit bezinin kendi antijenine vücudun otoantikor oluşturması ilk kez 1956 yılında Hashimoto tiroiditi ile tanımlanmıştır. Otoimmün tiroit hastalıklarında serumda tiroit otoantikorlarının varlığının gösterilmesi başlıca tanı yöntemidir. En sık kullanılanları antimikrozomal antikor (AMA), antitiroit peroksidaz antikoru (TPOAb), antitiroglobulin antikarları (ATA) ve TSH reseptör antikarları (anti-TRAb)'dır. Anti tiroit peroksidaz antikoru (TPOAb) Kronik otoimmün tiroiditli hastaların %90'dan fazlasında TPOAb'u pozitiftir. Hashimoto tiroiditinde bu oran %90- 100, Graves hastalığında ise %65-80 arasındadır. Titrenin yüksek oluşu ile tiroit fonksiyonu arasında ilişki yoktur. Anti-TSH reseptör antikorları (Anti-TRAb): TSH reseptörüne karşı geliştiği tespit edilen bu otoantikorlar önceleri uzun etkili tiroit stimülatörü (Long acting thyroid stimulator-LATS) olarak isimlendirilmiştir. TRAb'nun iki tipi mevcuttur. Bunlardan tiroit stimüle eden antikor (TSAb) ya da tiroit stimülan immünglobulin (TSİ); Graves'li hastaların %90-95’inde yüksek saptanır. Tiroit bloke edici immünglobulin (TBAb) ise geçici neonatal hipotiroidizmi olan bebeklerin annelerinde en yüksek düzeyde saptanmaktadır. 10 Anti tiroglobulin antikoru: TgAb otoimmün tiroiditlerde %60-70, Graves hastalığında ise %20-40 oranında saptanmaktadır. TPOAb ile kıyaslandığında duyarlılığının düşük olması nedeniyle klinik değeri sınırlıdır( 54). B-RADYOLOJİK YÖNTEMLER I-DİREKT GRAFİ Herhangi bir nedenle çekilmiş boyun anteroposterior (AP) ve lateral grafilerde opasite artışı veya posteroanterior akciğer grafilerinde retrosternal bölgeye uzanan opasite artışı guatrı akla getirir. Yine tiroit lojundaki yumurta şeklinde kalsifikasyon kalsifiye bir kisti, küçük kalsifikasyonlar ise psammoma cisimciklerini düşündürebilir. Hava yolunda daralma ve deviasyon da hem anestezist hem de cerrah için dikkat edilmesi gereken bulgulardır(56). II- TİROİT ULTRASONOGRAFİSİ(USG) Tiroit USG'si dinamik bir görüntüleme yöntemi olup cihazın özellikleri ve yapan kişinin deneyimine bağlı olmak şartıyla en fazla yararlanılan radyolojik yöntemdir(56). USG tiroit bezinin boyutları, volümü ve parankim özellikleri hakkında bilgi verirken; tiroit bezindeki büyümenin diffüz veya nodüllere bağlı olup olmadıgını; nodullerin sayıları, boyutlarını ve eko özelliklerini; çevre dokulara varsa invazyonu ve boyun lenf düğümleri hakkında bilgi verir. USG'de tespit edilen nodüller eko yapısına göre solid nodül, kistik nodül ve mikst yapıda nodül olarak üçe ayrılır. Parankim ekosu ile aynı ekoda olan nodüller izoekoik, parankimden daha yüksek ekoda olan nodüller hiperokoik, parankimden daha düşük ekoda olan nodüller hipoekoik, kistik yapıda olan nodüller ise ekosuz olup anekoik nodül olarak görülürler( 56). Nodüllerin malign-benign ayrımında USG fikir verici olabilir. İçinde mikropartikül olan ve solid yapı içermeyen anekoik ve 4cm'den küçük nodüllerle, genellikle kenarları düzenli, etrafında ince hipoekoik halosu olan nodüller benign olarak değerlendirilir. Mikrokalsifikasyon içeren ve/veya düzensiz kenarı olan nodüllerde malignite ihtimali fazladır. Diğer USG bulguları Tablo-1'de gösterilmiştir. 11 Tablo-1: Tiroit nodüllerinde benign-malign ayrımında kullanılan ultrasonografik kriterler (56). ÖZELLİK BENİGN MALİGN Nodül ekosu Hiperekojen Hipoekojen Düzgün Düzensiz Düzgün-ince Düzensiz Mikrokalsifikasyon ( %3-5 ) ( %80-90 ) Makrokalsifikasyon Var Yok Distal Enhancement Var Yok Koloidal Solit yapı Çevre doku invazyonu Yok Var Servikal LAP(met.) Yok Var Neovaskülarite tipi Tip-I/II(periferik) Tip-III (santral) Nodül konturları Periferik halo İçeriği III-RENKLİ DOPPLER USG Renkli Doppler USG'de tiroit parankiminde vaskülerite artışı saptanması Graves hastalığının akut alevlenme döneminde veya Hashimoto tiroiditinde saptanmaktadır. Psödonodüllerin ayrımında da Doppler USG'den faydalanılmaktıdır. Tiroid nodüllerinin vaskülarite paterni de malign-benign ayrımında fikir verici olabilir. Servikal lenf nodlarındaki vaskülarite artışı da metastaz lehine yorumlanabilir(56). IV-BİLGİSAYARLI TOMOGRAFİ (BT) BT özellikle tiroit bezinin konjenital anomalilerini ortaya koymada avantajlı bir tekniktir. Ayrıca tiroit kanserlerinin çevre dokulara invazyon derecesinin belirlenmesinde, retrosternal ve planjon guatrların tanısında da kullanılmaktadır. V-MANYETİK REZONANS GÖRÜNTÜLEME (MRG) MRG tiroit kanserli hastalarda servikal lenf nodlarının değerlendirilmesinde önemli fayda sağlamaktadır. Multiplanar ve geniş görüntüleme sağlaması önemli avantajıdır(56). 12 C- TİROİT SİNTİGRAFİSİ Tiroit sintigrafisi tiroit bezinin hem fonksiyonel durumunu hem de morfolojik özelliklerini ortaya koyması bakımından özellikle hipertiroidi olgularında vazgeçilemeyecek bir tanı aracıdır(57,58). Tiroit sintigrafisi yorumlanırken hastanın anamnezinin, muayene bulgularının, varsa tiroit hormon değerlerinin ve USG sonuçlarının birlikte değerlendirilmesi en sağlıklı sonucu elde etmemizi sağlayacaktır. Normal bir tiroit sintigrafisinde verilen izotop tiroit parankiminde global olarak homojen bir dağılım gösterir. Radyoaktif izotopu hiç tutmuyorsa soğuk nodül, radyoaktif izotopu etraf tiroit dokusu kadar tutuyorsa ılık nodül, ve radyoaktif izotopu etraf tiroit dokusundan daha fazla tutuyorsa sıcak nodül şeklinde yorumlanmaktadır. Tüm nodüllerin %85 i soğuktur ve bunların malign olma riski %10-25 tir. Sintigrafik sıcak bulunan nodüllerin oranı %5 ve bunların %1i maligndir. D-İNCE İĞNE ASPİRASYON BİYOPSİSİ(İİAB) Tiroit dokusundan ince iğne aspirasyon biyopsisi olarak ilk olarak 20.yy’ın ortalarında tanımlanmış, ancak yaygın olarak klinik uygulamaya 1970’li yılların ikinci yarısından itibaren girmiştir. İnce iğne aspirasyon biyopsisinde amaç, 0.7 mm’den daha küçük çaplı iğnelerle hedef kitledeki hücreleri ya da çok küçük doku parçalarını iğne lümeni ve iğnenin enjektörle birleştiği şeffaf bölümünün (hub) içine almaktır. Bu şekilde alınan materyal sitolojik değerlendirilme için patoloğa yönlendirilir. İİAB' nin değerlendirme sonuçları malign, benign, şüpheli veya yetersiz materyal şeklinde olabilir(Tablo-2)(60). Tiroit hastalıklarının tanısında diğer yöntemler daha çok tiroit bezinin fonksiyonel ve morfolojik özelliklerini belirlerken, İİAB ile sitolojik tanıya ulaşma imkanı mevcuttur. Yapılan çalışmalarda İİAB'nin duyarlılığı ortalama %83, özgüllüğü %92 olarak saptanmıştır(61). Böylece kanser şüphesi ile yapılacak cerrahi oranı %25 oranında azaltılabilmektedir. İİAB'nin yaygınlaşması sonucu ameliyat edilen tiroit kanserli hasta sayısı artarken, ameliyat uygulanan total olgu sayısı azalmıştır(62). Malign lezyonlar içinde kesin tanı konabilen patolojiler; papiller karsinom, medüller karsinom, anaplastik karsinom, metastatik tümörler ve lenfomalardır. İİAB de sonuçlar, benign(%75), şüpheli kanser ya da değerlendirilemeyen(%20), veya malign(%5) olarak rapor edilebilir. Gerek folliküler lezyonların, gerekse Hurthle hücreli lezyonların değerlendirilmesinde İİAB ile alınan materyaller yetersiz kalmaktadır. 13 Çünkü bu lezyonların malign olduğunu belirten en önemli bulgu damar ve/veya kapsül invazyonunun tespiti olup, İİAB bu özellikleri belirlemede yetersizdir. Tablo-2: İİAB ile elde edeceğimiz sonuçlar. Yetersiz örnekleme veya tekniğin yetersizliği -Şüpheli sonuç -Foliküler veya Hürthle hücreli lezyon varlığı(malign veya benign ayrımı yapılamıyor. -Lenfositik tiroidit varlığı(lenfomadan ayrımı güç) Malign lezyon -Primer karsinom(papiller,medüller,anaplastik) -Metastatik karsinom -Lenfoma Benign lezyon -Makrofoliküler adenom(kolloid adenom) -Tiroidit -Kist İİAB ENDİKASYONLARI: - Tiroit bezinde soliter veya dominant nodül: *İlk kez palpasyonla saptanan: -Nodül çapı> 1.5 cm -Nodül çapı <1.5 cm ve klinik risk faktörlerinin varlığı *İlk kez görüntüleme yöntemleri ile saptanan: -USG'de solit ve/veya sintigrafide soğuk alan *Nodül çapı> 1.5 cm *Nodül çapı <1.5 cm ve USG de malignite kriterleri -USG'de mikst nodül -USG'de kistik nodül içinde solid kesim -USG'de kistik nodül, çap >4 cm (tanı ve tedavi amaçlı) -Boyunda tiroit dışı kitle (lenf düğümü) - Tiroiditler (subakut tiroidit, Hashimoto tiroditi, Riedel tiroiditi) 14 İİAB endikasyonu konurken hastanın geçmişte tedavi amacıyla boynuna düşük doz radyoterapi alıp almadığı önemlidir, çünkü bu hastalarda kanser çoğunlukla multisentrik olarak ortaya çıkmakta ve İİAB sonucu benign geldiğinde yanıltıcı olabilmektedir. Eksternal radyasyon öyküsü olan hastalarda nodül tespit edildiğinde direkt cerrahi tedavi uygulanması genel kabul gören bir görüştür. Nodül değerlendirilmesi dışında; bazen inatçı subakut tiroidit ile tümöre bağlı psödotiroidit tablolarının ayrımında, Hashimoto tiroiditinin zemininde gelişebilecek lenfoma veya karsinomun tanımlanmasında da İİAB kullanılmaktadır. Selim lezyonların önemli bir kısmını kolloidal nodüller, tiroiditler ve kistler oluşturmaktadır. Selim rapor edilen olgularda yalancı negatif sonuçlarda alınabilir. Bunlarda yalancı negatifliği etkileyen en önemli faktörler; kanserin İİAB yapılan nodül dışından kaynaklanması, nodülün 3 cm den büyük olması ya da kistik dejenerasyon gösteren nodülde solid komponentten alınmamış olması olabilir. Yapılan bir çalışmada 3 cm ve daha büyük nodüllerde, mikst nodüllerde ve 4 cm' den büyük kistlerde İİAB’nin %2530 yanlış negatiflik oranı olduğu bildirilmiştir. Bu olgulara total lobektomi önerilmektedir(132, 133). USG eşliğinde İİAB endikasyonları: Ilk İİAB’de yetersiz veya şüpheli sonuç gelmesi, palpasyonla kolay lokalize edilemeyen soliter ve dominant nodül varlığı, küçük ve tiroit bezinin posterolateralinde yerleşmiş nodül varlığı, mikst yapıdaki nodül varlığı, aspirasyon tedavisi yapıldıktan sonra geride solid kısım kalması ve USG ile görüntülenebilen derin servikal lenf düğümü varlığıdır(2,60,64-67). 7. TİROTOKSİKOZ VE HİPERTİROİDİZM -Hipertiroidizm: Tiroit glandının işlevinin artışına bağlı olarak salgılanan hormon miktarının artmasıdır. - Tirotoksikoz: Dokuların yüksek yoğunlukta tiroit hormonları ile karşılaşması sonucu gelişen klinik görünüm ya da sendroma verilen isimdir. Hipertiroidili hastaların %70-85'inde neden toksik diffüz guatr (Graves Hastalığı)'dır. Bunu toksik adenom ve toksik multinodüler guatr ile bazı tiroiditler takip eder. Tirotoksikoz durumunda değişik organ ve sistemleri ilgilendiren bulgu ve belirtiler saptanabilir. 15 Tirotoksikozda bulgu ve belirtiler -Guatr: Diffüz, soliter veya multinodüler olabilir. Göz Belirtileri: Canlı bakış, okülopalpebral asinerji, okülofrontal asinerji, seyrek göz kırpma. Graves Oftalmopatisi: Ekzoftalmus, proptozis, konjestif okülopati, kornea ülserasyonu, optik nörit. Sinirlilik, ince tremor, myopati, terleme, termofobi, ince, yumuşak, sıcak ve pigmentli deri. Saçlar ince ve yumuşak. Kardiovasküler sistem bulguları: Çarpıntı, taşikardi, efor dispnesi, atrial fibrilasyon, nabız basıncı artışı ve sistolik üfürüm. Zayıflama, halsizlik, osteoporoz, glikoz intoleransı, poliüri, polidipsi, kadın hastalarda oligomenore, amenore(68). I-GRAVES HASTALIĞl: Graves hastalığı, tiroit hormonlarının fazla salgılanması sonucu ortaya çıkan hipertiroidizm ve diffüz guatrın yanısıra çok sayıda semptom ve bulguyla karakterize, nedeni tam olarak aydınlatılamamış otoimmün bir hastalıktır. Her yaşta görülebilmesine karşın, sıklıkla genç, kadın hastalarda ortaya çıkar(68). Hipertiroidizmin en sık görülen nedenidir. Genellikle tiroit bezi diffüz olarak büyümüştür(84). Graves hastalığının klasik tiriadı; toksik diffüz guatr, oftalmopati ve pretibial miksödem'dir. Hastalarda bu özelliklerden bir veya daha fazlası bulunabilir(68). Tiroit dışı bulguların olmaması hipertiroidili bir hastada Graves hastalığını ekarte ettirmez. Oftalmopatinin gelişimi hipertiroidizm şiddetinden bağımsız olabilir(68). Hastalığın tedavisinde; medikal tedavi, I-131 tedavisi ve cerrahi tedavi üç önemli seçenektir. Avrupa ve ABD'de yaklaşık %80, Japonya'da da yaklaşık %30 oranda ilk basamak medikal tedavidir(69). Bununla birlikte Avrupa ve ABD'de I-131 tedavisi, gittikçe artan oranda ön sıraya geçmektedir(70). Cerrahi tedaviye başvurma oranı ise Japonya'da daha fazla olmak üzere yaklaşık %2-5 oranındadır(70). II-TOKSİK NODÜLER GUATR: Bu başlık altında iki ayrı patoloji mevcuttur. Bunlar; toksik soliter nodül (TSN) ve toksik multinodüler guatrdır(TMG). TSN ve TMG' de nodüller diğer tedavi yöntemleri ile tamamen ortadan kaldırılamayacağı için, seçilecek ilk tedavi yöntemi cerahi tedavi olmalıdır(75). -Sıcak Nodül: Radyoaktif iyot izotoplarını artmış bir şekilde tutan nodüllerdir. -Otonom Nodül: TSH kontrolünde olmayan, ve T3 ile süprese edilemeyen sıcak 16 nodüllerdir. Bütün otonom nodüller sıcakken, sıcak nodüllerin ancak bir kısmı otonomdur. Serum TSH düzeyinin baskılanmış olması tiroit bezinin otonom çalıştığını gösterir(23). -Toksik Nodül: Hipertiroidizm semptomlarına yol açan otonom nodüllerdir. Tüm toksik nodüller otonomken, otonom nodüllerin hepsi toksik değildir. Toksik Multinodüler Guatr (TMG): TMG gelişmesinde, nodüllerin büyüklüğünden ziyade sayısı önemlidir. TMG'lı olguların %20'sinde tiroit bezinin belirgin bir şekilde büyüme yapmadığı da akılda tutulmalıdır. TMG olgularında medikal tedavide kalıcı remisyon oranı graves hastalığına göre çok daha düşük olup, %5'ten fazla değildir(70). Ayrıca guatrın büyüklüğü ve bası semptomları da tedavi seçimini etkileyen bir diğer husustur. Tüm veriler göz önüne alındığında; çabuk kontrol gerektirmeyen orta ve hafif hipertiroidizm semptomları bulunan yaşlı hastalarla, cerrahi kontrendike olan hastalarda radyoaktif iyot tedavisi ilk tercih olabilir. Kanser şüphesi, büyük guatr, bası semptomu, düşük I-131 uptake'i, hızlı kontrol gereken ve şiddetli hipertiroidizm bulguları olan hastalarda cerrahi tedavinin seçilmesi daha uygun olacaktır. TMG'de bırakılacak doku miktarı 10-15 gramı geçmemelidir(76). Bu hastalara bilateral subtotal tiroidektomi, dominant nodül varlığında o tarafa total tiroidektomi uygulanması uygun bir yaklaşım olarak kabul görmektedir. Toksik Soliter Nodül (TSN): Otonom olmayan yani TSH'ya bağımlı nodüller genellikle tiroit hormonu ile süprese edilebilir. Ancak otonom nodüllerin baskılanma şansı yoktur. Otonom nodüler 2.5-3 cm boyutuna ulaştıklarında toksik hale gelme ihtimalleri artar. Fazla hormon üretimine bağlı (genellikle 3 cm üzerindeki nodüller) hipofizer TSH yapımı baskılanmış olduğundan, nodül dışı tiroit dokusu atrofiye uğrar. Serum T4'ü normal bulunurken serum T3 artmış olabilir (T3 toksikozu)(68). Toksik karekter kazanmış otonom nodüllerde kanser görülme oranının, serilere göre değişmekle beraber %4'e kadar çıktığı belirtilmektedir(70). Toksik soliter nodüllerde medikal tedavi ile kalıcı remisyon sağlama oranı çok düşüktür. İyot tutulumu az oduğundan RAl tedavisi ancak yüksek dozlarda etkin olmakta, nodül çapı arttıkça gerekli doz da artmaktadır. TSN'lerde kontrendikasyon yoksa, hasta medikal tedavi ile ötiroit hallgetirildikten sonra cerrahi 17 tedavi ilk seçenek olmalıdır(70). Önerilen cerrahi yaklaşım nodülünün olduğu tarafa subtotal veya total lobektomi ve istmektomidir. III- TİROİDİTLER: Tiroiditlerin (subakut tiroidit, sessiz tiroidit, kronik tiroidit) gidişi sırasında görülen tirotoksikoz, tiroit bezindeki inflamasyon nedeniyle follikül epitelyum bütünlüğünün bozulmasına bağlıdır. Bu şekilde tiroit hormonları ve iyodoproteinler follikül dışına sızar ve dolaşıma geçer(68). Subakut tiroidit genellikle bir viral enfeksiyon sonrası gelişir. Ağrısız tiroidit genellikle kadınlarda postpartum dönemde gelişen ve 3-6 ayda kendiliğinden gerileyen bir klinik tablodur. Radyasyon tiroiditinde ise radyasyona bağlı tiroit bezi hasarı depolanmış tiroit hormon salınımına neden olur(68,84). IV-EKZOJEN HİPERTİROİDİZM: Tirotoksikozis factita: Dışarıdan yüksek doz tiroit hormonu alımına bağlı gelişen tirotoksikozistir. Tiroit hormonu ilaç şeklinde alınmış olabileceği gibi, kilo problemi olan hastalarda ve psikiatrik bozukluğu olan hastalarda da bu tür alımlar söz konusudur(68). Jod-Basedow: Dışardan iyot alımı sonucu ortaya çıkar. Çoğunlukla iyotun profilaktik olarak kullanıldığı endemik guatr bölgelerinde görülür. İyatrojenik hipertiroidizmde (tirotoksikozis medikamentoza): Günlük 300gr Levotiroksin ya da 75gr Levotironin'in uzun süre, hastaya verilmesi klinik olarak hipertiroidi gelişimine sebep olur (TSH baskılanıştır).(84). V -EKTOPİK HİPERTİROİDİZM: Struma ovari adı verilen ektopik tiroit dokusu içeren over teratomları ve folliküler tiroit karsinomu metastazlarına bağlı gelişen tirotoksikoz durumudur(84). VI-UYGUNSUZ TSH SALINIMI: TSH düzeyinin normal ya da yüksek olması söz konusudur ve başlıca 2 nedene bağlı olabilir; 1.TSH salgılayan hipofiz adenomu: Tirotropin salgılatıcı hormona(TRH) karşı TSH yanıtı yoktur. Ameliyat etkili bir tedavidir. 18 2.TRH'ya TSH yanıtı vardır, ancak tiroit hormonuna direnç söz konusu olup 3 şekilde görülmektedir; tiroit hormonuna genel direnç, yalnız hipofizde direnç, yalnız hipofiz dışı periferik dokularda direnç(84). VII-TİROİT KARSİNOMU: Tiroit kanserleri nadiren hipertirodizme sebep olabilirler. Folliküler tiroit karsinomlarında tümörün otoimmün proçesi stimüle etmesine bağlı olarak hipertiroidi gelişir(84). VIII- TROFOBLASTİK HASTALIKLAR: Koriyonik gonadotropin salgısındaki artış, TSH reseptörlerini uyararak hipertiroidizme yol açmaktadır. IX-GEBELİK HİPERTİROİDİZMİ: Hiperemezis gravidarumlu gebelerde geçici olarak, muhtemelen yüksek hCG seviyelerine bağlı hipertiroidizm gelişebilir(84). 8.TİROİT BEZİNİN BENİGN HASTALIKLARI A- GUATR TANIMI VE MULTİNODÜLER GUATR Tiroit bezinin herhangi bir nedenle büyümesine guatr denir. Bezin büyüklüğü, objektif bir şekilde hacim ya da boyut olarak u1trasonografi ile belirlenebilir. Dünya Sağlık Örgütü'nün derecelendirmesinde ise guatr subjektif olarak saptanır(23,79,80). Tablo 3: Dünya Sağlık Örgütü Guatr derecelendirmesi (80) O Palpasyon ve gözlemle guatr yok I Palpasyonla farkedilebilen guatr IA Guatr yalnız palpasyonla farkedilebiliyor IB Guatr palpasyonla var, boyun ekstansiyonda gözle de görülebiliyor II Boyun normal pozisyonda iken görülebiliyor III Uzaktan görülen belirgin guatr Guatr endemik ya da nonendemik olarak sınıflandırılabilir. İyot eksikliği olan bölgelerde, nüfusun %10'undan fazlasında guatr ortaya çıkıyorsa; bu endemik guatr olarak adlandırılır. İyot kaynakları yeterli olan ülkelerde ise, insanlara yiyecek ve 19 ilaçlarla fazla miktarda iyot verildiğinde, tiroit hormon sentezi azalmasına bağlı olarak guatr gelişir; bu da nonendemik guatr olarak adlandırılır (23,79,80). Multinodüler guatr (MNG) ise; tiroit bezinin birçok yerinde nodüllerin büyümesiyle oluşur. Tiroit nodülleri; toksik ya da nontoksik, diffüz ya da nodüler ve soliter nodül ya da multiple nodüler şeklinde sınıflandırılabilir (81). Soliter nodüler guatrlarda, ince iğne aspirasyon biyopsisi ile değerlendirilen 1.5 cm'nin altındaki nodüllerde hem klinik hem de sitopatolojik malignite kriterleri yoksa; medikal tedavi ile izlem yapılabilir. Diffüz ve ötiroit guatrlarda, supresyon tedavisinin yararı olmakla birlikte, soliter nodüllerde bu tedavinin yararı sınırlıdır (83). Supresyon uygulanan hastalar yakından izlenmeli, her yıl ultrasonografi ile nodülün büyüyüp büyümediği belirlenmeli ve sitopatolojik olarak değerlendirilmelidir. Tedavi altında iken büyüyen nodülde tek tedavi cerrahidir (23,85). Multinodüler guatrlarda, kötü kozmetik görünüm, hava yolu tıkanıklığı, malignite şüphesi varsa cerrahi tedavi önerilmektedir. Baş ve boyuna radyasyon almış veya ailede tiroit kanseri öyküsü olan multinodüler guatrlı hastalarda, kanser riski %40'tır. Ayrıca; bu hastaların yarısında kanserin, dominant nodül dışındaki bir bölgede yerleştiği gösterildiğinden, cerrahi tedavi endikedir. Küçük asemptomatik MNG'de, ultrasonografi ile izlem yapılabilir. Büyüyen nodüller, ince iğne aspirasyon biyopsisi ile malignite gelişimi açısından takip edilirler (80). B-ENFLAMATUAR HASTALIKLARI Günümüzde tiroidit terimi yalnız tiroit bezinin inflamatuar hastalıkları için değil, belirgin özellikleri fibrozis veya lenfositer infiltrasyon olan hastalıkları için de kullanılmaktadır(86). Tiroit infeksiyonları akut, subakut ve kronik olmak üzere 3'e ayrılabilir(87). Subakut tiroiditler; subakut granülomatöz tiroidit ve subakut lenfasitik tiroidit olmak üzere iki gruba ayrılır. Kronik tiroiditlerin Hashimoto tiroiditi ve Riedel tiroiditi olmak üzere başlıca iki tipi vardır. Tablo-4: Tiroiditlerin sınıflandırması(88). *Akut Süpüratif Tiroidit *Subakut Tiroidit - Subakut Granülomatöz Tiroidit (De Quervain Tiroiditi) - Subakut Lenfositik Tiroidit (Sessiz Tiroidit) *Kronik Tiroidit - Hashimoto tiroiditi (Lenfositer Tiroidit) - Riedel 's tiroditi (İnvaziv Fibröz Tiroidit) - Sifiliz ve Tüberküloz gibi spesifik infeksiyonlara bağlı kronik tiroiditler 20 Akut Süpüratif Tiroidit: Tiroit bezinde bakterilerin yol açtığı piyojenik bir infeksiyon hastalığıdır(86,87,88). En sık etken Stafilokokus Aureus'tur(87,88). Çocuklarda ve kadınlarda daha çok rastlanır. Akut tiroidit sıklıkla süpürasyon ve abse oluşumu ile birliktedir. Hastalık boynun ön tarafında şiddetli ağrı, ateş ve titreme ile başlar. Boyun hareketlerinde ağrı, ciltte kızarıklık, ısı artışı, dispne gibi şikayetler gelişebilir. Tedavide antibiyoterapi uygulanır. Eğer abse gelişmişse cerrahi drenaj gerekmektedir. Subakut Granülomatöz Tiroidit: Hastalık 1904 yılında De Quervain tarafından tarif edilmiştir. En sık 20-50 yaş arasında ve kadınlarda görüıür(88). Hastalığın viral kaynaklı olduğu düşünülmekte olup, çeşitli virüslere ait antikorlar saptanmıştır(87,88). Hastalığın gelişmesinde genetik bir predispozisyon buluduğu ve tüm etnik gruplarda hastalık ile HLAB35 arasında yakın bir ilişki bulunduğu belirtilmiştir(86,88,89). Çoğunlukla üst solunum yolu infeksiyonunu takiben gelişir(88). Halsizlik, ateş, boyun ağrısı ve kas ağrısı genellikle mevcuttur. Kanda artmış T3 ve T4 düzeyleri ile birlikte iyot uptake süpresyonunun bulunması subakut granülomatöz tiroidit için tipiktir. Bulgular genellikle 4 ila 10 hafta içinde kaybolur. Kortikosteroid kullanımı ile bu süre azalır(88). Subakut Lenfositik Tiroidit: Hastalıkta genellikle tirotoksikozda görülen semptom ve bulgular görülmektedir. Geçici tirotoksikoz ve %50-60 oranında glandda büyüme tespit edilir(88). Ancak hassasiyet nadiren görülür. Hastaların %40'ında 4 ila 16 hafta süren geçici hipotiroidi dönemi olur. %5'ten azında hipotiroidi kalıcı hal alır. Tedavide antitiroit ilaçlar fayda sağlamazken, prednizolon tedavisi semptomları ve inflamasyonu azaltabilir. Hipotiroidi dönemde ise T4 verilerek semptomlar tedavi edilebilir. Hashimoto Tiroiditi: Otoimmün bir hastalık olan Hashimoto tiroiditi en sık görülen tiroidit şeklidir. Kadınlarda 9 misli fazla görüıür(87). En sık 30-60 yaşlarda ortaya çıkar. Klinik belirtiler nospesifik olmakla beraber hastaların %20'sinde hipotiroidizm belirtileri ilk bulgulardır. Literatürde tiroit papiller kanseri ile Hashimoto tiroiditi arasında % 1 ila 23 arasında değişen birliktelikler bildirilmiştir(88,90). Hastaların %50-80'inde troglobulin antikorları, %90-100'ünde mikrozomal antikorlar bulunur(86,87,89). Tedavide hormon replasmanı uygulanıp, ancak bası belirtileri ve habaset şüphesi bulunanlarda cerrahi düşünülmelidir(88). Riedel Tiroiditi: 1896 yılında Riedel tarafından tarif edilmiştir. Çoğunlukla 3060 yaş arasında görülür(89). Ağrısız, yavaş büyüyen taş gibi sert kitle mevcuttur. 21 Hastalar genellikle ötiroit halindedir. Obstrüksiyon bulguları varlığında cerrahi yöntemler uygulanır (wedge rezeksiyon). C-TİROİT BEZİNİN SELİM TÜMÖRLERİ Yapılan çalışmalarda tüm insanların yaklaşık %4'ünde tiroit nodülü olduğu saptanmıştır. Bunların %50'sinde tek, %50'sinde ise çok sayıda nodül mevcuttur(91). Ancak küçük çapta nodülü olan ve fizik muayenede saptanamayan nodüller bazen bir ömür boyu semptoma neden olmazlar. Çoğu insidental olarak saptanırlar. Semptoma yol açtıkları zaman kanama, nekroz, kistik dejenerasyon, kalsifikasyon gibi bir komplikasyon akla gelmelidir. Tiroit nodülleri normal bez lobülü veya herhangi bir fokal lezyon olabileceği gibi karsinom da olabilir. Adenomlar ise histopatolojik olarak saptanan, spesifik, yeni ve benign bir doku büyümesidir. Tiroit bezinin benign tümörleri denilince akla foliküler adenomlar gelmektedir(91). Benign tiroit tümörlerin sınıflaması Tablo-5'te gösterilmektedir. Tablo-5: Tiroit bezinin benign tümörlerinin sınıflandırılması . • ADENOMLAR - Foliküler AdenomIar: *Fetal (Mikrofoliküler) *Kolloid (Makrofoliküler) *Embriyonal (Trabeküler) *Hürthle hücreli (Oxyphil) - Papiller Adenomlar - Atipik Adenomlar • TERATOMLAR I-ADENOMLAR: Histolojik inceleme ile saptanan, spesifik olarak yeni ve selim doku hiperplazisidirler. • Foliküler adenomlar: Foliküler hücre klonlarının aşırı üretimi sonucunda ortaya çıktığı düşünülmektedir(91). İyi sınırlı tek lezyonlar şeklinde olup, genellikle adenomu normal tiroit dokusundan ayıran bir kapsül vardır. Hücresel özellik ve içerdikleri kolloid miktarına göre alt gruplara ayrılırlar. - Kolloid adenomlar: Jelatinöz kıvamda nodüler guatr lezyonlarına benzerler. Malign potansiyel taşımazlar. Büyük miktarda kolloid içeren folikülerden oluşurlar. 22 - Hürthle hücreli adenomlar: çoğu zaman malignite potansiyellerini saptamak zor olduğundan genellikle 'Hürthle hücreli neoplazm' olarak adlandırılırlar. Cerrahi girişim çoğu zaman kaçınılmazdır. - Fetal adenomlar: Küçük foliküllerden oluşan tiroit adenomu olup, malignite potansiyelleri oldukça düşüktür. - Embriyonel adenomlar: Normal tiroit dokusuna benzeyen üç boyutlu şeritler halinde yerleşen hücrelerden oluşurlar. - Papiller adenomlar: Malignite potansiyelleri oldukça yüksektir. Cerrahi endikasyon kaçınılmazdır. II-TERATOMLAR: Tiroit bezinde teratom oldukça ender görülmektedir. çoğu benign olmakla beraber malign teratomlar da görülebilir. Tedavi: Tiroit adenomları malignitelerden mutlak suretle ayrılmalıdır. Prolifere olarak bası belirtilerine yol açan, ayrıca klinik olarak hastayı rahatsız eden adenomlarda, adenomun olduğu tarafa total lobektomi yapmak uygun cerrahi tedavidir(91). 9. TİROİT NODÜLLERİNE YAKLAŞIM Amerika Birleşik Devletleri'nde erişkin popülasyonda tiroit nodülü bulunma olasılığı %4-7’dir. Türkiye'de yapılan bir çalışmada bu oran % 10 olarak bulunmuştur. Ultrasonografi taramaları ve otopsilerde ise bu oran %30-50 olarak saptanmıştır. Normal boyutlarda veya hipertrofiye olmuş tiroit bezinde tek bir nodül varsa soliter tiroit nodülü, birden çok nodül varsa multinodüler guatr denir. Dominant nodül deyimi ise multinodüler guatr vakalarında boyutu belirgin olarak diğer nodüllerden büyük olan nodülü tanımlamaktadır. Soliter nodüllerde malignite ihtimali % 4.7 iken, multinodüler guatr olgularında ise bu oran %1 civarındadır. Ancak multinodüler guatr vakalarında dominant nodül bulunuyorsa bu oran anlamlı olarak artar. Soliter tiroit nodüllerinin sınıflanması Tablo 14’te gösterilmiştir. Soliter tiroit nodüllerinin tedavisi tam bir karmaşaya neden olmuştur. Çünkü hastalar takip edilebileceği gibi, geniş rezeksiyonlar da yapılabilmektedir. Soliter nodüllerde akılda tutulması gereken bir nokta da bunun bir metastaz olabileceği ve altta yatan ana hastalığın malign melanom, meme kanseri veya hipernefrom bulunabileceğidir(92). Ayrıntılı bir anamnez ve fizik muayene ile tanı neredeyse konabilir. Özellikle çocukluk çağlarında baş boyun bölgesine radyasyon alan ve belli coğrafi bölgelerde 23 ikamet eden hastalarda fizik muayene bulguları doğrultusunda tanıya ulaşmak mümkündür(93). Soliter tiroit nodüllerinde malignite risk kriterleri: 1.Yirmi yaşından küçük, altmış yaşından büyük olmak, 2.Ailede tiroit nodülü öyküsünün olması, 3.Erkeklerde kadınlara göre daha sıktır. 4.Çocukluk çağlarında baş boyun bölgesine radyasyon alımı riski arttırır. Bu konuda yapılan bir çalışmada çocukluk çağında radyasyonla karşılaşan ve 30-40 yıl izlenen hastalarda, %37 sıklıkla tiroit nodüIüne ve %10 sıklıkla tiroit kanserine rastlanmaktadır. Gelişen bu kanserlerin çoğunluğunu papiller karsinomlar oluşturmaktadır . NodüI çapının 3 cm' den fazla olması malignite kuşkusunu arttırır. 6. NodüIde kısa süre zarfında olabilen büyüme, ağrı gibi değişimler malignite şüphesini akla getirmelidir. 7. Bazı coğrafyalarda daha yaygın görülür. Ülkemizde karadeniz ve iç anadolu bölgelerinde daha sık görülmektedir. 8. Beraberinde ses kısıklığı, disfaji, vena kava sendromu, boyunda palpabl lenf nodülü varlığı. 9. Multiple endokrin neoplazi öyküsü bulunması, 10. Evvelce tiroit kanseri nedeniyle tedavi edilmiş hastada yeni nodül oluşması malignite ihtimalini arttırır. Tiroit nodüllerinde tanı yöntemleri: 1. Ayrıntılı anamnez ve fizik muayene 2.TSH başta olmak üzere tiroit fonksiyon testleri 3.Ultrasonografi 4.Tiroit sintigrafisi 5.Bilgisayarlı tomografi veya magnetik rezonans 6.İnce iğne aspirasyon biyopsisi Tiroit fonksiyon testlerinden en yararlı yöntem sensitif TSH' dır. Malignite tanısında tiroit fonksiyon testlerinin değeri yoktur. Çünkü tiroit karsinomlarının yaklaşık %60'ı ötroididir. Hipertiroidiye yol açan hiperfonksiyone toksik nodüllerde ve kronik otoimmun tiroiditlerde malignite potansiyeli daha azdır. Ailede medüller tiroit karsinomu anamnezi varsa uyarılmış tirokalsitonin seviyesi önem kazanır. Küçük tiroit nodülü olan hastalarda eğer sensitif TSH düzeyi normal iken tiroglobulin seviyesi yüksek ise akla tiroit karsinomu gelmektedir. Radyasyon öyküsü olan hastalar haricindeki tiroit bezinde nodül saptanan hastalarda uygulanması gereken ilk tanı 24 yöntemi İİAB'dir. Geçmişte baş boyun bölgesine radyasyon almış hastalarda tümörün multisentrik olma ihtimali fazla olduğundan İİAB yanıltıcı olabilir. Tablo-6: Soliter tiroit nodüllerinin sınıflandınlması. Soliter tiroit nodülleri 1.Spontan oluşanlar 2.Parsiyel tiroidektoınilerden sonra kompansatuar olarak oluşanlar Hiperplastik Non neoplastik nodüller (pseudo nodül) 1.Akut bakteriyel tiroidit 2.Subakut tiroidit 3.Hashimoto tiroidit 1.Solit 2.Kistik Enflamatuar Benign neoplazmlar Non fonksiyonel Fonksiyonel Adenomlar Primer karsinomlar 1.Papiller ca 2.FoliküIer ca 3.Anaplastik ca 4.Medüller tiroit ca Malign neoplazmlar Lenfoma Tiroit bezine metastaz yapan tümörler Malign melanom Meme ca Hipernefrom İnce iğne aspirasyon bivopsisi (İİAB): Sitopatolojik tanı için İİAB kullanılır. Trucut ve Vim Silverman iğnelerinin kullanıldığı insizyonel biopsilerde nodülün malign ve benign ayrımı yapılabilir. Ancak iğnelerin kalın olmasından dolayı kanama, hematom, trekeal ve rekürren sinir yaralanmaları gibi ciddi komplikasyonlara yol açabilir. Ayrıca insizyonel biopsi yöntemi de kullanılabilir. İ.İ.A.B' nin avantajları: 1.Kolay uygulanabilir ve ucuz bir yöntemdir. 2.İnce iğneler kullanıldığı için komplikasyon oranları düşüktür. 3.Hasta uyumu daha iyidir. 4.Yetersiz örnek alınan hastalarda tekrarlama kolaydır. 1 cm' den küçük ve 4 cm'den büyük olan nodüllerden İİAB ultrasonografi eşliğinde yapılmalıdır. İİAB foliküler hücreli adenomu ve hurthle hücreli adenomu 25 karsinomdan ayıramaz. Bu ayrımı yapmak için damar ve kapsül invazyonunun gösterilmesi gerekir. Bu da ancak. histopatolojik inceleme ile yapılabilir. İİAB'nin negatif olması kanser olmadığı anlamına gelmez. Nodülün diğer özellikleri göz önüne alınarak tedavi planlanmalıdır. Yalancı pozitif ve negatiflik: Yetersiz örnekleme yalancı negatiflik değildir. İİAB' nin tekrarlanmasını gerektirir. 13.071 hastayı kapsayan 8 ayrı seri incelendiği zaman benign sitoloji saptanan hastaların %26'sında cerrahi sonrası malignite saptanmıştır. Şüpheli malignite bulguları olan hastalarda bu oran %50 olarak saptanmıştır. 18.183 hastayı içeren bir başka çalışmada İİAB'nin yanlış pozitiflik oranı %2.9, duyarlılığı %83, özgüllük %92 olarak. saptanmıştır(61). Genel anlamda yalancı pozitiflik ve negatiflik oranları %5'den azdır. İİAB'nin güvenli bir tanı aracı olmasından dolayı nodüllerde cerrahi girişim %40 oranında düşerken, çıkarılan nodüllerde kanser oranı %50 oranında artmıştır(62). İİAB kistik nodüllerde tedavi amaçlı da kullanılabilir(93). Tiroit ultrasonografisi: Çapı 0,5 cm' den büyük nodüller ultrasonografi ile görülebilir. Ultrasonografide malign değişikliklerin gösterilmesi zordur. Renkli incelemelerde nodül içindeki vaskülarizasyon değişiklikleri malignite lehine yorumlanabilir. USG'de nodüllerin solid veya kistik ayrımı gösterilebilir. Nodülün çapında olan değişiklikler USG ile izlenebilir. İİAB yapıldıktan sonra kalan dokuların takibi USG ile yapılabilir(93). Tiroit sintigrafisi: Tiroit nodüllerinin izlenmesi ve belirlenmesinde ultrasonografi ile bereber kullanılır. Sintigrafi ile selim ve habis ayrımı yapılamaz. Nodüllerin fonksiyonları ile ilgili bilgi alınır. Nodüller soğuk, ılık ve sıcak olarak üç gruba ayrılır. 5000 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada nodüller %84 oranında soğuk, %10.5 oranında ılık ve %5.5 oranında sıcak olarak saptanmıştır(93). -Soğuk nodüllerde %16 -llık nodullerde %9 -Sıcak nodullerde %4 oranında malignite riski saptanmıştır. Sıcak nodüllerde malignite oranının yüksek belirtilmesinin nedeni olarak aslında malignite alanının direkt nodülden dolayı değil, nodül ile dokunun birleşim yerinden kaynaklanması öne sürülmüştür(93). 26 Nodülün seyri: Takip edilen nodüllerde çap arttıkça malignite ihtimalininde artacağı unutulmamalıdır. Sonuç olarak şöyle söylenebilir; riskli gruba girmeyen 1,5 cm' den küçük nodüller izlenip, daha büyük nodüllere İİAB yapılmalıdır(94) . Tedavi: 1. 1,5 cm üzerindeki nodüllerde İ.İ.A.B yapılır. Malignite yoksa hastalar medikal olarak izlenebilir. T4 ile supresyon tedavisi yapılabilir. Tedavi altındayken büyüyen nodüllerde cerrahi endikasyon vardır. T4 supresyon tedavisi ile nodülün küçülmesi sağlanamasa da en azından ilerlemesi engellenebilir. 2. Serum sensitif TSH düzeyi düşük olan, sintigrafide sıcak olarak saptanan nodüller otonom nodüldür. Bu olguların %80'i ötiroidi, %20'si hipertroididir. Otonom nodüllerde çap ve yaş arttıkça toksik nodül potansiyeli artar. Çapı 3 cm' den küçük nodüllerde takip, daha büyük nodüllerin ise cerrahi tedavi gerekir. Kistik nodüller: Ultrasonografide saf kistik tiroit nodülü saptanan hastalarda İİAB hem tanı amaçlı, hem de tedavi yöntemi olarak kullanılır. Büyük bir çoğunluğu selim karakterdedir. Kist aspirasyonundan sonra geride solid komponent kaldıysa, İİAB ile kalan dokudan biopsi alınmalıdır. Nüks eden kitlelerde aspirasyon 3 kez tekrarlanmalıdır. Dört kez yineleyen kistlerde cerrahi endikasyon söz konusudur. Çapı 4 cm' den büyük olan kistlerde direkt cerrahi endikasyon mevcuttur. Kistler eğer tiroglossial kaynaklı ise yine cerrahi endikasyon vardır. 10. TİROİT KANSERİ GELİŞİMİ VE ONKOGENEZ Tiroit malignitelerinin çoğu yavaş seyirlidir. Çoğunluğu yaşam süre ve kalitesini etkilemez. Pek az bir kısmı ise lokal nüks ve metastazlar yaparak mortalite ve morbiditeye sebep olmaktadır. Günümüzde tiroit kanserinde prognozun yaş, tümör boyutu, histolojik grade, lokal yayılım ve uzak metastazlara bağlı olarak değiştiği düşünülmektedir. Tiroit hücrelerinin büyümesi ve farklılaşması için hücreye önce bir stimulus gereklidir. Uyaranların bağlandığı reseptörler aracılığı ile sitoplazmada bulunan sinyal aktarım proteinleri aktive olur, hücre çekirdeğinde bulunan transfaktörler aktive edilerek gen aktivasyonu ve protein sentezi başlar. Böylece ilgili gen de transkripsiyonlar başlar. 27 Bu genlerin tümör başlangıcı ve gelişiminde önemli rol oynadıkları düşünülmektedir. Beraber bulunduklarında ise tümör oluşturucu etkileri artmaktadır. Özellikle burada belirtilmesi gereken nokta, bir dizi hücre p53 mutasyonuna uğrar ise oldukça invazif bir kanser olan anaplastik karsinomun ortaya çıkacağıdır. Yine tümör süpresör genlerin kaybı, anaplastik tiroit kanserlerinde %42 oranında saptanmaktadır(95). Tablo-7: Tiroit kanserleri ile ilişkili gen ürünleri. Tiroit kanserleri Gen ürünleri Papiller tiroit karsinomu Ret /PTC, c-met, H-ras, trk, myc, fos Folikü1er tiroit karsinomu K-ras, myc, fos Medüller tiroit karsinomu Ret, Ret / MTC Anaplastik tiroit karsinomu P53 11. TİROİT KANSERLERİ VE CERRAHİ TEDAVİSİ Tiroit kanserlerinde kadın/erkek oranı 3/1' dir. İyi diferansiye tiroit karsinomlarında yaşam beklentisi yüksektir. Hastaların çoğu başka hastalıklar nedeni ile kaybedilmektedir. Tiroit kanserlerinin nasıl tedavi edileceği konusunda dünyanın farklı yerlerinde farklı protokollerin uygulanması ve tedavi konusunda tam bir mutabakat sağlanamamış olması hastalığı daha önemli bir noktaya taşımaktadır. Tiroit kanserleri, endokrin kanserler içinde over kanserlerinden sonra ikinci sıradadır. Kanserden ölümlerde tiroit kanserinin oranı %0,4 tür(95). Toksik nodüler guatr vakalarının %1' inde, nontoksik multinodüler guatr vakalarının %4-16' sında, soliter tiroit adenomlarının %33'ünde kansere dönüşme tarif edilmiştir. Eksternal alınan radyoterapi, beslenme faktörleri (iyot eksikliği, guatrojenler), hormonal faktörler, alkol ve selim tiroit hastalığı, tiroit kanserinin etyolojisinde yer alan faktörlerdir (Tablo-8). Yapılan hayvan deneylerinde artmış TSH düzeylerinin tiroit tümörlerine yol açabileceği ortaya konmuştur(97). Tiroit karsinomlarında klinik bulgular kanser türüne ve hastalara göre oldukça geniş bir alanda farklılık gösterir. Genellikle iyi diferansiye tiroit karsinomları uzun süreden beri varolan ve gelişme göstermeyen asemptomatik kitleler halinde başvururlar. Bununla birlikte uzun süreden beri sessiz duran guatrda hızlı bir büyüme veya yeni 28 gelişen bir tiroit kitlesi şeklinde de ortaya çıkabilir. Ancak esas olarak papiller ve foliküler karsinomların %70'i, medüller karsinomların %50'si asemptomatik seyreder. Erişkin popülasyonun %4-7' sinde klinik olarak belirgin tiroit nodülü mevcuttur. Ancak bu nodülerin çoğu benign olup, malignite oranı %5'tir(95). Otopsi raporlarında insidental olarak rastalanabilen tiroit karsinomları yaşam süresinin uzun olabileceğini akla getirmektedir. Okült karsinomlar genelde benign davranışlıdır. Anaplastik tip tiroit karsinomunda ortalama yaşam beklentisi 1 yıldır. Papiller, foliküler ve hürthle hücreli karsinomlar primitif dokulardan kaynaklanırlar. Bu dokular tiroksin ve triiyodotironin yapımından sorumludurlar. Medüller karsinomlar nöral krestten kaynaklanırlar. Foliküler hücrelerden kaynaklanan tiroit kanserleri, indiferansiye (anaplastik) ve diferansiye (papiller, foliküler, hürthle hüc.) karsinomlar olmak üzere 2 gruba ayrılırlar. Mikst papiller-foliküler karsinornlar ve papiller karsinomun foliküler varyantı, papiller kanserler içinde sınıflandırılır.(Tablo9) Hastalara tiroit kanseri tanısını koyabilmek için sintigrafi, ultrasonografi ve İİAB yaklaşım triadı çok önem kazanmaktadır(91). Komplike vakalarda boyun ve toraks MRG çalışmaları giderek önem arzetmektedir. Sonuç olarak diyebiliriz ki, tiroit kanseri birçok hastada insidental olarak saptanabileceğinden tanıda bize yardım edebilecek tüm tetkikler yapılmalı fakat cerrahi yaklaşıma yardımcı olamayacak gereksiz tetkiklerden özellikle kaçınılmalıdır. Anaplastik varyasyonlar tiroit karsinomlarında her zaman varolabilir. Tablo-8: Tiroit kanseri etiyolojisinde etkili faktörler. -Radyasyon -Diyette iyot eksikliği -Coğrafi bölge (İzlanda, Hawaii, volkanik bölgeler) -Guatrojenler (kimyasal, diet) -Daha önce varolan tiroit hastalıkları (Koloidal nodüler guatr, Graves hastalığı, -Hashimoto tiroiditi -Daha önce tiroit ameliyatı geçirmiş olmak -İlaçlar (fenobarbital, difenoksilat, griseofulvin, bisacodil, spironolakton, oral kontraseptifler, prolaktin inhibitörleri, östrojen preparatları) -Yaş (genç orta yaşta insidans yüksek) -Cinsiyet (kadınlarda insidans yüksek) -Irk (Yahudiler) -Aile öyküsü -Obezite -Multiparite -Alkolizm -Meme kanseri öyküsü -Gardner sendromu, Cowden hastalığı -Paratiroit adenomu 29 Tablo-9: Tiroit bezinin malign tümörleri(98) Papiller karsinom %80-90 -Klasik tip %70-75 -Foliküler varyant %8-13 -Uzun hücreli (Tall cell) %12 -Hürthle hücreli (Oksifilik) %2 -Diffüz sklerozan Şeffaf hücreli (Clear cell) -Kolumnar hücreli -Solid trabeküler -Diffüz sklerozan -Solid trabeküler Foliküler karsinom % 5-15 Hürthle hücreli karsinom %0.4-10 Medüller karsinom % 3-5 -Klasik tip -Medüller-foliküler tip İndiferansiye( anaplastik) karsinom - İğsi hücreli -Dev hücreli -Küçük hücreli Kötü Differansiye karsinornlar -İnsüler karsinom -Kolumnar hücreli karsinom -Mukoepidermoid karsinom -Müsinöz karsinom Malign lenfomu %1-2 Teratomlar Karsinosarkom Fibrosarkomlar 30 A) Papiller Tiroit Karsinomu Tüm tiroit karsinomları içerisinde %80-90 sıklıkla en sık rastlanan tiptir. Yaş grubu olarak genç(20-40 yaş) insanlarda görülme eğilimindedir. Oldukça yavaş gelişir ve yavaş seyirlidir. Uzun dönem lokalize kalma eğiliminde olduğundan iyi bir prognoza sahiptir. Eksternal alınan radyasyon dozu ile geç dönemde papiller kanser oluşum sıklığı artmaktadır. Papiller kanser tiroit folikül hücrelerinden köken alır. Mikroskopik olarak büyük veziküller arasında düzensiz nükleus yapıları vardır. Papiller karsinomlarda %40-50 oranında, papillaların fibrovasküler stroma bölgelerinde "Psammom cisimcikleri" olarak adlandırılan tabaka şeklinde kalsifikasyonlar bulunur(99). Radyolojik tetkiklerde kitle içinde psammom cisimlerinin görülmesi patognomoniktir(100). Papiller kanserlerin yaklaşık %8-13.8'inde tümör bir kapsül ile çevrelenmiştir(99). İyot tutma yeteneği sayesinde TSH ile uyarılabilen, tiroit hormonu ve tiroglobulin sentezleyebilen tümörlerdir. Bu kitleler tiroit dokusu gibi çalışırlar. Lezyon eğer tek tiroit lobunda ise eski araştırma ve kaynaklara göre istmusuda içine alan tek taraflı lobektomi yeterlidir. Ancak yeni yapılan çalışmalarda asıl lezyonun karşı tarafında bulunan lobda da mikrokanser görülme olasılığı %85 olarak bulunmuştur. Yine Russel ve arkadaşlarının yaptığı çalışmalarda papiller kanserlerde birden çok odakta kanser görülme oranını %87.5 olarak bulunmuştur(100). Literatürde multifokalite ile ilgili olarak %20 ile %88 arasında oranlar verilmektedir(101). Bu nedenle seçilecek cerrahi tedavi şekli total tiroidektomi olmalıdır. Papiller kanserlerde de indiferansiye gelişim süreci olabileceğinden total tiroidektominin önemi daha da artmaktadır. Lenfatik yolla metastaz yapma eğilimindedir. Ameliyattan sonra TSH'yı kontrol altında tutmak için ömür boyu tiroit hormon replasman tedavisi gerekebilir. Tiroit operasyonlarından sonra yapılan I-131 ablasyon tedavisi ve TSH baskılama süreci ile hastalığın sürvisi anlamlı ölçüde uzamaktadır. Hastalarda varolan akciğer matastazları da I-131 ablasyon tedavisine çok iyi cevap vermektedir. Papiller tiroit kanserleri, tümörün büyüklüğüne ve lokal yayılma durumuna göre üç sınıfa ayrılır(99); 1)- Okkü1t papiller kanser 2)- İntratiroidal papiller kanser 3)- Ekstratiroidal papiller kanser 31 Çapı 1 cm'den küçük olan kanserler okült papiller kanser olarak adlandırılır. Ayrıca Dünya Sağlık Teşkilatı "Papiller mikrokarsinom" deyimini kullanmıştır. Çoğu zaman papiller karsinomların tiroit içi büyüklüğü 1cm'yi geçmesine rağmen kapsül invazyonu sık değildir. Papiller mikrokarsinomlu olgularda yapılan çalışmalarda; multifokal ve bilateral bulunma oranları %20 olarak, bölgesel lenf nodlarına metastaz oranları ise %23-67 olarak saptanmıştır(90,93). Çeşitli otopsi çalışmalarında okkült papiller kanser oranları %2 ile %36 arasında bulunmuştur. Okkült papiler kansere bağlı mortalite oldukça nadirdir(99). Tiroit dokusu içi yayılım lenfojen yayılım şeklidir. Papiller karsinomlar multisentrik olma eğilimindedir. Uzak metastazlar lenfojen yayılımla olur. Birçok patolojik özellik göstermesine rağmen papiller tiroit karsinomları diğer subtiplere göre prognoz açısından oldukça iyi seyreder. Klinik bulgular çeşitlilik gösterebilir. Tiroit bezinde sert ağrısız bir nodü1 veya nodüller bulunabilir. Servikal lenfadenopatiyle karşımıza çıkabilir. Uzak metastaz bulgusu ilk bulgu olabilir. En sık akciğer ve kemik metastazları görülür. Tanı anında ses kısıklığı olabilir. Çocuklarda tanı anında %80 oranında servikal lenfadenopati, % 15 oranında akciğer metastazı bulunmaktadır. Cerrahi tedavi: Papiller tiroit karsinomları yavaş seyirli, lokalize kalma eğiliminde olan, seyrek metastaz yapan, oluşumu için uzun yıllar gereken, tedaviye çoğu zaman olumlu cevap veren bir tümör olduğundan amaç hastaların normal hayat süresinin yeniden kazandırılmasıdır. Ancak cerrahi tedavide tam bir fikir birliği sağlanamamıştır. Yapılabilecek minumum operasyan, lezyonun olduğu tarafı içine alan lobektomi ve istmusektomidir(100). Bu girişimde karşı taraftaki rekküren laringeal sinir ve paratiroidlerin zarar görme riski yoktur. Ancak bu olgularda yaklaşık %7 oranında lokal rekürrens görülmekte, ve bunların da yarısı mortal seyretmektedir. Son yıllarda birçok araştırmacı lezyonların total veya totale yakın tiroidektomi ve istmektomi ile tedavi edilmesinden yana tavır koymuşlardır. Son yapılan çalışmalarda hipertiroidi vakalarında bile, total tiroidektomi yaklaşımı ön plana çıkmaktadır. Keza hipertiroidili hastalarda da karsinom görülebildiğinden, total tiroidektominin önemi ortaya çıkmaktadır. Papiller karsinomlarda total tiroidektomi tercih edilmesinin çeşitli nedenleri ortaya konmuştur; -Papiller karsinomlarda tümörün mu1tisentrik olma eğiliminin fazla olması, 32 -Kemik metastazlarını saptamada radyoaktif iyot ile tüm vücut taraması yapılabilmesi için, -Kalan tiroit dokusundaki mikroskopik kanser odaklarından indiferansiye kanser gelişebileceğinden, -Tiroglobulinin bir belirteç olarak kullanılabilmesi için, -Radyoaktif iyot dozunu terapötik olarak azaltmak için de tiroit kitlesinin olabildiğince küçültülmesi gereklidir. Sonuç olarak papiller tiroit kanserlerde ideal tedavinin total tiroidektomi olduğu söylenebilir. Yine hastaların tümüne santral lenfatik disseksiyon uygulanması, bu bölgeden çıkacak metastazlara müdahalenin zorlaşmasından dolayı bazılarınca önerilmektedir. Lateral boyun disseksiyonu ise yalnızca bu bölgeye metastaz saptanırsa uygulanmalıdır. Disseksiyon modifiye radikal boyun disseksiyonu şeklinde olmalıdır. Radyoaktif iyot tedavisi Radyoaktif iyot, tiroit karsinomlarında hem metastazların saptanması. hem de tedavisinde kullanılır. Tümör hücreleri TSH’ nın etkisi ile I -131' i tutarlar. Ancak papiller kanser tedavisinde radyoaktif aktif iyot rutin bir tedavi yöntemi olmamalıdır. Yalnızca cerrahi olarak tedavi edilemeyen metastazlarda uygulanmalıdır. TSH' nın baskılanması TSH'nın baskılanması ile tümör dokusunun büyümesi engellenir ve bakiye dokunun supresyonu sağlanır. Bu amaçla hastalara ömür boyu T4 ile süpresyon uygulanmalıdır. Prognoz Genel olarak insanlarda görülen tüm solid tümörler içinde en iyi prognozlu tümörlerdendir. 10 yıllık sağkalım %85'dir. Papiller tiroit karsinomlarında cerrahi ve diğer neoadjuvan tedavilerden sonra nüks veya metastaz sıklığı fazla değildir. Modifiye radikal lenf nodu disseksiyonun ve matastatektominin sürviye katkıları konusu halen tartışmalıdır (100). B) Foliküler Tiroit Karsinomu Foliküler tiroit kanseri, papiller kanserden sonra ikinci sıklıkta görülen diferansiye tiroit kanseridir. Tiroit kanserlerinin %5-15'ini oluştururlar(103). Foliküler epitelden kaynaklanırlar. İleri yaşlarda ortaya çıkma eğilimindedir. Özellikle 50 yaşını aşmış kadınlarda sıktır. Genellikle tek ve ünisentrik, kapsüllü tümörlerdir. Küçük 33 boyutlarda olma eğilimi fazladır. Yavaş bir seyir ve gelişim izlemesine rağmen yaygın damar ve kapsül invazyonu olan büyük tümörlerde prognoz kötüleşmektedir. Uzun zamandan beri varolan guatr zemininden gelişebilir. Endemik guatr olan bölgelerde sık rastlanır. Çoğu vakada soliter tek nodül şeklindedir. Foliküler karsinomlar bölgesel lenf bezlerinden çok akciğer ve kemiklere kan yoluyla metastaz yapma eğilimindedirler(104,105), Uzak metastaz sıklığı %3-33 arasında bulunmuştur. Özellikle kemik, akciğer ve karaciğer metastazları sıktır(103). Litaratürde tiroit dokusu içinde iken bile uzak matastazlar bildirilimiştir.. İİAB yapılan hastalarda foliküler adenom ile karsinom ayrımı yapılamayacağından foliküler neoplazi sonucu ile karşılaşırsak, lezyonun olduğu tarafa lobektomi ve istmusektomi yapılıp, frozen sonucuna göre total tiroidektomi uygulanabilir. Adenom, karsinom ayrımında en önemli husus kapsül ve kan damarı invazyonudur(103). Klinik olarak hastalarda genellikle ötroidi tablosu vardır. Ancak tüm tiroit karsinomlarında olabileceği gibi bazen sıcak bir nodülle de karşımıza çıkabilir. Bazen multinodüler guatr nedeni ile opere olan hastaların patoloji raporlarında foliküler karsinomlarla karşılaşılabilir. Büyük boyutlara seyrek olarak ulaştığı için genellikle fizik muayene bulgusu vermez. Ayırıcı tanıdan adenom ile karsinom ayrımı yapılmalıdır. Eğer mikroskopik olarak az da olsa papiller yapılar varsa, optik olarak şeffaf nükleuslar (Orphan Annie nükleusu) bulunuyorsa ve bu görünüme psammoma cisimleri eşlik ediyorsa bu varyasyonun adı papiller tiroit karsinomunun foliküler varyantıdır. Zira bu tümörler papiller tiroit karsinomu gibi seyrederler. Tedavi Seçilmiş bazı foliküler kanser olgularına yapılabilecek minumum cerrahi operasyon, lezyonun bulunduğu tarafa lobektomi ve istmusektomidir. Bunun için hastanın 35 yaşından genç olması, tümör çapının 1 cm' den az olması ve sadece minimal kapsül invazyonunun bulunması gereklidir. Bu saydığımız kriterler uymayan diğer tüm hastalara uygulanacak tedavi total veya totale yakın tiroidektomi olmalıdır. Aşikar lenf bezi saptanan hastalarda lenf bezi disseksiyonu yapılır. Herhangi bir endikasyonla ilk operasyonlarında totalden daha az tiroidektomi yapılan hastalarda foliküler tiroit karsinomu saptandığında, yaş, tümör büyüklüğü ve invazyon derecesi gibi prognostik faktörler gözden geçirilir. Eğer 1 cm.'den daha büyük bir tümör varsa, kan damarı invazyonu pozitif ise, kapsüler tutulumda buna eklenirse 34 tamamlayıcı tiroidektomi endikasyonu konulmuş olur. Özellikle erkeklerde 50 ve kadında 55 yaş üzeri bir durum söz konusu ise, tümör çapıda 3 cm.' den büyükse tamamlayıcı tiroidektomi mutlaka yapılmalıdır. Uzak metastazla başvuran hastalarda mutlak endikasyon total tiroidektomidir. Metastazlara yapılabiliyor ise metastatektomi yapılmalıdır (103). Radyoaktif iyot tedavisi ya uzak metastazların tedavisi, ya da boyunda teorik olarak kalmış mikroskopik odakların ablasyonu amacı ile kullanılır. Foliküler tiroit karsinomlu olgulara cerrahi sonrası ömür boyu TSH süpresyonu uygulanması genel olarak kabul görmektedir(103) . C) Medüller Tiroit Karsinomu Medüller tiroit kanseri (MTK), intrauterin hayatta nöral krestten ayrılarak tiroit bezine yerleşen parafolikü1er C hücrelerinden kaynaklanmaktadır. Tüm tiroit karsinomlarının yaklaşık %3-5'ini oluşturur(106). 50-60 yaşlarında sık görülür. Olguların %80'inde herhangi bir aile anamnezi bulunmamaktadır. %20 olguda otozomal dominant bir geçiş söz konusu olup, multipl endokrin neoplazilerin bir parçası olarak bulunabilir.(Tablo10) Karsinom gelişmesi bezin farklı kısımlarında birden fazla odakta olabilir. Parafolikü1er hücreler genellikle bezin 1/3 üst kısmıyla, 2/3 alt kısmını birleştiren noktada yer alırlar. Parafolikü1er C hücreleri tiroit hormonu üretmezler. Vücuttaki nöroendokrin sistemin bir üyesi olarak fonksiyon görürler. TSH gibi düzenleyici faktörlere yanıt vermezler. Bu özellikleri ile folikü1er hücrelerden ayrılırlar(106). Kanda kalsitonin seviyesinin yükselmesi karakteristiktir. Metastaz gelişimi için geçen latent süre kısadır. Uzak metastaz oluşturma insidansı fazladır. Tablo-10: Tiroit medüller kanserinin klinik şekilleri. Medüller tiroit kanserleri Birlikte Bulunan Anomaliler I- Sporadik medüller tiroit karsinomu Yok II- Herediter medüller tiroit karsinomu • MEN2A Feokromasitoma, Hiperparatiroidizm • MEN 2B Feokromasitoma,Ganglionöroma, Mukozal nörinomlar, Marfanoid görünüm • Familyal Non-MEN Medüller Tiroit Yok Karsinomu 35 Hastalarda özellikle boyun ağrısı görülmesi patognomoniktir. Diare, Cushing sendromu, depresyon, ses kısıklığı ve uzak metastazlara ait klinik belirtiler görülebilir. MTK tanısı İİAB ile konabilir. Takip ve tanıda kalsitonin, serum kalsiyum değeri, karsinoembriyonik antijen (CEA) ve 24 saatlik idrarda metanefrin tetkikieri kullanılır. Tedavi Tedavi için mutlak suretle total tiroidektomi ve santral lenf disseksiyonu rutin olarak yapılmalıdır. Lenf gangliyonu pozitif olan veya tümör çapı 2 cm'den büyük olan vakalarda santral lenf dissesiyonuna, ipsilateral modifiye boyun disseksiyonu da eklenir. Medüller tiroit karsinomları radyoaktif iyot ablasyon tedavisi, radyoterapi ve tiroit supresyon tedavilerine cevap vermez. MTK'ya yönelik cerrahi operasyondan önce, hastaların paratiroit ve sürrenal bezlerini tetkik etmek gerekir. Metastatik lezyonlara metastatektomi yapılamıyorsa, palyatif amaçla radyoterapi yapılır. Akciğer metastazlarında ise kemoterapi yapılır. Prognoz 10 yıllık sağkalım %10’dur. MEN-2B'de diğer tiplere göre prognoz daha kötüdür. Kalsitonine bağlı olarak diare görülür. Bazen somatostotine bağlı olarak flushing olur. Tedavi olarak somatostatin anologları kullanılar. CEA seviyesinin yüksek seyretmesi metastatik hastalığın göstergesidir(106). Nüks ve metastazların takibinde serum kalsitonin değeri önemli bir yere sahiptir. D) İndiferansive Tiroit Karsinomu (Anaplastik Kanser) Anaplastik tiroit kanseri hızlı büyüme göstererek çevre dokulara kısa zamanda invazyon yapan, seyrek rastlanan bir tiroit kanseridir. Tüm tiroit karsinomlarının % 1-3 'ünü oluşturur(107). İyot eksikligi olan endemik bölgelerde sık görülür. Özellikle kadınlarda ve 7.dekadda sık görülür. Çoğunlukla ani büyüyen bir kitle söz konusudur. Trakeaya bası bulgularına ve metastatik lezyonlara bağlı klinik belirtiler ile ortaya çıkabilir. Kısa zamanda hematojen ve lenfojen yolla metastaz yapma eğilimindedir. Teşhis sırasında çoğunlukla inoperabl dönemdedir. Hastaların çoğu 1 yıl içinde kaybedilir. 10 yıllık sürvi yakalşık %5'dir. Tanı esnasında %75 oranında uzak metastaz vardır. En çok akciğer metastazları görülür. En sık rastlanan metastatik klinik bulgu vene cava superior sendromudur. Diğer tiplerde görülen klinik bulgulardan farkı yoktur. Diğer tiroit karsinomlarından farklı olarak beyin metastazları sıktır. Sürrenal dokusu ve batın içinde metastazlar yaygındır. 36 Anaplastik tiroit kanserleri, bilinen tedavi yöntemlerinin tümüne dirençli olup, kür şansı çok nadirdir. En iyi yaşam süresi cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi kombinasyonu ile elde edilmektedir. Radyoaktif iyot veya hormon tedavisinin olumlu etkisi yoktur. Ölüm sebebi genellikle akciğer metastazlarına bağlı obstrüksiyon bulgularıdır(108). E) Hürthle Hücreli Tiroit Karsinomu Hürthle hücreli kanserin (HHK), tüm tiroit kanserleri içindeki sıklığı çeşitli yayınlarda %0.4-10 arasında değişmektedir. Tiroit foliküler hücrelerinden kaynaklandığına dair bulgular mevcuttur. Benign hürthle hücreli neoplazilere göre daha fazla küboidal ve kolumnar hücre içerir. Tümör olguların %50'sinde bilateral, %30'unda ise multifokalolma eğilimindedir(100). Dünya Sağlık Teşkilatı hürthle hücreli neoplazileri, foliküler hücreli neoplazilerin oksifilik bir türü olarak kabul etmiştir. Radyoaktif iyot tutma bakımından foliküler karsinomlardan ayrılırlar. Hürthle hücre neoplazmı olarak adlandırmak için tümörün enkapsüle olması ve tümör hücre grubunun %80'den fazlasını Hürthle hücrelerinin oluşturması gerekir. Familyal özelliği vardır. Diğer tiroit malignitelerinde, hürthle hücrelerinin görülmesi ve kapsül bulunmaması hürthle hücre varyantı olarak adlandırılır. Klinik En fazla rastlanan klinik bulgu, tiroit lojunda ele gelen kitledir. Kadınlarda daha sık görülmesiyle beraber, erkeklerde prognoz daha kötüdür. Olguların %25'inde tanı anında servikal veya ekstra servikal lenf bezi tutulumu vardır. %5 oranında uzak metastaza ait klinik belirtiler mevcuttur. Uzak metastazlar sıktır ve en sık akciğer metastazlarına rastlanır. Beyin, karaciğer, kemik ve surrenal organ metastazları görülebilir(109). Diğer, tiplerden farklı olarak gastrointestinal sisteme metastazlar bildirilmiştir. Diğer tiroit karsinomlarından farklılaşarak oluşabilir veya beraber bulunabilir. Çocukluk çağlarında baş boyun bölgesine radyasyona maruz kalanlarda sık görülür. Preoperatif olarak bakılan tiroglobulin seviyesinin fazla olaması anlamlıdır. İİAB yaparak hürthle hücreli karsinomu, neoplaziden ayırmak mümkün değildir. Tedavi İİAB' sinde hürthle hücre neoplazisi saptanan hastalara yaklaşım lobektomi ve istmektomi şeklinde olmaktadır. HHK saptanaması durumunda, bilateral ve multifokalolma özelliğinden dolayı tamamlayıcı tiroidektomi uygulanmalıdır. Ancak tümör boyutu 5 cm' den büyük veya 3-5 cm arası ve DNA paterninde anöplodi 37 gösteriliyor ise ideal tedavi doğrudan total tiroidektomiye santral boyun disseksiyonunun eklenmesidir. Yapılan çalışmalarda frozen section duyarlılığı %78 olarak bulunmuştur. Hastaların yalnızca %10’unda radyoaktif iyot tutulumu saptanmıştır(110). Postoperatif radyoaktif iyotla sintigrafi yapılarak rezidüel tiroit dokusunun ablasyonu sağlanabilir. Böylece nüks ve metastazları saptamada, serum tiroglobulin seviyesi duyarlı hale gelir. Kemik metastazlarında radyoterapi sadece palyatif amaçlı olarak yapılmaktadır. Prognoz HHK'ler papiller ve folikü1er kanserlere göre daha agresif seyirlidir. Anöploidi varlığı kötü bir prognostik faktördür. HHK nedeniyle ölen hastaların tümünde anöploidi saptanmıştır. Yine 60 yaş üstünde ve 5 cm'den büyük tümörlerde prognoz daha kötü seyretmektedir. On yıllık sürvi %80 olarak bulunmuştur(109). Nüks ve metastaz takibinde serum tiroglobulini ve sintigrafi kullanılmaktadır. F) Diğer Tiroit Tümörleri I) Tiroit lenfomaları: Olguların büyük kısmında tiroit lenfomaları, Hashimoto tiroiditi ile birlikte bulunur. Yapılan çalışmalarda kronik lenfositer tiroiditli hastalarda, tiroit lenfoması riskinin 70-80 kat daha fazla olduğu görülmüştür. Tüm tiroit kanserlerinin ancak %12'sini lenfomalar oluşturmaktadır(111). Tiroit bezinde görülen lenfomalar genellikle non-Hodgkin lenfomalardır. Fizik muayenede sert, fiske, sıklıkla tek taraflı palpabl tiroit kitlesi mevcuttur. Deneyimli sitologlar tarafından incelendiğinde, tanı için İİAB yeterlidir. Lenfoma tanısı konulduğunda, tiroit glandının sekonder tutulması ile seyreden sistemik lenfomadan ayrımının yapılması gerekmektedir. Günümüzde cerrahi tedavi yalnız tiroit bezinde sınırlı lenfomalı hastalarda önerilmektedir(112). Boyun dışına yayılımı olmayan hastalarda primer tedavi seçeneği radyoterapidir. Boyun dışına yayılım varsa, boyundaki yayılım ileri derecede ise veya lenfomanın grade'i yüksekse tedaviye kemoterapi kombine edilir. Tiroit dışına yayılım olduğunda cerrahi sadece biopsi amacıyla uygulanmaktadır(92). Nükslerde kemoterapi uygulanır. Tiroit lenfomalarında prognoz hastalığın yayılımına ve tümörün grade'ine bağlıdır. Erken saptanan vakalarda 5 yıllık sağ kalım oranı kanser tiroit içinde sınırlı ise %80 civarında olup, boyunda lenfatik yayılım varsa bu oran %35, yaygın tutulurnda ise %5 olarak bulunmuştur(92). 38 II) Tiroit sarkomları Tiroit bazinin en sık rastlanan sarkomu malign hemanjiyoendotelyoma'dır. 50 yaş üstü ve erkeklerde sıktır. Histopatolojik olarak anaplastik kanserlerden ayrımı zordur. Oldukça seyrek görülür. Tedavisi cerrahi girişim sonrası radyoterapidir. Lokal rekürensleri sık olup, prognoz kötüdür. III) Yassı hücreli karsinom Oldukça seyrek görülür. Tedavide cerrahi müdahele sonrası radyoterapi uygulanır. Kemoterapinin yeri yoktur. G) Nüks Tiroit Kanserleri: Cerrahi veya cerrahi ve adjuvant tedaviden sonra tiroit kanserlerinin yeniden ortaya çıkması rekürrens olarak kabul edilir ve üç şekilde kendini gösterir; - Lokal rekürrens, - Bölgesel lenf düğümlerinde rekürrens, - Uzak metastazlar. Genel anlamda diğer kanserlerle karşılaştırıldığında nüksler daha nadir görülmektedir. Rekürrens olan hastaların yaklaşık yarısı bu hastalıktan kaybedilir. Rekürrensin önlenmesi, preoperatif veya en azından intraoperatif dönemde malignitenin tanınması ile mümkündür. Tiroit cerrahisi sırasında dokuların parçalanması da implant yoluyla nükslere neden olabilmektedir(113). Rekürren veya inatçı hastalığın erken tanımı için serum tiroglobulin ve kalsitonin düzeyleri belirli aralıklarla ölçülmelidir. I-131 sintigrafisi, USG, BT ve MRG yöntemleri tanı amaçlı kullanılabilir. Seçilecek tedavi yöntemi total tiroidektomidir. 12. TİROİT KANSERLERİNDE PROGNOSTİK EVRELEME SİSTEMLERİ Diferansiye tiroit karsinomları diğer sistem kanserlerine göre daha selim seyirli ve yaşam beklentisi daha uzun olduğundan prognostik indeks sistemleri önem kazanmaktadır. Evreleme sistemlerinin oluşturulma nedeni kanserlerin seyrini önceden 39 tahmin ederek, uygun tedavi seçimini yaprnaktır(114,115). Tiroid kanseri için uzun süren çalışmalar sonucu birçok evreleme sistemi ortaya konmuştur. Evreleme sistemlerinde genellikle göz önüne alınan kriterler şunlardır: 1. Tümör Boyutu, 2.Yaş, 3.Metastatik özellkiler. 4.Histolojik grade, 5.İnvaziv özellikler, 6.DNA ploidisi. A) TNM SINIFLAMASI TNM sınıflamasında yaş, tümörün histolojik tipi ve yayılıını esas kriterlerdir. •T TÜMÖR Tx : Primer tümör değerlendirilemiyor. TO : Primer tümör bulgusu yok. Tl : 1 cm' den küçük tiroit içi tümör. T2 : 1-4 cm tiroit içi tümör. T3 : 4 cm' den büyük tiroit içi tümör. T4: Tümör tiroit kapsülü dışına invaze. T 4a : tek odak T4b : multisentrik •N LENF NODU Nx : Bölgesel lenf bezleri değerlendirilemiyor. NO : Bölgesel lenf bezlerine metastaz yok NI: Bölgesel lenf bezlerine metastaz var. N1 A : ipsilateral servikal lenf tutulumu. N1B : kontralateral servikal, bilateral veya mediastinal lenf tutulumu. •M METASTAZ Mx : Metastaz değerlendirilemiyor. MO: Uzak metastaz yok. Ml : Uzak metastaz var. 40 Tablo-11: TNM sınıflamasına göre evreleme Papiller ve F oliküler Kanser Medüller Anaplastik 10 yıllık EVRE 45 yaş altı 45 yaş üstü Kanser Kanser sağkalım Evre 1 Mo Tl Tl ---- %95'den fazla Evre 2 Ml T2,T3 T2-T4 ---- %50-95 Evre 3 ------- T4 veya NI NI ---- %15-50 Evre 4 -------- Ml Ml Tümü % 15' in altında B) DİĞER EVRELEME SİSTEMLERİ • DAMES (Paseika Sınıflaması) • MACIS (Mayo Klinik-1993 Sınıflaması) • EORTC • AGES (Mayo Klinik-1987 Sınıflaması) • AMES (Lahey Klinik Sınıflaması) • DE GROOT (Chiago Üniversitesi Sınıflaması) • NTCTCS (Ohio Sınıflaması) 13.TİROİT KANSERLERİNİN TEDAVİSİNDE TAMAMLAYICI TİROİDEKTOMİNİN YERİ Tiroit kanserlerinin primer tedavisinde uygulanan cerrahi girişimler günümüzde halen tartışma konusudur. Çalışmalarda bilateral tiroit kanseri görülme sıklığının %3088 arasında olduğunun yayımlanması nedeni ile total tiroidektomi operasyonu giderek artan önem kazanmaktadır. Bazı çalışmacılar ise daha konservatif kalınarak yapılan operasyonların postoperatif komplikasyon sıklığını arttırdığı ve hastanın yaşam süresini etkilemediğini savunmaktadırlar. Cerrahi yöntem olarak hangi teknik kullanılırsa kullanılsın amaç geride kanserli doku bırakmamaktır. Multinodüler guatr, hipertiroidi gibi endikasyonlarla subtotal tiroidektomi operasyonu yapılan hastalarda patoloji sonucunda kanser saptandığı zaman ciddi bir sorunla karşı karşıya kalmaktayız. Bu durumda öne çıkan soru hastaya tamamlayıcı tiroidektomi yapılıp yapılmayacağıdır. Büyük bakiye dokuların I-131 ile ablasyonu zor olup, tekrarlayan tedaviler gerekmektedir. Geride bırakılan bakiye dokuda multisentrik tümöral odaklar olabileceği için, tamamlayıcı tiroidektominin önemi ortaya çıkmaktadır(116). 41 III. MATERYAL VE METOD Bu çalışmada nodüler guatr nedeniyle tiroidektomi planlanan ve kanser riski olan hastalarda İİAB ve FS yöntemlerinin değerini, bunların rezeksiyon genişliğini saptamada faydalarını ortaya koymayı amaçladık. Bu çalışma T.C.S.B. Göztepe Eğitim ve Araştırma hastanesi, 4. cerrahi kliniğinde Mart 2004 ile Eylül 2007 tarihleri arasında nodüler guatr, multinodüler guatr, tiroit kanseri şüphesi nedeniyle müracaat eden ve tiroidektomi yapılan hastalar kayıt altına alınarak yapılmıştır. Hastaların ameliyat oldukları tarihteki yaşları, cinsiyetleri, öyküsünde ailede tiroit nodülü bulunup bulunmadığı, baş ve boyun bölgesine radyasyon alıp almadığı, nodülde kısa sürede değişiklikler olup olmadığı, yaşadığı coğrafya, eğer yapıldı ise İİAB sonucu ve FS sonucu ile son patoloji raporları kayıt altına alındı. Ayrıca FS sonucu ile piyesin ana patoloji sonucu farklı ve FS sonucuna göre ameliyat stratejisinin değiştirildiği tüm hastalar kayda alındı. İnsidental karsinomlar, tamalayıcı tiroidektomiler, daha önce baş ve boyun bölgesine radyoterapi alan hastalar, larinjektomi de gerektiren hastalar çalışma dışı tutuldu. Belirtilen tarihler arasında 278 hastaya primer olarak tiroit cerrahisi uygulandı. Bu hasta grubunun yaş ortalaması 50(aralık18-82). Yüksek riskli yaş grubu olarak <20 yaş ve >45 yaş olarak kabul edildi. Bu hastaların 203 tanesi kadındı(%73). Hastaların 99’una total tiroidektomi(%35,6), 98’ine lobektomi(varsa istmusektomi de eklenerek)(%35,2), 81’ine subtotal tiroidektomi uygulandı(%29,1). Toplam 210 hastaya İİAB, 88 hastaya FS yöntemi çalışıldı. 68 hastaya İİAB ve FS tetkiki birlikte çalışıldı. Papiller, foliküler, hurthle hücreli, medüller, anaplastik olarak belirtilen tüm ana patoloji sonuçları, 1cm den küçük mikrokarsinomlar, lenfoma ve tiroidin metastatik kanserleri malign olarak kabul edildi. Diğer tüm lezyonlar benign olarak kabul edildi ki bunların arasında guatr, adenom, hurthle hücreli adenom, hiperplazi ve tiroiditler vardı. İİAB sonuçlarında tiroit karsinomu, malign hücre, lenfoma, veya metastatik hastalık olarak tespit edilenler malign hastalık olarak gruplandırıldı. Eğer hastaya İİAB yapılmadıysa veya İİAB sonucu yetersiz materyal ise hiçbiri olarak gruplandırıldı. İİAB sonucunda benign lezyon, kist, guatr, adenom veya malignite lehine bulgu saptanmadı şeklinde rapor edilenler ise benign hastalık olarak gruplandırıldı. Hurthle hücreli lezyon, 42 olası ve şüpheli lezyon şeklinde gelen tüm İİAB sonuçları da şüpheli olarak gruplandırıldı. Bu gruplandırmalara FS sonuçları da eklendi. FS sonucunda tiroit kanseri, lenfoma, metastatik hastalık, olası papiller kanser, şüpheli lezyon, kapsüler invazyon için şüphe mevcut v.b. şeklinde gelen raporlar malign olarak kabul edildi. FS sonucunda guatr, hiperplazi, tiroidit adenomları benign hastalık olarak kabul edildi. Buna ek olarak benign ile başlayan ve bir nodülü tarifleyen sonuçlar da benign hastalık olarak kabul edildi. Asıl tanının tam patolojik incelemeye bırakıldığı vakalarda patolojik incelemeyi bekleyenler olarak gruplandırıldı. Tüm hastaların ana patoloji sonuçları çıktıktan sonra malign sonuca sahip hastaların İİAB ve FS sonuçları değerlendirildi. İİAB ve FS sonuçlarının duyarlılık ve özgüllük değerleri ortaya koyması için ana patoloji sonuçları ile karşılaştırıldı. İstatistiksel Değerlendirme: Bu çalışmada istatistiksel analizler NCSS 2007 paket programı ile yapılmıştır. Verilerin değerlendirilmesinde sapma) yanı sıra tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama,standart testlerin Duyarlılık, Özgüllük, Pozitif kestirim değeri, Negatif kestirim değeri, Doğruluk ve en çok olabilirlik (Likelihood ratio-LR) oranları hesaplanmıştır. 43 IV.BULGULAR T.C.S.B. Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi 4.Cerrahi Kliniğinde Mart 2004 ile Eylül 2007 tarihleri arasında 278 hastaya primer olarak tiroit cerrahisi uygulandı. Bu hasta grubunun yaş ortalaması 50(aralık18-82), yüksek riskli yaş grubu olarak <20 yaş ve >45 yaş olarak kabul edildi. Bu hastaların 203 tanesi kadın dı(%73). Hastaların tiroit rezeksiyon genişliğine karar verirken tetkiklerini ve risk durumlarını gözönünde bulunduruldu. Buna göre patoloji tarafından preoperatif tespit edilmiş herhangi bir malignansi bulgusu varsa, tiroit supresyon tedavisine yanıtsızlık, rekürren sinir basısı ve disfaji gibi lokal bası bulguları, metastatik hastalığın varlığı, yaşadığı coğrafya nedeniyle risk faktörleri bulunan hastalara total tiroidektomi uygulandı. Bu risk faktörlerinin hiçbirinin bulunmadığı, tetkiklerinde ve patoloji tarafından preoperatif tespit edilmiş herhengi bir malignite bulgusu yoksa, bu hastalara da lobektomi veya subtotal tiroidektomi uygulandı. Bu iki grubun arasında kalan hastalar da ise rezeksiyon genişliğini belirlerken ameliyat esnasında tiroit bezi ve çevre yumuşak dokuların kontrolü, ekstrakapsüler tutulum gibi bulgular gözönünde bulunduruldu. Hastaların 99’una total tiroidektomi(%35,6), 98’ine lobektomi(varsa istmusektomi de eklenerek)(%35,2), 81’ine subtotal tiroidektomi uygulandı(%29,1). Tablo 13 de toplam ameliyat sayıları gösterilmiştir. TİROİT TOPLAM SAYI REZEKSİYONLARI N=278 TOTAL TİROİDEKTOMİ LOBEKTOMİ SUBTOTAL TİROİDEKTOMİ YÜZDESİ 99 % 35,6 98 %35,2 81 %29,1 Tablo-13;Tiroidektomi yapılan hastaların dağılımı 44 Toplam 210 hastaya İİAB yapıldı. Bu hastaların 28’i malign(%13,3), 125’i benign(%52,8), 57’si de şüpheli patoloji sonucuna sahipti(%27,2). Tablo 14 de İİAB sonuçları verilmiştir. İİAB TOPLAM SAYI SONUÇLARI N=210 Malign 28 %13,3 Benign 125 %59,5 Şüpheli 57 %27,2 YÜZDESİ Tablo-14; İİAB sonuçlarının dağılımı Toplam 88 hastaya FS yöntemi çalışıldı. Bu hastaların 20’si malign(%22,7), 28’i benign(%31,8), 40’ında(%45,5) FS inceleme sonucunda karar verilememiş olup, asıl kararın piyesin ana patolojik incelemesinin sonunda verileceği bildirilmiştir. Tablo 15 de FS inceme sonuçları verilmiştir. FS TOPLAM SAYI SONUÇLARI N=88 Malign 20 %22,7 Benign 28 %31,8 Kararsız 40 %45,5 YÜZDESİ Tablo-15; FS sonuçlarının dağılımı Ana patoloji sonuçları çıktıktan sonra İİAB sonuçları ile karşılaştırdığımızda 28 malign İİAB sonucuna sahip hastaların yalnızca 1’i benign patoloji sonucuna sahipti. Benign İİAB sonucuna sahip 125 hastanın 10’u malign ana patoloji sonucuna sahipti. Şüpheli İİAB sonucuna sahip 57 hastanında 26’sı malign, 31’i benign ana patoloji sonucuna sahipti. Sonuçta 1 yanlış pozitif, 10 yanlış negatif İİAB sonucu mevcuttu. Tablo 16 da ana patoloji sonuçlarının İİAB sonuçları verilmiştir. 45 ANA PATOLOJİ Malign Benign Malign 27 % 42,9 1 % 0,7 28 İİAB SONUÇLARI Benign 10 % 15,9 115 % 78,2 125 Şüpheli 26 % 41,3 31 % 21,1 57 63 Toplam 147 210 Tablo-16; Ana patoloji sonuçlarının İİAB sonuçları Ana patoloji sonuçlarını FS sonuçları ile karşılaştırdığımızda, malign FS sonucuna sahip 20 hastanın 1’i benign, 19’u malign ana patoloji sonucuna sahipti. FS sonucunda benign olan 28 hastanın 5’i malign, 23’ü benign ana patoloji sonucuna sahipti. Sonuçta 1 yanlış pozitif 5 yanlış negatif FS sonucu mevcuttu. Tablo 17 de ana patoloji sonuçlarının FS sonuçları verilmiştir. ANA PATOLOJİ Malign Benign FS Malign 19 % 43,2 1 % 2,3 20 FS FS Benign SONUÇLARI 5 % 11,4 23 % 52,3 28 20 % 45,5 20 % 45,5 40 FS Kararsız Toplam 44 44 88 Tablo-17; Ana patoloji sonuçlarının FS sonuçları İİAB sonuçlarını FS sonuçları ile kıyasladığımızda, İİAB si malign 9 hasta, FS’ da da malign, benign 7 hasta FS’da da benign olarak değerlendirildi. İİAB si malign 7 hasta ise FS’da 2’sine benign, 5’ine de karar veremeyip, kararı piyesin incelemesine bırakmıştı. İİAB si benign 9 hasta ise FS’da 2’sini malign, 7’sinde ise kararsız kalıp, 46 kararı piyesin incelemesine bırakmıştı. İİAB’si şüpheli olan 36 hasta ise FS’da 6’sına malign, 11’ine benign, 19’unda ise yine kararsız kalıp, kararı piyesin incelemesine bırakmıştı. Tablo 18 de FS sonuçları ile İİAB sonuçlarının kıyaslaması verilmiştir. Frozen İİAB Toplam FS Malign FS Benign Malign 9 % 52,9 2 % 10,0 5 % 16,1 16 Benign 2 % 11,8 7 % 35,0 7 % 22,6 16 Şüpheli 6 % 35,3 11 % 55,0 19 % 61,3 36 20 31 17 FS Kararsız 68 Tablo-18; FS sonuçlarının İİAB ile karşılaştırılması Bu sonuçların yapmış olduğumuz tiroit rezeksiyonlarına yansımaları ise şöyle oldu. İİAB si malign 28 hastanın tamamına total tiroidektomi uygulandı, 16’sına aynı zamanda FS yöntemi de çalışıldı. FS 10’unda malign, 1’inde benign, 5’inde karasız olduğunu bildirdi. Bu 28 hastanın ana patoloji sonuçlarında ise 27’sinin malign, 1’inin benign olduğu tespit edildi. İİAB’si malign raporlanan bu 1 hastanın ana patoloji sonucu benign olup, FS sonucu da benign raporlanmıştı. İİAB si malign bu 28 hastanın FS çalışılmayan 12’sinin de ana patoloji sonucu malign geldi. İİAB si şüpheli olarak değerlendirilen 57 hastanın 48’ine total, 4’üne subtotal tiroidektomi, 5’ine de lobektomi uygulandı. Bu 57 hastanın 36’sına FS da çalışıldı. Bunların 6’sı FS da da malign olup total tiroidektomi uygulandı. Bu 6 hastanın 5’inin ana patoloji sonucu malign, 1’inin benign geldi. Bu 1 hasta da FS yanlış pozitfti. İİAB si şüpheli 57 hastadan 19’unda FS da karar veremeyip, kararı piyesin incelemesine bırakmıştı. Bu hastalara da total tiroidektomi uygulandı. Bu hastaların 8’i malign, 11’i benign ana patoloji sonucuna sahipti. İİAB si şüpheli olan 11 hastanın FS sonucu benign olup bu hastalara total tiroidektomi planlanırken, kararı değiştirilerek 5’ine lobektomi, 4’üne subtotal tiroidektomi uygulandı. Bu hastaların ana patoloji sonuçları da benign geldi. FS sonucu benign 2 hastaya ise aile öyküsü ve operasyon bulgularından dolayı total tiroidektomi uygulandı, bunlarında 1’inin malign, 1’inin benign ana patoloji sonucuna sahip olduğu görüldü. İİAB si şüpheli olup FS çalışılmayan 21 hastaya da 47 total tiroidektomi uygulandı. Bunların 12’sinin malign, 9’unun benign ana patoloji sonucuna sahip olduğu görüldü. İİAB si benign olan 125 hastanın 10’una total, 46’sına subtotal tiroidektomi, 69’una da lobektomi uygulandı. Bu 125 hastanın 16’sına FS yöntemi de çalışıldı. FS sonuçlarından 2’si malign olunca, operasyon kararı değiştirilerek total tiroidektomi uygulandı. Bu hastaların ana patoloji sonuçlarıda FS ile uyumlu olarak malign geldi. İİAB sonuçları yanlış negatifti. 7 hasta FS da benign olunca, 4’üne lobektomi, 3’üne subtotal tiroidektomi yapıldı. Bu hastaların 6’sının ana patoloji sonucu benign, 1’inin malign geldi. Hem İİAB hemde FS yanlış negatifti. Bu hastaya daha sonra tamamlayıcı tiroidektomi yapıldı. 7 hastada ise FS da kararsız kalınınca total tiroidektomi uygulandı. Bu hastaların ana patoloji sonuçları ise 3’ü malign, 4’ü benign raporlandı. İİAB si benign olup FS çalışılmayan 109 hastanın 43’üne subtotal tiroidektomi, 65’ine lobektomi, 1 hastaya da operasyon bulgularından dolayı total tiroidektomi uygulandı. Total tiroidektomi yapılan hastanın ana patoloji sonucu malign geldi. Lobektomi uygulanan 2 hastanın da ana patoloji sonucu malign gelince bunlara tamamlayıcı tiroidektomi yapıldı. İİAB çalışılmayan 68 hastadan 20’sine FS çalışıldı. Bunların 3’ü FS da malign olarak raporlanınca ameliyat stratejisi değiştirilerek total tiroidektomi uygulandı. Bu 3 hastanın da ana patoloji sonuçları malign geldi. 8 hasta ise FS da benign sonuca sahip, olunca 6’sına subtotal tiroidektomi, 2’sine lobektomi uygulandı. Subtotal tiroidektomi uygulanan 6 hastanın ana patoloji sonucu benign, lobektomi uygulanan 2 hastanın ise malign geldi. Bu 2 hastaya tamamlayıcı tiroidektomi yapıldı. 9 hastada ise FS kararsız kalınca bunlara total tiroidektomi uygulandı. Bunlaradan 1’inin ana patoloji sonucu malign, 8’inin benign geldi. İİAB ve FS çalışılmayan 48 hastanın 25’ine subtotal tiroidektomi, 22’sine lobektomi, 1’ine de operasyon esnasındaki bulgulardan dolayı total tiroidektomi uygulandı ve bu hastanın ana patoloji sonucu malign geldi. Lobektomi uygulanan 2 hastanın da ana patoloji raporu malign gelince bu hastalara tamamlayıcı tiroidektomi ameliyatı uygulandı. 48 İİAB yapılan hastaların FS çalışmalarına göre operasyonları Tablo 19 da gösterilmiştir. İİAB SONUÇLARI OPERASYON ŞEKLİ Malign Benign LOBEKTOMİ FS Benign 0 % 0,0 4 5 % 100,0 9 SUBTOTOTAL TİROİDEKTOMİ FS Benign 0 % 0,0 3 % 100,0 4 % 100,0 7 FS Malign 9 % 56,3 2 % 22,2 6 % 22,2 17 FS Benign 2 % 12,5 % 0,0 2 % 7,4 4 FS Kararsız 5 % 31,3 7 % 77,8 19 % 70,4 31 16 16 36 TOTAL TİROİDEKTOMİ Toplam 100,0% Şüpheli 68 Tablo-19; İİAB yapılan hastaların FS sonuçlarına göre operasyonları Ana patoloji sonuçlarına göre FS çalışılan hastaların operasyonları Tablo 20 de verilmiştir. Patoloji OPERASYON ŞEKLİ Malign Benign LOBEKTOMİ FS Benign 2 % 100,0 9 % 100,0 11 SUBTOTOTAL TİROİDEKTOMİ FS Benign 1 % 100,0 12 % 100,0 13 FS Malign 19 % 46,3 TOTAL TİROİDEKTOMİ FS Benign FS Kararsız Toplam 1 % 4,3 20 2 % 8,7 4 20 % 48,8 20 % 87,0 40 44 44 88 2 % 4,9 Tablo-20; Ana patoloji sonuçlarına göre FS çalışılan hastaların operasyonları 49 Ana patoloji sonuçlarına göre İİAB yapılan hastaların operasyonları Tablo 21 de verilmiştir. ANA PATOLOJİ OPERASYON ŞEKLİ Malign 1 Benign LOBEKTOMİ SUBTOTOTAL İİAB Şüpheli 2 Benign TİROİDEKTOMİ İİAB Şüpheli Benign % 100,0 68 % 93,2 69 % 0,0 5 % 6,8 5 % 100,0 44 % 91,7 46 % 0,0 4 % 8,3 4 Malign 27 % 45,0 1 % 3,8 28 Benign 7 % 11,7 3 % 11,5 10 TİROİDEKTOMİ İİAB Şüpheli 26 % 43,3 22 % 84,6 48 TOTAL Toplam 63 147 210 Tablo-21: Ana patoloji sonuçlarına göre İİAB yapılan hastaların operasyonları Toplu olarak bakıldığında rezeksiyon sonrasında ana patoloji sonucu malign gelen hastaların %42,9 unda İİAB sonucu malign gelmişti. Aynı şekilde rezeksiyon sonrası patoloji sonucu benign hastalıkla uyumlu gelen hastaların İİAB sonuçlarının %78,2 si benign gelmişti(Tablo 4 te rezeksiyon materyallerinin İİAB sonuçları ile olan ilişki verilmiştir). FS çalışılan ve ana patoloji sonucu malign gelen hastaların %43,2 sininde FS sonucu malign idi. Ana patoloji sonucu benign hastalık olarak bildirilen hastaların ise %52,3 ü benign FS sonucuna sahipti(Tablo 5 te rezeksiyon materyallerinin FS ile olan ilişkisi verilmiştir). Bu sonuçlar duyarlılık, özgüllük, pozitif kestirim ve negatif kestirim değerlerini hesaplamak için kullanıldı. İİAB sonuçlarında ana patoloji sonuçlarına göre hesaplanan Duyarlılık 0,73, Özgüllük 0,99, Pozitif kestirim değeri 0,96, Negatif kestirim değeri 0,92, Doğruluk 0,93 bulunmuş, İİAB de malign dediğimiz bir hastanın ana patoloji sonucunda da malign olma olasılığı benign dediğimiz hastalardan 84,65 kat daha fazla bulunmuştur. Bu sonuçlara göre pozitif İİAB sonuçları ana patoloji sonuçları kadar güvenilir bulunmuştur. 50 FS sonuçlarında patoloji sonuçlarına göre hesaplanan Duyarlılık 0,79, Özgüllük 0,96, Pozitif kestirim değeri 0,95, Negatif kestirim değeri 0,82, Doğruluk 0,88 bulunmuş, FS da malign dediğimiz bir hastanın ana patoloji sonucunda da malign olma olasılığı benign dediğimiz hastalardan 19 kat daha fazla bulunmuştur. Bu sonuçlara göre FS daki malign sonuçlar ana patoloji sonuçlarına göre kabul edilebilir düzeyde bulunmuştur. FS sonuçlarında İİAB sonuçlarına göre hesaplanan Duyarlılık 0,82, Özgüllük 0,78, Pozitif kestirim değeri 0,82, Negatif kestirim değeri 0,78, Doğruluk 0,80 bulunmuş, FS da malign dediğimiz bir hastanın İİAB sonucunda da malign olma olasılığı benign dediğimiz hastalardan 3,68 kat daha fazla bulunmuştur. Bu sonuçlara göre FS sonuçları İİAB sonuçları kadar güvenilir bulunmuştur(Tablo 22 de İİAB ve FS sonuçlarının duyarlılık ve özgüllük hesaplamaları verilmiştir). ANA PATOLOJİ/İİAB ANA PATOLOJİ/FS İİAB/ FS Duyarlılık Özgüllük PKD NKD Doğruluk LR(+) LR(-) 0,73 0,99 0,96 0,92 0,93 84,65 0,27 0,79 0,82 0,96 0,78 0,95 0,82 0,82 0,78 0,88 0,80 19,00 3,68 0,22 0,23 Tablo-22: İİAB ve FS’ nun Duyarlılık ve Özgüllük değerlendirmeleri İİAB çalışılan 210 hastanın 86’sına total tiroidektomi, 54’üne subtotal tiroidektomi, 74’üne lobektomi operasyonu yapılmıştı. 28 hastaya malign İİAB sonucuna göre total tiroidektomi uygulanmıştı ve bunların 27’si malign ana patoloji sonucuna sahipti. İİAB si şüpheli olan 57 hastanın 48’ine total tiroidektomi uygulandı, ancak bunların sadece 26’sı malign ana patoloji sonucuna sahipti. 22 hasta benign ana patoloji sonucuna sahip olduğu halde bunlara da total tiroidektomi uygulanmıştı. İİAB si benign olan 115 hastanın 46’sına subtotal tiroidektomi, 69’una lobektomi, 10’una da total tiroidektomi uygulanmıştı. 10 malign ana patoloji sonucu tespit edildi. Bu hastalardan 2’si FS da malign olduğu için total tiroidektomi uygulanmıştı ve ana patoloji sonuçları da malign geldi. 7’sine FS kararsız kaldığı için total tiroidektomi uygulanmıştı ve bunlarında ana patoloji sonuçları 3’ünde benign, 4’ünde malign hastalıkla uyumlu geldi. 1 hastanın da operasyon esnasındaki bulgularından dolayı total tiroidektomi uygulanmıştı ki bununda ana patoloji sonucu 51 malign geldi. 3 hasta sadece benign İİAB sonucuna göre opere edilmişti ki bu hastalara daha sonra tamamlayıcı tiroidektomi uygulandı. Eğer sadece benign İİAB sonucuna göre rezeksiyonlar yapılsaydı 10 hastaya tamamlayıcı tiroidektomi operasyonu yapılması gerekecekti. FS sonucu malign olan 20 hastaya total tiroidektomi uygulandı. Bunların 19’u malign ana patoloji sonucuna sahipti. FS sonucu benign olan 28 hastanın 5’i malign ana patoloji sonucuna sahipti. Bu 5 hastanın biri malign İİAB sonucuna sahip olduğu için, bir diğerine de operasyon esnasındaki bulgulardan dolayı total tiroidektomi uygulanmıştı. 3 hastanın 2 sine lobektomi, 1’ine subtotal tiroidektomi uygulanmıştı. Daha sonra bu 3 hastaya tamamlayıcı tiroidektomi operasyonları yapıldı. Sadece benign FS sonucuna göre karar verilseydi, 5 hastaya tamamlayıcı tiroidektomi operasyonu yapılacaktı. FS nun kararsız kaldığı 40 hastanın ise tamamına total tiroidektomi uygulandı. Bu hastaların 20’si malign ana patoloji sonucuna sahipti. 20’si de benign ana patoloji sonucuna sahip olmalarına rağmen bunlara da total tiroidektomi uygulanmıştı. Opere ettiğimiz 278 hastanın rezeksiyon kararlarına tekrar baktığımızda FS değerlendirmesinin 17 hastanın rezeksiyon kararında değişiklik meydana getirdiği görüldü(%6). 12 hastada total tiroidektomiden vazgeçildiği, 5 hastada ise total tiroidektomiye karar verildiği görüldü. Total tiroidektomi yapılan 5 hastanın ana patoloji sonuçları malign geldi. Ancak total tiroidektomiden vazgeçilen 12 hastanın 9’u benign, 3’ü malign ana patoloji sonucuna sahip olduğu görüldü. Bu 3 hastada FS yanlış negatifti, daha sonra bunlara tamamlayıcı tiroidektomi operasyonu uygulandı. 52 V. TARTIŞMA Tiroit bezine bağlı hastalıklar günümüzde oldukça sık karşılaştığımız önemli endokrin sorunların başında gelir. Diffüz guatr ve godüler guatr oldukça sık görülen rahatsızlıklardır. Dünyadaki ortalama prevalansı %12 kabul edilmektedir. Olguların bir kısmı sporadik olarak görülse de büyük çoğunluğu endemiktir(127). Tiroit kanseri insidansı çevresel faktörlerin de etkisiyle farklı coğrafi bölgelerde değişiklikler göstermektedir. Benign hastalıklar nedeniyle tiroit ameliyatı uygulanıp, insidental olarak saptanan kanser vakalarında artış dikkati çekmektedir. Diferansiye tiroit kanserlerinin mortalitesi düşük olmasına rağmen farklı biyolojik davranışlarından dolayı dikkate alınmaları gerekir. Tiroit kanserinin teşhisinde öncelikle ayrıntılı bir anamnez ve fizik muayene yapılmalıdır. Tiroit fonksiyon testlerine bakılmalı, tiroit ultrasonografisi, tiroit sintigrafisi, gerekiyorsa bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme yöntemleri de yapılmalıdır. İİAB ve FS yöntemleri de tiroit kanseri tanısını koymada önemli tetkiklerdir(93). Bu çalışmada İİAB ve FS yöntemlerinin tiroit kanserlerine yaklaşımda katkısının analiz sonuçlarını sunduk. Açıkça bu iki yöntemin de bu hastalıklarda ne zaman ve hangi boyutta bir cerrahi müdahale uygulanacağına dair bariz bir katkısından daha çok, klinisyene hastanın hikayesine, fizik muayenesine ve noninvaziv tanı yöntemlerine dayanarak verdiği kararlara yardımcı olduğunu gördük. Bir çok yayın solid tiroit nodülüne yaklaşımda İİAB tetkikini önemli bir adım olarak tavsiye etmiştir(5-9). Malign bir tümörü ameliyat öncesinde tanımlamak ameliyat planı yapmamızı kolaylaştırır. Bizim popülasyonda İİAB için tespit etmiş olduğumuz duyarlılık ve özgüllük değerleri bizim ameliyat ettiğimiz hastalarla sınırlıdır. Bizdeki İİAB nin duyarlılığı %73 özgüllüğü de %99 çıktı. Yüksek malignansi prevalansı olan popülasyonlarda duyarlılık %70 ten %99a kadar değişebilir(10). Bizim sonuçlarımız pozitif İİAB değerleri üzerinden hesaplandı. Preoperatif dönemde yapılan İİAB lerin %27 si şüpheli lezyon olarak çıktı. Şüpheli sonuçlarda pozitif İİAB sonuçları içinde analiz edilirse duyarlılık ve özgüllük değerleri dahada düşük bulunacaktır. Benign İİAB sonucu olan hastaların %9’unda ana patoloji sonucu malign geldi. Bu noktada en önemli tartışma, malign tümörü olduğu kanıtlanan hastaların %42,9’u malign İİAB sonucuna sahip olmasıdır. Malign tümör tanısı almış hastaların %15,9’u benign, %41,3’ü şüpheli İİAB sonucuna sahipti. Bundan çıkarmamız gereken sonuç negatif veya şüpheli sonuca 53 sahip İİAB sonucu olan hastaları ameliyata alırken, bu sonuçlara göre değil, diğer klinik değerlendirme verilerine bakılmalıdır. Tiroit tümörlerindeki malignansi risk faktörlerini ortaya koyan biçok mükemmel ve geniş çalışmalar vardır(117-119). Radyasyon öyküsü, tiroit supresyon tedavisine yanıtsızlık, recurren sinir basısı, disfaji gibi lokal semptomlar, metastatik hastalık varlığı ve tümör çapı gibi faktörler bu çalışmalarca belirlenmiştir. Bu faktörler belirlenerek ameliyat öncesi dönemde, ameliyat kararı vermede ve ameliyat planının yapılmasında faydalanılabilir. Biz kliniğimizde tiroit tümörlerine yaklaşımda bu risk faktörlerinin belirlenmesinin önemli olduğunu düşünüyoruz. Operasyon esnasında ise hastanın sahip olduğu risk ve tiroit malignansisini belirlemek için kullanılan bazı başka ipuçları da vardır. Operasyon esnasında lenf nodlarının varlığı, yumuşak doku kitleleri metastatik hastalık mevcudiyetini, lokal invazyon veya bu dokunun FS inceleme sonucu malignite tanısı için rölatif olarak faydalı olabilir(120-124). Tiroit dokusunun preoperatif palpasyonu, varolan ancak görüntülenememiş başka lezyonların varlığını bulmamızı sağlayabilir ki bu da bize bilateral hastalığı gösterebilir. Son olarakta FS yöntemi tek başına malignite varlığını bize dökümante edebilir. Tiroit cerrahisinde FS yönteminin yararı üzerine yapılan birçok çalışma mevcuttur(13,15,124-126). Yine açıklanan duyarlılık ve özgüllük değerleri %80 düzeyindedir(10-12,21). Bu çalışmalarda hesaplamaların çoğu foliküler gruplar ve sonucu piyesin incelenmesine bırakılan hastalar çalışma dışı bırakılarak yapılmıştır. Bazı yayınlar FS yöntemi için yüksek duyarlılık ve özgüllük değerleri bildirmiş olup, bu yöntemin her vakada uygulanmasını önermişlerdir(7,13,15). Bazıları ise FS tetkiki için bazı endikasyonlar belirleyerek bu tetkikin tiroit cerrahisindeki yararlılığını arttırmaya çalışmışlardır(9,11,14,16-19). Eksik, yetersiz, şüpheli bir İİAB sonucunu aydınlatmak için kullanılmasını önermişlerdir. Şüpheli İİAB sonucu olan hastalara uyguladığımız FS çalışmasında %52’sinde tanı konulamadı, %5,5’unda yanlış negatif, %3’ünde yanlış pozitif sonuç saptandı. Bu sonuçlar tek başına İİAB ve klinik faktörler ile malignansi saptama oranında önemli bir gelişme yapmamıştır. Farklı ekipler değişik oranlar yayınlamışlardır. Bazıları FS tetkikinin bu hastalarda faydalı olduğunu açıklarken(9,11,14,16-19) bazıları da FS tetkikinin bu hastalara yaklaşımda katkısının olmadığını açıklamıştır(5,10,12,20-22). Malignansi prevalansı yüksek olan popülasyonlarda operasyon planının yapılmasında FS yönteminin dikkat çekici bir etkisi mevcuttur. 54 Bizim çalışmamız hem malign hemde benign tanıları olan hastaları kapsamaktadır. Sadece malign hastalığı olan hastalarda yapsaydık, duyarlılık ve özgüllük değerleri benign hastalığı olanlar için geçerli olmazdı. Bizim hasta grubumuzda malignite saptanan hasta oranı %27 olarak saptanmıştır. Çalışmamızda anlattığımız şekilde bir tiroid tümörünün %100 malign olduğunu bilmek piyesin patolojik incelenmesi yapılmadan imkansızdır. Kliniğimizde yapılan total tiroidektomi operasyonları İİAB sonuçlarının pozitif gelmesinden çok, başka sebeplerden dolayıdır. Pozitif gelen bir FS sonucu total tiroidektomi yapılması için etkili bir faktör iken, FS tetkikinin yokluğu veya kararsız kalması daha güçlü bir faktördür. Bu hastalar fizik muayene, öykü, risk faktörleri ve yapılan çalışmalarla total tiroidektomi endikasyonu güçlü olan hastalardı ki operasyon esnasında malign olmadığı garanti edilemiyordu. Bu bilateral lezyonlar, total tiroidektomi uygulanan benign tiroit hastalarının %19,2 sini içeriyordu. Hastaların %19’u pozitif FS sonucuna sahip iken olguların sadece %6’sında FS sonucu rezeksiyon genişliğini etkilemiştir. Her olguya risk faktörleri ve intraoperatif bulgularıyla ayrı ayrı karar verilmiştir. Bu nedenle tiroit kanserlerinde rezeksiyonun genişliğine, FS ya da İİAB sonuçlarına bağımlı olmaksızın karar verilebilir. İİAB’deki hataların çoğu örnekleme sırasındaki hatalarla olur. Tekniğin geliştirilmesiyle şüpheli ve yanlış negatif İİAB sonuçları azaltılabilir. Ek olarak FS için yanlış negatif olan ya da ertelenmiş tanı oranları intraoperatif yapılan FS sayısının arttırılmasıyla iyi yönde geliştirilebilir. Bu testlerin performansının getirisi tartışılabilir, çünkü diğer prognostik faktörler daha ağırlıklı kullanılmaktadır. Bu çalışmada sunulan veriler, operasyon gerekliliğinin belirlenmesi ve malignansinin doğrulanmasında İİAB nin kullanımını desteklemektedir. Ancak İİAB pratikte çok duyarlı değildir. Negatif İİAB sonucu diğer klinik faktörlerle gerekliliği gösterilen operasyonu engellememelidir. Rezeksiyonun büyüklüğüne, oluşmuş risk faktörlerinin ve boyun eksplorasyonundaki bulguların her ikisine bakılarak verilmelidir. FS analizinin rutin kullanımı %100 önerilmez, çünkü karar verme sürecine etkisi azdır. 55 VI. SONUÇLAR 1. Tiroit kanserinin teşhisinde öncelikle ayrıntılı bir anamnez ve fizik muayene yapılmalıdır. 2. İİAB ve FS yöntemlerinin her ikisinin de, cerrahi müdahale uygulanacak hastaya bariz bir katkısından daha çok, cerrahın hastanın hikayesine, fizik muayenesine ve noninvaziv tanı yöntemlerine dayanarak verdiği kararlara yardımcı olmuştur. 3. Negatif İİAB sonucuna sahip olan hastaları ameliyata alırken, bu sonuca göre değil, diğer klinik değerlendirme verilerine bakılmalıdır. 4. Şüpheli İİAB sonucuna sahip olan hastaları ameliyata alırken, FS bir ek değerlendirme yöntemi olarak kullanılabilir. 5. Tiroit tümörlerindeki malignansi risk faktörleri olan radyasyon öyküsü, tiroit supresyon tedavisine yanıtsızlık, rekurren sinir basısı, disfaji gibi lokal semptomlar, metastatik hastalık varlığı ve tümör çapı gibi faktörlerden ameliyat öncesi dönemde, ameliyat kararı verilmesinde ve planlamasında faydalanılabilir. 6. Operasyon esnasında lenf nodlarının varlığı, yumuşak doku kitleleri metastatik hastalık mevcudiyetini, lokal invazyonu gösterebilir. Bu dokuya FS inceleme yapılması malignite tanısı için rölatif olarak faydalı olabilir. 7. Tiroit dokusunun preoperatif palpasyonu, varolan ancak görüntülenememiş başka lezyonların varlığını bulmamızı sağlayabilir. 8. İİAB deki hataların çoğu örnekleme sırasındaki hatalarla olur. Tekniğin geliştirilmesiyle şüpheli ve yanlış negatif İİAB sonuçları azaltılabilir. 9. FS için yanlış negatif olan yada ertelenmiş tanı oranları intraoperatif yapılan FS sayısının arttırılmasıyla iyi yönde geliştirilebilir. 10. Bu çalışmada sunulan veriler, operasyon gerekliliğinin belirlenmesi ve malignansinin doğrulanmasında İİAB nin kullanımını desteklemektedir. 11. Negatif İİAB sonucu diğer klinik faktörlerle gerekliliği gösterilen operasyonu engellememelidir. Rezeksiyonun büyüklüğüne, oluşmuş risk faktörlerinin ve boyun eksplorasyonundaki sırasındaki bulguların her ikisine bakılarak verilmelidir. 12. FS analizinin rutin kullanımı %100 önerilmez, çünkü karar verme sürecine etkisi azdır. 56 VII. KAYNAKLAR 1. Yetkin E. Tiroidektomi komplikasyonları, In: İşgör A.: Tiroit Hastalıkları ve Cerrahisi, 1.baskı, İstanbul 2000; 10: 583-95. 2. Ünal A. Klinik Cerrahi Onkoloji. Tiroid Kanserleri 1997; 27: 351-60. 3. Kukora JS. Tiroid Kanseri. Cameron JL (ed). Güncel Cerrahi Tedavi-1. 2001; 11: 583-9. 4. Ain KB. Papillary Thyroid Carcinoma. Etiology, Assessment, and Therapy. Endocrinol Metab Clin North Am 1995; 24: 711-60. 5. Hamburger JI, Hamburger SW. Declining Role of Frozen Section in Surgical Planning for Thyroid Nodules. Surgery 1985; 98: 307-12. 6. Kopald KH, Layfield LJ, Mohrmann R, Foshag LJ, Giuliano AE. Clarifying the Role of Fine-needle Aspiration Cytologic Evaluation and Frozen Section Examination in the Operative Management of Thyroid Cancer. Arc Surg 1989; 124:1201-4. 7. Paphavasit A, Thompson GB, Hay ID, et al. Follicular and I Hurthle Cell Thyroid Neoplasms. Is Frozen-Section Evaluation Worthwhile? Arch Surg 1997; 132: 6748. 8. Chen H, Nicol TL, Udelsman R. Follicular Lesions of the Thyroid. Does Frozen section Evaluation Alter OPerative Management? Ann Surg 1995; 222: 101-6. 9. Shemen LJ, Chess Q. Fine-Needle Aspiration Biopsy Diagnosis of Follicular Variant of Papillary Thyroid Cancer. Therapeutic İmplications. Otolanryngol Head Neck Surg 1998; 119: 600-2. 10. Boyd LA, Earnhardt RC, Dunn JT, Frierson HF, Hanks JB. Pre-operative Evaluation and Predictive Value of Line-Needle Aspiration and Frozen Section of Thyroid Nodules. J Am Coll Surg 1998: 187: 494-502. 11. Sabel MS, Staren ED, Gianakakis LM, Dwarakanathan S, Prinz RA. User of Fineneedle Aspiration Biopsy and Frozen Section in the Management of the Solitary Thyroid Nodule. Surgery 1997; 122: 1021-6. 12. Irish JC, Van Nostrand AW, Asa SL, Gullane P, Rotstein L. Accuracy of Pathologic Diagnosis in Thyroid Lesions. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1992; 118: 918-22. 57 13. Layfield LJ, Mohrmann RL, Kopald KH, Giuliano AE. Use of Aspiration Cytology and Frozen Section Examination for Management of Benign and Malignant Thyroid Nodules. Cancer 1991; 68: 130-4. 14. Rodriguez. JM, Parrilia P, Sola J, Bas A, Aguilar J, Moreno A, Soria T. Comparison Between Preoperative Cytology and İntraoperative Frozen- Section Biopsy in the Diagnosis of Thyroid Nodules. Br J Surg 1994; 81: 1151-4. 15. Chang HY, Lin JD, Chen JF, Huang BY, Hsueh C, Jeng FB, Tsai JS. Correlation of Fine Needle Aspiration Cytology and Frozen Section Biopsies in the Diagnosis of Thyroid Nodules. J Clin Pathol 1997; 50: 1005-9. 16. Hamming JF, Vriens MR, Goslings BM, Songun I, Fleuien GJ, Van de Velde CJ. Role of Fine-needle Aspiration Biopsy and Frozen Section Examination in Determining the Extent of Thyroidectomy. World J Surg 1998; 22: 575-9. 17. Chen H, Zeiger MA, Clark DP, Westra WH, Udelsman R. Papillary Carcinoma of the Thyroid. Can Operative Management Be Based Solely on Fine-needle Aspiration? J Am Coll Surg 1997; 184: 605-10. 18. McHenry CR, Rosen IB, Walfish PG, Bedard Y. Influence of Fine-needle Aspiration Biopsy and Frozen Section Examination on the Management of Thyroid Cancer. Am J Surg 1993; 166: 353-6. 19. Aguilar-Diosdado M, A Contreras, I Gavilan, et al. Thyroid Nodules. Role of Fine- needle Aspiration and İntraoperative Frozen Section Examination. Acta Cytol 1997; 41: 677-82. 20. Shaha A, Gleich I, Di Maio T, Jaffe BM. Accuracy and Pitfalls of Frozen Section During Thyroid Surgery. J Surg Oncol 1990; 44: 84-92. 21. Mulcahy MM, Cohen JI, Anderson PE, Ditamasso J, Schmidt W. Relative Accuracy of Fine-needle Aspiration and Frozen Section in the Diagnosis of Welldifferentiated Thyroid Cancer. Laryngoscope 1998; 108: 494-6. 22. Lin HS, Komisar A, Opher E, Blaugrund SM. Surgical Management of Thyroid Masses. Assessing the Need for Frozen Section Evaluation. Laryngoscope I999; 109: 868-73. 23. Sadler GP, Clark OH. Thyroid and parathyroid. Schwartz SI, Shires GT, Spencer FC (ed). Principles of Surgery. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 1999; 1661-87. 24. Ureles AL. Thyroidology-Reflections on Tvventieth Century history. Falk S(ed) Thyroid Disease. Raven Press. New York.1990; 1: 1-14. 25. Acar H, Ergin K. Tiroid Cerrahisi. 1985: 1. 58 26. Ojeda V.S. Parathyroid İnfarcts After Tracheostomy. New Zealand Medical Journal 1997; 86: 477-8. 27. Snell RS. Head and neck. İn: Snell RS, ed. Clinical Anatomy for Medical Students, 4th ed, Boston: Little - Brown Comp. 1998; 717– 40 28. Ureles AL, Freedman ZR. Thyroidology - reflections on twentieth century history. in: Faik SA, ed. Thyroid Disease Endocrinology Surgery Nuclear Medicine and Radiotherapy. 2nd ed. New York: Lippincott-Raven Publishers. 1997; l- 14. 29. Kuran O. Glandula Thyroidea Sistematik Anatomi 2000; 579-83 30. Skandalakis JE, Skandalakis PN, Skandalakis LJ. Anatomy of the Thyroid Gland. İn Surgical Anatomy and Technique. Springer-Verlag. New York.1995; 11-97 31. Dere F. Glandula Thyroidea ve Parathyroidea. Anatomi 1990; 497-50 32. Keith LM, Arthur FD, Neck in Clinically Oriented Anatomy 4 th ed. Toronto2000; 8: 1030-1 33. Skandalakis JE, Gray SW, Rowe JS. Anatomical Complieations in General Surgery. 1986; 2-36. 34. Hansen JT. Embryology and Surgical Anatomy of the Lower Neck and Superior Mediastinum. İn: Faik SA, ed. Thyroid Disease, Endocrinology Surgery Nuclear Medicine and Radiotherapy 2nd ed. New York: Lippincott-Raven Publishers. 1997; 15-27. 35. Thompson N W. Thyroid Gland. İn: Greenfield LJ, ed. Surgery Scientific Principles and Practise 2nd ed. New York: Lippincott-Raven Publishers. 1997; 56: 1283-8. 36. Attie JN, Khafıf RA. Preservation of Parathyroid Glands During total thyroidectomy. İmproved Technique Utilizing Microsurgery. Am J Surg 1975; 130: 399-404. 37. Halsted WS, Evans HM. The Parathyroid Glandules. Their Blood Supply and Their Preservation in Operation Upon the Thyroid Gland. Ann Surg 1907; 47: 489. 38. Katz AD. Parathyroid Auto-transplantation in Patients With Parathyroid Disease and Total Thyroidectomy. Am J Surg 1981; 142: 490-3. 59 39. Antonio RZ, Oze R. Prospective Study of Postoperative Comlicasion After Total Thyroidektomy for Multinodüler Goiters. Ann Surg 2004; 18-25. 40. Kaynaroğlu ZV. Tiroid Fizyolojisi ve Fonksiyon Testleri. İn: Sayek İ. (edit): Temel Cerrahi 2. 1996; 15; 1523. 41. Henry JF. Surgical Anatomy and Embryology of the Thyroid and Parathyroid Glands and Rekürrent and External Laryngeal Nerves. Clark OH, Duh QY(ed). Textbook of Endocrine Surgery. WB Saunders. Philadelphia.1997; 2: 8-14 42. Kuran O. Sistematik anatomi. 1993; 7: 631-2. 43. Fisher DA, Dussauelt JH. Thyroid Function in the Fetus. İn: Perinatal Thyroid Physiology and Disease. New York Kaven press. 1975;10-1 44. Alican F. Cerrahi dersleri, 1.kitap. 1998: 360-1. 45. Guyton AC. Tiroit Bezi ve Metabolik Hormonlar. İn:Tıbbi Fizyoloji. Nobel/WB. 1989; 2: 1293-309. 46. Tezelman ST, Siperstein AE. Signal Transduction in Thyroid Neoplasms. Clark OH, Duh QY. (ed): Textbook of Endocrine Surgery. WB Saunders. Philadelphia. 1997; 28: 214-27. 47. Gökhan N, Çavuşoğlu H. Tiroit bezi ve Metabolik Hormonlar. Gökhan N, Çavuşoğlu H (çeviri ed). Tıbbi Fizyoloji. 1989: 1293-1309. 48. Bouknight AL. Throid Physiology and Thyroid Function Testing. Otolaryng Clin Am 2003; 36: 9-15. 49. De Lange F. lodine Nutrition and Congenital Hypothyroidism. Fisher DA, Gilnoer D (ed). Research in Congenital Hypothyroidism. 1989; 173-85. 50. İşgör A. Tiroit Fizyolojisi. İşgör A (ed). Tiroit Hastalıkları ve Cerrahisi. 2000; 69122. 51. Best and Taylor's. Physiological Basis of Medical Practice: Ed. I. B. West. Endocrine System. Gordon N. 1985;1 52. Clark H.O. Textbook of Endocrine Surgery. Thyroid Physiology (Leigh W. Delbridge) W.B.Saunders Company.1997;10-2 53. Sehimmel M, Utiger E, et al: Thyroidal and Peripheral Production of Thyroid Hormones. Ann Intern Med 1997; 87; 760. 54. Yıldırım S, lşgör A. Tiroid Fonksiyon Testleri. İşgör A (ed). Tiroid Hastalıkları ve Cerrahisi. 2000; 3: 139-52. 55. Singer A.P. CIinical Approach to Thyroid Function Testing. Falk SE. Thyroid Disease. Second Edition. Lippincott Raven. Philadelphia. 1997; 4; 41-52. 60 56. Tunçbilek A. Direkt Radyografi, Bilgisayarlı Tomografi, Ultrasonografi, Renkli Doppler Ultrasonografi. İşgör A (ed). Tiroid Hastalıkları ve Cerrahisi. 2000; 3: 169-75. 57. Noyek A.M, Finkelstein D.M, Wıtterick I.J, Kirsh J.C. Diagnostic Imaging of the Thyroid Gland. Falk SH. Thyroid Disease. Second Edition. Lippincott Raven. Philadelphia. 1997; 9: 135-43. 58. Wilson A. G, O'Mara R.E. Uptake Tests, Thyroid and Whole Body Imaging with Isotopes. Falk SE. Thyroid Disease. Second Edition, Lippincot Raven, Philadelphia. 1997; 8: 113-31. 59. Ashcraft MW, Van Herle AJ. Managment of Thyroid Nodules. II. Scanning Techniques, Thyroid Supressive Therapy, and Fine-needle Aspiration. Head Neck Surg 1981;3: 297 60. İnce Ü. İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi Tekniği. İşgör A (ed). Tiroid Hastalıkları ve Cerrahisi. 2000; 3: 187-94. 61. Gharib H, Goellner JR. Fine-needle Aspiration Biopsy of the Thyroid. Ann Intern Med 1993; 118: 282-9. 62. Rojeski MT, Gharib H. Nodular Thyroid Disease. Evaluation and Managment. N Engl J Med 1985; 313: 428-36. 63. Meko JB, Norton JA. Large Cystik/solid Thyroid Nodules a Potantial False Negative Fine-needle aApiration. Surgery 11: 1995;996. 64. Tollin SR, Mery GM, Jelveh N, Fallon EF, Mikhail M, Blumenfeld W, Perlmutter S. The use of Fine-needle Aspiration Biopsy Under Ultrasound Guidance to Assess the Risk of Malignancy in Patients With a Multinodular Goiter. Thyroid 2000; 10: 235-39. 65. Watters DA, Ahuja AT, Evans RM, Chick W, King WW, Metreweli C, Li AK. Role of Ultrasound in the Management of Thyroid Nodules. Am J Surg 1992; 164: 654-60. 66. Tomimori EK, Camargo RY, Bisi H, Medeiros-Neto G. Combined Ultrasonografic and Cytological Studies in the Management of Thyroid Nodules. Biochimie. 1999; 81: 447-51. 67. Kakkos SK. Scopa CD, Chalmoukis AK, Karachalios DA, Spiliotis JD, Harkoftakis JG, Karavias DD, Androulakis JA, Vagenakis AG. Relative Risk of Cancer in Sonographically Detected Thyroid Nodules With Calcifications. J Clin Ultrasound 2000; 28: 347-52. 61 68. Uysal AR. Tirotoksikoz ve Hipertiroidizm. İşgör A (ed). Tiroid Hastalıkları ve Cerrahisi. 2000; 6: 299-324. 69. Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, et al. Differences and Similarities in the Diagnosis and Treatment of Graves Disease in Europe, Japan, and the United States. Thyroid 1991; l(2):129-35. 70. İşgör A. Hipertiroidizmin Cerrahi Tedavisi. İşgör A (ed). Tiroit Hastalıkları ve Cerrahisi. 2000; 6: 331-43. 71. Levetan C, Wartofsky L. A Clinical Guide to the Management of Graves Disease With Radioactive İodine. Endocr Pract 1995; 1(3): 205-12. 72. Chou F, Sheen-Chen S, Chen Y, et al. Hyperthyroidism and Concurrent Thyroid Cancer. Int Surg 1993; 78(4): 343-6. 73. Miccoli P, Vitti P, Rago T, et al. Surgical Treatment of Graves' Disease: Subtotal or Total Thyroidectomy? Surgery 1996; 120(6): 1020-4. 74. Makiuchi M, Miyakava M, Sugenoya A, et al. An Evaluation of Several Prognostic Factors in the Surgical Treatment for Thyrotoxicosis. Surg Gynecol Obstet 1981; 152(5):639-41. 75. Goretzki PE, Wahl RA, Branscheid D, et al. Indication for Operation of Patients With Autonomously Functioning Thyroid Tissue in Endemic Goiter Areas. World J Surg 1985; 9( l): 149-55. 76. Simms JM, Talbot CH. Surgery for Thyrotoxicosis. Br J Surg 1983; 70(10): 5813. 77. Burch HB, Wartofsky L: Life-threatening Thyrotoxicosis. Thyroid Storm. Endocrinol Metab Clin North Am 1993; 22(2): 263-77. 78. Franklyn JA. The Munugcmcnt of Hyperthyroidism. N Engl J Med 1994; 330 (24): I731-8. 79. Hanks JB. Thyroid. Sabıston D.C (ed). Textbook of Surgery. 2001; 603-28. 80. İşgör A. Multinodüler Guatr, İşgör A (ed). Tiroit Hastalıkları ve Cerrahisi. 2000; 233-8. 81. Day AT, Chu A, Hoang HG. Multinodular Goiter. Otolaryng Cli N Am 2003; 36: 35-54. 82. Peter HJ, Burgi U, Gerber H. Pathogenesis of Nontoxic Diffuse and Nodular Goiter. Brawerman LE, Utiger RD (ed). The Thyroid. 7th ed. New York: Lippincott-Raven; 1996; 890- 908. 83. Gharib J, James EM, Charboneaud JW. Suppressive Therapy With Levothyroxine 62 for Solitary Thyroid Nodules. N Eng J Med 1987; 317: 70. 84. 0'Donnell AL. Hyperthyroidizm: Systemic Effects and Differential Diagnosis. Falk SE, Thyroid Disease: Second Edition. Lippincott Raven. PhiladeIphia. 1997; 14: 241-52. 85. Molitch ME, Beck JR, Deisman M. The cold Thyroid Nodule: Analysis of Diagnostic and Therapeutic Options. Endocr Rev 1984; 5: 184. 86. Hay İD. Thyroiditis: A Clinical Update. Mayo Clin Proc 1985; 60:836-43. 87. Lida F, Sugenoya A. Thyroiditis: Acute, Subacute, Hashimoto's and Riedel's. İn: Clark OH, Duh QY. eds. Textbook of Endocrine Surgery. 1997:33-8. 88. Ünal G. Tiroiditler. Ünal G.(ed). Tiroid Hastalıkları. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Yayınları; 2000; 260-72. 89. Singer PA. Thyroiditis. Acute, Subacute, and Chronic. Med Clin North Am 1991; 75(l): 61-77. 90. Hirabayashi RN, Lindsay S. The Relation of Thyroid Carcinoma and Chronic Thyroiditis. Surg Gynecol Obstet 1965; 121:243-52. 91. Özyeğin A, Yavuz M. Benign Tiroit Tümörleri. İn. İşgör A, Tiroit hastalıkları ve Cerrahisi. 2000; 8: 365-6. 92. Koçak S. Ender Görülen Tiroit Tümörleri ve Tiroide Metastaz Yapan Kanserler, İn.: İşgör A: Tiroit Hastalıkları ve Cerrahisi. 2000; 8: 439-42. 93. John S, Kukora MD, FACS Thyroid Carcinoma Current Surgicaltherapy. 2001; 11: 588. 94. İşgör A. İnce İğne Aspirasyon Biyopsisinin Klinik Önemi.: İşgör A. Tiroit Hastalıkları ve Cerrahisi. 2000; 10: 195-8. 95. Hurng, Song-Wu J, Young MD, Clark OH, İn.: İşgör A. Tiroit Hastalıkları ve Cerrahisi. 2000; 8: 367-81. 96. Challeton C, Bounacer A, Du Villard JA, et al. Pattern of Ras and Gsp Oncogene Mutations in Radiation-associated Human Thyroid Tumors. Oncogene 1995; 11: 601-3. 97. Franceschi S, Talamini R, Fassina A., et al. Diet and Epithelial Cancer of the Thyroid Gland. Tumori 1990; 76: 331. 98. Tezelman S. Tiroid Tümör Agresivite Belirleyicileri. İn.: Ünal G, Tiroid Hastalıkları. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Yayınları.2000; 290-8. 99. Ünal G. Papiller Tiroid Kanseri İn.:Ünal G. Tiroid Hastalıkları. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Yayınları. 2000;336-48. 63 100. Başkan S, Koçak S. Papiller Tiroit Karsinomu, İn.: İşgör A. Tiroit Hastalıkları ve Cerrahisi. 2000; 8: 383-9 101. Ünal G. Diferansiye Tiroid Kanserinde Uzak Metastazların Tedavisi in.: Ünal G, Tiroid Hastalıkları. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Yayınları. 2000; 386-97. 102. Hay İD, Grant CS, van Heerden JA, et al. Papillary Thyroid Microcarcinoma: a Study of 535 Cases Observed in a 50 Year Period. Surgery 1992 ;112(6): 1139-46 103. Aydıntuğ S. Foliküler Tiroit Karsinomları, İn.: İşgör A. Tiroit Hastalıkları ve Cerrahisi. 2000; 8: 391-6. 104. Doherty GM. Follicular Neoplasms of the Thyroid. İn: Clark OH, Duh QY, eds. Textbook of Endocrine Surgery. 1997; 95-102. 105. Ünal G. Foliküler Tiroid Kanseri in: Ünal G ed. Tiroid Hastalıkları. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Yayınları. 2000; 386-97. 106. Ünal G, Çerçel A. Medülller Tiroid Kanseri İn: Ünal G ed. Tiroid Hastalıkları. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Yayınları. 2000; 422- 35. 107. Ünal G, Çerçel A. İndiferansiye Tiroid Kanseri (Anaplastik Kanser) İn: Ünal G ed. Tiroid Hastalıkları. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Yayınları. 2000; 436-43. 108. Tezelman S. Anaplastik Tiroit Karsinomu, İn: İşgör A. Tiroit Hastalıkları ve Cerrahisi. 2000; 8: 433. 109. Kebelew E, Clark OH. Hurthle Hücreli Tiroit Karsinomu, İn.: İşgör A. Tiroit Hastalıkları ve Cerrahisi. 2000; 8: 397-403. 110. Özmen V. Hurthle Hücreli Tümörler İn: Ünal G. ed. Tiroid Hastalıkları. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Yayınları. 2000: 354-8. 111. Ünal G. Tiroid Lenfomaları ve Tiroidin Nadir Görülen Diğer Tümörleri İn: Ünal G. ed. Tiroid Hastalıkları. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Yayınları. 2000; 452-62. 112. Kızılkaya O. Tiroit karsinomlarında eksternal Radyoterapi. İn: İşgör A, Tiroit Hastalıkları ve Cerrahisi. 2000; 8: 451-7. 113. Duran M, Rekürren Tiroit Kanserleri. İn.: İşgör A. Tiroit hastalıkları ve Cerrahisi. 2000; 8: 445. 114. Bayar D, Green S, Don P, et al. A Study of the Eon JC. Thyroid cancer Cooperative Group. Eur J Cancer 1979; 15: 1033. 115. Sherman SI, Brierley JD, Sperling M, et al: Prospective Multicenter Study of 64 Thyroid Carcinoma Treatment İnitial Analysis of Staging and Outcome. Cancer 1998; 83: 1012. 116. Kılıç AY, Sayek İ. Diferansiye Tiroit Karsinomlarının Tedavisinde tamamlayıcı Tiroidektominin Yeri İn.: İşgör A. Tiroit hastalıkları ve Cerrahisi. 2000; 8: 405-9. 117. Byar DP, Green SB, Dor P, et al. A Prognostic İndex for Thyroid Carcinoma. A Study of the E.O.R.T.C. Thyroid Cancer Cooperative Group. Eur J Cancer 1979; 15: 1033-41. 118. Hay ID, Grant CS, Taylor WF, McConahey WM. İpsilateral Lobectomy Versus Bilateral Lobar Resection in Papillary Thyroid Carcinoma: a Retrospective Analysis of Surgical Outcome Using a Novel Prognostic Scoring System. Surgery 1987; 102:1088-95. 119. Cady B, Rossi R. An Expanded View of Risk-group Definition in Differentiated Thyroid Carcinoma. Surgery 1988; 104: 947-53. 120. Shaha AR, Lore TR, Shah JP. Intermediate-risk Group for Differ-entiated Carcinoma of Thyroid. Surgery 1994; 116:1036-40. 121. Shaha AR, Loree TR, Shah JP. Prognostic Factors and Risk Group Analysis in Follicular Carcinoma of the Thyroid. Surgery 1995; 118; 11131-6. 122. Shaha AR, Shah JP, Loree TR. Risk Group Stratification and Prognostic Factors in Papillary Carcinoma of Thyroid. Ann Surg Oncol 1996; 3:534-8. 123. Shaha AR, Shah JP, Loree TR. Low-risk Differentiated Thyroid Cancer: the Need for Selective Treatment. Ann Surg Oncol 1997; 4: 328-33. 124. Kraemer BB. Frozen Section Diagnosis and the Thyroid. Semin Diagn Pathol 1987; 4: 169-89. 125. Rosen Y, Rosenblatt P, Saltzman E. Intraoperative Pathologic Diagnosis of Thyroid Neoplasms. Report on Experience With 504 Specimens. Cancer 1990; 66: 2001-6. 126. Kingston GW, Bugis SP, Davis N. Role of Frozen Section and Clinical Parameters in Distinguishing Benign from Malignant Follicular Neoplasms of the Thyroid. Am J Surg 1992; 164: 603-5. 127. Urgancıoğlu İ, Hatemi H, Uslu İ. Endemik Guatr Taramalarının 2. değerlendirilmesi. Klinik Gelişim 1987; 36-8. 65 VIII. TABLOLAR Tablo-1: Tiroit nodüllerinde benign-malign ayrımında kullanılan ultrasonografik kriterlere Tablo-2: İİAB ile elde edeceğimiz sonuçlar Tablo-3: Dünya Sağlık Örgütü Guatr derecelendirmesi Tablo-4: Tiroiditlerin sınıflandırılması Tablo-5: Tiroit bezinin benign tümörlerinin sınıflandırılması Tablo-6: Soliter tiroit nodüllerinin sınıflandırılması Tablo-7: Tiroit kanserleri ile ilişkili gen ürünleri Tablo-8: Tiroit kanseri etyolojisinde etkili faktörler Tablo-9: Tiroit bezinin malign tümörleri Tablo-10: Tiroit medüller kanserinin klinik şekilleri Tablo-11: TNM sınıflamasına göre evreleme Tablo-12: Tiroidektomi komplikasyonları Tablo-13;Tiroidektomi yapılan hastaların dağılımı Tablo-14; İİAB sonuçlarının dağılımı Tablo-15; FS sonuçlarının dağılımı Tablo-16; Ana patoloji sonuçlarının İİAB sonuçları Tablo-17; Ana patoloji sonuçlarının FS sonuçları Tablo-18; FS sonuçlarının İİAB ile karşılaştırılması Tablo-19; İİAB yapılan hastaların FS sonuçlarına göre operasyonları Tablo-20; Ana patoloji sonuçlarına göre FS çalışılan hastaların operasyonları Tablo-21: Ana patoloji sonuçlarına göre İİAB yapılan hastaların operasyonları Tablo-22: İİAB ve FS nun Duyarlılık ve Özgüllük değerlendirmeleri 66 IX. KISALTMALAR (Alfabetik Sırayla) AMA: Antimikrozomal antikor APUD: Amin precursor uptake decarboxylase ATA: Anti Tiroglobulin antikorlar ATP: Adenozintrifosfat BT: Bilgisayarlı tomografi CEA: Karsinoembriyonik antijen CL: Kalsitonin DİT: Diiyodotirozin DTC: Diferansiye tiroit karsinomlarının EGF: Epidermal büyüme faktörü FGF: Fibroblast büyüme faktörleri FT3: Serbest T3 FT4: SerbestT4 FT3İ: Serbest T3 İndeksi FT4İ: Serbest T4 İndeksi Ga-67: Gallium-67 HGF: Hepatosit büyüme faktörü HHK: Hürthle hücreli kanser I-123: iyot-123 1-131: iyot-131 IGFs: İnsülin benzeri büyüme faktörleri İİAB: İnce iğne aspirasyon biopsisi İTA: İnferior tiroit arter LATS: Long acting thyroid stimulator MİT: Monoiyodotiro/in MMI: Metimazol MRG: Magnetik rezonans görüntüleme MTK: Medüller tiroit kanseri PDGF: Trombositten türüycn büyüme faktörü PTU: Propiltiyourasil RAIU: Radyoaktif iyot tutulumu 67 RLS: Rekürren laringeal sinir SLS-E: Süperior laringeal sinirin eksternal dalı STA: Süperior tiroit arter sTSH: Non-izotop immunometrik TSH analizi T3: Triiyodotronin T4: Tiroksin T3RU: T3 Resin Uptake TBAb: Tiroit bloke edici antikorlar TBG: Tiroksin bağlayıcı globulin TBPA: Tiroksin bağlayıcı prealbumin Tc-99m: Teknesyum-99m TG: Tiroglobulin TGF-P: Transforme edici büyüme faktörü-beta Tl-201: Tallium-201 TMG: Toksik multinodüler guatrdır TPO: Tiroit peroksidaz TPOAb: Tiroit peroksidaz antikorları TR Ab: TSH reseptör antikorları TRH: Tirotropin releasing hormonun TSH: Tiroit Stimülan Hormon TSH-R: TSH reseptörlerine TSİ: Tiroit stimülan immünglobulin TSN: Toksik soliter nodul TT3: TotalT3 TT4: Total T4 USG: Ultrasonografi 68
