Prostat kanserini önleme çalışması (PCPT): sonuçları ve kritik analizi

DERLEME
Prostat kanserini önleme çalışması (PCPT):
sonuçları ve kritik analizi
Dr. Cemil Uygur, Dr. Abdurrahman Yurtaslan
Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi Üroloji Kliniği, Ankara
Summary
The Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) was designed in 1992
with the primary endpoint of determining if finasteride, when administered over a 7-year period, would reduce the risk of a patient
being diagnosed with prostate cancer over that interval. Secondary
endpoints included quality-of-life issues (erectile dysfunction, urinary symptoms, and gynecomastia), other cancers, cardiovascular
mortality, as well as other measures of cancer such as tumor grade
and stage.
PCPT, conceived and activated in 1993 shortly after FDA approval
of finasteride, was the first large-scale population based trial to test a
chemopreventive strategy against prostate cancer. This prospective,
randomized, blinded and placebo-controlled trial tested the hypothesis that finasteride, which selectively inhibits type II 5αR, would
lower intra-prostatic DHT levels and thereby prevent prostate cancer. 18,882 men aged 55 years or older with a normal digital rectal
exam and serum prostate specific antigen (PSA) level of 3.0 ng/ml
or less were randomly assigned to treatment with finasteride 5 mg
daily or placebo for 7 years. Prostate biopsies were performed for cause (abnormal prostate exam or PSA > 4.0 ng/ml) and at the end of
7 years. The trial was stopped 15 months early by an independent
data and safety monitoring committee, after achievement of the pri-
P
rostat kanseri dünya sağlığı üzerinde önemli bir yük oluşturmaktadır. Erken tanı ve tedaviye ilişkin fazladan tanı, gerçekten malign olanları ayırt etmede yetersiz kalınması, tedavi seçeneklerinin morbiditeleri ve maliyet gibi ciddi sorunlar vardır.
Bu nedenle kanserin önlenmesi ilgi çekici bir yaklaşım olarak karşımıza
çıkmaktadır. Prostat kanseri Amerika Birleşik Devletlerinde erkeklerde
cilt kanserleri dışında en sık malignansidir ve 2005 yılında 232,390 yeni
olguya karşılık 30,350 ölüme neden olduğu tahmin edilmektedir (1).
Prostat kanserinin etiyolojisi bilinmemektedir. Prostat kanserlerinin
heterojenitesi gözönünde bulundurulduğunda hastalığın tek bir etiyolojik etkene bağlanamayacağı söylenebilir. Tip 2 beş alfa redüktaz (5αR)
enzimi inhibitörü olan finasterid prospektif, randomize kontrollü bir çalışmada test edilen ve prostat kanseri prevalansını azalttığı gösterilen
ilk farmakolojik ajandır (2). Bu yazıda bu çalışmanın sonuçları gözden
geçirilerek verilen önemi tartışılacak ve rutin pratiğimize yansımaları
irdelenecektir.
12
mary endpoint of a 25% risk reduction on the finasteride arm, and
power analysis indicated that additional biopsies would not change
the outcome.
Findings of PCPT included the following: (1) prevalence of prostate
cancer was reduced from 24.4% in the placebo group to 18.4% in the
group taking finasteride (a 24.8% reduction); (2) prevalence of Gleason grade 7-10 cancers was 6.4% in the finasteride group compared
to 5.1% placebo group; (3) risk reduction in prostate cancer was the
same for men biopsied for cause (abnormal prostate exam or elevated PSA) versus men undergoing end-of-study biopsy (4) sexual side
effects were more common with finasteride; (5) urinary symptoms
(e.g., lower urinary tract symptoms and risk of urinary retention) and
treatments (e.g., transurethral resection of the prostate) were more
common with placebo; (6) prostate volumes in the group taking finasteride were 25% smaller than volumes in the placebo arm.
By now it has been the first phase-3 clinical trial in urology to demonstrate that a urologic cancer could be prevented. Over time, the
complexity of the study has become evident. This complexity has
included: observations regarding PSA and its relationship with prostate cancer; how PSA functions in men on finasteride compared to
those on placebo; how gland volume reduction may affect cancer
detection; and side effects of the drug.
Androjenler ve prostat kanseri
Androjenlerin prostat karsinogenezinde önemli bir faktör olduğu
şüphe götürmez. Androjen yoksunluğu prostat kanseri gelişimini engellemektedir. Dihidrotestoteron (DHT) primer intraprostatik androjen
olup testosterondan 5αR ile dönüşür. DHT prostat içerisindeki androjen
reseptörlerine testosterondan çok daha yüksek bir afinite ile bağlanır
(3). 5αR ın iki izoenzimi olup bunlar iki ayrı genin (tip 1: kromozom5;
tip 2: kromozom 2) ürünleridir. Tip 1 5αR cilt ve karaciğerde yoğun iken
tip 2 cilt ve karaciğere ilaveten ağırlıklı olarak prostat epiteli ve genital
dokularda bulunur (4).
5αR ın genital gelişimdeki önemi ilk olarak 1960 lardaki erkek psödohermafroditlerin incelendiği çalışmalarda ortaya çıkarıldı (5). Genotipik
erkelerde kalıtımsal 5αR eksikliği ambigüs genitalya, psödovajinal perineoskrotal hipospadiyas, bazılarında inmemiş olmakla birlikte iyi differansiye testisler, normal Wolf kanalı sistemleri ve prostatın az gelişme-
ÜROONKOLOJİ BÜLTENİ
sine neden olur. Pubertenin başlaması ile bir
miktar virilizasyon olabilir. Bu durum olasılıkla
karaciğerde testosteronun tip 1 5αR ile DHT
ye dönüştürülmesine bağlıdır. Ancak prostat
gelişimi gerçekleşmez (6).
Prostatın DHT ile yetersiz teması prostat
kanseri gelişimini engeller görünmektedir. Kalıtımsal 5αR eksikliği olan erkeklerde
transrektal ultrasonografide çok küçük bir
prostat dokusu görülür. Prostat biyopsisinde
ise prostatik stroma (fibröz bağ dokusu ve
düz kas) izlenirken epitelyal doku izlenmez
(7). DHT ile prostat kanseri arasındaki ilişkinin bir diğer kanıtı da Çin ve Osmanlılardaki
hadımlarda prostat bezinin gelişmemiş olarak kalmasıdır (8).
Finasterid in farmakolojik etkileri
Finasterid sentetik bir 4-asasteroid bileşimi olup yapı olarak testosterona benzer. Tip
2 5αR ın kompetetif ve spesifik inhibitörüdür.
Stabil ilaç-enzim kompleksi oluşturur. Androjen reseptörüne afinitesi yoktur. Diğer steroid
hormonların oluşumunu inhibe etmez (9, 10).
Finasterid’nin 5 mg lık dozu serum DHT düzeyinde hızlı bir düşmeye neden olur. Maksimal
etkisi 8 saat sonra görülür. DHT supresyonu 24
saat boyunca korunur. Finasterid’in serum ve
prostatik androjen konsantrasyonları üzerindeki etkisi çok sayıda çalışmada araştırılmıştır.
BPH tedavisinde önerilen doz olan 5 mg günlük uygulama serum DHT düzeyini % 70, prostatik DHT düzeyini % 90 oranında düşürür (11,
12). Dolaşımdaki testosteron ve LH düzeyleri
ise % 10 oranında artar ancak fizyolojik sınırlar
içerisinde kalır (13).
Finasterid piyasaya sunulmadan önceki ve
sonraki çalışmalarda libido azalması ve erektil
disfonksiyon gibi seksüel yan etkileri dikkat
çekmiştir. Finasterid’in uzun dönem etkinliği ve
güvenirliği “PLESS” çalışmasında plasebo kolundaki % 7 seksüel yan etkilere karşılık finasterid
kolunda bu oran % 15 olarak rapor edilmiştir
(14). Prostat semptomlarının medikal tedavisi
(MTOPS) çalışmasında ise plasebo kolundaki %
3.3 erektil disfonksiyon oranı finasterid kolunda % 4.5 olarak bildirilmiştir (15).
Prostat kanserinin Finasterid ile
önlenmesi (Chemoprevention)
Prostat kanserinin önlenmesi faz 3 klinik çalışma, Prostat Kanseri Önleme Çalışması (PCPT)
ile araştırıldı (2). Bu çalışmanın bir çok zorluğu aşması gerekmekteydi. Bunların başlıcaları anlamlı son noktaların seçimi, istatistiksel
gücü sağlayacak boyutta bir çalışma popülasyonunu çalışmaya dahil etme ve çalışma
içinde tutma, ve gerçekten o bireyde prostat
kanseri olup olmadığından tam olarak emin
olunamamasıdır.
Haziran 2006
•
Sayı 2
“Prostat kanserinin önlenmesi
faz 3 klinik çalışma, Prostat
Kanseri Önleme Çalışması
(PCPT) ile araştırıldı (2). Bu
çalışmanın bir çok zorluğu
aşması gerekmekteydi.
Bunların başlıcaları
anlamlı son noktaların
seçimi, istatistiksel gücü
sağlayacak boyutta bir çalışma
popülasyonunu çalışmaya dahil
etme ve çalışma içinde tutma,
ve gerçekten o bireyde prostat
kanseri olup olmadığından tam
olarak emin olunamamasıdır.”
PCPT finasterid FDA (ABD ilaç ve gıda
dairesi) tarafından onaylandıktan hemen
sonra 1993 yılında hazırlanıp aktive edildi.
Prostat kanserinin kimyasal yolla önlenmesi
düşüncesini test edecek geniş ölçekli popülasyon tabanlı ilk çalışmaydı. Bu prospektif,
randomize, kör ve plasebo kontrollü çalışma
selektif tip 2 5αR inhibitörü olan finasterid in
intraprostatik DHT düzeyini düşürerek prostat
kanserini önleyeceği hipotezini test etti. 55
yaş üzerinde rektal muayenesi normal, PSA
düzeyi 3.0 ng/ml ya da altında olan 18, 882
erkek 7 yıl süreyle günde 5 mg finasterid ya
da plasebo almak üzere randomize edildiler.
Çalışma süresince kontrollerde rektal muayenesi anormal ya da PSA > 4.0 ng/ml olanlara ve çalışma sonunda her olguya prostat
biyopsisi yapıldı. Çalışma bağımsız bir veri
ve güvenlik izleme komitesi tarafından finasterid kolunda primer son nokta olan %
25 risk azalmasına ulaşılması ve güç analizinde ek biyopsilerin sonucu değiştirmeyeceği
gerekçesi ile planlanan süreden 15 ay önce
durduruldu.
PCPT çalışmasında elde edilen
bulgular
1. Prostat kanseri prevalansı plasebo grubunda % 24.4 ten finasterid grubunda %
18.4 e (% 24.8 azalma) düştü;
2. Gleason grade 7-10 kanserler finasterid
grubunda % 6.4 iken plasebo grubunda
%5.1 de kaldı;
3. Anormal (RM veya PSA) bulgu nedeniyle ya da çalışma sonu biyopsilerinde risk
azalması aynı oranda gözlendi;
4. Finasterid grubunda seksüel yan etkiler
daha yüksek oranda gözlendi;
5. Üriner semptomlar ve bunlara yönelik tedavi gereksinimi plasebo grubunda daha
sıktı;
6. Finasterid grubunda çalışma sonunda
prostat hacmi plasebo kolundan % 25
daha küçüktü.
Çalışmanın sürpriz bulgusu klinik kanser
şüphesi olmayan bireylerde prostat kanseri prevalansının beklenenden çok daha yüksek bulunmasıydı. Çalışma dizaynında SEER (izlem,
epidemiyoloji ve son bulgular) verilerine göre
% 6 prevalans öngörülmüştü (16). Anormal
bulgular nedeniyle yakalanan prostat kanseri
insidansı % 6 idi. Demek ki PCPT ile yakalanan kanserlerin önemli bölümü hastalar için
önemli olabilecek hiçbir klinik belirti vermeyebilirdi. Bu fazladan tanı finasterid ile tedavi
edilenlerde göreceli olarak daha küçük prostattan daha fazla örnekleme nedeniyle daha
belirgin olabilir.
PCPT verilerine ilişkin güncel
gelişmeler
PCPT verileri yayınlandıktan sonra verilerin
ve finasterid ile kanseri önlemenin toplum
sağlığı ve ekonomik yönleri çok sayıda otör
tarafından irdelendi. Bunlardan bir tanesinde
(kurtarılan kişi - yıl modelinde) finasterid ile
prostat kanserini önlemenin, Gleason grade
7-10 kanserlerde artış olsa bile, popülasyon
mortalitiesinde net pozitif katkısı olduğu ileri
sürülmektedir (17). Bu model ekonomik etkileri gözardı etmektedir. İlacın maliyeti irdelenmemektedir. Ancak 50 yaş üstü Amerikan
toplumunda kullanılması durumunda finasterid in 262,567 kişi – yaşam yılı kurtarılabileceği
belirtilmektedir. Bir başka analizde ise ancak
yüksek gradeli kanser oranında bir artış olmaması durumunda mortalite olumlu etkilenir
sonucuna varılmıştır (18). Bu yazıda finasterid
in maliyetli olduğu, buna karşılık ancak yıllarca kullanımı kanser insidansında azalmaya yol
açabileceği belirtilmektedir. Yüksek gradeli
kanserlerin % 6.9 oranında artığı göz önünde bulundurularak hesaplama yapıldığında
finasterid ile kazanılacak her yılın 200,000 $
maliyeti olacağı ifade edilmektedir (19).
Yüksek Grade’li hastalık konusu
PCPT verilerinin yüksek Grade’li hastalıktaki artışın bir hata mı yoksa biyolojik bir etkiyi
ifade etiği konusunda halen irdelenmesi sürmektedir. Bu konunun tartışması çok uzun sürecek gibi duruyor. Çalışmanın primer otörleri
PCPT’nin bu konuya değinecek şekilde kurgulanmadığını, grade üzerindeki etkileşimin son
13
Tablo 1. Her iki pozitif biyopsilerin prognostik özellikleri
Finasterid n=282,
or talama değer
Plasebo n= 244,
or talama değer
p-değeri
Total biyopsi sayısı
6.6
6.6
0.22
Poiztif kor sayısı
2.2
2.5
0.06
Yüzde pozitif kor
% 34
% 38
0.016
En büyük lineer boyut
4.4 mm
4.8 mm
0.19
Toplam lineer boyut
7.6 mm
9.2 mm
0.13
Yüzde bilateral
% 22.8
% 30.6
0.046
Yüzde perinöral invazyon
% 14.2
% 20.3
0.07
Median prostat hacmi
25.1 cc
34.4 cc
<0.001
Kanser boyutu
analizlerde ileri düzeyde tehlikeli bulunduğunu ancak büyük olasılıkla verilerin bu açıdan
güvenilir olmadığını ileri sürmektedirler. Bu
görüşlerini destekleyen 2 gözlemi hatırlatmakta ve yeni çalışmalara gereksinim olduğunu belirtmektedirler. Bu gözlemlerin birincisi;
eğer ilaç yüksek grade’li hastalığı indüklüyor
olsaydı çalışmanı ilerleyen dönemlerinde artış
beklenmesi gerekirdi. Durumun böyle olmadığı hatta birinci yıldan sonra anlamlı bir artış
gözlenmediği belirtilmektedir. Diğer gözlem
ise yüksek grade’li kanserlerin hemen tamamının anomali (tuşe ve PSA) nedeniyle biyopsi yapılanlarda gözlenmiş olup çalışma sonu
biyopsilerde böyle bir durumun söz konusu
olmamasıdır. Bu iki gözlem yüksek grade’li
hastalığın ilacın biyolojik etkisinden ziyade
hastalığın araştırılması –fazla tanısına bağlı olduğunu destekleyen veriler olarak değerlendirilmektedir. (20).
Grade etkisi patolojik yorum
hatasına mı bağlı?
Başlangıçta PCPT çalışması finasterid kolunda yüksek grade’li kanserlerin daha sık görülmesi ilacın LHRH agonistlerinin etkisine benzer şekilde tümörün görünümü üzerindeki
etkisine bağlandı. Bu konuyu aydınlatmak için
Francisco Civantos, Jonathan Epstein ve Victor Reutor gibi uzman patologlardan oluşan
bir kurul 2005 yılında 90’ı finasterid, 52’si de
plasebo grubundan olmak üzere 142 Gleason
8-10 tümörü birlikte incelediler. Bu analizin
amacı finasterid alan grupta hormonal tedaviye bağlı değişiklilerin mevcut olup olmadığını
belirlemekti. Bu etkiyi belirlemek için 9 spesifik özellik tanımlandı; Büyük bulanık çekirdek,
küçük bulanık çekirdek, nükleolar belirginleşme, apoptotik cisimler, mitoz sayısı, vakuoller,
14
stromal fibrozis, tümör içi inflamasyon ve boş
girinti/çatlaklar. Kurul incelemede finasterid
alan tümörlerde hormonal tedaviye bağlı
değişikliklerin olup olmadığını belirlemeyi
amaçlıyordu. Ancak kör inceleme sonunda
finasterid in tümör grade’ini etkilediğine dair
ikna edici kanıtlara ulaşamadığını ilan edildi
(20).
Prostat boyutunda finasteride bağlı
küçülme tümör saptama oranını
etkiledi mi?
Finasterid kolunda yüksek grade’li kanserlerin artmasına ilişkin ikinci hipotez: ilaç prostat
boyutunu % 25 küçültmekte, böylelikle çalışmada kullanılan sekstant biyopsi tekniği ile
örneklenen doku oranı artmaktadır (21).
PCPT araştırmacıları bu konuyu 2 yolla irdelediklerini belirtmektedirler. Birincisi, biyopsilerdeki yüksek gradeli tümörlerin gerçek
özellikleri incelendi, hem finasterid hem de
plasebo olan olgulardaki hastalığın boyutları
ve prognostik özellikleri belirlendi. Bu özellikler Tablo 1’de görülmektedir.
Bu konuyu incelemenin bir diğer yolu biyopsi ile radikal prostatektomi grade’lerini
karşılaştırmaktır. Eğer küçük gland daha iyi
örnekleneceğinden finasterid lehine yüksek
grade’li hastalığın saptanması eğilimi olsaydı,
biyopside daha az oranda düşük grade’leme
olması gerekirdi. Tablo 2’de biyopsi ile prostatektomi grade’lerinin karşılaştırılması görülmektedir.
Örnekleme farklılığının kanıtları biyopsi
ile prostatektomi Gleason skorları arasındaki
kayma ile de gözlemlenebilir. Plasebo kolundaki hastaların % 30,5 inde (83/272) tümör
grade’inde artış gözlenirken, bu oran finasterid kolunda sadece % 24,5 (47/192) idi. Pla-
sebo kolunda RRP tümör grade inde düşme
sadece % 12,5 (34/272) iken, finasterid de bu
oranın % 19,8 (38/192) olması da dikkat çekici idi. Beklide en çok şeyi anlatan bulgu ise:
prostatektomide yüksek grade li bir tümör
yakalandığında plasebo kolundakilerin % 50
sinde biyopside bu tümörün kaçırılmış olması
idi! Tersine, finasterid kolunda sadece % 29,7
si, kaçırılmıştı.
Sonuç olarak finasterid alanlarda yüksek
grade’li tümör yakalama oranı daha yüksektir
ve bu durum muhtemelen daha küçük glandın daha iyi örneklenmesine bağlıdır.
“PCPT çalışmasında 7 yıl
süreyle uygulanan Finasterid
tedavisinin kümülatif prostat
kanseri insidansını % 25
düşürdüğü (plasebo grubunda
% 24.4 den ilaç grubunda %
18.4 e), ancak yüksek-grade’li
kanserlerin oranında % 25
artışa (sırasıyla % 5.1 den %
6.4 e) neden olduğu saptandı
(2). Çalışma sonucunda
özetle finasterid’in prostat
kanseri riskini düşürdüğü
bu karşılık yüksek grade’li
kanser saptanması olasılığını
arttırdığı sonucuna varıldı.”
ÜROONKOLOJİ BÜLTENİ
Eğri altındaki alanlar
Kanser (+) X kanser (-): Finasterid 0.757, plasebo 0.681, p<0.001
Gleason ≥ 7: Finasterid 0.838, plasebo 0.781, p= 0.003
Gleason ≥ 8: Finasterid 0.886, plasebo 0.24, p= 0.71
Şekil 1. Her iki kolun receiver operating characteristic (ROC) eğrileri
Aslında bunun nedeni kısmen PSA performansındaki farklılıkla açıklanmaktadır. İlk bir
yıl içinde PSA bakılan ve biyopsi yapılan plasebo ve finasterid kolundaki olgular incelenmiş ve kanser tanısında “receiver operating
characteristic” (ROC) eğrisi altında kalan alan
ve sensitivite hesaplanmış. Eğriler için plasebo grubundaki 5,112 olgu (1,111 kanser,
1,100 ü grade’lendirimiş, 240 Gleason 7 ya
da üstü) ile finasterid grubundaki 4,579 olgu
(695 kanserli, 686 grade’lendirilmiş, 264 Gleason 7 ya da üstü) incelenmiştir. Bu eğriler
aşağıda şekil 1 de sunulmuştur. Görüldüğü
üzere eğrilerin altındaki alanlar belirgin olarak daha büyüktür.
Şekildeki eğrilerden çıkarılacak anlam ve
bunun önemi Tablo 3’te sunulmuştur. Genel
olarak bir eşik değerdeki spesifisite kullanılarak bir tarama testi geliştirilir. Örneğin, aşağıda
görüleceği üzere, eğer PSA için % 80 spesifisite
seçilirse bu değere karşılık gelen plasebo için
PSA değeri 2.6 ng/mL, buna karşılık finasterid
için PSA değeri 1.1 ng/mL olarak bulunur. Her
iki düzeyde finasterid’in kanser yakalamadaki
Yüksek grade eğilimine ilişkin son gözlem
ise ilk PCPT yayınında açıklanamayan bulgunun daha da ilerlemiş olmasıdır. Çalışma süresince iki grup insanda prostat kanseri tanısı
kondu. Birincisi, anormal bulgu (RM ve/veya
PSA) nedeniyle biyopsi yapılanlar. İkincisi ise
çalışma sonunda her şey normal olmasına
karşın çalışma protokolü gereği planlı biyopside tanı konulanlar. Beklenmedik bulgu ise
en kısa süre finasterid kullananlarda (1-7 yıl
içinde) plasebo alanlara kıyasla yüksek grade’li hastalık açısından en yüksek riske sahip
olmalarıdır. Nedene bağlı (anormal bulgu)
biopsilerde finasterid kolunda Gleason 7-10
188 tümöre karşılık plasebo kolunda 148 tümör saptandı. İlginç olarak, 7 yıl boyunca ilacı alanlar incelendiğinde ise yüksek grade’li
tümör sayısı açısından iki grup arasında bir
fark saptanmadı; finasterid kolunda 92, plasebo kolunda 89. Eğer finasterid gerçekten
yüksek grade’li tümörleri indüklüyor olsaydı
en uzun süre ilacı alanlarda daha çok sayıda
yüksek grade’li tümör saptanması gerekmez
miydi?
sensitivitesi % 14 daha yüksek olduğu görülecektir. Yüksek grade’li hastalıkta da finasterid’in sensitivitesinin daha yüksek olduğu
görülmektedir. Örneğin Gleason ≥ 7 kanserin
yakalanması için % 90 spesifisite arzu edilirse
bu düzeye karşılık gelen finasterid’in çok belirgin olarak daha fazla kanseri yakaladığı görülecektir. Bu düzeyde finasterid’in sensitivitesi
% 53 iken plasebonunki % 39,2 dir.
Bu verilerin önemi nedir?
Açıkçası, çalışmanın kurgusundan kaynaklanan prostat kanseri tanısındaki çok ciddi önyargılar ve PCPT deki yüksek grade’li hastalık
bulgusu ilacın gerçekten yüksek grade’e kaymaya neden olup olup olmadığı konusunda
kafa karıştırmaktadır. Çalışmada ne böyle bir
sonuç bekleniyordu ne de kurgu bu sorunun
cevabını aramaya uygun olarak hazırlanmıştı.
Daha önce sunulan argümanlar finasterid’in
hacim küçültmesi ile daha fazla kanser tanısı
eğilimi yaratmasının yanısıra PSA’nın yüksek grade’li kanser tanısında daha iyi perfor-
Tablo 2. Biyopsi ve RRP Gleason skorlarının karşılaştırılası
Prostatektomi Gleason skoru
Gleason biyopsi
skoru
Finasteride n=209
Plasebo n= 283
2-5
6
7
8-10
NG
2-5
6
7
8-10
NG
2-5
0
14
6
1
1
10
28
8
1
3
6
7
65
20
0
5
12
100
43
0
6
7
2
12
28
6
4
1
13
38
3
1
8-10
0
3
14
14
7
0
5
5
7
1
Haziran 2006
•
Sayı 2
15
Tablo 3. Spesifisite için PSA nın finasterid veya plasebo için sensitivitesi
PSA Plasebo
PSA Finasterid
(düzeltilmemiş)
Spesifisite
Sensitivite Plasebo
Sensitivite Finasterid
Prostat kanseri (+) X Prostat kanseri (-)
1.1
0.4
40.8
81.8
86.8
2.6
1.1
80.0
42.8
56.8
4.1
1.6
92.7
24.0
37.8
Gleason ≥ 7 kanser X Gleason ≤ 6 kanser veya kanser (-)
1.1
0.4
37.3
92.1
95.5
2.6
1.1
77.2
66.7
72.0
4.1
1.6
90.5
39.2
53.0
Gleason ≥ 8 kanser X Gleason ≤ 7 veya kanser (-)
1.1
0.4
36.3
94.5
96.3
2.6
1.1
75.7
78.2
87.7
4.1
1.6
89.5
49.1
64.2
mans göstermesi (finasterid grubunda yüksek
PSA’ların çoğunluğu plasebodakilere kıyasla
daha yüksek oranda yüksek grade’li kanser tanısına götürmesi) daha yüksek grade’li kanser
tanısı olasılığı yükselten bir etken olarak de-
ğerlendirilmesine yol açtı (2, 20). Bunun tersine, plasebo grubunda yüksek prostat hacmi
ve PSA’nın yüksek hacimli BPH dokusu tarafından kirletilmesi daha yüksek oranda yüksek
grade’li kanser atlanmasına ve kür şansının
kaybedilmesine yol açıyor olabileceği tartışmasını gündeme getirmektedir.
Prostat kanserini önlemek için
finasterid verilmeli mi?
“Sonuç olarak prostat
kanserini önlemek için her
erkeğe finasterid önerilmeli mi?
Muhtemelen HAYIR. Bununla
beraber, yüksek grade’li PIN
yada ASAP saptananlar ve
kuvvetli aile öyküsü olanlar
gibi kanser gelişme yüksek
olarak değerlendirilenler
bu ilacın potansiyel etki ve
yan etkileri konusundan
aydınlatılmalıdır. Bu ilacı
prostat kanserini önlemek
için güvenle ve rutin olarak
önermeden önce daha çok
çalışma yapılması gerektiğini
belirtmekte yarar vardır.”
16
PCPT çalışmasında 7 yıl süreyle uygulanan
Finasterid tedavisinin kümülatif prostat kanseri insidansını % 25 düşürdüğü (plasebo grubunda % 24.4 den ilaç grubunda % 18.4 e),
ancak yüksek-grade’li kanserlerin oranında %
25 artışa (sırasıyla % 5.1 den % 6.4 e) neden olduğu saptandı (2). Çalışma sonucunda özetle
finasterid’in prostat kanseri riskini düşürdüğü
bu karşılık yüksek grade’li kanser saptanması
olasılığını arttırdığı sonucuna varıldı.
Bu durumda finasterid prostat kanserinin
önlenmesinde etkin görünmekle birlikte yaygın kullanımını kısıtlayacak bazı çenkinceler
de yok değildir.
Plasebo grubunda yüksek kanser oranı
(%24.4) bu tümörlerin biyolojik önemi konusunda şüpheler doğurmaktadır. Finasterid ile
önlenebilecek bu tümörlerin çoğunluğunun
düşük riskli, sessiz, masum tümörler olması
olasıdır. Kendi hallerine bırakılmaları durumunda standart üroonkoloji pratiğinde hiçbir
zaman tanı konulmayacak olmaları ve hastalar için bir tehdit oluşturmamaları kuvvetli bir
olasılıktır. Diğer bir deyişle önlenen bu kanserler önlenmesi gerekmeyen kanserlerdir.
Finasterid grubunda seksüel yan etkiler
ciddi oranda yüksektir (libido ve potenste %
10 azalma, ejekülat hacminde % 27 düşme,
p<0.001). Bu sorun belki üriner fonkisyonlardaki olumlu etkilerle (retansiyonda % 50, BPH
cerrahisinde % 90 azalma, p<0.001) maskelenmektedir. Ancak seksüel fonksiyonlarda
olumsuz etkiler çok ciddi bir sorundur. Bu nedenle finasterid semptomatik BPH’sı olan ve
aynı zamanda yüksek oranda prostat kanseri
riski taşıyan kişiler için uygun bir seçenek olabilir (22).
Halk sağlığı açısından genel topluluğa bir
ilacı önermek o topluluğu ilacın bilinen ve bilinmeyen ciddi yan etkileri ile başbaşa bırakmak anlamı taşıyabilir. Böylece gelişmeler ve
nadiren de olsa görülebilecek ciddi medikal
komplikasyonlar beklenen yararı gölgeleyebilir.
İlacın maliyeti gözardı edilmemesi gereken
bir diğer konudur. Prostat kanserini önlemek
amacıyla kullanım çok uzun yıllar sürdürülmesi gereken bir eylem olacaktır. Maliyeti değerlendirirken önlenen kanserin neden olacağı
gider nasıl hesaplanacaktır?
Sonuç olarak prostat kanserini önlemek için
her erkeğe finasterid önerilmeli mi? Muhtemelen HAYIR. Bununla beraber, yüksek grade
li PIN yada ASAP saptananlar ve kuvvetli aile
öyküsü olanlar gibi kanser gelişme yüksek
olarak değerlendirilenler bu ilacın potansiyel
etki ve yan etkileri konusundan aydınlatılmalıdır. Bu ilacı prostat kanserini önlemek için güvenle ve rutin olarak önermeden önce daha
çok çalışma yapılması gerektiğini belirtmekte
yarar vardır.
ÜROONKOLOJİ BÜLTENİ
8.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Jemal A, Murray T, Ward E, et al. Cancer
statistics, 2005. CA Cancer J Clin 2005;55(1):1030.
Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM,
et al. The influence of finasteride on the
development of prostate cancer. N Engl J Med
2003;349(3):215-24.
Steers WD. 5alpha-reductase activity in the
prostate. Urology 2001;58(6 Suppl 1):17-24;
discussion.
Andriole G, Bruchovsky N, Chung LW, et al.
Dihydrotestosterone and the prostate: the
scientific rationale for 5alpha-reductase
inhibitors in the treatment of benign prostatic
hyperplasia. J Urol 2004;172(4 Pt 1):1399-403.
Walsh PC, Madden JD, Harrod MJ, Goldstein JL,
MacDonald PC, Wilson JD. Familial incomplete
male pseudohermaphroditism, type 2.
Decreased dihydrotestosterone formation in
pseudovaginal perineoscrotal hypospadias. N
Engl J Med 1974;291(18):944-9.
Imperato-McGinley J, Zhu YS. Androgens and
male physiology the syndrome of 5alphareductase-2 deficiency. Mol Cell Endocrinol
2002;198(1-2):51-9.
Imperato-McGinley J, Gautier T, Zirinsky K,
et al. Prostate visualization studies in males
homozygous and heterozygous for 5 alphareductase deficiency. J Clin Endocrinol Metab
1992;75(4):1022-6.
Haziran 2006
•
Sayı 2
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Wilson JD, Roehrborn C. Long-term
consequences of castration in men: lessons
from the Skoptzy and the eunuchs of the
Chinese and Otoman courts. J Clin Endocrinol
Metab 1999;84(12):4324-31.
Anonymous. Physician's Desk Reference. 60th
ed. Montvale, NJ: Thompson PDR; 2006.
Rittmaster RS. Finasteride. N Engl J Med
1994;330(2):120-5.
Geller J. Effect of finasteride, a 5 alphareductase inhibitor on prostate tissue
androgens and prostate-specific antigen. J Clin
Endocrinol Metab 1990;71(6):1552-5.
McConnell JD, Wilson JD, George FW, Geller
J, Pappas F, Stoner E. Finasteride, an inhibitor
of 5 alpha-reductase, suppresses prostatic
dihydrotestosterone in men with benign
prostatic hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab
1992;74(3):505-8.
Gormley GJ, Stoner E, Bruskewitz RC, et al.
The effect of finasteride in men with benign
prostatic hyperplasia. The Finasteride Study
Group. N Engl J Med 1992;327(17):1185-91.
Wessells H, Roy J, Bannow J, et al. Incidence
and severity of sexual adverse experiences
in finasteride and placebo-treated men
with benign prostatic hyperplasia. Urology
2003;61(3):579-84.
McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM,
et al. The long-term effect of doxazosin,
finasteride, and combination therapy on
the clinical progression of benign prostatic
hyperplasia. N Engl J Med 2003; 349(25): 238798.
16. Feigl P, Blumenstein B, Thompson I, et al.
Design of the Prostate Cancer Prevention Trial
(PCPT). Control Clin Trials 1995;16(3):150-63.
17. Unger JM, LeBlanc M, Thompson IM, Coltman
CA, Jr. The person-years saved model and
other methodologies for assessing the
population impact of cancer-prevention
strategies. Urol Oncol 2004;22(4):362- 8.
18. Lotan Y, Cadeddu JA, Lee JJ, Roehrborn CG,
Lippman SM. Implications of the prostate
cancer prevention trial: a decision analysis
model of survival outcomes. J Clin Oncol
2005;23(9):1911-2019.
19. Zeliadt SB, Etzioni RD, Penson DF, Thompson
IM, Ramsey SD. Lifetime implications and costeffectiveness of using finasteride to prevent
prostate cancer. Am J Med 2005;118(8):850-7.
20. Thompson I. The prostate cancer prevention
trial: status update 2006. Prostate cancer
symposium 2006: A multidisciplinary
approach. Proceedings. Sayfa 38.
21. Kulkarni GS, Al-Azab R, Lockwood G, et
al. Evidence for a biopsy derived grade
artifact among larger prostate glands. J Urol
2006;175:505-9.
22. Scardino PT. Should finasteride be prescribe
to prevent prostate cancer? Prostate cancer
symposium 2006: A multidisciplinary
approach. Proceedings. Sayfa 39.
17