3-9 Antikoag lan tedavi - İç Hastalıkları Dergisi

Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12 (Ek 2): 4-10
Antikoagülan Tedavi: Genel Bak›ş
Prof. Dr. İbrahim C. HAZNEDAROĞLU
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, İç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Hematoloji Ünitesi, ANKARA
Antikoagülan tedavi, lokalizasyon ve klinik tablo
aç›s›ndan geniş bir spektrum oluşturan tromboembolik hastal›klar›n profilaksi ve tedavisinde yaşamsal
önem taş›yan vazgeçilemez bir tedavi yöntemidir.
Ancak antikoagülan tedavinin bazen hasta hayat›n›
tehdit edebilen en önemli komplikasyonu kanama olmaktad›r. Bu nedenle antikoagülan tedavinin tromboz veya kanamaya yol açmayacak şekilde planlanmas›, klinik ve laboratuvar monitörizasyonun titiz bir
biçimde düzenlenmesi yaşamsal önem taş›maktad›r.
Bu özel ekte klinik pratik aç›s›ndan antikoagülan tedavinin temel konular› üzerinde durulacakt›r. Hemostaz ve trombozun teorik arka plan› yaz›n›n kapsam› d›ş›nda tutulmuştur.
Otuz y›l› aşk›n süredir klinik pratikte oldukça etkin ve
yayg›n olarak kullan›lmakta olan klasik antikoagülan
tedavi stratejisi, beş-yedi günlük k›sa süreli intravenöz (IV) heparin uygulamas›n› takiben üç-alt› ay süreyle oral antikoagülan tedavisidir. Bu yaklaş›mda IV
heparinin süresini yedi günden daha fazla uzatmamak
heparine bağl› trombotik trombositopeni sendromu
(HITT) riskini azaltmak aç›s›ndan önemlidir. Oral antikoagülanlar›n tedavinin erken döneminde protein
C/protein S sistemini bloke etme özellikleri nedeniyle tromboza eğilim doğurmalar› söz konusu olduğundan heparin ve oral antikoagülan protrombin zaman›
(PT) terapötik düzeylere ulaşana kadar (iki-dört gün)
birlikte verilmelidir. Daha sonra tek baş›na oral antikoagülan ilaç tromboz tedavisi ile birlikte tromboza
yol açan klinik riskler ortadan kalkana kadar uygulanmal›d›r. Bu süre genelde üç-alt› ay gibi bir süre olabileceği gibi baz› durumlarda, özellikle herediter trom-
4
bofili ile birlikte düzeltilemeyen trombotik risk faktörü olan hastalarda, yaşam boyu da sürebilir. Tromboza eğilim doğuran kal›tsal (herediter trombofili) ve
kazan›lm›ş (akkiz hiperkoagülabilite) risk faktörleri
Tablo 1’de özetlenmiştir (1-6).
HEPARİN: BİR ESKİ DOST
Heparin, yaklaş›k 80 y›ldan beri bilinen ve antikoagülan amaçl› kullan›lan bir ilaçt›r. Bu amaçta etkin olmakla birlikte farmakokinetik, biyofizik ve biyolojik
s›n›rl›l›klar› vard›r. Klasik standart anfraksiyone heparin, büyük ve uzun bir molekül olmakla birlikte
esas antikoagülan aktivitesi antitrombin III’e bağlanan pentasakkarid bölgesi ile gerçekleşmektedir. Antitrombin III’e bağlanan heparin, başl›ca trombin,
IXa ve Xa koagülasyon faktörlerini inaktive ederek
antikoagülan etkisini göstermektedir (3).
Heparin, nonspesifik olarak bir dizi plazma proteinine ve plateletler ya da endotel hücrelerinden sal›nan
proteinlere bağlan›r. Histidinden zengin glikoproteinler, fibronektin, lipoproteinler, vitronektin, fibrinojen, ve von Willebrand faktör heparin bağlayan proteinlere örnek olarak gösterilebilirler. Bu proteinlerin
bir k›sm› akut faz reaktan› olduklar› için akut ve kronik hastal›klarda kan düzeyleri nonspesifik biçimde
artar. Ayr›ca akut trombotik olay sürecinde de say›lan proteinlerden baz›lar›n›n plazma seviyeleri yükselir. Bu proteinler, her ne kadar heparine affiniteleri antitrombin III kadar olmasa da konsantrasyonlar›
antitrombin III’e göre çok daha yüksek olduğu için
heparine bağlanmada antitrombin III ile yar›ş›rlar.
Klinik pratikte heparin uygulamas›na antikoagülan
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12 (Ek 2): 4-10
Tablo 1. Tromboza eğilim doğuran herediter ve
kazan›lm›ş risk faktörleri.
Herediter trombofili nedenleri
• Protein C eksikliği
• Protein S eksikliği
• Antitrombin III eksikliği
• Aktive protein C rezistansı
Faktör V Leiden mutasyonu
Faktör V Cambridge mutasyonu
• Protrombin gen mutasyonu
KLASİK STANDART ANFRAKSİYONE
HEPARİN
• Disfibrinojenemi
• Homosisteinemi
Kazanılmış tromboza eğilim nedenleri
• Postoperatif dönem
• Ortopedik cerrahi
• İmmobilite
• İleri yaş (65 yaş üstü)
• Kanser
• Oral kontraseptif ilaçlar
• Gebelik
• Variköz venler ve/veya venöz yetmezlik
• Miyeloproliferatif hastalıklar
polisitemia vera vd.)
Son 15 y›ld›r giderek yoğunlaşan çal›şmalarla anfraksiyone klasik standart heparinden bir dizi düşük molekül ağ›rl›kl› heparin (DMAH) klinik kullan›ma uygun ilaç olarak üretilmiştir. Say›lar› sürekli artan
DMAH grubundan olan heparin moleküllerinin antiFXa etkileri antitrombin etkilerine göre daha fazla
olduğu için kanama yan etkileri anfraksiyone heparine göre daha seyrek olarak ortaya ç›kmaktad›r.
DMAH, heparinin bağland›ğ› proteinlerden çoğuna
bağlanmad›klar› için yukar›da anlat›lan farmakokinetik riskleri heparine göre daha düşüktür (3,4).
(esansiyel
trombositoz,
• Paroksismal noktürnal hemoglobinüri
• Ülseratif kolit
• Heparine bağlı trombotik-trombositopeni (HITT)
• Antifosfolipid antikorlar
• Lupus antikoagülan
• Sistemik lupus eritematozus (SLE)
• Diabetes mellitus
• Cushing sendromu
• Hepatik yetmezlik
• Konjestif kalp yetmezliği
• Miyokard infarktüsü
• Serebrovasküler olay
• Majör travma ve kırıklar
• Renal yetmezlik
• Nefrotik sendrom
yan›t›n tahmin edilememesi, yoğun bireysel değişkenlikler göstermesi ve baz› hastalarda heparin rezistans› varken baz›lar›nda düşük dozlarda bile kanaman›n oluşabilmesinin alt›nda yatan mekanizma heparinin bu farmakokinetik k›s›tl›l›ğ›d›r (3-6).
Standart heparin moleküllerinin yaklaş›k üçte biri
esas fonksiyone pentasakkarid bölgesini içerir. Kalan
k›sm›n antikoagülan etkinliği minimaldir. Anfraksiyone heparin, fibrine bağlanm›ş durumda olan trombini ve plateletlere bağlanm›ş durumda olan Faktör
Xa’y› inaktive edemez. Bu heparinin biyofiziksel bir
s›n›rl›l›ğ›d›r. Bu k›s›tl›l›k nedeniyle klinik pratikte
heparin, yüksek riskli koroner anjiyoplasti, koroner
by-pass cerrahisi ve koroner trombolizde tek baş›na
etkin değildir. DMAH grubu ilaçlarda da bu biyofizik k›s›tl›l›k vard›r. Hirudin gibi direkt trombin inhibisyonu yapan moleküllerde bu s›n›rlama yoktur ve
klinik aç›dan trombin inhibitörlerini heparinlere karş› avantajl› k›lar. Heparinin diğer etkileri doku faktör
yolu inhibitörü (TFPI) sal›n›m›n› artt›rmas›, trombosit fonksiyonlar›n› bozmas› ve vasküler permeabiliteyi artt›rmas›d›r (3).
Standart heparine antikoagülan yan›t hastalar aras›nda çok farkl›l›k gösterir. Bu nedenle heparin tedavisi
uygulanan her hastada tedaviye başlamadan önce aktive parsiyel tromboplastin zaman› (aPTT) ve/veya
p›ht›laşma zaman› bak›lmal› tedavi süresince de klinik seyir ile birlikte bu parametrelerin monitörizasyonuyla tedavi dinamik bir biçimde titre edilerek
yönlendirilmelidir. Heparinin plazma proteinleri, endotel hücreleri ve plateletlere bağlanma derecesi antikoagülan yan›t› etkiler. Baz› hastalarda terapötik
aPTT seviyeleri elde edebilmek için yüksek dozlarda
heparin gerekebilmektedir (heparin rezistans›). Tedavinin ilk 24-48 saatlik k›sm›nda yetersiz dozda heparin alanlarda sonraki dönemde trombotik olay›n nüks
ettiği gösterilmiştir. Bu nedenle uygulamada geri kal›nmamal›d›r. Pratikte standart heparinle antikoagülan tedaviye başlarken 5000 veya 10.000 U IV bolus
yap›lmas›n› takiben IV sürekli infüzyon şeklinde
günde 30.000 U uygulanmas› önerilir. Hastada var
olan trombotik veya hemorajik risk faktörlerine göre
başlang›ç dozu modifiye edilebilir. Sonraki günler
5
Antikoagülan Tedavi: Genel Bakış
için heparin dozaj› aPTT’yi terapötik düzeylerde, örneğin kontrolün iki kat›, tutacak şekilde ayarlan›r.
Diğer yandan aPTT ölçümlerinde laboratuvarlar ve
koagülometreler aras›nda belirgin farkl›l›klar olduğu
için tercihen monitörizasyonun ayn› laboratuvarda
yap›lmas› uygun olacakt›r. aPTT yan›t›nda diurnal
varyasyon olduğu için plazma örneklerinin olabildiğince ayn› saatlerde, örneğin sabah aç karn›na, al›nmas› önerilmektedir. Örnek al›m›nda tüm koagülasyon testlerinde olduğu gibi özenli davran›lmal›, aş›r›
venöz staz uygulanmamal›, mayi giden yoldan kan
örneği al›nmamal›, özel örnek tüpe önerilen oranlara
uygun miktarlarda venöz kan dikkatlice konulmal›d›r. Uzun süre beklemiş ve/veya p›ht› oluşmuş tüplerde çal›şma yap›lmamal›d›r. Trombozdan koruyucu
dozda (profilaktik) heparin subkütan (SC) olarak
günde 2 veya 3 kez 5000 U uygulamad›r. Antitrombotik profilakside bu doz başar›yla uygulanabilmektedir. SC uygulama uzun süreli olursa aPTT’yi uzatabilmektedir (3).
Heparin kullan›lmas›n›n bir dizi komplikasyonlar›
vard›r. Komplikasyonlar IV veya SC uygulama s›ras›nda görülebilir. Bunlardan en önemlisi kanamad›r.
Kanama temelde altta yatan klinik risk faktörlerine
bağl›d›r. Yaşl›larda, özellikle 65 yaş üstünde ve kad›nlarda heparine bağl› kanama komplikasyonunun
daha s›k görüldüğü bildirilmiştir. Heparin kullan›m›n›n son derece önemli ancak az tan›nan bir komplikasyonu heparine bağl› olarak gelişip trombositopeni
ve arteryel ve/veya venöz trombozlarla seyreden
HITT sendromudur. Heparin kullanan hastalar›n
%5-7’sinde değişik klinik ciddiyette ortaya ç›kmaktad›r. Daha önceden heparin alan hastalarda veya
yedi günden uzun süreli uygulamalarda risk daha
fazlad›r. HITT tan›nmad›ğ›nda heparine devam edilip, hatta trombotik olaylar nedeniyle heparin dozu
artt›r›ld›ğ›nda vahim durumlarla karş›laş›labilir. Klinik morbidite ve mortalitesi çok ağ›r olabilmektedir.
Tedavisinde hirudin ve argatroban gibi spesifik trombin inhibitörleri, heparinoid bir antikoagülan ilaç
olan danaparoid, ve defibrinojenize edici ajan olan
Ankrod kullan›l›r. HITT gelişen hastalarda heparin
hemen kesilmeli ve yaşam boyu bir daha verilmemelidir. Bu hastalarda DMAH de uygulanmamal›d›r.
Çapraz reaksiyon verebilirler. Heparinin diğer yan
etkileri, özellikle gebelerde osteoporoz, karaciğer enzimlerinde yükselme, hipoaldosteronizm, hipersensitivite ve allerjik cilt döküntüleridir. DMAH grubu
ilaçlarda bu yan etkiler anfraksiyone heparin ile karş›laşt›r›ld›ğ›nda daha seyrek olarak ortaya ç›kmaktad›r (3,4,7).
6
DÜŞÜK MOLEKÜL AĞIRLIKLI
HEPARİNLER (DMAH)
DMAH grubu ilaçlar, çok büyük olan anfraksiyone
heparin molekülünün kimyasal veya enzimatik tekniklerle kontrollü depolimerizasyonu sonucunda elde
edilmektedir. Standart heparinin molekül ağ›rl›ğ›
(MA), 12.000-15.000 kDa iken, DMAH’lerin MA,
4000-6500 kDa aras›ndad›r. Değişik DMAH antikoagülanlar› molekül ağ›rl›klar›, plazma klerensleri,
TFPI sal›m dereceleri, glikozaminoglikan içerikleri,
ve biyoyararlan›mlar› aç›s›ndan farkl›l›k arzederler.
Anti-FXa/anti-FIIa aktivite oran› en yüksek olan
DMAH (s›kl›kla 2/1 ile 4/1 aras›ndad›r): Hemorajik
yan etkisi en az, antitrombotik aktivitesi en fazla bulunan yani ideal s›n›rlarda olan ilaçt›r. Plazma proteinlerine standart heparinlere göre daha az bağlanmas› da farmakokinetik aç›dan önemli bir avantajd›r.
Yar› ömürleri daha uzundur. Günde tek doz uygulama ve hospitalizasyon olmaks›z›n ayaktan tedavi
mümkün olabilmektedir. DMAH’lerin trombini inhibe etmeleri standart heparine göre çok daha az olduğu için pratikte DMAH kullan›m› s›ras›nda p›ht›laşma zaman› veya aPTT gibi laboratuvar testleriyle
monitörizasyona gerek yoktur. Bu önemli bir pratik
avantajd›r. Hastane d›ş› antikoagülan tedavi yaklaş›m›nda rahat ve güvenli uygulama ile birlikte laboratuvar monitörizasyon gerekmemesi DMAH kullan›m›n›
rasyonel k›lmaktad›r. Akademik olarak DMAH uygulanmas› s›ras›nda hemostatik monitörizasyon istenirse Faktör Xa düzeyine bak›larak yap›labilir (4,8).
DMAH’ler pratik olarak standart heparinin uyguland›ğ› hemen her alanda denenmektedir. İskemik strok
ve anstabil anjina gibi arteryel trombotik olaylarda
da etkinliği gösterilmiştir. Koroner anjiyoplasti sonras› restenoz riskini azaltmada heparinin olduğu gibi
DMAH grubu ilaçlar›n da etkinliği yoktur. DMAH
preparatlar›n›n farmakolojik profilleri çok heterojen
ve değişken olduğundan bu ilaçlar› birbirleriyle, plaseboyla ve standart heparinle karş›laşt›rmalar›n› yapan çal›şmalar›n, özellikle meta-analizlerin yorumlanmas› güçlük göstermektedir. Profilaksi ve tedavi
amac›yla kullan›labilen enoksaparin, tinzaparin, dalteparin, nadroparin, klivarin, ardeparin gibi DMAH
preparatlar› mevcuttur. Bu ilaçlarla trombotik olay›n
profilaksi ve tedavisinde klinik gidiş genelde paralellikler göstermekle birlikte bazen bireysel farkl›l›klar
gözlenebildiğinden DMAH ile antitrombotik yaklaş›mda hastadaki klinik yan›ta göre preparat değişikliği yoluna gidilebilmektedir. DMAH uygulan›rken
kullan›lan preparat›n farmakokinetik profili ve klinik
tabloya göre gereken doz ve uygulama modifikasyonlar› yap›lmal›d›r (8,9).
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12 (Ek 2): 4-10
ORAL ANTİKOAGÜLAN (VARFARİN)
TEDAVİSİ
Tablo 2. Varfarin endikasyonlar› ve önerilen “ideal”
INR oranlar›.
Varfarin, vitamin K’ya bağ›ml› koagülasyon faktörlerini inhibe ederek etki gösterir. Vitamin K antagonizminin antikoagülan etkiye sahip olduğu 1930
y›l›ndan beri bilinmektedir. Bu alanda geliştirilen kumarin derivelerinin tipik bir örneği olan varfarin ad›
s›k klinik kullan›m› nedeniyle “oral antikoagülan” terimiyle sinonim hale gelmiştir. Oral varfarin gastrointestinal sistemden süratle absorbe olur. Varfarinin
36-42 saatlik bir yar› ömrü olmakla birlikte antikoagülan etkisi günlerce sürebilir (10).
Klinik durum
Geniş bir klinik spektrum şeklinde kendisini gösteren
arteryel ve venöz tromboembolik olaylar›n profilaksi
ve tedavisinde varfarin başar›yla kullan›lmaktad›r.
Kumarin deriveleri vitamin K’ya bağ›ml› olarak sentezlenen Faktör II, VII, IX ve X’un inaktivasyonu
yoluyla antikoagülan etkilerini gösterir. Protein C ve
protein S antikoagülan molekülleri, yar› ömürleri nedeniyle varfarinden koagülasyon faktörlerine göre
daha çabuk etkilenip inaktive olduklar›ndan varfarin
tedavisinin erken döneminde tromboza ek-eğilim doğar. Hastalar, heparin gibi başka bir antikoagülan ile
etkin biçimde antikoagüle edilmeden varfarin başlan›rsa bu dönemde yeni ve ciddi bir trombotik olayla
karş›laş›labilir. Kumarine bağl› cilt nekrozu ad›yla
tan›mlanan klinik olay›n alt›nda yatan patogenetik
mekanizman›n temeli budur. Varfarin başlan›rken
genelde 10 mg’l›k bir yükleme dozunu takiben INR
(International Normalized Ratio) 2.0-3.0 aras›nda tutulacak şekilde idame dozu ayarlan›r. Varfarin klinik
uygulamas› s›ras›nda hastalar›n mutlaka PT veya daha iyisi INR ad› verilen PT standardizasyonu temelli
laboratuvar parametresi kullan›larak monitörize edilmeleri gerekir. INR’nin uygulamaya giriş nedeni değişik laboratuvarlarda kullan›lan değişik tromboplastinlerin PT incelemesinde farkl› sonuçlar vermesi nenediyle hastalar›n hemostatik izleminde belirgin sorunlar›n oluşmas›d›r. INR, (hastan›n PT değeri/laboratuvar›n normal PT değeri)ISI formülüyle hesaplan›r.
Buradaki ISI parametresi International Sensitivity Index’in k›salt›lmas› olup, bu indeks değeri kullan›lan
kit standard› içinde belirtilmektedir. Günümüzde var
olan koagülometrelerin çoğu INR değerini bilgi işlem
olanaklar› içinde otomatik vermektedir (3,10). Klinikte varfarin kullan›m endikasyonlar› ve antikoagülasyon aç›s›ndan ideal INR oranlar› Tablo 2’de özetlenmiştir.
Varfarin kullan›m›n›n en önemli yan etkisi kanamad›r. Antikoagülan girişimlerin doz ve süre olarak yoğunluğu, renal yetmezlik, karaciğer fonksiyon bo-
Önerilen INR
Venöz tromboemboli profilaksisi
2.0-3.0
Venöz tromboemboli tedavisi
2.0-3.0
Kronik atrial fibrilasyon
2.0-3.0
Sistemik arteryel emboli
2.0-3.0
Trombotik serebrovasküler olay
2.0-3.0
Periferik arter hastalıkları
2.0-3.0
Mitral kapak hastalığı
2.0-3.0
Prostetik kalp kapakçıkları
2.5-3.5
Tekrarlayan miyokardial infarktüsü
2.5-3.5
zukluğu, senilite, al›nan diğer ilaçlar ve hastal›klar kanama riskini artt›ran faktörlerdir. İdeal oral antikoagülasyon bireysel olarak uygun laboratuvar monitörizasyonuyla sağlanabilir. Temel amaç, PT ve/veya
INR değerlerini trombozdan korunma ve tedavide
gereken s›n›rlarda tutarken ayn› zamanda kanamal›
komplikasyonlar›n ortaya ç›kmamas›n› sağlamakt›r.
İlac›n terapötik penceresinin darl›ğ› özellikle yaşam
boyu antikoagüle olmas› gereken hastalarda bu amaca ulaşmay› zorlaşt›rmaktad›r. Ayr›ca, klinisyenlerin
çok iyi bildiği gibi varfarin antidiyabetik, antihipertansif, antiagregan pek çok ilaçla etkileşebilir. Bu nedenle polifarmasi uygulanan hastalarda kanama
komplikasyonu aç›s›ndan daha da uyan›k olunmal›d›r. INR 3.0-4.5 düzeyine yükseldiğinde kanama olas›l›ğ› terapötik aral›ktaki INR’ye göre (2.0-3.0) üç
kat artmaktad›r. Varfarin tedavisine antiagregan dozlarda aspirin eklemek tedavi amac›na uygun bir yaklaş›m olmakla birlikte bu yaklaş›mda başta gastrointestinal kanamalar olmak üzere hemorajik komplikasyonlar›n ortaya ç›kabileceği ak›ldan ç›kar›lmamal›d›r. Prostetik kalp kapakç›ğ› tak›lan hasta grubunda
INR 2.5-3.0 dolaylar›nda iken tedaviye 80-100 mg
aspirin eklenmesinin antitrombotik etkinliği artt›rd›ğ› belirlenmiştir. Derin ven trombozu (DVT) tedavisinde, eğer ilk trombotik ataksa ve ek risk faktörü
yoksa, alt› ayl›k tedavi uygundur. Önceden sağl›kl›
bir bireyde cerrahiyi takiben gelişen DVT’de dörtalt› haftal›k varfarin yeterli olmaktad›r (10).
Son y›llarda varfarin kullan›m alanlar› genişlemiştir.
Nonvalvüler atrial fibrilasyonda özellikle ileri yaşta,
diyabetik, hipertansif, önceden emboli öyküsü olan,
sol ventrikül fonksiyonlar› bozuk bulunan hastalarda
uzun dönem varfarinle antikoagülasyon önerilmektedir. Genelde 60 yaş alt› olup say›lan risk faktörlerini
taş›mayanlarda böyle bir uygulama yoktur. Risk fak7
Antikoagülan Tedavi: Genel Bakış
törlerinin say›s› artt›kça emboli riski de artmaktad›r.
Yayg›n anterior miyokard infarktüsü geçiren, mural
trombusu olan, sol ventrikül yetmezliği bulunan ve
emboli öyküsü olan hastalarda da üç ay süreyle varfarinle oral antikoagülasyon önerilmektedir. Kanser
ve hiperkoagülabilitenin birlikte göründüğü hastalarda düşük doz varfarin (INR yaklaş›k 2.0 civar›nda tutacak şekilde) tedavisi trombozdan korunmada yararl› olabilmektedir. Metastatik meme kanseri olan hastalarda bu yönde yap›lm›ş çal›şmalar yaklaş›m›n yararl› olduğunu göstermiştir (10).
Geliştirilmeye çal›ş›lan yeni oral antikoagülan ilaçlar, örneğin oral trombin inhibitörleri veya oral Xa
inhibitörleri, henüz varfarine alternatif olamam›şlard›r (3,10). Ancak bu alandaki çal›şmalar devam etmektedir.
ÖZEL KLİNİK DURUMLARDA
ANTİTROMBOTİK/ANTİKOAGÜLAN
TEDAVİ YAKLAŞIMLARI
Herediter Trombofilisi Olan Hastalara
Antitrombotik Profilaksi ve Tedavi Yaklaş›m›
Protein C eksikliği, protein S eksikliği, antitrombin III
eksikliği, aktive protein C rezistans› (Faktör V Leiden veya Faktör V Cambridge mutasyonlar›), hiperhomosisteinemi, disfibrinojenemi, protrombin gen
mutasyonu gibi herediter anormallikler tromboza
eğilim doğurmaktad›rlar (Tablo 1). Genç yaşlarda,
atipik, yayg›n, standart tedavilere dirençli trombozlarla karş›m›za gelen ve diabetes mellitus, organ yetmezlikleri, immobilite, staz, yayg›n cerrahi gibi kazan›lm›ş risk faktörleri bulunmayan hastalar mutlaka
hiperkoagülabilite nedeni olabilecek herediter risk
faktörleri aç›s›ndan araşt›r›lmal›d›r. Protein C, protein S, antitrombin III gibi moleküller aktif tromboz s›ras›nda azald›klar› için bu dönemde yap›lan araşt›rmalar›n en az üç-alt› ay sonra hastan›n antikoagülan
almad›ğ› bir dönemde tekrarlanmas› tan›n›n doğrulanmas› için mutlaka gereklidir. Başta varfarin olmak
üzere antikoagülan yaklaş›mlar›n bu parametreleri
düşüreceği de ak›lda tutulmal›d›r. Kesin herediter
trombofili tan›s› konduğunda hastan›n yak›nlar› da
taranarak pedigri incelenmelidir (6).
Herediter trombofiliye yol açan risk faktörleri s›kl›kla ek bir risk faktörü klinik tabloyu presipite ettiğinde tromboza yol açmaktad›r. Bu hastalarda trombotik
olay›n standart tedavisi yap›ld›ktan sonra antikoagülan tedavinin ne kadar süreyle devam ettirilmesi gerektiği konusu tart›şmal›d›r. Birden fazla risk faktörü
olan ve/veya birden fazla trombotik atak geçiren hastalarda yaşam boyu antikoagülasyon gerekebilmek-
8
tedir. Herediter trombofilisi olan bir hasta yüksek
tromboz riskli bir durumla, örneğin bir kalça cerrahisiyle, karş›laşt›ğ›nda da yoğun antikoagülan tedavi
uygulanmal›d›r (5,6).
Cerrahi Öncesi Antitrombotik Profilaksi
Cerrahi girişimler, özellikle majör abdominal operasyonlar ve ortopedik kalça cerrahisi, sonras›nda DVT
ve/veya pulmoner tromboemboli s›k görülen ve bazen mortaliteye yol açabilen ciddi komplikasyonlard›r. Cerrahi girişim öncesi SC heparin veya DMAH
ile antitrombotik profilaksi trombozdan korunmada
yararl› olabilmektedir. Operasyondan iki saat önce
5000 U SC heparin başlan›p, 12 saat aral›klarla postoperatif yedi gün süreyle uygulanmas›n›n tromboz
riskini %25’lerden %8’e indirdiği bildirilmiştir. Profilaktik dozda enoksaparin ve nadroparin gibi
DMAH preparatlar› ile de antitrombotik profilaksi
uygulanabilmektedir. DMAH grubu ilaçlar ile kanama riski daha az olmakla birlikte en önemli dezavantajlar› pahal› olmalar›d›r (11,12).
Derin Ven Trombozu (DVT), Pulmoner
Tromboemboli (PTE) Profilaksi ve Tedavisi
DVT veya PTE tan›s› konulduktan sonra tedavide
pratik olarak standart heparin 5000 veya 10.000 U IV
bolus yap›lmas›n› takiben IV sürekli infüzyon şeklinde günde 30.000 U uygulanabilir. Heparin dozunun
bolus uygulamada 80 U/kg, günlük heparin infüzyonunun ise 18 U/kg/saat olarak düzenlenebileceği de
bildirilmiştir. Hastada var olan trombotik veya hemorajik risk faktörlerine göre başlang›ç dozu modifiye edilebilir. Sonraki günler için heparin dozaj›n›n
aPTT’yi 60-80 saniyede ve klinik kanama olmayacak
şekilde tutulmas› uygundur. Heparin tedavisinin
ikinci veya üçüncü günü varfarine başlan›r, PT uzad›ğ›nda IV heparin kesilerek üç-alt› ay varfarine devam edilir. İkinci klinik atakta bu süre alt›-dokuz ay,
üçüncü kez tekrarlayan trombotik atakta ise ömür boyudur (9,11,12).
Gebelikte Antitrombotik Profilaksi ve Tedavi
Gebelik seyri s›ras›nda venöz staz ve prokoagülan
elemanlardaki art›şa bağl› olarak tromboza eğilim ortaya ç›kar. Trombotik olaylar, özellikle pulmoner
tromboemboli, gebelikte maternal morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenlerindendir. Varfarinin gebelik s›ras›nda özellikle embriyogenez döneminde
kullan›m› kontrendikedir. Teratojenik etkisi nedeniyle varfarin embriyopatisine (nazal hipoplazi, optik atrofi, mental retardasyon, dijital anomaliler) neden
olur. Standart heparin ve DMAH grubu ilaçlar gebelikte plasentadan geçmedikleri için güvenle kullan›-
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12 (Ek 2): 4-10
Tablo 3. Geliştirilme sürecinde olan koagülasyonla ilgili ilaçlar ve temel özellikleri.
Adı
Fonksiyonu
Özellikleri
Vasoflux
Antikoagülan
Faktör Xa oluşumunu ve fibrine bağlanmış trombini inhibe
eder. Akut miyokardial iskemide kullanımı preklinik-klinik
düzeyde denenmektedir.
Oral heparin
Likid formda oral antikoagülan
Heparin, değişik bir taşıyıcı moleküle bağlanarak, likid formülasyonda oral uygulandığında aPTT, anti-FIIa, anti-FXa,
TFPI düzeylerini etkilemektedir.
Heparinaz I (NeutralaseTM)
Heparin degrade edici enzim
Heparin etkisini rebound tromboz olmaksızın (örneğin
CABG sonrası) nötralize etmeye yönelik ilaç. Heparinin antiFIIa etkisini tümüyle kaldırırken, geride %10-15 anti-Xa etkisi bırakmaktadır.
Heparin pentasakkarid
Antikoagülan-antitrombotik
Sentetik oligosakkarid, antitrombin III’e yüksek afinitesi vardır. Yüksek anti-FXa etkilidir.
PEG-hirudin
Antitrombotik-antikoagülan
Polietilen glikol (PEG), taşıyıcı bir molekül olarak hirudine
eklenmiş. Böylece antikoagülan aktivitenin süresi uzatılmıştır. Direkt trombin inhibisyonu yapar.
rNAPc2 (rekombinan nematod
antikoagülan c2 proteini)
Antitrombotik-antikoagülan
İn vivo koagülasyonun başlangıç noktası olan Faktör VIIa/
doku faktörü kompleksini inhibe eder. Deneysel modellerde
arteryel ve venöz trombozları önlemede etkili olmuştur.
DX-9065a
Antitrombotik-antikoagülan
Direkt Xa inhibitörü. Protrombinaz kompleksi içindeki Xa’yı
inaktive ederek AT-III’e gerek olmaksızın trombini inhibe
edebilmektedir.
BX-807834
Antitrombotik-antikoagülan
Direkt Xa inhibitörü. Köpek ve primatlarda oral olarak antikoagülan etki göstermekte ve kanama varfarin ya da direkt
trombin inhibitörlerine göre çok daha az olmaktadır.
CT50034
Antitrombotik-antikoagülan
Sentetik Xa inhibitörü. Potent ve selektif olarak protrombinaz
aktivitesini inhibe etmektedir.
TNK-tPA
Fibrinolitik-trombolitik
tPA’nın selektif mutasyonuyla üretilmiştir. Yarı ömrü uzun,
fibrine spesifik ve PAI-1’e dirençlidir.
Lanoteplaz (nPA)
Fibrinolitik-trombolitik
Sentetik mutant tPA. Akut miyokard infarktüsünde tek doz
bolus uygulamanın klinik çalışmaları sürmektedir.
Clopidegrel
Antiagregan
ADP reseptör antagonisti, yan etkileri aspirin ve tiklopidine
göre daha az platelet antiagreganı ilaç.
Abciximab (ReoPro, c7E3 Fab)
Antiagregan-erken antitrombotik
Potent ve hızlı trombosit glikoprotein IIb/IIIa integrin reseptör blokeri.
SR121566A ve SR121787
Antitrombotik-antiagregan
Fibrinojen platelet reseptör antagonistleri.
labilirler. Gebelikte DVT tan›s› konursa uygulanacak
tedavi 5-10 gün süreyle IV tam-doz heparin, sonras›nda da gebelik bitimine (elektif indüksiyondan 24
saat öncesine) kadar SC heparin ya da DMAH tedavisidir. Gebelik sonland›ktan sonra en az iki hafta da-
ha oral varfarin ya da DMAH ile antitrombotik tedaviye devam edilmelidir. Varfarinin anne sütüne geçmediği söylense de bu konuda dikkatli olunmal›d›r.
Prostetik kalp kapakç›ğ› olan gebelerde gebelik s›ras›nda varfarin kesilip profilaktik dozda SC heparin
9
Antikoagülan Tedavi: Genel Bakış
veya DMAH ile antitrombotik korunma sürdürülmelidir. Önceden tromboz öyküsü olan gebelerde, özellikle herediter trombofilisi (örneğin, Faktör V Leiden
mutasyonu) veya kazan›lm›ş hiperkoagülabilitesi
(örneğin, antifosfolipid antikor sendromu) olanlarda
koruyucu SC heparin veya DMAH tedavisi gerekli
olmaktad›r. Klinik olarak belirgin bir tromboembolik
olayla karş›laş›l›rsa heparin dozlar› terapötik düzeylere yükseltilir. Bu hastalarda klinik tablo titiz biçimde değerlendirilmeli ve yarar/risk oran› tart›larak tedavi yönlendirilip hastalarda ne tromboz ne de patolojik kanama olmaks›z›n sağl›kl› bir gebelik seyri
sağlanmaya çal›ş›lmal›d›r (5,13).
Antikoagülasyonda Dün, Bugün ve Gelecek
Koagülasyon, fibrinolizis ve tromboz (pato)biyolojisi alan›ndaki bilgilerimiz giderek artmaktad›r. Bu
bilgi birikimi belli oranda klinik pratiğe yans›sa da,
henüz her trombotik olayda etkin, uygulan›m kolayl›ğ› olan, hemorajik/toksik yan etkileri çok s›n›rl›
olan ve ekonomik antikoagülan/ antitrombotik/ trombolitik/antiagregan ilaçlar serisine kavuşmuş olduğumuz söylenemez. Halen standart k›sa süreli IV tamdoz heparin ile birlikte orta-uzun süreli oral varfarin
tedavisi pek çok trombotik olayda mevcut seçenektir.
Günümüzde yeni, daha etkin ve güvenli tedavi seçenekleri üretmek için yoğun çal›şmalar sürmektedir
(3,14). Deneysel, preklinik, klinik araşt›rmalar düzeyinde olan bir dizi yeni molekül Tablo 3’te gösterilmiştir. Bu çal›şmalar›n verimli olup kliniğe yans›mas› tüm insanl›k için önemli bir hizmet olacakt›r.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
10
Kitchens CS. Thrombotic storm: when thrombosis
begets thrombosis. Am J Med 1998; 104: 381-5.
Schreiber W, Stuehlinger HG, Brunner M, et al.
Preclinical management of thromboembolic disorders. Semin Thromb Hemost 1996; 22: 3-14.
Hirsh J. Anticoagulants: The old and the new. In:
Hematology 1996 (The Education Book of the
American Society of Hematology), Orlanda, FL,
1996: 74-8.
Goodnight SH, Feinstein DI. Update in hematology.
Ann Intern Med 1998; 128: 545-51.
Andrew M, Brooker LA, Ginsberg JS, et al. Clinical
problems in anticoagulation therapy. In: Hematology
1997 (The Education Book of the American Society of
Hematology). San Diego, CA, 1997: 8-28.
Griffin JH, Motulsky A, Hirsh J. Diagnosis and treatment of hypercoagulable states. In: Hematology 1996
(The Education book of the American Society of
Hematology). Orlanda, FL, 1996: 106-11.
Warkentin TE, Chong BH, Greinacher A. Heparininduced thrombocytopenia: Toward consensus.
Thromb Haemost 1998; 79: 1-7.
Koopman MW, Buller HR. Low-molecular-weight
heparins in the treatment of venous thromboembolism. Ann Intern Med 1998; 128: 1037-9.
Hull RD, Raskop GE, Pineo GF, et al. The treatment
of proximal vein thrombosis with subcutaneous lowmolecular-weight heparin compared with continuous
intravenous heparin. Clin Appl Thrombosis/Hemostasis 1995; 1: 151-9.
Kearon C, Hirsh J. Changing indications for warfarin therapy. In: Poller L, Ludlam CA (eds). Recent
Advances in Blood Coagulation. New York: Churchill Livingstone, 1997: 141-60.
Agnelli G. Prevention and treatment of venous
thromboembolism. In: EHA-2 ‘Meet the Expert’
Booklet. Paris, 1996: 52-6.
Pineo GF, Hull RD. Low-molecular-weight heparin:
Prophylaxis and treatment of venous thromboembolism. Annu Rev Med 1997; 48: 79-91.
Ray JG, Ginsberg, JS. Thromboembolism in pregnancy and its prevention. In: Poller L, Ludlam CA
(eds). Recent Advances in Blood Coagulation. New
York: Churchill Livingstone, 1997: 97-110.
Cate H, Cate JW. New antithrombotic agents. In:
Poller L, Ludlam CA (eds). Recent Advances in Blood
Coagulation. New York: Churchill Livingstone,
1997:183-200.
YAZIŞMA ADRESİ
Prof. Dr. İbrahim C. HAZNEDAROĞLU
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi
İç Hastal›klar› Anabilim Dal›
Hematoloji Ünitesi
06100 S›hhiye-ANKARA
e-mail: haznedar@yahoo.com