M. Coşan TEREK Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları
advertisement
M. Coşan TEREK Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim dalı Endometrial hiperplazi Histolojik olarak endometrial gland yapılarının anormal büyümesi olarak tanımlanmaktadır. Uterusa ait kanama anormalliklerinde tanı alır. Özellikle atipi varlığında endometrial kanser hem öncü lezyonu hem de eşlik eden kanserin belirteçidir. Armstrong J Min İnv Surg 2012 Endometrial hiperplazi Karşılanmamış östrojenin endometrial bez yapılarının çoğalmasını uyarması ile oluşur. Üreme döneminde aralıklı olan ya da olmayan ovulasyon riski artırır. Polikistik over sendromu Postmenopozal dönemde dolaşımdaki östrojenlerin artışı riski artırır. Obezite Östrojen replasman tedavisi Armstrong J Min İnv Surg 2012 Endometrial hiperplazi insidansı Yakınması olmayan premenopozal kadınlarda Atipi içermeyen <%5 Atipili <%1 Postmenopozal uterusa ait kanaması olan kadınlarda Atipi içermeyen %4 Atipili %2 Endometrium kanseri %24 Anormal uterusa ait kanaması olan premenopozal kadınlarda %10 PKOS ve oligomenore olan kadınlarda >%20 Opolskene Utrasound Obstet Gynecol 2011 Park Clin Exp Reprod Med 2011 Risk faktörleri Obezite Diabetes mellitus Kronik anovulasyon ve PKOS Östrojen tedavisi Selektif östrojen reseptör modülatörleri Herediter nonpolipozis kolorektal kanser Obezite Yağ dokusunda androjenler östrojene dünüşür. Östrojen fazlalığı SHBG azalır Kronik anvulasyon sıklığı fazladır. İnsulin direnci Kronik yangı VKİ >30 atipili EH riski 4 kat fazladır. VKİ >40 atipili EH riski 13 kat, atipisiz EH riski 23 kat fazladır. Epplein Am J Epidemiol 2008 Diabetes Mellitus Arcidiacano Exp Diabetes Research 2012 Kronik anovulasyon ve PKOS 20 – 30 yaşların AEH riski ortaya çıkar. Obezite, nulliparite ve diabetes mellitus PKOS olgularına eşlik eder ve EH riskini arttırır. Nulliparite odds ratio 2.8 İnfertilite odds ratio 3.6 Haoula Hum Reprod 2012 Farquhar Am J Obstet Gynecol 1999 Östrojen tedavisi PEPI çalışmasında konjuge östrojen alan grupta basit EH 528, atipili EH %11 saptanmıştır. Progestinler ile endometrium korunmuştur. PEPI trial JAMA 1996 SERM Tamoksifen endometriumda östrojen reseptör agonisti olarak etki etmektedir. EH riskini arttırır. Raloksifen ile EH riski artışı olmaz. Runowiccz Am J Obstet Gynecol 2011 EH riski azaltılması Hormon replasman tedavisine progestin eklenmesi PKOS olgularındaki kronik anvulasyonun tedavi edilmesi OKS, siklik oral progestin, LNG-RİA Obesite ve DM’de diet, eksersiz ve kilo kaybı DM’de metformin tedavisi Gallagher Ann N Y Acad Sci 2011 Endometrium karsinomu En sık görülen karsinom Endometrioid tipi %85’ini oluşturur ve sıklıkla öncü lezyonu bulunur. Uzun süreli östrojene maruz kalma en önemli risk faktörüdür Obezite (postmenopozal ve VKİ >25) Karşılanmamış östrojen tedavisi Kronik anovulasyon Erken menarş ve geç menopoz Diabetes mellitus Nulliparite Kanser öncü lezyonları biyolojisi Karşılanmamış östrojen uyarısı endometriumda proliferatif glandular epitelyal değişikliklere neden olur. Stromaya göre glandların yeniden şekillenmesi Değişik şekillerde düzensiz dağılan gland yapıları Metaplazik değişiklikler (silli tubal epitele dönüşüm) İki farklı biyolojide lezyon ortaya çıkar. Trimble Obstet Gynecol 2012 Kanser öncü lezyonları biyolojisi Normal epitelin östrojen uyarısına yanıtı düzenli alan etkisi gösteren poliklonal endometrial çoğalma ‘hormonal field effect’ Uzun süreli hormona maruz kalma kendiliğinden mutasyona uğramış gland yapılarında pozitif (östrojen) ya da negatif (progesteron) etki eder. Pozitif olarak seçilmiş daha kalabalık gland yapıları ve hücresel atipi içeren hücre klonunun lokalize büyümesi ortaya çıkar ‘true precancerous lesion (EIN)’ Gerçek kanser öncü lezyonlarının saptanması endometrium kanseri riskini azaltmaktadır. Trimble Obstet Gynecol 2012 Pipelle endometrial küretaj vs dilatasyon ve küretaj Yeterli örnek alınması patolojik inceleme için çok önemlidir. EH yaygın bulunurken, AEH ve EK fokal lezyonlar olarak bulunur. Her iki yöntemin de sınırlılıkları vardır ve yaklaşık küretaj materyallerinin %60’ı kavitenin yarısından azını örnekler. Histerektomi yapılacaksa örnekleme yönteminin önemi azalır. Polip ya da submukoz myom varlığnda Pipelle ile kavite yeterli örneklenemeyebilir. Allison Am J Surg Pathol 2008 Histereskopi Okkult kanser yakalanmasını arttırmadığı gibi tüm prekanseröz lezyonlar görülemez. Çeneli aletler ile parçalanarak alınan doku, koterle alınan doku, çeneli aletler ile alınan çok küçük örnekler tanıda yeterli olmaz. AEH/EIN tanısında gerekli değildir; ancak yapılırsa göze çarpan lezyonlar yanında arka plandaki endometrium da örneklenmelidir. Histereskopi Endometrium kanseri varsa pozitif peritonel sitoloji ile ilişkilidir. Prognozu kötüleştirdiği konusu belli değil Kavite içinde klasik yöntemler ile örneklenebilecek geniş bir lezyon varsa histereskopi tercih edilmemelidir. Polyzos Int J Gynecol Cancer 2010 USG Postmenopozal olguda endometrium kalınlığı <4 mm ölçülürse %1 karsinom tanısı alır. Yakınma olmadan >10 mm artış karsinom ile ilişkilidir. Postmenopozal kanamada endometrial kalınlık ölçümüne bakılmaksızın endometrial örnekleme yapılmalıdır. Ölçüm postmenopozal dönemde yararlıdır; premenopozal kadınlar için sınır değer bulunmamaktadır. Timmermans Obstet Gynecol 2010 Jacobs Lancet Oncol 2011 Endometrium Kanseri Fokal heteroekojen odak Asimetrik kalınlaşma Endometrium Kanseri Endometrial hiperplazi USG bulguları Diffüz endometrial kalınlaşma Sekretuar faz endometriuma benzer Kistik, asimetrik görünüm Endometrial Hiperplazi 52 yaşında Basit endometrial hiperplazi (atipisiz) EM 13 mm Endometrial Hiperplazi 59 yaşında postmenopozal Basit endometrial hiperplazi (atipili) EM 12 mm Kompleks endometrial hiperplazi zemininde karsinom Tanı Premenopozal ve postmenopozal kadında genellikte anormal uterusa ait kanama araştırılması sonucu Genç kadınlarda uzun süreli amenore Servikal sitolojik incelemede atipik glandüler hücreler Tecrübeli patoloji hekiminin hematoksilen-eosin boyalı preparatları standard ışık mikroskobunda değerlendirmesi ile konulur. Klonalite testleri Bilgisayarlı doku morfometrisi 1994 WHO94 sınıflaması Histolojik tanı gland yapılarının karmaşıklığı ve nükleer atipiye göre sınıflandırılmıştır. Basit Kompleks Basit atipili Kompleks atipili Sitolojik atipi artmış kanser riski ile ilişkilendirilir. Kategoriler sadece lezyonu tanımlar, yoruma açıktır ve çalışmalar arasında tekrar edilebilirliği düşüktür. Zaino Cancer 2006 Kurman Cancer 1985 Erken proliferasyon fazı Erken proliferasyon fazı glandüler yapı Sekresyon fazı-20.gün Basit endometrial hiperplazi ‘International Endometrial Collaborative Group’ sınıflaması Endometrium kanser öncü lezyonlarına ‘endometrial intraepitalyal neoplazi’ Klonal kökeni, non-invasiv büyümeyi, eşlik eden ya da başlangıç halinde kanser riskini yansıtır. Hastalığa özgü ve tedavi seçeneği sunulabilen bir tanı oluşturur. Baak Cancer 2005 ‘International Endometrial Collaborative Group’ sınıflaması EIN ölçütleri Yorum Yapı Glandüler alan stromal alandan büyüktür. Sitoloji Yapısal olarak sıkışık glandüler yapılarda görülen sitoloji arka plandaki sitolojiden farklılık gösterir. Lezyon çapı > 1 mm Lezyonun maksimum lineer ölçümü 1 mm’den fazladır. Dışlanan benzer lezyonlar Bazal ve sekretuar endometrium, polip, tamir Dışlanan kanser Labirent gibi glandüler yapılar, solid alanlar, cribriform görünüm ‘International Endometrial Collaborative Group’ sınıflaması EIN terminolojisi Topografi İşlevsel sınıf Tedavi Karşılanmamış östrojene bağlı benign yapısal değişiklikler (endometrial hiperplazi) Diffüz Östrojen etkisi Hormonal tedavi Endometrial intraepitelyal neoplazi Fokal, sonrasında diffüz Prekanser Hormonal ya da cerrahi Karsinom Fokal, sonrasında diffüz Kanser Cerrahi, evreye göre tedavi Baak & Mutter J Clin Pathol 2005 Baak Cancer 2005 Endometrial intraepitelial neoplazi Basit endometrial hiperplazi Endometrial kanser EIN/atipili hiperplazi tanısı küretaj ya da biopsi ile konulan olguların histerekomi materyallerinde %40 karsinom saptanır. GOG 167 atipili endometrial hiperplazi tanısı ile cerrahi işlem yapılan olgularda: Eşlik eden karsinom %42 (123/289) 43 olguda myoinvazyon ya da derece 2 ve 3 tümör Mutter Hum Pathol 2008, Trimble Cancer 2006 %55 basit hiperplazi Basit atipisiz 94 olgu Histerektomi %33 benign endometrium %1 atipili hiperplazi %1 kanser Gundem G Eur I Gynaecol Oncol 2003 AEH/EIN yönetimi Birincil amaçlar: Eşlik eden adenokarsinomun dışlanması Tedavi planının gecikmiş bir okkult karsinomun saptanmasını içermesi Cerrahi tedavi Cerrahi dışı tedavi Cerrahi tedavi Total histerektomi Abdominal, vajinal, TLH, RAH Uterus morselizasyonu kontrendikedir. Supraservikal histerektomi yapılmamalıdır. Çift tarafli salpenjektomi Türk jinekolojik onkoloji dernek önerisi Çift taraflı ooforektomi Yaş, ailede meme ve over kanseri öyküsü Ghezzi AJOG 2010 Donuk kesit inceleme AEH/EIN ile iyi diferansiye endometrium karsinomu ayrıcı tanısı tecribeli patoloji hekimleri için bile güçtür. Lenfadenektomi kararı vermek de güçtür: Derece ve myometrial invazyon yüksek oranda farklılık gösterir. Eşlik eden yüksek riskli endometrium karsinomu riski düşük olduğu için basit histerektomi ve/veya ooforektomi yeterlidir. Kanser saptanmayan olgularda ooforektomiye gerek yoktur. Kurman Plos One 2011 Cerrahi dışı tedavi Üreme işlevini korumak isteyen olgular Hastalığın tam temizlenmesi, normal endometrium işlevinin geri dönmesi, invasiv adenokarsinomun önlenmesi Tıbbi ek hastalıkları olan olgular Hastalığın stabilize edilmesi, kanser riskinin azaltılması, uzun süreli tıbbi tedavi Progestinler Normal endometriumda progesteron östrojenlerin mitojenik etkilerini dengeleyerek sekretuar farklılaşma sağlar. Preneoplastik lezyonlarda apopitozu arttırır ve doku dökülmesine yol açar. Progesteron reseptörlerinin aktivasyonu sonucu stromal desidualizasyon ve endometriumda incelme oluşur. Kim Semin Reprod Med 2010 Progestin çalışmaları Çalışma Tasarım Sağaltım ve izlem Sonuç Vereide 2006 Endometrial hiperplazi (n=50) LNG-RİA (n(21) ve oral MPA (10 mg, 10 gün/siklus) İmmünohistokimyasal inceleme LNG-RİA 3 ay sonra tam yanıt, MPA grubunda %50 yanıt ER ve PR reseptörleri LNG-RİA grubunda belirgin azalmış Wheeler 2007 AEH n=18 EK n=26 Oral progestin vs LNGRİA AEH %67 tam aynıt %22 persistan hastalık EK %42 tam yanıt, %58 persistan hastalık Wildemeersch 2007 Endometrial hiperplazi n=20, AEH n=8 LNG-RİA 14-90 ay izlem Bir olgu dışında tam yanıt, 3 yıl sonra 4 mm endometriumda fokal hiperplazi Progestin çalışmaları Çalışma Tasarım Sağaltım ve izlem Sonuç Varma 2008 >40 yaş 105 endometrial hiperplazi, AEH n=9 22 olgu 6 ay ara ile endometrial örnekleme 2 yıl içinde %90 gerileme, AEH %67 gerileme (6/9) Orbo 2008 Endometrial hiperplazi n=258 LNG-RİA vs oral MPA 6 ay LNG-RİA ile düşük doz 10 mg, 10 MPA’ya göre daha gün/siklus 3-6 ay süre ile iyi yanıt Lee 2010 12 endometrial hiperplazi AEH n=7 LNG-RİA ve 3 ay ara ile endometrial örnekleme İzlem süresi 12 ay Tüm olgularda tam gerileme Progestin çalışmaları Doz ve ilaç seçimi standard değil 100 olgu altında, oral ve lokal progestin 6 aydan uzun süre kullanılan çalışmalar Olgu seçimi ve sonuçların izlemi benzer değil Endometrial yanıtın tam bir histolojik tanımı yok Progestin tedavisi MPA ve megestrol asetat en sık kullanılan gestagen MPA 10 mg gün her ay 12-14 gün kullanıldığında %90 gerileme oluşur. %30 olguda hormonal tedaviye direnç vardır. Bulantı, meme hassasiyeti, başağrısı ve kilo alımı Progestin tedavisi Sürekli ya da siklik progestin tedavisi 3-6 ay yapılır. Ortanca lezyon kaybolma süresi 6 ay Persistan hastalıkta histerektomi önerilebilir. Endometrial örnekleme aralığı 3-6 ay Progestin tedavisi LNG-RİA endometriumda lokal etkilidir. Derin ven trombozu riski ve kanama bozukluğu olan olgularda tercih edilir. %5o olguda 6 ay içinde amenore gelişir. Sonuç EH risk faktörleri ve koruyucu önlemlerin iyi bilinmesi gereklidir. Atipili olmayan EH’de progestin tedavisi standard tedavidir. Persistan hastalıkta histerektomi yapılabilir. Çocuk isteği tamamlanmış olgularda AEH’de histerektomi tercih edilir.
