T.C SAĞLIK BAKANLIĞI DR. LÜTFİ KIRDAR KARTAL EĞİTİM VE
advertisement
T.C SAĞLIK BAKANLIĞI DR. LÜTFİ KIRDAR KARTAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ AİLE HEKİMLİĞİ KOORDİNATÖRLÜĞÜ Koordinatör Şef: Doç. Dr. Orhan ÜNAL METABOLİK SENDROMLU HASTALARDA SESSİZ İSKEMİ TANISINDA UZAMIŞ QT İNTERVALİNİN DEĞERİ Uzmanlık Tezi Dr. Tolga DENER Tez danışmanı: Uzm. Dr. İsmet TAMER İstanbul-2009 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince yetişmemde büyük emekleri geçen, bilgi, yetenek ve deneyimleri ile rehberlik eden değerli hocalarım Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi Aile Hekimliği Koordinatörü ve 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinik Şefi sayın Doç. Dr. Orhan Ünal’a, eski koordinatörümüz sayın Prof. Dr. Ayça Vitrinel’e, 3. Genel Cerrahi Klinik Şefi sayın Doç. Necmi Kurt’a, 2. Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinik Şefi sayın Doç. Dr. M.Cem Turan’a, 2. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi sayın Doç. Dr. Gülnur Tokuç’a, 1. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi sayın Uzm. Dr. Yasemin Akın’a, 2. Dahiliye Klinik Şefi sayın Prof. Dr. Mustafa Yaylacı’ya, Haydarpaşa Numune Eğitim Araştırma Hastanesi Psikiyatri Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Mecit Çalışkan’a, asistanlığım süresince beraber çalıştığım tüm klinik şef yardımcılarımıza, baş asistanlarımıza, uzmanlarımıza, asistan ve hemşire arkadaşlarıma, ve özellikle daima desteğini hep yanımda hissettiğim sabrını, bilgisini esirgemeyen tez danışmanım sayın Uzm. Dr. İsmet Tamer’e, uzmanlık eğitimimin her basamağında desteklerini esirgemeyen sayın Doç. Dr. Mehmet Sargın, Doç. Dr. Ekrem Orbay, Doç. Dr. Reşat Dabak’a ve son olarakta sadece tıp eğitimim süresince değil, hayatımın her anında bana destek olan ve hayatıma anlam katan ailem ve arkadaşlarıma en içten teşekkürlerimi sunarım. Dr. Tolga DENER İstanbul-2009 2 İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR 2 İÇİNDEKİLER 3 GİRİŞ VE AMAÇ 4 GENEL BİLGİLER I- Metabolik Sendrom 6 II- Koroner Arter Hastalığı 28 III- EKG’de QT Aralığı 58 MATERYAL METOD 64 BULGULAR 67 TARTIŞMA 76 SONUÇ 80 ÖZET 81 İNGİLİZCE ÖZET 82 KAYNAKLAR 83 3 GİRİŞ VE AMAÇ Günümüzde Amerika Birleşik Devletleri’nde NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III)’te tanımlanan kriterlere göre metabolik sendrom tanısı alan birey oranı yaklaşık % 25 olarak tahmin edilmektedir, erkek ve kadınlarda benzer oranlarda görüldüğü gösterilmiştir. Ülkemizde yapılan iki önemli çalışmada ise NCEP kılavuzunun önerdiği kriterlerin uygulanması yoluyla Türkiye’de metabolik sendromun 30 yaş ve üstü nüfusun üçte birinden fazlasında bulunduğu ve yaşın artmasıyla her iki cinsiyette de metabolik sendrom görülme oranının arttığı görülmüştür. Metabolik sendrom bugün için proinflamatuvar ve pro-trombotik bir hastalık süreci olarak da tanımlanmaktadır. Metabolik sendromdaki ana hemostatik anormallik, plazminojen aktivatör inhibitör (PAI – 1) seviyelerinde artış ile ilişkili azalmış fibrinolizistir ve bir dizi multifaktöryel mekanizma bu sürece eşlik etmektedir. Tüm bu mekanizmalar neticesinde pıhtılaşmaya eğilim artmakta ve akut koroner sendrom gibi olumsuz hadiseleri tetikleyen aterosklerotik sürecin tehlikeli basamağı olan aterotromboza eğilim, belirgin şekilde artmaktadır. Çalışmalar, metabolik sendromun Türkiye’deki koroner kalp hastası olgularının yarısından sorumlu olduğunu, bu oranın erkeklerde % 42’yi, kadınlarda ise % 64’ü bulduğunu göstermektedir. Metabolik sendromlu hastalarda, koroner kalp hastalığı tanısında istirahat elektrokardiyogramı (EKG), egzersiz EKG’si, miyokard perfüzyon sintigrafisi ve koroner anjiografi sayılabilirse de bunlar içerisinde her zaman ve her yerde bulunabilen istirahat EKG’si, özellikle hiperglisemi komponentine bağlı olarak azalan sensitivite ve spesifitesi nedeniyle, koroner kalp hastalığı tanısında çok da yararlı olamamakta; diğer yöntemler asemptomatik hasta populasyonunda her zaman ulaşılabilir ve/veya maliyet-etkin 4 yöntemler olamadıkları için birinci basamak sağlık kurumlarında çok da tercih edilmemektedirler. EKG’de QT aralığı ventriküler miyokardın elektriksel aktivasyon ve istirahat sürelerini verir; kalp hızı ile ters orantılı olarak değişir. Uzamış QT intervali ventriküler repolarizasyon anomalilerinin basit bir göstergesi olarak sayılır. QT intervalinde uzama sağlıklı bireylerde ani ölüm ve düşük sağ kalım oranları ile ilişkilidir. Koroner arter hastalığı olan hastalarda QT intervalinde uzamanın yüksek prevalans gösterdiği ve yüksek mortalite ile ilişkili olduğu öne sürülmektedir. QT intervalinde uzama ve QT dispersiyonunda artma diyabetli, hipertansif ve obez hastalarda artmış ani kardiyak ölüm insidansı ile de ilişkilidir. Bu çalışmada, metabolik sendrom kriterlerine uyan, fakat koroner arter hastalığı kliniği ya da semptomları olmayan hastalarda, istirahat EKG’si üzerinden hesaplanan uzamış QT intervalinin, altta yatan koroner arter hastalığı varlığını göstermedeki etkinliğinin araştırılması hedeflenmiştir. 5 GENEL BİLGİLER METABOLİK SENDROM TARİHSEL SÜREÇ Metabolik sendrom ilk defa 1923 yılında İsveçli hekim Eskil Kylin tarafından bazı bireylerde hipertansiyon, hiperglisemi ve hiperürisemi beraberliğinin fark edilmesiyle tarif edilmiştir. 1940’larda Vague, abdominal obezite ve yağ dağılımının diyabet ve diğer bozukluklarla ilişkisini tanımlamıştır (1). 1965 yılında Avogaro ve Crepaldi hipertansiyon, hiperglisemi ve obeziteyi kapsayan bir sendromdan bahsetmişlerdir (2). 1970’li yılların sonunda bir grup Alman araştırıcı tarafından ilk kez; hipertansiyon, hiperlipidemi ve diabetes mellitusun sıklıkla bir arada bulunması nedeniyle metabolik sendrom terimi kullanılmıştır (3). 1988 yılında Gerald M Reaven insülinle uyarılmış glukoz uptake’ine direnç, glukoz intoleransı, hiperinsülinemi, artmış VLDL, azalmış HDL-kolesterol düzeyleri ve hipertansiyondan oluşan, beraberinde iskemik kalp hastalığı riskinin yükseldiği bulgular bütününe “Sendrom X” adını vermiştir (4). Yalnız Gerald M Reaven sendrom X tablosunun içine obezite ve obezite tiplerini almamıştır. İlerleyen zamanlarda Sendrom X tablosu içine abdominal obezite eklenerek “Sendrom X Plus” adı verilmiştir. Vücut üst yarısı şişmanlığı, hipertrigliseridemi, glukoz intoleransı ve hipertansiyon birlikteliği, kardiyovasküler riski arttırması nedeniyle “deadly quartet” (ölümcül dörtlü) olarak adlandırılırken, insülin direnci buzdağının yüzeyde görünen kısmı olan şişmanlık, diyabet, hipertrigliseridemi, HDL kolesterol düşüklüğü, hipertansiyon ve ateroskleroz birlikteliği “deadly pentat” (ölümcül beşli); bunlara ilave olarak yine kardiyovasküler risk faktörü olması sebebiyle eritrositoz ve ürik asit yüksekliğinin eklenmesi deadly sextet, hatta deadly orchestra (ölümcül orkestra) olarak isimlendirilmiştir (5). 6 1998 yılında WHO sendrom için tek tip bir isimlendirmenin uygun olacağını vurgulamış ve metabolik sendrom olarak isimlendirilmesini önermiştir (6). Günümüzde metabolik sendrom veya insülin direnci sendromu farklı organizasyonlar tarafından farklı tanımlamaları bulunmaktadır. 7 METABOLİK SENDROM TANI KRİTERLERİ World Health Organization ( WHO) Tanı Kriterleri WHO İnsülin direnci ve/veya bozulmuş açlık glukozu veya glukoz intoleransı veya Tip 2 DM temel şart olup aşağıdaki kriterlerden 2 veya daha fazlasının varlığı ile metabolik sendrom tanısı konulur. Bunlar: o Abdominal obezite: Bel /kalça oranı erkeklerde >0,9, kadınlarda 0,85 ve/ veya vücut kitle indeksi (VKİ)>30 kg/m² o Kan basıncı: Sistolik kan basıncının 140 mm/Hg veya üstü olması ve/veya diastolik 90mm/Hg veya üstü olması veya antihipertansif ilaç kullanması. o Lipid: Trigliserid düzeyinin 150 mg/dl veya üstü olması ve/veya HDL-kolesterol seviyesinin erkeklerde <30 mg/dl, kadınlarda <35 mg/dl olması. o Mikroalbuminüri: Üriner albumin /kreatinin oranının 30 mg/g veya üstü olması (7). European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri EGIR diyabetik olmayan bireylerde, insülin direnci veya hiperinsülinemi şart olup aşağıdaki kriterlerden en az ikisinin olmasıyla metabolik sendrom tanısı konulur. Bunlar: o Santral obezite: Bel çevresinin erkeklerde 94 cm veya üstü, kadınlarda 80 cm veya üstü olması. o Kan basıncı: Sistolik kan basıncının 140 mm/Hg veya üstü, diyastolik kan basıncının 90 mm/Hg veya üstü olması veya antihipertansif tedavi alması. o Lipid: Trigliserid düzeyinin 177 mg/dl’nin üstünde olması veya HDL-kolesterol seviyesinin 40mg/dl’nin altında olması veya dislipidemi için tedavi alması. 8 o Hiperglisemi: Açlık plazma glukoz seviyesinin 110 mg/dl veya yüksek olması (8). NCEP-ATP III Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri NCEP-ATP III aşağıdaki tanı kriterlerinden üç veya daha fazlasının bulunmasıyla metabolik sendrom tanısı konulur. Bunlar: o Abdominal obezite: Bel çevresinin erkeklerde 102 cm’nin üstü, kadınlarda 88 cm’nin üstü olması. o Kan basıncı: Sistolik kan basıncının 130 mm/Hg veya üstü, diyastolik kan basıncının 85 mm/Hg veya üstü olması veya antihipertansif tedavi alması. o Lipid: Trigliserid düzeyinin 150 mg/dl veya üstü olması veya trigliserid için tedavi alması veya HDL-kolesterol düzeyinin erkeklerde 40 mg/dl’nin altı, kadınlarda 50 mg/dl’nin altı olması veya düşük HDL- kolesterol için tedavi alması. o Hiperglisemi: Açlık plazma glukoz seviyesinin 110 mg/dl veya yüksek olması (9). American College of Endocrinology (AACE) Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri AACE yüksek riskli bireylerde; VKİ >25 kg/m² veya bel çevresinin erkeklerde 102 cm veya üstü, kadınlarda 88 cm veya üstünün olmasıyla beraber aşağıdaki kriterlerden en az ikisinin olmasıyla metabolik sendrom tanısı konulur. Bunlar: o Kan basıncı: Sistolik kan basıncının 130 mm/Hg veya üstü, diyastolik kan basıncının 85 mm/Hg veya üstü olması. o Lipid: Trigliserid düzeyinin 150 mg/dl’nin üstünde olması veya HDL-kolesterol düzeyinin erkelerde 40 mg/dl’nin altı, kadınlarda 50 mg/dl’nin altı olması. o Hiperglisemi: Açlık plazma glukozunun 110 mg/dl veya üstü; tokluk ikinci saat glukoz seviyesinin 140 mg/dl veya üstü olması (10). 9 International Diabetes Federation (IDF) Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri IDF tanı kriterlerinde santral obeziteyi etnik olarak belirlemiştir. Bunlar: o Avrupalı bireylerde bel çevresi erkeklerde 94 cm ve üstü, kadınlarda 80 cm ve üstü olması. o Güney Asyalılarda (Çin, Malay ve Hindistan populasyonuna dayanarak) bel çevresi erkeklerde 90 cm ve üstü, kadınlarda 80 cm ve üstü olması. o Japonlarda bel çevresi erkelerde 85 cm ve üstü, kadınlarda 90 cm ve üstü olması. o Etnik Güney ve Orta Amerikalılarda daha spesifik bilgi elde edilene kadar Güney Asya önerileri kullanılacak. o Sahara altı Afrikalılarda, daha spesifik bilgi elde edilene kadar Avrupa önerileri kullanılacak. o Doğu Akdeniz ve Ortadoğu (Arap) populasyonlarında, daha spesifik bilgi elde edilene kadar Avrupa önerileri kullanılacak. Bu kriteri sağlayan bireylerde aşağıdaki kriterlerden ikisinin bulunmasıyla metabolik sendrom tanısı konulur. Bunlar: o Kan basıncı: Sistolik kan basıncının 130 mg/dl veya üstü, diyastolik kan basıncının 85 mg/dl veya üstü olması veya antihipertansif ilaç kullanması. o Lipid: Trigliserid düzeyinin 150 mg/dl veya üstü olması veya yüksek trigliserid için tedavi alması veya HDL-kolesterol düzeyinin erkeklerde 40 mg/dl’nin altı, kadınlarda 50 mg/dl’nin altı olması veya düşük HDL-kolesterol düzeyi için tedavi alması. o Hiperglisemi: Açlık plazma glukozunun 100 mg/dl veya üstü olması veya tip 2 diabetes mellitus tanısı olmak (11). 10 METABOLİK SENDROM EPİDEMİYOLOJİSİ Metabolik sendrom tanı kriterlerinin farklı organizasyonlar tarafından farklı kıstasların kullanılması yüzünden genel bir prevelans değeri vermek mümkün olmamaktadır. NCEP ATP III’te tanımlanan kriterlere göre metabolik sendrom tanısı alan birey oranı yaklaşık % 25 olarak tahmin edilmektedir, erkek ve kadınlarda benzer oranlarda görüldüğü gösterilmiştir (12). Onat ve arkadaşlarının yapmış olduğu TEKHARF çalışmasında yeni NCEP kılavuzunun önerdiği kriterlerin uygulanması yoluyla Türkiye’de metabolik sendromun 30 yaş ve üstü nüfusun % 37’sinde yani 9,1 milyon yetişkinde bulunduğu tahmin edilmektedir. Aynı çalışmada metabolik sendromun Türkiye’deki koroner kalp hastası olgularının yarısından sorumlu olduğu, bu oranın erkeklerde % 42, kadınlarda % 64 olduğu da belirtilmiştir (13). METSAR araştırmacıları tarafından 2004 yılında tamamlanan ve 2005 yılında İstanbul’da yapılan 2.Metabolik Sendrom Sempozyumunda sonuçları açıklanan 4264 kişinin tarandığı METSAR çalışmasının sonuçlarına göre, ülkemizde erişkinlerde metabolik sendrom görülme sıklığı % 33,9 olarak tespit edilmiş ve yaşın artmasıyla her iki cinsiyette de metabolik sendrom görülme oranının arttığı görülmüştür (14). 11 METABOLİK SENDROMUN KOMPONENTLERİ Obezite Vücuttaki yağ oranının anormal artışına obezite denir. Obezitenin değerlendirilmesinde beden kitle indeksi (BKİ) kullanılmaktadır. BKİ, kg cinsinden vücut ağırlığının, boyun metre cinsinden karesine bölünmesiyle bulunur. WHO’ya göre VKİ’si 25-29,9 kg/m² arası fazla kilolu, 30-34,9 kg/m² arası 1.derece obez, 35-39,9kg/m² arası 2.derece obez, 40 kg/m² ve üzeri 3.derece (morbid obez), 50 kg/m² üzeri ise 4.derece obez (süper obez) olarak sınıflandırılır (15). Abdominal adipozite ile obezitenin metabolik ve kardiyovasküler komplikasyonları arasında güçlü bir ilişkinin olması nedeniyle BKİ ile bel çevresi ölçümünün vücut yağ dağılımının belirlenmesi için gerektiği öne sürülmüştür (16). Epidemiyolojik çalışmalarda insanlarda yağ depolanma biçiminin iki türlü olduğu belirtilmiştir. Yağ, kalçalarda veya batının içinde bulunabilir. Yağ kalçada lokalize ise kadın tipi şişmanlık, (jinekoid, armut tipi şişmanlık); batında lokalize ise erkek tip şişmanlık (android, santral tip şişmanlık) ifadesi kullanılır. Kalça yağı metabolik olarak oldukça inaktifdir. Batın içi yağ metabolik olarak çok aktiftir, Aktif olan batın içi yağ dokusundan serbest yağ asidi (FFA), açığa çıkar, FFA’leri, portal sistem ile karaciğere ulaşır. Karaciğerde yüksek serbest yağ asidi varlığı insulin rezistansına ve feed back mekanizma ile hiperinsülinemiye yol açar. Obezite insulin direncini arttırmaktadır ve böylece vücutta dolaşan insulin düzeyleri de artmaktadır. Bel çevresinin erkekte >102 cm, kadında >88 cm olması tip 2 diabetes mellitus (DM), hipertansiyon (HT), dislipidemi ve kardiyovasküler hastalıklar için yüksek risk göstergesidir (17). Bel çevresini ölçmek için iliak tepenin ilk sınırlarının düzeylerinde abdomen ölçülür. Ölçüm normal nefes verme sonunda yapılır ve şeritle ölçümde, hasta belirgin bir sıkıştırma olmadan rahat nefes alabilmelidir. Obezite ve metabolik sendrom prevelansı birbirine paralel artış göstermiştir. 12 NHANES III verilerine göre normal ağırlıkta olanlarda metabolik sendrom sıklığı % 5 iken obez grupta metabolik sendrom sıklığı % 60 saptanmıştır (18). Abdominal obeziteyle tip 2 DM, HT, kardiyovasküler hastalıklar, dislipidemi arasında bulunan iyi bilinen ilişki yanında obezite kas-iskelet hastalıkları, venöz tromboembolik olaylar, uyku apne sendromu ve çeşitli kanser tiplerinde sıklık artışına neden olması dikkat çekicidir. Dislipidemi Metabolik sendrom tanı kriterleri içinde dislipideminin önemli bir yeri vardır ve koroner kalp hastalık riski ile yakından ilişkilidir. Abdominal obezite aterojenik dislipideminin önemli bileşenlerinden bir tanesidir (19). Abdominal yağ birikimi nedeniyle lipid metabolizmasında bozukluklar izlenmektedir. Bu bozukluklar, serum trigliserid (TG) seviyelerinde yükselme, küçük yoğunluklu düşük dansiteli lipoprotein (sdLDL) partiküllerinde artma ve yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol (HDL-K) düzeylerinde azalma ile karakterizedir. Metabolik sendromlu hastalarda daha detaylı bir analiz, artık (remnant) lipoproteinlerinde, apolipoprotein B ve küçük HDL partiküllerinde artma gibi diğer lipoprotein bozukluklarını da göstermektedir (20). Serum trigliserid ve sdLDL partiküllerinde yükselme ve HDL-K seviyelerinde azalma aterojenik lipoprotein fenotipi veya kısaca “lipid triadı” olarak adlandırılmaktadır ve koroner arter hastalığı riskinde önemli derecede artışla ilişkilidir (21). Aterojenik dislipidemi, izole LDL-K yüksekliğinden daha sık olarak görülmektedir ve metabolik sendromun diğer bütün klinik bulgularından daha önce ortaya çıkmaktadır (22). 13 Hipertansiyon Metabolik sendromda sistolik kan basıncının 130 mm/Hg ve üstü olması ve/veya diyastolik kan basıncının 85 mm/Hg ve üstü olması veya antihipertansif ilaç kullanması yüksek kan basıncı olarak kabul edilmektedir (23). Burada klasik hipertansiyon tanımlaması olan 140/90 mm/Hg ve üstünün kabul edilmemesi metabolik sendromlu hastaların yüksek kardiyovasküler riske sahip olmalarından kaynaklanmaktadır. Metabolik sendromlu hastaların % 85’inden fazlasında kriter olarak kabul edilen kan basıncı düzeylerine göre hipertansiyon mevcuttur (24). Ülkemizde hipertansif hastalarda metabolik sendrom sıklığı % 65 gibi çok yüksek bir oranda bulunmuştur (25). Metabolik sendromda hipertansiyonun sık görülmesi bir çoğu birbiriyle bağlantılı çok sayıda faktörle ilgilidir. Bunlar: • Obezite • İnsülin direnci • Sempatik • Oksidatif stres • Endotel disfonksiyonu • Renin- anjiyotensin –aldesteron sisteminin aktivasyonu • İnflamtuar mediyatörlerde artış • Obstrüktif uyku apnesidir (26). Gerek hipertansiyonun ve gerekse metabolik sendromun prevalansı, artan yaşla birlikte artıyorsa da çocuk ve ergenlerde obezite ve tip 2 DM sıklığındaki artışla beraber hipertansiyon ve metabolik sendroma giderek daha sık rastlanmaktadır. Metabolik sendromlu hipertansif hastalarda tansiyon tipine baktığımızda yaklaşık yarısının izole sistolik HT, dörtte birinde izole diyastolik hipertansiyon ve beşte birinde hem sistolik hemde diyastolik hipertansiyona rastlanmaktadır (27). Yalnız metabolik sendromda izole diyastolik hipertansiyon görülme eğilimi yüksek olması dikkati çekmektedir. İzole sistolik 14 hipertansiyonda büyük arterlerin katılığı (arteriel stiffness), izole diyastolik hipertansiyonda periferik damar direncinde artış ön plandadır. Vücut kitle indeksinde artış diyastolik hipertansiyon riskini sistolik hipertansiyon riskine kıyasla iki kat daha fazla arttırmaktadır (28). İnsülin direnci Metabolik sendromuun tanımlanmasında insülin direncinin önemli bir yeri vardır hatta metabolik sendroma EGIR (Avrupa insülin direnci çalışma grubu) insülin direncinin sendromun major sebebi olduğunu ve tanı için insülin direncinin veya hiperinsülineminin zorunlu kriter olduğunu belirtmiş ve “insülin direnci sendromu” isminin kullanılmasını önermiştir. AACE (Amerikan Klinik Endokrinologlar Birliği ) metabolik risk faktörlerinin primer sebebi olarak, insülin direnci üzerine odaklanmış ve EGIR’e benzer olarak “insülin direnci sendromu” teriminin kullanılmasını önermiştir (29). Metabolik sendrom etiyolojisi tam olarak aydınlatılmamışsa da potansiyel üç faktör öne çıkmaktadır. Bunlar: • İnsülin direnci • Obezite • Belirli bağımsız faktörler (yaş, proinflamatuar durum, hormonal değişiklikler). Bu yüzden insülin direnci metabolik sendrom etiyolojisinde önemlidir (30). İnsülin direnci, normal konsantrasyondaki insülinin normalden daha az biyolojik yanıt oluşturması durumudur ya da insülinin metabolik etkilerine karşı direnç durumu olarak da adlandırılabilir. İnsülinin esas fonksiyonu, enerji homeostazisini kontrol etmektir. insülin, bu görevini yaparken üç temel hedef doku olan; karaciğer, yağ ve kas dokusunda etkinlik gösterir. Vücutta metabolik olarak etkisi endojen olarak üretilen glukozun baskılanması, periferik 15 glukoz tutulumunun ve glukoneogenezin uyarılması, yağ dokusundaki lipolizin baskılanmasıdır. İnsülin karaciğerde glukoneogenezi ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini baskılar. Kas dokusunda ve yağ dokusunda ise etkisini glukozu bu dokulara taşıyarak burada glikojen sentezi veya enerji üretmek üzere okside olmasını sağlar (31). İnsülin direnci toplumda sık rastlanan yaygın bir fenomendir. İnsülin direnci kavramı ilk kez 1936’da Himswortth tarafından gündeme getirilmiştir. Vücutta insülin direnci geliştiğinde hepatik glukoz supresyonu bozulur. Kas ve yağ dokusunda da insülin aracılı olan glukoz uptake’i azalır. İnsülin direnci, başta Tip 2 diabetes meIlitus olmak üzere Tip 1 DM, hipertansiyon ve metabolik sendrom gibi hastalıkların patogenezinde rol oynamaktadır. Beslenme bozuklugu ve aktivite azlığı gibi çevresel faktörler de periferik insülin direncinin gelişiminde etkilidir. Bu durumda oluşan insülin direncini karşılayacak ve normal biyolojik yanıtı sağlamak için pankreas tarafından insülin salınımı artar böylece metabolik durum kompanse edilir. İlk başlarda normoglisemi sağlanırken insülin seviyeleri normallere göre yükselme olur böylece hiperinsülinemi gelişir. Artmış insülin miktarı, bir müddet daha bozulmus insülin yanıtının olusturdugu açığı kapatır. Fakat insülin direnci giderek artar. Bu kısır döngü klinik olarak Tip 2 DM gelişimi ile sonuçlanır. İlk yıllarda insülin direnci için hücre yüzeyindeki insülin reseptörlerinin sayısında veya aktivitesinde azalma sonucu oluşan nispeten basit bir fenomen olarak düşünülmüştü. Yıllar içinde sadece hücre düzeyinde fonksiyon bozuklugu ile degil, aynı zamanda insülin uyarısına ve glukoz tutulumundaki degişime cevap vermekten sorumlu hücre içi moleküler mekanizmaların da önemli rolü olduğu anlaşılmıştır. Bu durum tip 2 diabetes mellitusun doğal sürecinde rol oynayan anahtar patojenik parametredir. İnsülin direnci varlığı beta hücre disfonksiyonu gelişinceye kadar sürdürülen kompanzatuar bir hiperinsülinemiye neden olur. Beta hücre 16 disfonksiyonu geliştiğinde ise artan insülin direncine kompanzatuar yanıt da yetersiz hale gelir ve tip 2 diabetes mellitus tanısı koyduran hiperglisemi düzeylerine ulaşılmış olunur. İnsülin direnci her ne kadar insüline duyarlı dokularda (kas ve yağ dokusu) insülinle indüklenen glukoz transportundaki bozulma olarak tanımlanabilirse de yol açtığı klinik sonuçlarıyla ateroskleroz ve endotel disfonksiyonuna da neden olmaktadır (32). İnsülin direncinin anatomo-patolojik sınıflaması A. İskelet kasında insülin direnci: Kas gibi periferik dokular insülin direncinin primer yeridir. Yapılan bir çok çalışmada da tip 2 DM’lü hastalarda insülin ile uyarılmış glikoz kullanımında defektin en fazla olduğu yerin iskelet kası olduğu gösterilmiştir (33). İskelet kasında insüline bağlı glikoz kullanımında defekt tip 2 diyabetikler dışında nondiyabetiklerde de görülmektedir (34). B. Yağ dokusunda insülin direnci : Yağ dokusundaki hormon sensitif lipaz, trigliseridleri esterleşmemiş yağ asidi (NEFA) ve gliserola parçalar. Bu işlem normalde insülin tarafından inhibe edilir. Bu yüzden yağ dokusundaki lipolizis insüline çok hassastır. Tip 2 DM ve şişmanlıkta ise insülinin antilipolitik bu etkisine karşı direnç gelişmektedir (35). Bundan dolayı insülin direnci veya insülin eksikliği hormon sensetif lipazın aktivitesinde artışa yol açarak NEFA salınmasını artırır (36). C. Karaciğerde insülin direnci: Genel olarak, tip 2 DM de, karaciğerin de insülin etkisine dirençli olduğu kabul edilmektedir. Bu hastalarda açlık hiperglisemisinin tamamının karaciğer glukoz yapımındaki artışa bağlı olduğu kabul edilmektedir. Karaciğerden glikoz yapımı glikojenolizis ve glikoneogenez yolu ile olur. Hepatik glukoneogenezdeki artışın kesin mekanizması bilinmemekle beraber hiperglukagonemi ve laktat, alanin ve gliserol 17 gibi glikoneojenik prekürsörlerin artışı söz konusudur. Alkol dışı yağlı karaciğer hastalığının patogenezinde insülin direnci birincil rol oynadığı düşünülmektedir (37). İnsülin direncini klinik olarak sabit glukoz yüklemesinden sonra glukoz ve insülin eğrilerinin analizi ile de tahmin edilebilir. Glukoz dağılımı, pankreatik insülin yanıtı, insülin salınımı ve glukoz alımının insüline duyarlı ve bağımsız bileşenleri ile ilgili parametreleri saptamak için matematik modelleme gerekir. Bergman'ın intravenöz glukoz tolerans testinin sık örneklenmesi temeline dayanan "minimal modeli" en sık kullanılan modeldir. İnsülin duyarlılığının en basit ölçümü diyabetik olmayan bireylerde açlık durumunda veya oral glukoz yüklemesinden 1-2 saat sonra plazma insülin düzeylerinin spot ölçümleridir. Fakat tek başına plazma insülini, insülin duyarlılığı ve direnci ile ilgili yalnızca kabaca bir ölçüm sağlar. Bu büyük epidemiyolojik çalışmalar için yeterli olsa da bireylerin klinik değerlendirmesi için önerilmez (38). Bu yaklaşımın düzeltilmiş bir formu Matthews ve arkadaşları tarafından önerildiği üzere açlık insülin ve glukozunun ürünlerini insülin direncinin değerlendirildiği homeostatik modellerinin (HOMA IR) bir parçası olarak kullanılır. Tam formül şöyledir: HOMA IR = açlık insülin (mU/L) x açlık glukoz (mmol/L) / 22.5 HOMA IR belirlenmesi kolay ve taramalarda ve boylamsal çalışmalarda sıklıkla kullanılırken, insülinle uyarılmış durumda glukoz metabolizmasını tahmin etmek için insülin ve glukozun açlık durumunda ölçümlerine dayanma dezavantajına sahiptir (39). 18 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus insülin eksikliğinden, insülinin etkisinin bozulmasından veya her ikisinden kaynaklanan hiperglisemi ile seyreden bir grup metabolik ve endokrinolojik bozukluktur. Diyabet tüm dünyada yaygın olarak görülmekte olup obezite ve tip 2 diyabetin insidansında süregelen global artışlar ile epidemik oranlara erişmektedir. Dünya çapında 200 milyon kişi diyabetiktir ve bu sayı önümüzdeki 30 yıl içinde büyük olasılıkla iki katına çıkacaktır. Ek olarak diyabetik olmayanlar ile karşılaştırıldığında, diyabetiklerde başlıca koroner kalp hastalığının (KKH) sonucunda olmak üzere morbidite ve mortalite oranları önemli derecede artmıştır. Bu nedenle topluma potansiyel maliyetleri çok yüksektir. Semptomatik aterosklerotik hastalığı olmayan diyabetikler, koroner arter hastalığı olup diyabetik olmayanlara benzer oranda önemli kardiyovasküler olaylar geçirirler. Gerçekten de, diyabetin kötü prognozu olan bir kardiyovasküler hastalığın olağandışı bir şiddetli formu sayılabileceği gerçeği giderek belirginleşmektedir. Bu durumun farkına varılmasıyla, yakın dönemdeki kılavuzlar diyabetik hastalardaki kardiyovasüler risk faktörlerinin ilaç tedavisini, bilinen koroner arter hastalığı olan bireylerdeki gibi değerlendirmesini önermektedir. Sağlık giderlerinin en azından % 10’u doğrudan veya dolaylı olarak diyabet ile ilişkilidir ve arteriyel hastalıkların obezite ve insülin direncinin etkisi altında sıklıkla diyabetin başlangıcından önce görülmesi nedeniyle bu oran muhtemelen olduğundan düşüktür (40). Diyabetli kişilerde diğer metabolik sendrom faktörlerinin bir arada bulunması gelecekte aterosklerotik kardiyovasküler hastalık gelişimi için daha yüksek bir risk ifade etmektedir (41). 19 Diabetes mellitus tanı kriterleri 1. Diyabet semptomları ve/veya buna ek herhangi bir zamanda alınmış plazma glukozunun 200 mg/dl ve üstü (11,1 mmol/L) olması. 2. Açlık plazma glukozunun 126 mg/dl ve üstü (7 mmol/L) ( açlık: Hiç bir kalori alımı olmadan en az 8 saatlik süre ) olması. 3. OGTT sırasında 2. saat plazma glukozunun 200 mg/dl ve üstü (11,1 mmol/L) olması. (OGTT WHO tanımına göre aç olarak suda eritilmiş 75 gr. anhidroz glukoz yapılmalıdır). Diğer metabolik risk faktörleri ile karşılaştırıldığında, bozulmuş açlık glukozu (açlık glukozu 100 ile 125 mg/dL) diyabet açısından en yüksek prediktif gücü taşımaktadır. Yakın ilişkili bir ölçüt bozulmuş glukoz toleransı olup, standart oral glukoz tolerans testi (OGTT) sırasında gözlenen 2. saat plazma glukozunun ≥140 mg/dL ve <200 mg/dL olarak tanımlanmaktadır. ADA, bozulmuş açlık glukozu ya da bozulmuş glukoz toleransı olan kişilere uygulanmak üzere “prediabet” terimini kullanıma sunmuştur. Bazı araştırmacılar OGTT’yi, bozulmuş glukoz toleransını ya da gizli diyabeti saptamak için metabolik sendromu bulunan normoglisemik kişiler için önermektedir. Rutin uygulamada OGTT gereksinimini kısmen azaltmak üzere ADA son zamanlarda bozulmuş açlık glukozu eşik değerini 110 mg/dL’den 100 mg/dL’ye düşürmüştür. Açlık glukoz değeri 100 ile 110 mg/dL aralığında olan kişilerde artık bozulmuş açlık glukozu bulunduğu söylenmektedir. Bu durumda ki kişiler OGTT ile incelenirse bozulmuş glukoz toleransı bulunduğu görülecektir. Yine de OGTT diabet gelişimi için yükselmiş risk taşıyor gibi görünen normoglisemik kişilerde bir seçenek gibi görünmektedir. Aslında, bozulmuş açlık glukozu olan kişilerde OGTT yapılması tip 2 DM olan bazı kişileri erken ayırt edecektir (42). 20 Metabolik Sendrom ve İnflamasyon Gözlemler fizyolojik koşullarda insülinin antiinflamatuar etkili bir hormon olduğunu ortaya koymaktadır. İnsülinin inflamsyona aracılık eden nükleer faktör kapa B (NF-kB) ,aktivite edici protein-1 (AP-1) gibi birçok proinflamatuar transkripsiyon faktörünü baskıladığı gösterilmiştir (43). İnsülin direncine bağlı olarak insülinin antiinflamatuar etkinliğinin azalması proinflamatuar transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonuna ve bunlarla ilişkili genlerin ekspresyonlarında artışa neden olmaktadır. Bu yüzden metabolik sendromun patofizyolojisinde önemli rolü olan insülin direncine bağlı inflamasyonla anlamlı bir ilşkisi vardır. İnflamasyonun aterosklerozun fizyopatolojisinde çok önemli rol oynadığı iyi bilinen bir gerçektir. Metabolik Sendrom ve Aterotrombotik Süreçle İlişkili İnflamatuar Markırlar Plazminojen Aktivatör İnhibitör -1 (PAI-1) PAI-1 plazminojeni plazmine çeviren plazminojen aktivatörünü inhibe ederek trombüs formasyonunu, inflamasyonu ve aterosklerozu artırır. Adipoz doku PAI-1’in sentezlendiği en önemli dokudur. PAI-1 ekspresyonu özellikle tip 2 diyabetiklerde ve obezlerde belirgin derecede artmıştır (44). PAI-1 düzeylerindeki artış koroner arter hastalığı ve miyokard infarktüsü gelişimi ile yakından ilişkilidir. Anjiyotensinojen Anjiyotensinojenin primer kaynağı karaciğer olsada adipoz doku önemli bir anjiyotensinojen kaynağıdır. Tip 2 diyabetiklerde ve obezlerde serum anjiyotensinojen düzeyleri artmıştır (45). Renin aktivitesi sonucu anjiyotensinojenden oluşan anjiyotensin 21 güçlü bir vazokonstrüktör olmasının yanında inflamasyon ve atereoskleroz gelişiminden de sorumludur. Angiotensin aynı zamanda insülin sinyal iletisini de engellemektedir (46). Metabolik Sendrom ve Aterotromboz Aterotromboz ateroskleroz zemininde gelişen tromboz olarak tanımlanabilir. Aterotromboz akut koroner sendrom, serebrovasküler olay ve periferik arter hastalıklarının etiyolojisinde rol alan önemli bir durumdur. Aterotromboz Dünya üzerinde en sık ölümlere yol açan hastalıkların (iskemik kalp hastalıkları, serebrovasküler hastalıklar) nedenidir. Ateroskleroz endotel fonksiyonun bozukluğu ile başlar (47). Endotel fonksiyonu sigara, hipertansiyon, diabetes mellitus, dislipidemi gibi oksidatif strese neden olan durumlarla bozulur. Bugüne kadar yapılmış çalışmalarda metabolik sendromlu hastalarda hem infarktüs hem de inme gelişiminin artmış olduğu gösterilmiştir. Metabolik sendrom tanı kriterleri aynı zamanda aterosklerotik kalp hastalığı için de her biri bağımsız risk faktörüdür (48). 22 Tablo 1. Proinflamatuar ve antiinflamatuar sitokinlerin metabolik sendromlu bireylerdeki düzeyleri ve etkileri Sitokinler Metabolik sendromdaki düzeyleri Etkileri TNF- α Artar İnsülin direncini artırır IL-6 Artar İnsülin direncini artırır CRP Artar Proinflamatuar, aterojenik etki IL-1 Artar Proinflamatuar etki IL-8 Artar Proaterojenik etki Rezistin Artar Proinflamatuar etki PAI-1 Artar Proaterojenik etki Adiponektin Azalır Anti- inflamatuar etki IL-10 Azalır Anti- inflamatuar etki 23 Metabolik Sendromda Tedavi Metabolik sendrom tedavisi birçok komponenti içeren tek bir spesifik tedavisi olmayan bir kardiyovasküler risk faktörleri kümesidir. Hastalarda sendromun kompenentlerinin her biri ayrı ayrı ele alınıp tedavi planlanmalıdır. Yaşam şeklinin düzenlenmesi metabolik sendrom tedavisinde ilk basamaktır. Bu tedavi hastalık patogenezini hedeflediği gibi ekonomik yönden de en az masraflı olanıdır (49). Bunlar sırasıyla; • Kilo kaybının sağlanması: VKİ yüksek olan metabolik sendromlu hastalarda tedavi için ilk yapılması gereken durum kilo verilmesinin sağlanmasıdır. Kilo kaybı insülin direncini ve tip 2 diyabete progresyonu önlemektedir (50). Kilo kaybının lipid profili üzerinde olduğu gibi diğer tüm metabolik sendrom bileşenleri (tansiyon yüksekliği, inflamasyon) üzerinde de olumlu etkileri vardır (51). Kilo kaybı için genel yaklaşım davranışsal değişiklik sağlamak suretiyle kalori alımını azaltılması ve fiziksel aktivitenin artırılmasıdır. İlk hedef 6-12 aylık periyotta vücut toplam ağırlığının % 7-10 civarında azaltılmasıdır (52). Bu hedef için günlük kalori tüketiminde 500-1000 kalorilik bir azaltma gerekmektedir (51). • Diyet: Kişinin günlük enerji alımı haftada 0,5 – 1 kg ağırlık kaybını sağlayacak şekilde azaltılmalıdır. Yalnız hastaya verilecek enerji miktarının bazal metabolizmanın altında olmamasına dikkat edilmelidir. Çok düşük kalorili diyetlerle, başlangıçta kilo verilir, fakat bu diyetler yaşam tarzı değişikliği oluşturamadığı gibi, bırakıldığında çok hızlı kilo alımına neden olur. Enerji yoğunluğunun (kalori/gram) düşük olduğu besinler kilo kaybına destek olur. Günlük alınan enerjinin % 15’i protein , % 25-35’i yağ, % 45-55’i karbonhidratlardan 24 alınmalıdır. Besinlerde düşük glisemik indeks içeren beslenmenin daha çok kilo kaybı ile sonuçlandığı bildirilmiştir (53). Lifli gıdaların tüketimi arttırılmalıdır. Lifli gıda tüketiminin arttırılması insülin duyarlılığını da arttırmaktadır. Sigara içen metabolik sendromlu bireyler, sigaranın bırakılması için mutlaka desteklenmelidir. Genel bilgilerimiz dahilinde beslenme önerileri kişileştirilmeli ve hastanın sosyokültürel durumları ve genel alışkanlıkları da göz önünde tutulmalıdır (49). • Fiziksel aktivite: Düzenli egzersiz kilo kaybını indükler, insülin duyarlılığını arttırır ve diyabet gelişimini önler (54). Günümüzde uluslararası kılavuzlar metabolik sendromlu bireylerde pratik, düzenli ve orta düzeyde egzersizi ( >30 dk /gün ) önermektedir. Kritik koroner iskemi ve fonksiyonel kapasiteyi kısıtlayan kalp yetmezliği durumlarında egzersiz önerilmeden önce olgu kardiyolog ile konsülte edilmeli ve kardiyolog denetiminde egzersiz programı gözden geçirilmelidir (55). Hipertansiyon Tedavisi: Hipertansiyon, kardiyovasküler hastalıklar için bağımsız major risk faktörüdür. Metabolik sendromlu hastaların yaklaşık % 85’inde hipertansiyon mevcuttur. Metabolik sendromlu hastalarda hipertansiyon için hazırlanmış özel bir uluslararası kılavuz mevcut değildir. Tüm metabolik sendrom komponentlerinde olduğu gibi hipertansiyondada ilk basamak yaşam şeklinin değişikliği tuz alımı kısıtlanması ve diyet içeriğinin meyve sebze, düşük yağ içerikli süt ürünlerinden zengin olması önerilmelidir. Farmakolojik tedavide JNC-7 kılavuzu önerileri kullanılmalıdır. Metabolik sendromlu bireylerde ACE inhibitörleri ve 25 ARB iyi birer tedavi seçeneğidir. Ancak hedef kan basıncı değerlerinin sağlanamadığı hastalarda kombinasyon tedavileri gecikmeden başlanmalıdır (56). Dislipideminin Medikal Tedavisi: Metabolik sendromlu hastalarda görülen dislipidemi ön planda trigliserid düzeylerinde artış ve HDL-kolesterol düzeylerinde azalma ile karakterizedir. Apolipoprotein B düzeylerinin artışı, LDL-kolesterol partikül büyüklüğünün azalması şeklinde aterojenik dislipidemi bulguları da eşlik edebilir. LDL yüksekliği metabolik sendromda tedavinin birincil hedefidir. LDL hedefleri mutlak risk tahminlerine dayanmaktadır. Serum trigliserid düzeylerinin ≥ 200 mg/dl olduğu aterojenik dislipidemi, LDL hedefine erişildikten sonra tedavinin yeni hedefi olmaktadır. Statinler, kolesterol biyosentezinde hız kısıtlayıcı basamak olan 3-hidroksi-3-metil glutaril koenzim A (HMG CoA) redüktazı yarışmalı olarak inhibe etmek yoluyla LDL kolesterol düzeylerini düşürürler. Ezetimibe ve safra asit sekestranları diğer LDL düşürücü ilaçlardır. HDL kolesterol seviyelerini yükseltmek ve trigliserid seviylerini düşürmek için fibratlar ve nikotinik asit kulanılır. Trigliseridler ≥500 mg/dl olduğunda trigliserid düşürücü ilaçlar akut pankreatit gelişimini önlemek için dikkate alınmalıdır. HDL dışı (non-HDL) hedeflere ulaşmak için <500 mg/dl trigliseridlerde, trigliserid düşürücü ilaçlar LDL düşürücü tedavi ile birlikte yararlı olabilmektedir. Statinler metabolik sendromlu hastalarda aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskini azaltmaktadırlar. İkincisi, trigliserid düşürücü bir ilaç LDL düşürücü tedaviye eklenebilmektedir. Hem fibratlar hem de nikotinik asit HDL dışındakileri (non-HDL) azaltmaktadır. Bu ilaçların metabolik sendrom ve tip 2 diabetes mellituslu hastalarda aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskini azalttığı bildirilmiştir. Bu nedenle, bir fibrat ya da nikotinik asitin LDL düşürücü tedavi ile birlikte kullanılması uygun bir seçenektir. Hem fibratlar hem de nikotinik asit HDL’nin yanısıra trigliseridleri ve küçük LDL 26 partiküllerini azaltmaktadır. Eğer LDL düşürülmesi için bir statin kullanılmışsa, fenofibrat gemfibrozile göre tercih edilebilir gibi görünmektedir. Çünkü ciddi miyopati riski statinler ile kombinasyon halindeki fenofibrat için daha düşük gibidir. Nikotinik asit ile tedavi edilen bozulmuş açlık glukozu, bozulmuş glukoz toleransı ya da diyabeti bulunan hastalar hipergliseminin kötüleşmesi açısından dikkatli izlem gerektirmektedirler. Düşük dozlarda nikotinik asit bu riski azaltmaktadır (57). İnsülin Direnci ve Diyabetin tedavisi: Tip 2 diyabet ve metabolik sendromda ortak olarak insülin direnci bulunmaktadır ve tedavi, insülin direncini hedeflemelidir. İnsülin direncinin tedavisinde yaşam tarzı değişikliklerinden sonra ilk tercih, insülin duyarlılığını arttıran ve aynı zamanda beta hücre fonksiyonlarını koruyan metformindir. İnsülin duyarlılığını arttırabilen diğer ilaç tiazolidindionlardır. Bir alfa glikozidaz inhibitörü olan akarboz, özellikle tokluk hiperglisemisi üzerinde etkili bir oral antidiyabetik olup tokluk kan şekeri hedeflerinin sağlanmadığı tip 2 diyabetli metabolik sendromlu hastalarda bir alternatif tedavi şeklidir. Diyabetik metabolik sendromlu hastalarda bir diğer tercih edilecek ilaç grubu da inkretinlerdir. İnsülin sekretogogları olan sulfonilüreler ve kısa etkili sekretegoglar (glinidler) ve insülin tedavisi hastanın kliniğine göre tercih edilir (58). Protrombotik ve Proinflamatuar Tedavi: Metabolik sendromlu hastalarda protrombotik ve proinflamatuar faktörlerin yüksek bulunması yüzünden koroner arter hastalığı olan, diyabetik veya Framingham risk skorlamasına göre 10 yıllık koroner arter hastalığı riski %20’nin üzerinde olan hastalara düşük doz asetilsalisilk asit önerilmektedir. (51) 27 KORONER ARTER HASTALIĞI Koroner kalp hastalığı gelişmiş batılı ülkelerde gerek mortalite gerekse morbidite nedeni olarak ilk sırada yer alan bir hastalıktır. Gelişmiş Batı ülkelerinde bütün ölümlerin en az yarısı kardiyovasküler hastalıklara ve bunların dörtte üçü de aterosklerotik koroner arter hastalığına bağlıdır. Genel olarak görülme sıklığı erkeklerde kadınlardan daha fazladır (4:1). Kırk yaşından önce koroner arter hastalığı görülme oranı 8:1; 40-60 yaş arası 4:1 ve 70 yaş sonrasında 1:1’dir. Erkeklerde en çok 50-60, kadınlarda ise 60-70 yaş grubunda rastlanılmaktadır. Ülkemizde de ateroskleroz ve neden olduğu hastalıklar bakımından, öbür ülkelerden farklı değildir ve kalp hastalıkları ölüm nedenlerinin başında gelmektedir (59). Koroner kalp hastalığı klinik olarak ortaya çıktıktan sonra uygulanan tıbbi, cerrahi ve girişimsel tedavi yöntemleri belirli olup yüksek bir maliyet getirmektedir. Koroner ateroskleroz önemli ölçüde önlenebilen veya geciktirilebilen bir hastalıktır. Epidemiyoloji Dünya genelinde ölüme sebebiyet veren durumlar içinde en yüksek oran iskemik kalp hastalıkları ve serebrovasküler hastalıklardır. Koroner kalp hastalığı Avrupa ülkelerinde 45 yaşın üzerindeki erkeklerde ve 65 yaşın üzerindeki kadınlarda 1. sıradaki ölüm nedeni olarak yer almaktadır (60). Doğu Avrupa ülkelerinde batının 5 katına kadar varabilen bir sıklıkla karşılaşılmakta olup yine batıda mortalite düşmesine karşılık doğuda yükselme eğilimindedir. Türk Kardiyoloji Derneği tarafından 1990 yılından bu yana yürütülen TEKHARF çalışmasının 10 yıllık izlem verilerine göre, Türkiye’de yaklaşık 2 milyon kişide koroner arter hastalığı bulunduğu tahmin edilmektedir (59). Koroner kalp hastalığının ülkemizde yıllık mortalitesi binde 5.1, kadınlarda ise 3.3’tür. Bu sayılar ülkemizi Avrupa ülkeleri arasında en yüksek sıralara oturtmaktadır. Yine resmi veriler ve 28 TEKHARF verileri ortak değerlendirildiği zaman görülmektedir ki, ülkemizde tüm ölümlerin %45’i kalp damar hastalıklarından, %36’sı kalp hastalıklarından, %32’si ise koroner kalp hastalığından kaynaklanmaktadır. Gelişmekte olan ülkelerden ziyade gelişmiş ülkeler örneğine benzeyen bu olumsuz eğilim devam ettiği takdirde 2010 yılında halen 2 milyon civarında olan koroner kalp hastası sayısının 1.4 milyon artarak 3.4 milyon kişiye varacağı öngörülmektedir. Türk toplumunda koroner ateroskleroz gelişiminde rol oynayan en önemli risk faktörleri olarak sigara içimi, hipertansiyon, DM ve şişmanlık, trigliserid yüksekliği ile bunlarla ilişkili olan HDL kolesterol düzeyi düşüklüğü ön plana çıkmaktadır. Korunma çalışmalarında da bu risk faktörlerine öncelik verilmesi gerekmektedir (59). Patogenez Normal arter duvarı üç tabakadan oluşur. En iç, bir başka deyişle lümeni çevreleyen tabaka intimadır. Tek sıra biçiminde dizilmiş endotel hücreleri, bunları destekleyen subendotelyal matriks ve bazal membran intimayı oluşturur. Öbür memelilerden farklı olarak, insan intimasında az sayıda düz kas hücresi de bulunmaktadır. Orta tabakaya media adı verilir. Kollajen, elastik lifler ve glukozaminoglikanlardan oluşan bir matriks içinde konsantrik olarak dizilmiş düz kas hücrelerinden oluşur. En dış tabaka ise adventisyadır. Gevşek bir bağ dokusu yapısındaki bu tabaka, boyuna dizilmiş kollajen liflerden, vaza vazorumlardan ve sinir uçlarından oluşur (61). 29 Tablo 2. Koroner arter hastalığı için risk faktörleri (62). 1.Müdahale edilebilen risk faktörleri: • • • • • • • Sigara Dislipidemi Yüksek kan basıncı Diabetes mellitus Obezite (abdominal) Psikososyal stres Sedanter yaşam 2. Müdahale edilemeyen risk faktörleri: • • • Aile hikayesi Yaş Erkek cinsiyet Aterogenezde temel basamaklar: Endotel disfonksiyonu: Endotel disfonksiyonu aterosklerozun patogenezindeki ilk temel basamağı oluşturur (61). Endotel disfonksiyonu, okside LDL partiküllerinin endotele zarar vermesiyle oluşur. Yüksek kolesterol düzeyi, endotelden serbest oksijen radikallerinin salgılanmasına neden olur ki bunlar da NO’e bağlanarak aktivitesini bozarlar. NO yapım ve salgılanmasının azalması sonucunda trombosit agregasyonu kolaylaşır. Sürekli mikrotravma altında bulunan damar ağızları, çatallanma ve kıvrılma yerleri, endotel fonksiyon bozukluğunun ilk görüldüğü damar kesimleridir. LDL’nin oksidasyonu: Kronik hiperlipidemide dolaşımdaki düşük molekül ağırlıklı lipoproteinler endotel hücreleri tarafından alınarak oksitlenir. 30 Köpük Hücre Oluşumu: makrofajlar, okside LDL partiküllerini fagosite edip parçalar ve kolesterol esterleri biçiminde depo eder. Hücrenin kolesterol yüklenmesi, çöpçü reseptör sayısında bir down regülasyona neden olmadığından, bu depolanma devam eder ve köpük hücreleri oluşur. Makrofaj köpük hücreleri, TNF-α ve metalloproteinazlar gibi inflamatuar sitokinler ve prokoagülan faktörler salgılar. Düz kas hücrelerinin üzerinde de çöpçü reseptörler vardır. Bu hücreler de okside LDL’yi fagosite ederek köpük hücreleri oluşturur (61). Lipid çekirdeğinin (lipid core) oluşumu: Lezyon ilerledikçe hücre dışında da lipid birikmeye başlar. Ekstrasellüler lipidin olası iki kaynağı vardır: dolaşımdaki LDL’nin doğrudan doğruya intima tabakasındaki proteoglikanlara bağlanması ya da, köpük hücrelerinin ölmesi sonucu depolanmış olan kolesterol esterlerinin açığa çıkması. Hücre dışı lipidin çoğunluğunun bu ikinci yoldan kaynaklandığı kabul edilmektedir. Fibröz başlık (fibrous cap) oluşumu: Olgunlaşmış aterom plağında lipid çekirdeğinin üstü fibröz bir başlıkla örtülüdür. Fibröz başlık yoğunlukla düz kas hücreleri ve onların ürettiği bağ dokusundan oluşur. Lipid çekirdek ve etrafındaki fibröz başlıktan oluşan ilerlemiş lezyona fibroaterom adı verilir. Lipid çekirdek ve fibröz tabakanın lezyondaki miktarı, plağın vulnerabilitesini (zedelenebilirliğini), bir başka deyişle, komplikasyon gelişimine ne kadar açık olduğunu belirleyen esas etkendir. Şöyle ki, fibröz başlık ne kadar kalınsa plak o kadar stabil, fibröz başlık ne kadar inceyse, yırtılmaya o kadar yatkın ve dolayısıyla plak da komplikasyona o kadar açıktır (61). Plak vaskülarizasyonu: Normal media damarsız bir yapıdır. Ancak intimal kalınlaşma olduğunda, adventisya tabakasından lezyonun tabanına doğru yönelen yeni damarlanmalar olur. Bu damarlarda yoğun biçimde adhezyon molekülü sunumu olduğu gösterilmiştir. 31 Büyük olasılıkla monositlerin lezyona girdikleri bir başka yol da yeni gelişen bu damarlardır. Aterosklerozun lezyonları: Yağlı çizgi: Çocuklarda bile görülebilen ateroskleroz lezyonudur. Makroskopik olarak bakıldığında damar lümeninde sarı alanlar olarak görülürler. Bu görünümü, endotel altında birikmiş olan, içleri yağ damlacıkları ile dolu köpük hücreleri verir. Yağ çizgilerinin esas hücresel elemanı içi yağ damlacıkları ile dolu köpük hücreleridir. Bir kez köpük hücresi oluştu mu, bunun hangi hücreden kaynaklandığını söylemek güçtür. Ancak monoklonal antikorlar ile yapılan çalışmalarda bunların çoğunluğunun makrofajlar olduğu, geri kalanının ise düz kas hücreleri ve T lenfositlerden kaynaklandığı bilinmektedir. Yaygın intima kalınlaşması: İntimada, bağ dokusu ile çevrelenmiş düz kas hücrelerinden oluşan bir yapıdır. Tlenfositler, makrofajlar ve hücre dışı lipid birikintileri öbür elemanlarıdır. Fibröz plak: Ateroskleroz lezyonunun en ileri biçimidir. Makroskopik olarak beyaz renklidir. Lümene doğru büyür ve lümeni kritik düzeyde daraltırsa klinik bulguların ortaya çıkmasına neden olur. Mikroskopik olarak bu lezyonda da büyük miktarlarda düz kas hücreleri, makrofajlar ve T-lenfositler bulunur. Fibröz başlığın hacminin bütün plağın hacmine oranı, ya da daha basit bir deyişle kalınlığı, oluşacak klinik durumları belirlemede en önde gelen etmendir (61). 32 Koroner kalp hastalığı klinik şekilleri 1-Kronik koroner sendromlar: Sessiz İskemi: İskeminin en sık formlarından biridir ve çoğunlukla erken tanınamadığı için tedavisi de gecikmektedir. İskemik kalp hastalığını gösteren belirtiler olmaksızın iskeminin objektif bulgularının varlığı belirlenirse sessiz iskemi var demektir. Sessiz iskeminin 3 tipi vardır: Tip 1- Ciddi koroner arter hastalığı ve (+) efor testi olduğu halde herhangi bir kardiak belirtisi bulunmayan hastalar bu tipe girer. Bu hastaların bir kısmı MI geçirirken bile ağrı duymazlar. Tip 2- MI geçirdikten sonra spontan veya egzersiz testi ile ağrısız iskemi bulguları olan kişiler. Tip 3- Genellikle kronik stabil angina, unstabil angina veya printzmetal angina gibi bilinen şekillerde anginası olan hastalarda saptanan ve daha sık görülen sessiz iskemi ataklarıdır. Yapılan araştırmalarda erişkin orta yaşlı hastalarda belirtisiz koroner arter hastalığı görülme sıklığı % 3-4 olarak bulunmuştur. MI sonrasında bu hastaların % 25- 50’sinde sessiz iskemi geliştiği görülmüştür. Sessiz iskemi daha ağır koroner arter hastalığı ile ve daha kötü prognozla ilişkilidir. Genelde ani ölüm riski bu hastalarda 2 kat fazladır. Stabil Angina Pektoris: Stres veya egzersizle uyarılan, nitratlar veya istirahatle hızla düzelen göğüs ağrısına angina pectoris denir. Ağrı veya stres testi esnasında iskeminin 33 EKG veya sintigrafik bulgularının saptanması, koroner angiografide majör koroner arterlerde önemli daralma veya tıkanıklıkların görülmesiyle tanı konulur. Hastalar genellikle anginayı ağrı olarak değil göğüste sıkışma ve basınç hissi, yanma veya hazımsızlık olarak tanımlarlar. Yüzde 90 oranında sternum ortasından başlayan ve sola genellikle de sol kola ve omuza yayılan ağrı şeklinde tarif ederler. Angina kısa sürelidir ve rahatsızlık kalmadan tamamen geçebilir. Otuz dakikadan fazla süren ağrılar nadirdir ve anstabil angina, infarktüs veya başka bir teşhisi düşündürmelidir. Printzmetal Angina: Ortaya çıkaran faktörler bulunmaksızın oluşan göğüs ağrısı ve EKG de ST segment elevasyonu ile karakterize klinik bir sendromdur. Genellikle 50 yaş altındaki bayanlarda ortaya çıkar ve sabahın erken saatlerinde uykudan uyandıktan sonra oluşması karakteristiktir. 2- Akut koroner sendromlar: Kararsız Anjina Pektoris: Son bir haftadır 15 dakikadan uzun süren istirahat anjinası, son iki ay içerisinde başlayan ve sıradan aktivitede belirgin kısıtlama yapan (CCSC Sınıf>3) anjina, önceki stabil paternde artış gösteren, daha sık, daha uzun süreli, son iki ayda en az bir CCSC sınıf artışı (en az 3) gösteren anjina, ciddi egzersiz anjinası veya son zamanlarda şiddeti artan egzersiz anjinası kararsız anjina pektoris olarak tanımlanır. Anjina pectoris derecelendirmesinde sıkça başvurulan kılavuz Kanada Kardiovasküler Cemiyeti (CCS) Anjina Pectoris Derecelendirmesidir: Sınıf 1: Yürümek, merdiven çıkmak gibi sıradan fizik aktivite anginaya neden olmaz. Anjina zorlu, hızlı ve uzun süreli aktivitelerde ortaya çıkar. 34 Sınıf 2: Sıradan fızık aktivitelerde hafif kısıtlama vardır. Hızlı yürüme yada merdiven çıkmada, yokuş çıkarken yada yemeklerden sonra, soğukta, rüzgarlı havalarda yapılan yürüyüş yada merdiven çıkarken, emosyonel stres varlığında ya da uyandıktan sonraki birkaç saat içerisinde oluşur. Anjina iki bloktan fazla yürümekle ya da bir kattan daha fazla merdiven çıkmakla ortaya çıkar. Sınıf 3: Sıradan fizik aktivitede belirgin kısıtlama vardır. Anjina düz yolda bir iki blok mesafede yürümekle ya da bir kat merdiven çıkmakla ortaya çıkar. Sınıf 4: Semptomlar olmadan hiçbir iş yapamaz, anginal semptomlar istirahat halinde de olabilir. NSTEMI ( Q Dalgasız MI ) : Bu terim, AMI nün klinik belirtilerinin olduğu ve buna myokard nekrozuna işaret eden enzim yüksekliklerinin eşlik ettiği, ancak EKG de patolojik Q dalgalarının bulunmadığı AMI tipini tanımlamak için kullanılır.Nekrozun subendokardial bölgede yer alması yani transmural olmaması, EKG de daha çok ST segment ve T dalga değişikliklerine sebep olur Bu klinik durum için daha önceleri kullanılmakta olan non-transmural veya subendokardial AMI gibi tanımlar yerine bugün Q dalgasız MI (NSTEMI) deyimi tercih edilmektedir. NSTEMI tablosu, trombüsün koroner arteri tamamına yakın tıkadığı, ancak kısa sürede kendiliğinden veya tedavi ile çözüldüğü durumlarda oluşmaktadır. Otopside subendokardial nekroz bulunmasına reğmen, koroner arterlerde tam tıkanma nadiren görülür. STEMI (ST Segment Yükselmeli AKS): ST segment yüksekliği ile seyreden MI, ST yüksekliği olmayıp, takibinde myokardiyal belirteçlerde artış görülen MI dan klinik, tedavi, prognoz, morbidite ve mortalite yönünden belirgin farklılıklar göstermektedir. 35 ST yüksekliği ile seyreden MI da lezyon daha proksimal, myokard kaybı daha fazla ve prognoz daha kötüdür. STEMI, sıklıkla koroner damarda kolleteral dolaşım ile telafi edilmesi mümkün olmayan tam bir tıkanma sonucu görülmekte ve seyrinde tıkadığı damarın beslediği alanda nekroz gelişmektedir. Hastaların en az % 30-35’i akut atak esnasında kaybedilmektedir. AMI den sonra hayatta kalan hastaların yeni bir infarktüs geçirme riski, normal riskten 8 kat daha fazladır ve % 50 den fazlası reinfarktüs ile kaybedilmektedir (63). Ani ölüm: Ani kalp ölümü için bir çok tanım sunulmuştur. En yaygın olarak kabul edilmiş olanı Dünya Sağlık Örgütü tarafından yapılan tanımlamadır: "altta yatan ya da önceden varolan hastalığı olsun olmasın son olayın 6 saati içinde, travmatik olmayan, beklenmedik şekilde gerçekleşen ölümdür". Eğer ölüme tanık olunmamışsa kişi son durum öncesindeki son 24 saat içinde sağlıklı olarak gözlenmelidir. Epidemiyolojik çalışmalar ani kalp ölümü ile KAH varlığı arasında güçlü bir bağ olduğunu göstermiştir. Bir çalışmada hastane dışında cereyan eden ventrikül fibrilasyonu sonrası canlandırılan %70’ten fazla hastada kardiyovasküler hastalık hikayesi vardır ve %90’ından fazlasının en azından bir koroner arterinde belirgin daralma olduğu bulunmuştur (64). 36 KORONER ARTER HASTALIĞI TANISINDA KULLANILAN YÖNTEMLER İstirahat Elektrokardiyogramı İstirahatta çekilen 12-derivasyonlu elektrokardiyogram emniyetli, ucuz ve her yerde bulunabilen bir testtir. Test sessiz myokard infarktüsü (SMI)’nü gösteren tanısal Q dalgalarını ortaya çıkarabilir. Framingham çalışmasının 30 yıllık izlem periyodunda EKG ile tanı konan sessiz Mİ oranları erkeklerde % 28 ve kadınlarda % 35'tir. Duyarlılığı düşük olmasına rağmen, sol ventrikül hipertrofisi EKG kriterlerinin varlığı, erişkin popülasyonunda artmış sol ventrikül kitlesinin nispeten spesifik bir göstergesidir. Sol ventrikül hipertrofisi kardiyovasküler komplikasyonlar için kötü prognozu gösteren bir belirteçtir. İstirahat Ekokardiyogramı Ekokardiyogram; koroner kalp hastalığı şüphesi olan hastalarda emniyetli ve noninvazif ultrasonik olarak geçekleştirilen bir kalp değerlendirmesidir. Kardiyovasküler risk için güçlü bir öngörücü faktör olan sol ventrikül kasılma disfonksiyonu varlığına tanı koyabilir. Gizli veya aşikar koroner kalp hastalığına sahip hastalarda, istirahat ekokardiyogram ile çalışmada duvar hareket anormalliği saptanabilir ve bu da geçirilmiş MI veya koroner arterin kanlanma alanında iskemi için tanı koydurucudur. Hipertansiyon veya mikrovasküler hastalığa sekonder diğer kardiyomiyopati tipleri de ekokardiyogramda görülebilir. Ayrıca, ekokardiyogram kapakçık fonksiyonları ve sağ ventrikül fonksiyonu hakkında çok değerli bilgiler sağlar ve yine pulmoner arter basıncını doğru bir biçimde tahmin edebilir. 37 Koroner Anjiyogram Koroner anjiografi radyoopak kontrast madde enjeksiyonu sonrasında, koroner arterlerin radyografik olarak görüntülenmesidir. Amacı; koroner anatomiyi, koroner arter hastalığının yaygınlığını ve derecesini belirlemektir. Koroner anjiyografi koroner arter hastalığı güncel uygulamalarda tanı, değerlendirme ve karar verme konusunda altın standart olma özelliğini sürdürmektedir. Anjiyografi, noninvazif testlerde birden fazla damar hastalığı veya diğer yüksek riskli bulgular sergileyen hastalarda önerilmektedir. Test öncesinde hastalık olasılığının yüksek olduğunu düşündüren semptom ve belirtileri olan hastalara doğrudan anjiyografi yapılmalıdır. Koroner anjiyografi düşük oranda böbrek yetersizliği, inme, MI, damar yolu açılan bölgede hasar, kanama ve infeksiyon gibi yan etki insidansına sahiptir. Egzersiz Elektrokardiyogram Testi Tanı, prognoz ve fonksiyonel kapasiteyi değerlendirmedeki önemli katkısı nedeniyle egzersiz testi kardiyovasküler tıptaki yerini korumaya devam etmektedir. Egzersiz testi yapıldığında veriler testin objektiflerine göre değerlendirilmelidir. Klinik alanda egzersiz testi ön planda tanı ve prognoz değerlendirilmesi amacıyla kullanılır (65). Metodlar American Heart Association, American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation ve American College of Sports Medicine gibi organizasyonların 20 yılı aşan çalışmaları tarayıp hazırladıkları rehberler metodlarda bütünlük sağlamıştır. Mümkün olduğunca bu rehberlere uyulmalıdır. Güvenlik önlemleri, gerekli donanım, hasta hazırlığı, test tipi ve protokolü seçimi, testi sonlandırma nedenleri ve test sonrası izlem egzersiz testi öncesi belirlenmesi gereken konulardır. 38 Test Öncesi Hazırlık Egzersiz testi icin hazırlıklar şunları içerir: Kişiye testten önce en az iki saat bir şey yememesi, sigara içmemesi ve teste rahat kıyafet giyerek gelmesi söylenmelidir. Kontrendikasyonları atlamamak için test öncesi kısa bir anamnez alınmalı ve fizik muayene (özellikle sistolik üfürümleri değerlendirmek için) yapılmalıdır. Kullanılan ilaçlar özellikle sorgulanmalı ve olası elektrolit bozuklukları düşünülmelidir. Nelerin kullanıldığını saptamak için ilaç kutuları beraber getirilmelidir. Testin amacı değerlendirildikten sonra, aniden kesilmeleri durumunda ani ölümler görülebileceği için ß-blokerler hekim kontrolü altında ve tedricen kesilmelidir. Test öncesi hem yatar hem de ayakta 12-derivasyon EKG’si gereklidir. İyi cilt hazırlığı biraz rahatsız edici olsa da iyi iletimin sağlanması ve parazitin önlenmesi için gereklidir. Egzersiz elektrodlarının yerleşiminden kaynaklanan farklılıklar kol elektrodlarının göğüse değil omuzlara konulması ve bazal EKG'nin yatarak çekilmesiyle en aza indirilebilir. Bu şekilde ekstremite derivasyonları farklı konumda çekilen EKG, test öncesi çekilen istirahat EKG'si gibi referans kabul edilebilir. Test öncesi hiperventilasyon gerekli değildir. Gerek koroner arter hastalığı olan gerekse olmayanlarda hiperventilasyonla ST-segment değişimleri görülür ya da görülmeyebilir. Yanlış pozitif sonuçları azaltmada bu yöntemin faydalı olduğu artık düşünülmemektedir. 39 Tablo 3. Egzersiz Testi Kontrendikasyonları (65) Mutlak Kontrendikasyonlar: - Akut myokard infarktüsü (2 gün içinde) - Daha önce medikal tedaviyle stabil edilmemiş kararsız angina - Semptoma veya hemodinamik bozulmaya yol açan kontrol edilemeyen kardiyak aritmiler - Semptomatik ciddi aort stenozu - Kontrol altında olmayan semptomatik kalp yetersizliği - Akut pulmoner emboli ya da pulmoner infarktüs - Akut myokardit veya perikardit - Akut aort disseksiyonu Göreceli Kontrendikasyonlar: - Sol ana koroner arter stenozu - Orta derece stenotik kapak hastalığı - Elektrolit anormallikleri - Şiddetli arteriyel hipertansiyon - Taşiaritmi veya bradiaritmiler - Hipertrofik kardiyomyopati ve diğer çıkış yolu obstrüksiyonuna yol açan nedenler - Yeterli düzeyde egzersiz yapmaya mani mental veya fiziksel durumlar - Yüksek derece atriyoventriküler blok 40 Egzersiz Testi Çeşitleri Kardiyovasküler sistemde stres oluşturacak üç tip egzersiz vardır: İsometrik, dinamik ve her ikisinin kombinasyonu. Kasın hareket etmeden kontraksiyonu (elin yumruk yapılıp sıkılması gibi) olarak tanımlanan izometrik egzersiz vücudun oksijen sağlayabilme kapasitesiyle orantısız şekilde sol ventrikül basınç yükünü arttırır (65). Tablo 4. Egzersiz Testini Sonlandırma Endikasyonları. Mutlak Endikasyonlar: - Artan iş yüküne karşı sistolik kan basıncında düşme - Yeni gelişen veya şiddeti artan anginal göğüs ağrısı - Santral sinir sistemi semptomları (ataksi, baş dönmesi, presenkop) - Perfüzyon bozukluğu belirtileri (solukluk veya siyanoz gibi) - Ciddi aritmiler (multiform kompleksler, triplet ritmler gibi yüksek derece ventriküler aritmiler) - EKG veya sistolik kan basıncı takibinde teknik sorunlar - Hastanın durmak istemesi Göreceli Endikasyonlar - ST segment sapması, kavşak depresyonu veya belirgin QRS aks kayması gibi ST veya QRS değişiklikleri - Artan göğüs sıkıntısı - Yorgunluk, nefes alma zorluğu, wheesing, bacaklarda kramp veya intermitan kladikasyon - Supraventriküler aritmileri içeren daha az ciddi aritmiler - Ventriküler taşikardiden ayırımı yapılamayan yeni dal bloğu gelişmesi 41 EKG Yorumlanması ST Analizi: ST-segment depresyonu, yeni büyük oranda kalbin göğüs boşluğundaki yerleşimine bağlı olan, subendokardiyal iskeminin global bir göstergesidir. ST segment depresyonu koroner arter lezyonlarının yerini göstermez. V5 anlamlı Stsegment depresyonlarında başta gelen derivasyondur. Yalnız diğer segmentlerde olan depresyonlar genellikle istirahat EKG’sindeki Q-dalgası oynamasından kaynaklanır. İnferiyor derivasyonlarda (II, aVF) ST-segment depresyonu sıklıkla, PR segmentten başlayıp STsegment depresyonu, segment başlangıcına dek uzanabilen, atrial repolarizasyon dalgası nedeniyledir. ST-segment depresyonu sadece bu derivasyonlarda görüldüğünde ve diyagnostik Q dalgası da yoksa sıklıkla yanlış pozitif cevaptır. İstirahat döneminde görülen ST-segment depresyonu ise genellikle yanlış pozitif değildir. Bu dönemdeki analizin eklenmesi egzersiz testinin tanısal değerini arttırır (65). İstirahat EKG'sinde geçirilmiş myokard infarktüsü bulgusu olan Q dalgaları varlığında STsegment elevasyonu olması duvar hareket bozukluğu nedeniyledir; Stsegment depresyonu eşlik etmesi ise başka bir iskemik bölgeyi ya da resiprok değişiklikleri yansıtır. İstirahat EKG normal olduğunda egzersizde saptanan ST-segment elevasyonu ise ciddi iskemiye (spazm veya kritik lezyon) bağlıdır, eşlik eden ST-segment depresyonu ise resiproktur. Bu tarz ST-segment elevasyonu sık değildir, çok aritmojeniktir ve sorumlu bölgeyi lokalize eder. Egzersizde görülen ST-segment elevasyonu (Q dalgası üzerinde değil) ve ST-segment depresyonunun her ikisi de iskemiyi gösterir. Fakat aralarında bariz fark vardır. Elevasyon transmural iskemiye bağlıdır, aritmojeniktir, prevalansı % 0.1'dir ve spazm veya ciddi lezyon olan arteri lokalize eder. Depresyon ise subendokardiyal iskemiye bağlıdır, aritmojenik değildir, prevalansı % 5-50'dir, çok nadiren spazma bağlıdır ve lokalize etmez. Standart anormal kriteri PR izoelektrik hattından 1 mm, eğer istirahatte depresyon varsa 42 daha çok, horizontal veya aşağı yönlü ST-segment depresyonu olmasıdır. Bilgisayar analizi yorumlamaya yardımcı olabilir fakat artefaktlara yol açabileceği için işlenmemiş ilk veriler ön planda tutulmalıdır. Bilgilerin çoğu V5 derivasyonundadır. Maksimum egzersiz ve istirahatin 3.dakikası ST-segment depresyonunun değerlendirileceği en önemli yerlerdir. EKG kaydı istirahatte 5 dakika ya da yeni gelişen değişiklikler düzelene kadar devam etmelidir. Süreksiz ventriküler taşikardilere rutin treadmill testinde pek rastlanmaz (prevalans< % 2), iyi tolere edilir ve prognozu altta yatan beraberindeki iskemi ve sol ventrikül hasarı belirler. Standart Egzersiz Testi Kullanımı İçin ACC/AHA Rehberi Egzersiz testi için oluşturulan rehberlerin son baskısında, bu testin kadınlarda ve istirahat EKG değişiklikleri olan bir çok hastada, görüntüleme teknikleri yerine ilk tercih olmaları önerilmiştir (66). Aşağıdaki sınıflamada egzersiz testi endikasyonları özetlenmeye çalışılmıştır: Tablo 5. Egzersiz testi endikasyonları için AHA / ACC sınıflandırması Sınıf I: Egzersiz testinin faydalı ve etkin olduğuna dair delil ve/veya ortak karar olan durumlar Sınıf II: Egzersiz testinin faydalı ve etkin olduğuna dair farklı delil ve/veya ortak karar olan durumlar Sınıf IIa: Delil/görüşlerin fayda/etkinlik tarafına ağır bastığı durumlar (muhtemelen uygun) Sınıf IIb: Delil/görüşlerin fayda/etkinlik lehine daha zayıf olduğu durumlar(uygun olabilir) Sınıf III: Egzersiz testinin faydalı ve etkin olmadığına, bazı durumlarda zararlı olabileceğine dair delil ve/veya ortak karar olan durumlar(uygun değil) 43 Egzersiz testi adaylarında stabil göğüs ağrısı, tıbbi tedavi ile stabilize edilmiş unstabil göğüs ağrısı olan, myokard infarktüsü veya revaskülarizasyon sonrası hastalar olabilir. Rehberde belirtilen endikasyonlar aşağıda özetlenmeye çalışılmıştır. Koroner Arter Hastalığı Teşhisi Amacıyla Tıkayıcı koroner arter hastalığı tanısı amacıyla kullanılması egzersiz testinin en sık uygulama alanlarından biridir. Bu alandaki delillerin büyük kısmı göğüs ağrısı, koroner arter hastalığına bağlı diğer semptom yada EKG bulguları olanlar da mantıken dahil edilerek, olan hastalardan elde edilmiştir. Test öncesi yaş, cinsiyet ve semptomlar açısından orta düzeyde koroner arter hastalığı olma olasılığı olan yetişkinlerde (tam sağ dal bloğu veya 1 mm'den az istirahat ST-segment depresyonu olanlar dahil) uygulanması testin uygun olduğu (sınıf I) durumdur. Testin olası tanısal değeri olan (sınıf IIa) bir durum vazospastik anginası olan hastalardır. Test öncesi yaş, semptomlar ve cinsiyet açısından koroner arter hastalığı olma ihtimali düşük veya yüksek olan hastalarda, digoksin alan ve sol ventrikül hipertrofisi olan ve 1 mm'den az bazal ST-segment depresyonu olan hastalarda testin etkinliği kanıt/görüşe daha az dayalıdır(sınıf IIb). Wolf- Parkinson-White sendromu, sol dal bloğu, elektronik pacemaker yada 1 mm'den daha çok istirahat STsegment depresyonu olan hastalarda testin yapılması uygun değildir (Sınıf III). Tanısı zaten belli olan geçirilmiş myokard infarktüsü olan, koroner anjiyografide ya da başka bir girişimle anlamlı darlık saptanan hastalarda tanısal amaçlı egzersiz testi yapılmamalıdır. İskemi ve risk değerlendirmesi amacıyla ise yapılabilir. Testin tanısal değeri test öncesi orta derecede olasılığı olanlarda en yüksektir. Koroner arter hastalığı tanısı amacıyla yapılan egzersiz testi en sık duyarlılık ve özgüllük olarak ifade edilir. Çalışma sonuçları darlık derecesinin % 50 veya % 70 olarak değerlendirilmesine göre ayrılır. Koroner anjiyografi ve egzersiz testi yapılan geçirilmiş myokard infarktüsü olmayan 11,691 hastayı 44 içeren 58 çalışmanın metaanalizinde geniş, bir duyarlılık ve özgüllük yelpazesi saptanmıştır. Ortalama duyarlılık % 67 ve ortalama özgüllük % 72'dir. Göğüs ağrısı olan hastalarda hem koroner anjiyografi hem de egzersiz testi yapılarak hazırlanma sürecinin taraflı olmasından sakınılan çalışmalarda koroner arter hastalığı tanısı için l mm horizontal veya aşağı yönlü ST-segment depresyonunun duyarlılık ve özgüllüğü yaklaşık % 50 ve % 90'dır. Egzersiz EKG'sinin gerçek tanısal değeri yüksek özgüllüğünde yatar, fakat klinik ve hemodinamik değişkenlerin de tartılmasıyla duyarlılık arttırılabilir. Asemptomatik Bireylerde Sessiz Koroner Arter Hastalığının Taranması Egzersiz testi gibi bir tanı testi asemptomatik bireylerde koroner arter hastalığını taramak için uygulanabilir. Daha önce belirtildiği gibi egzersiz testinin bu şekilde kullanıldığı 12 çalışma bulunmaktadır. Hastalar sessiz koroner arter hastalığı için egzersiz testi ile taranmış ve 5-10 yıl takip edilmiştir. Tahmin edileceği üzere çalışmaların hedef son noktalarına göre farklı sonuçlar elde edilmiştir. Hedef son nokta olarak angina alındığında anormal egzersiz cevabı saptananların takibinde nonspesifik semptomların koroner arter hastalığı olarak değerlendirilmesi olasıdır. Ölüm ve myokard infarktüsü gibi kesin son noktaların planlanması bu durumdan sakınılmasını sağlar ve daha doğru olur. Son nokta olarak ilk sekiz çalışmada angina, son dört çalışmada ise ölüm ve myokard infarktüsü kabul edilmiştir. Duyarlılık % 50, özgüllük % 90, risk oranı 9, pozitif cevabı öngörme (pozitif prediktif değer) orani % 25'tir. Yani anormal test sonucu olan her dört hastadan birinde kardiyak olay gelişmektedir. Hatırlatılması uygun olan bir nokta bu olayların bir kısmının koroner arter hastalığına bağlı olmayan ve doğru değerlendirilmeyen angina olduğudur. Son dört çalışma çok daha büyük çalışmalardır ve son noktalar kesin objektif olaylardır. Testin hassasiyeti yiizde 25, özgüllüğü % 90, risk oranı 4, pozitif cevabı öngörme oranı ise sadece % 5 bulunmuştur. Bu test sonucu anormal çıkan her 20 vakadan sadece birinde 45 kardiyak olay görülecek demektir. Bu sınırlı öngörü kapasitesi nedeniyle asemptomatik kişilerde tarama yapılması önerilmez. Aksi halde birçok gereksiz ileri tetkik yapılacaktır. Risk faktörlerinin tartılarak test öncesi olasılık değerinin artırılmaya çalışılması yanlış pozitif sonuçları azaltamamıştır. Teorik olarak bir risk faktorü skoru kullanılarak bu tarz bir yaklaşımda bulunulabilir. Angina gibi daha yumuşak son noktaların kabul edilmesi testin duyarlılık ve öngörü tahmin değerini arttırır. Test sonuçlarının kimseye gösterilmemesi ile bundan sakınılabilir, fakat etik olmaz. Göğüs ağrısı olan asemptomatik bireylerin bir kısmının anginasının sahiden de koroner arter hastalığına bağlı olduğu göz önüne alınırsa katı veya katı ve yumuşak son noktaların alındığı çalışmalarda duyarlılığın % 25 ile 50 arasında olması gerekir. Girişimsel çalışmalar açısından yumuşak son noktalar çok uygun olmakla birlikte tanı amaçlı çalışmalarda önemli tahmin hatalarına yol açarlar. Tarama testlerinde popülasyon seçimiyle ilgili düşünülmesi gereken başka kriteler de vardır. Birincisi, popülasyon tamamen asemptomatik olmalı ve toplumu yansıtacak rastgele seçilmiş, bir popülasyon olmalıdır. Genellikle uç noktaları; en sağlıklı ve sağlıkları açısından kişisel endişeleri olan (ör: aile öyküsü, kabul etmek istemedikleri semptomlar) oluşturdukları için gönüllüler tecih edilmez. Gönüllüler biraz yanıltıcı olurlar. Eldeki verilere göre prevelansın düşük olduğu populasyonlarda önemli boyutlarda yanlış pozitif sonuçlar görülmektedir. Bu nedenle bilinen koroner arter hastalığı olmayan asemptomatik bireylerde egzersiz testi açısından sınıf I endikasyon yoktur Çok sayıda risk faktörü olanlara, ağır egzersiz yapmayı planlayan, özellikle sedanter, 40 yaş üzerindeki erkek, 50 yaşın üzerindeki kadınlara, etkilenmeleri durumunda toplum sağlığına tehdit oluşturabilecek işlerde çalışanlara yada başka hastalıklar (ör: kronik böbrek hastalığı) nedeniyle koroner arter hastalığı riski yüksek olanlara kesin kanıta dayalı 46 olmamakla beraber egzersiz testi yapılabilir (sınıf IIb). Asemptomatik erkek ve kadınlarda rutin tarama testi yapılması söz konusu değildir (sınıf III). Diğer Tanı Testleriyle Karşılaştırma Testin özelliklerini belirlemede standart egzersiz testinin kullanılması uygun olur. Testin yapılması için gerekli ekipman ve personele ulaşmak kolaydır. Egzersiz testi ekipmanı göreceli olarak ucuzdur, tamamen değiştirilmesi veya ileri versiyona çevrilmesi önemli bir sorun değildir. Test doktor ofisinde yapılabilir. Enjeksiyon ve radyasyona maruz kalması söz konusu değildir. Tanıya yönelik öykü alma ve fizik muayenenin bir uzantısı olarak kabul edilebilir. Aynı zamanda fizik kapasite ve yaşam kalitesinin ne kadar kısıtlandığını göstermesi yanında bir major risk faktörünün değiştirilmesi (fiziksel aktivite yokluğu) ve rehabilitasyon açısından ilk adım olabilir. Bazı yeni yöntemlerin ST-segment analizi yapılmasına engel teşkil eden istirahat EKG değişikliklerinin (1 mm'den fazla ST-segment depresyonu, sol dal bloğu, Wolf- Parkinson-White sendromu) olduğu durumlarda koroner arter hastalığı tanısını koyma ve iskemiyi lokalize edebilme avantajları vardır. Egzersiz yerine uygulanabilen yöntemlerle hastanın egzersiz yapması gerekliliği ortadan kalkar ve özellikle yürüyemeyecek hastalarda önem arzeder. Yeni teknolojik yöntemlerin tanısal yetileri daha iyi olmakla beraber özellikle skorlarda egzersiz testinde ST segmentinden başka şeyler de kullanıldığında bu durum geçerli olmayabilir. Testin değerledirilmesi Feinstein ve Guyatt'in kritik analizleri ile oldukça gelişmiştir. Birkaç araştırmacı bu rehberler ve metaanalizleri de kullanarak mevcut testlerin anjiyografik koroner arter hastalığı tanısı koydurabilecek özellikleri konusunda ortak bir görüşe varmıştır. Listedeki teknikler arasında elektron-beam bilgisayarlı tomografi (EBBT), koroner arter kalsifikasyonunu kantitatif olarak ölçebilen bir radyografik teknik bulunmaktadır. Nükleer perfüzyon görüntüleme hem daha önce yaygın olan talyum radyografik görüntülerini hem 47 de talyum ve diğer ajanların emisyonlarının bilgisayarla iyileştirildiği daha modern singlefoton -emisyon bilgisayarlı tomografiyi (SPECT) içermektedir. Duyarlılık ve özgüllük arasında ters orantılı bir ilişki olduğu ve seçilen normal/anormal sınırına göre değiştikleri için öngörme yeteneği (prediktif değer) (doğru bir şekilde normal/anormal ayırımı yapılabilmiş, olan hastaların yüzdesi) testleri karşılaştırmada daha uygun bir ölçüt olacaktır. Mesela egzersiz testi ve EBBT'nin duyarlılık ve özgüllüğü neredeyse zıtken testlerin öngörme yetenekleri aynı olabilir. Bu testlerin normal/anormal sınırının değiştirilmesi ile (örneğin: ST segment depresyonu miktarını azaltmak veya kalsiyum skorunu yükseltmek) testlerin duyarlılık ve özgüllüğü benzer olacaktır. Öngörme yeteneği 100 testten doğru olarak sınıflanan birey sayısı olarak yorumlanabileceğine göre, basitçe öngörme yeteneği değerlerinin birbirinden çıkarılmasıyla bir testte diğer teste göre ne kadar hastanın daha çok doğru sınıflandırıldığı anlaşılabilir. Fakat bu durumda prevalansı % 50, prediktif değer (+) %25 uygun tanı testiyle orta derecede olası (öngörme yeteneği), olan bir hastalığın araştırıldığı kabul edilir. Egzersizle yapılmayan stres testleri oldukça yararlıdır. Tanıya yönelik çalışmalarda tanı zaten konmuş olduğu için daha önce myokard infarktüsü geçirmiş olanlar dışlanmalıdır. Egzersiz Testi Skorları ST segment depresyonu yanında ek verilerin araştırıldığı egzersiz testi çalışmaları gözden geçirilerek bu şekilde testin daha iyi değerlendirilebileceği görülmüştür . Son yayınlarda Duke prognostik skoru tanıya yönelik olarak genişletilmiş ve bazı denklemlerin kullanıldığı bir ortak yaklaşımla skorlar diğer populasyonlara daha iyi uygulanabilir hale gelmiştir. 48 Risk Değerlendirilmesi ve Prognoz Risk belirlenmesi ve myokard infarktüsü sonrası standart egzersiz testinin diğer iki uygulama alanıdır. Birlikte yaşamı tehdit edici ve/veya revaskülarizasyona engel teşkil eden komorbid durumların bulunması durumunda test yapılmamalıdır (sınıf III). Egzersiz EKG'nin ikinci major yapılma nedeni semptomları olan ya da koroner arter hastalığı öyküsü olanlarda risk değerlendirilmesi ve prognozun belirlenmesi amacıyla yapılmasıdır. Bu amaçlı uygun endikasyonun olduğu (sınıf I) durumlar; ilk kez araştırılan hastalar veya bilinen ya da şüpheli koroner arter hastalığı olanların klinik durumlarında belirgin değişme olmasıdır. Egzersiz testi digoksin kullananlarda ve istirahat EKG'si anormal olanlarda prognoz saptama amacıyla yapılabilir ancak bu konudaki yararlılığı çok açık değildir (sınıf IIb). Preeksitasyon , ventrikül pace ritmi, 1 mm'den fazla ST-segment depresyonu ve sol dal bloğu olanlarda da egzersiz testi prognoz ( özellikle egzersiz kapasitesi) açısından yapılabilir, fakat iskemiyi saptamak için kullanılamaz. Tedaviyi yönlendirmek amacıyla periyodik takibi yapılan stabil hastalarda da test yapılabilir. Duke treadmill skoru major prognostik faktörlerden ikisini birleştirmektedir (örn.: egzersiz kapasitesi ve egzersize bağlı iskemi) ve şiddetle önerilmektedir. 49 Miyokard Perfüzyon Sintigrafisi Miyokard perfüzyon sintigrafisi miyokardı besleyen kan akımının dağılımının intravenöz olarak uygulanan bir radyofarmasötik ile gösterilmesini sağlar. Perfüzyon görüntülemesi iskemi veya skar ile ilişkili olan göreli veya mutlak azalmış miyokardiyal kan akımı olan alanları belirlemede yararlıdır. Perfüzyonun göreli bölgesel dağılımı kardıyovasküler stres, istirahat veya her iki durumda da incelenebilir. Perfüzyon görüntüleri miyokardda tutulan ve belli bir zaman aralığında miyokardda kalan radyofarmasötikleri kullanarak planar, SPECT veya PET teknikleri ile elde edilebilir. Bu şekilde elde edilen veriler görsel ve/veya kantitatif teknikler ile analiz edilir. Miyokard perfüzyon sintigrafisinde 99mTc ile işaretli katyonik kompleksler veya 20i Tl veya pozitron yayan radyofarmasötikler kullanılabilir. Obstrüktif koroner arter hastalığı(KAH) veya anormal koroner vazoreaktiviteye bağlı ciddi koroner arter darlığı olan hastalarda düşük düzeyde perfüze olan alanda azalmış radyofarmasötik konsantrasyonu görülür. Eger bu bölgelerde perfüzyon radyofarmasötik stres sırasında enjekte edildiginde istirahattekine göre daha az ise bu durum olasılıkla iskemiye bağlıdır. Eğer bu bölgelerdeki azalmış perfüzyon istirahat halinde yapılan enjeksiyonda da değişmiyorsa lezyon muhtemelen skara aittir (67). Başlıca endikasyonlar: 1. Miyokardiyal iskemi veya skarın varlığı, lokalizasyonu, yaygınlığı ve şiddetinin değerlendirilmesi. 2. Anjiyografideki koroner stenozun bölgesel perfüzyona etkisinin değerlendirilmesi. 3. Miyokard canlılığının değerlendirilmesi ve revaskülarizasyon sonrası fonksiyonel düzelmenin ön görülmesi. 50 4. Miyokard infarktüsü sonrasi ve nonkardiyak cerrahi öncesi risk ve prognoz değerlendirilmesi. 5. Koroner revaskülarizasyon işlemleri, yasam tarzı değişikliği ve tıbbi tedavinin etkinliğinin izlenmesi. 6. İskemik kardiyomiyopatinin idiyopatik olandan ayırt edilmesi. 7. Akut göğüs ağrısı sendromlarında koroner ve koroner dışı nedenlerin ayırt edilmesi. Hasta hazırlığı ve stres protokolleri: Uygulanacak stres testi hakkında sözlü ve/veya yazılı olarak hastaya ön bilgi verilmelidir. Kardiyovasküler tıbbi öykü ve bazal vital bulguları da içeren kardiyorespiratuar muayene stres çalışmalanndan önce elde edilmelidir. Tıbbi öyküde dikkat edilmesi gereken özgül alanlar şunlan içerir; tetkik endikasyonu, kullanılan ilaçlar, semptomlar, kardiyak risk faktörleri ve önceki tanısal veya tedaviye yönelik işlemler. Akut iskemi, aritmi veya ileti bozukluklarını (ör. Sol dal bloğu) belirlemek için önce 12 derivasyonlu EKG değerlendirilir. İnsülin alan diyabetik hastalar tetkik günü diyet ve insülin dozajının optimizasyonu için vaka bazında değerlendirilmelidir. Acil yaşam destek ekipmanları ve ilaçlar stres testinin uygulandığı ünitede bulunmalıdır. Stres testi sırasında ve test sonlandırılırken hekim ve bir yardımcı sağlık personeli bulunmalıdır. Test sırasında belirli aralıklarla hasta şikayetleri yönünden sorgulanmalıdır. A. İstirahatte enjeksiyon sonrası miyokard perfüzyon görüntülemesi Bu test genellikle miyokard canlılığının araştırılması için uygulandığından perfüzyon görüntülernesi öncesinde ilaçların kesilmesi gerekmez. Hastanın aç olması tercih edilir. Radyofarmasötik uygulaması için iyi bir i.v. yol gerekir. İmplante edilmiş radyoopak objeler (metal, silikon vb) gibi potansiyel atenüasyon faktörlerinin bulunup bulunmadığına 51 dikkat edilmelidir. Ciddi koroner hastalığı olduğu bilinen vakalarda canlılık araştırılan bölgenin perfüzyonunun arttırılması amacıyla istirahat enjeksiyonundan yaklaşık 3 dakika önce sublingual nitrogliserin verilebilir. B. Egzersiz stres testi ve miyokard perfüzyon görüntülemesi Stres çalışmasından önce en az 4 saatlık açlık gerekir. Sürekli hasta monitorizasyonu ile aşamalı egzersiz stres genelde treadmill (yürüme bandı) veya bisiklet ergometrede uygulanır. Egzersiz testi, hastanın yaşına göre saptanan maksimum kalp hızının %85 ve fazlasına ulaşınca veya semptom sınırlı olmalıdir. Genelde stres çalısmasına alınan hastalar testten en az 48 saat öncesinden itibaren hemodinamik ve klinik olarak stabil olmalıdir. Tıbbi olarak kontrendikasyon yoksa tanısal çalışmalar için egzersize yanıt olarak kalp hızı ve kan basıncını etkileyebilecek kalsiyum kanal blokeri veya beta bloker gibi ilaçlar 24-48 saat önceden kesilmelidir (kullanılan ilaçların yarılanma süresi dikkate alınarak kesilme süresi belirlenebilir). Stres sırasında radyofarmasotikin uygulanabilmesi için güvenli bir i.v. yol sağlanmalıdır. Hastalar uygun giysi ve ayakkabı giymelidirler. Egzersiz stres testi için mutlak kontraendikasyonlar: - Yeni anjina atağı (48 saat> ), kararsız anjina veya konjestif kalp yetmezliği. - Yeni geçirilmiş miyokard infarktüsü (2-4 gün içinde). - Kontrolsüz sistemik (sistolik>220, diyastolik >120) hipertansiyon. - Ciddi pulmoner hipertansiyon. - Tedavi edilmemiş hayatı tehdit eden aritmiler. - Dekompanse konjestif kalp yetmezliği. - İleri derece AV blok (pacemaker 'sız). - Akut miyokardit veya perikardit. 52 Egzersiz stres testi için göreceli kontraendikasyonlar: - Ciddi mitral veya aort darlığı. - Ciddi obstrüktif kardiyomyopati. - Akut sistemik hastalık. Nörolojik hastalık, ortopedik hastalık, artritik hastalık, ciddi pulmoner hastalık, periferal vasküler hastalık, ciddi kondisyon bozukluğu veya egzersiz protokolüne uyum sağlayarnama gibi egzersizi bozabilecek durumlar olguya göre değerlendirilmelidir. C. Farmakolojik stres testi ve miyokard perfüzyon görüntülemesi Çesitli nedenlerle egzersiz yapamayan hastalara (ör. ciddi pulmoner hastalık, artrit, amputasyon, nörolojik hastalık vb.) koroner hiperemi olusturan veya kardiyak iş yükünü arttıran ilaçlar ile farmakolojik stres uygulanabilir. 1.Koroner vazodilatör ajanlar: Koroner hiperemi yaratmak için dipiridamol, adenozin gibi vazodilatör stres ajanları uygulanabilir. Koroner hiperemiyi bozabilecek kafein içeren içecekler ve metilksantin içeren ilaçlar farmakolojik stres göriintülemesinden en az 12 saat önce kesilmelidir. Uzun etkili metilksantin preparatları etki süreleri dikkate alınarak kesilmelidir. Subdiyafragmatik radyofarmasötik tutulumunu ve vazodilatörlerle ilişkili semptomları en aza indirmek için mümkünse hastalara aynı zamanda düsük düzeyde egzersiz yaptırılabilir. Vazodilatör olarak dipiridamol veriliyorsa radyofarmasötik uygulamasını takiben yan etkilerini ortadan kaldırmak için aminofilin (veya kafeinli bir içecek) verilebilir. Kisa Etki süresine sahip olması nedeniyle adenozin için böyle bir uygulama gerekmez. 53 Vazodilatör ajanlar ile farmakolojik stres testi için mutlak kontraendikasyonlar egzersiz stres testi için olanlara ek olarak şu şekilde sıralanabilir: - Bronkospazm, pulmoner hastalık (astım veya pulmoner hipertansiyon) öyküsü olan, ciddi pulmoner hastalık nedeniyle önceden entübe olmuş hastalar. - Sistemik hipotansiyon (sistolik<90) veya ciddi ortostatik hipotansiyon. - Ciddi mitral kapak hastalığı ve dipiridamol veya adenozine önceden duyarlılığı olan hastalar. - Bronkospazmı kontrol etmek için metilksantin içeren ilaç kullanan hastalar. - İleri derecede (2. veya 3.) AV blok veya hasta sinüs sendromu olan hastalar. - Son 48 saat içinde geçirilmiş miyokard infarktüsü veya kararsız anjina atağı. Vazodilatör ajanlar ile farmakolojik stres testi için göreceli kontraendikasyonlar egzersiz stres testi için olanlara ek olarak şu şekilde sıralanabilir: - Ciddi aort stenozu. - Ciddi obstrüktif kardiyomiyopati. - Ciddi sinüs bradikardisi (kalp hızı < 40 atımldk). 2. Ino/kronotropik adrenerjik ajanlar: Ino/kronotropik adrenerjik ajanlar (ör. dobutamin, arbutamin) myokardiyal oksijen ihtiyacını ve iş yükünü arttırmak için uygulanabilir. Dobutamin veya arbutaminin adrenerjik uyarıcı etkisine yanıt olarak ortaya çıkan pozitif kronotropiyi azaltabilecek ilaçlar (ör. beta blokerler) not edilmeli ve mümkünse prosedürden 24-48 saat önce kesilmelidir (kullanılan ilaçların yarılanması dikkate alınarak kesilme süresi belirlenebilir). Bazi hastalarda dobutamine kalp hızı yanıtını arttırmak için atropin uygulanabilir. Ino/kronotropik adrenerjik ajanlar ile farmakolojik stres testi için kontraendikasyonlar stres testi için olanlar ile aynı olup, kararsız anjinali ve obstrüktif veya hipertrofik 54 kardiyomiyopatili hastalarda ve akut infarkt sonrası erken dönemde bu ajanların kullanımında dikkatli olunmalıdır. Radyofarmasötikler: Miyokard perfüzyon görüntülemesinde kullanılan radyofarmasötikler 201Talyum, 99mTc MIBI ve 99mTc-Tetrofosmindir. Görüntüleme: 1. Planar görüntüleme Görüntüler en az 3 standart projeksiyonda alınmalıdır. Bunlar, anterior, sol anterior oblik ve sol lateral görüntülerdir. Abdominal atenüasyonu azaltmak için tercihen sağ lateral dekübitüs görüntüsü ve kalbin normal yerleşimi dışında olduğu durumlarda ilave görüntüler alınabilir. Görüntülemede düşük enerjili genel amaçlı (LEGP) veya düşük enerjili yüksek çözünürlüklü (LEHR) kolimatörler kullanilabilir. Görüntüleme sırasında kolimatör hastanın göğüs duvarına mümkün olan en yakın mesafede olmalıdır. Kalp, UFOV'un %35-50'sini kaplayacak şekilde görüntü alanına yerleştirilmelidir. Geniş görüş açılı gamma kamera kullanılıyor ise büyültme teknikleri uygulanabilir. Hasta stres ve istirahat görüntüleri karşılaştırılabilir bir şekilde konumlandırılmalıdır. Tanısal değeri olan görüntüler elde edilmesi için her bir pozisyonda en az 600000 (tercihen 1000000) sayım alınmalıdır. 2. SPECT görüntüleme Kullanılan gamma kameranın teknik özelliklerine göre, görüntüler 180 veya 360 derecelik yörünge kullanılarak elde edilebilir. Her iki kol görüntü alanından uzaklaştırılmalıdır. Görüntülerne genellikle supin, gerekli olduğunda pron pozisyonda yapılır. Atenüasyona bağlı artefaktları azaltmak için atenüasyon düzeltmesi kullanılabilir. Akciğer tutulumunu 55 değerlendirmek ve akciğer kalp oranını hesaplamak için ek planar anterior görüntü alınabilir. Görüntüleme planar, SPECT veya her iki tekniğin birleşimi şeklinde uygulanabilir. Egzersiz miyokard perfüzyon görüntülemesinin koroner arter hastalığı tanısında kullanımı Çalışmalarda planar talyum-201 sintigrafisinin KAH tanısında kalitatif analizle duyarlılığı ortalama %83, özgüllüğü %88 civarında bildirilmektedir. Kantitatif analizle duyarlılık %90, özgüllük %80 civarındadır. Sestamibi kullanılarak planar yöntemle yapılan çalışmalarda da MPS'nin KAH tanısında talyum-201 ile elde edilene benzer duyarlılık ve özgüllüğe sahip olduğu gösterilmiştir. Talyum-201 ile SPECT uygulanmasıyla başlangıçta kalitatif değerlendirmeyle planar yönteme göre duyarlılıkta artış (%83 e karşılık %89), özgüllükte düşme (%88 e karşılık %78) saptanmıştır. Planar yöntemde olduğu gibi SPECT yöntemiyle sestamibi uygulanan çalışmalarda da talyum-201 ile yapılana benzer tanı değerleri elde edilmiştir (21-25). SPECT yöntemiyle ilgili deneyimlerin artışı, artefaktların tanınmasıyla sonraki çalışmalarda özgüllükte de artış görülmüştür. Buna karşılık SPECT yönteminin özgüllüğü hep %90'ın altında kalmaktadır. Bunun nedeni çalışmalardaki hasta seçimidir. SPECT pozitif bulunan hastaların koroner anjiyografiye gönderilip negatif bulunanlara anjiyografi uygulanmaması çalışmalardaki gerçek negatif perfüzyon sintigrafili hasta sayısının azlığına, bu da özgüllük düşmesine yol açmaktadır. Bayes teoremine göre incelenen populasyonda test öncesi hastalık olasılığı MPS'nin tanı değerini etkilemektedir. Test öncesi hastalık olasılığı yüksek olan; örneğin tipik angina tanımlayan, egzersiz EKG'si pozitif bulunmuş kişilere MPS uygulandığında testin pozitif bulunması veya test öncesi hastalık olasılığı çok düşük olan, örneğin; atipik angina tanımlayan, egzersiz EKG'si negatif genç kişilerde MPS'nin normal bulunması tanıya önemli katkı sağlamazken, test 56 öncesi hastalık olasılığı orta derecede olan (%30-60) kişilere MPS uygulanmasıyla önemli tanısal katkı sağlanacaktır (67). Bu bilgilerin ışığında MPS tanısal amaçlı olarak aşağıdaki endikasyonlarla kullanıldığında en önemli katkı sağlanacaktır: a) Atipik anginalı, egzersiz EKG'si pozitif bulunan kişiler b) Tipik anginalı, egzersiz EKG'si negatif bulunan kişiler c) İstirahatte EKG değişiklikleri (dal bloku, WPW, sol ventrikül hipertrofisi ve yüklenmesi, digital gibi bazı ilaçların kullanımı) nedeniyle egzersiz EKG yorum problemleri olanlar (67). 57 EKG’de QT aralığı EKG’de QT aralığı ventriküler depolarizasyonu ve repolarizasyonu için geçen toplam süreyi yansıtır. Ventriküler depolarizasyonunu yansıtan QRS kompleksinin başlangıcından ventriküler repolarizasyonu yansıtan T dalgasının bitimine kadar olan sürenin ölçümüyle belirlenir. Şekil 1. EKG’de QT aralığının şematik görünümü. Normal QT aralığı değerleri yaş,cinsiyet ve kalp hızıyla değişkenlik gösterir. Kalp hızı ile ters orantılı olarak değişir. Kalbin hızlanması QT aralığının kısalmasına neden olurken, bradikardi QT uzamasına neden olur. Bu nedenle QT süresinin beklenen değerlerde olduğunu veya anormal olarak uzadığını söylemek için kalp hızı mutlaka hesaplanmalıdır. 58 Kalp hızına göre düzeltilmiş QT aralığı, QT uzaklığı (sn) ‘nin RR aralığı (sn) ‘nin kareköküne bölünmesiyle hesaplanır (68). Düzeltilmiş QT (corrected QT: QTc), kalp hızı dikkate alınarak hesaplanmış bir değerdir ve en sık olarak 1918 yılında tanımlanan Bazett formülü ile hesaplanır. Düzeltilmiş QT aralığının en üst sınırı 0.44 sn ‘den uzun olmamalıdır. Doğum sonrası ilk 6 aylık dönemde 0.49 saniyeye kadar uzama olabilir. QT’yi ölçmek için en iyi derivasyon DII’dir. İlaç tedavisi almamış, genetik olarak saptanmış herediter UQTS’li hastaların büyük çoğunluğunda QTc 440 milisaniye (ms)’nin üstündedir. Sağlıklı kontrollerde QTc 440-465 ms düzeyindedir. Bu değerler temel olarak alınırsa ilaç tedavisi almayan hastalarda 420 ms’nin altındaki QTc değerleri kesinlikle normal, 420-440 ms arasındaki değerler sınırda, 440 ms üzerindeki QTc değerleri ise yüksek olarak kabul edilir. Ancak genetik olarak UQTS saptanan hastaların %12’sinde QTc değerlerinin 420-440 ms arasında olduğu da dikkate alınmalıdır (69). Tablo 6. Düzeltilmiş QT’yi kısaltan nedenler (70). • Hiperkalsemi • Dijital etkisi 59 Tablo 7. Düzeltilmiş QT’yi uzatan nedenler (70). • • • • • • Hipokalsemi Miyokardit Kardiyomiyopatiler Uzun QT sendromu Kafa travması İlaçlar Antiaritmik ilaçlar o Sınıf IA o Kinidin, disopiramid, prokainamid o Sınıf III o Sotalol, amiodaron, butilid, almokalant, defotilid o Sınıf IV o Bepridil Antibiyotikler o Eritromisin, klaritromisin, klindamisin, trimetoprim-sülfametoksazol, o grepafloksasin, sparfloksasin, moksifloksasin, gatifloksasin, o levofloksasin, amantadin, pentamidin, flukonazol, ketokonazol, o klorokin, kinin, halofantrin Antiviral o Foskarnet Antineoplastik o Tamoksifen, arsenik trioksid Antimigren o Sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan Antihipertansif o İsradipin, nikardipin Antihistaminikler o Terfenadin, astemizol Antidepresanlar o Desimipramin, nortriptilin, amitriptilin, doksepin, fluoksetin, pimozid, o imipramin, sertralin Nöroleptikler o Klorpromazin, haloperidol, droperidol, pimozid, tioridazin, sertindo, o risperidon, ziprasidon, ketapin Kolinerjikler o Sisaprid Diğer ilaçlar o Sildenafil, karbamazepin, probukol, oktreotid, amrinon, milrinon 60 Uzamış QT Patofizyolojisi Uzamış QT aralığının altında yatan temel elektrofizyolojik mekanizma, repolarizasyon sürecinden sorumlu olan bazı akımların yokluğu veya blokajıdır. QT aralığının uzunluğu, öncelikle gecikmiş rektifiye edici ventriküler potasyum akımı tarafından kontrol edilmektedir ve bu akımın hızlı komponentinin (Ikr) bazı ilaçlarca blokajı yaşamı tehdit eden TdP tipi aritmilerin (polimorfik ventriküler taşikardiler) en önemli sebebi olarak gösterilmektedir (71). Hipopotasemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları; kinidin, disopiramid, sotalol ve amiodaron gibi antiaritmik ajanlar QT intervalini uzatarak bu aritmiye neden olabilir (72). Uzun QT Sendromu Ani kardiyak ölümler veya senkopla beraber gözlenen uzun QT sendromu (UQTS) idiyopatik, iyatrojenik veya konjenital (herediter UQTS) sebeplerle ortaya çıkan kardiyak repolarizasyon bozukluğudur. UQTS’nin herediter formu potasyum kanallarının oluşumundan sorumlu genlerdeki mutasyon ile ilişkilidir. İyatrojenik form ise daha çok ilaçlara ve elektrolit dengesizliğine bağlıdır. UQTS ventriküler aritmiler için bir risk faktörüdür. Gözlenen aritmiler elektrokardiyografi (EKG)’de aks değişikliğiyle birlikte seyreden, polimorfik ventriküler taşikardi niteliğinde, yüksek ölüm oranına sahip “torsade de pointes (twisting of the points; TdP)” türü aritmilerdir (73). QT’yi uzatan antiaritmik ilaçlarla tedavide %1-8 oranında gözlenen TdP, öncelikle antiaritmik ilaç ile sinüs ritmine dönüşte veya sinüs ritmi esnasında QT aralığının uzaması sonrasında gözlenmektedir. 61 Akkiz Uzun QT Aralığı Birçok ilaç QT süresini uzatıp TdP’yi tetikleyebilir. En iyi bilinenleri sınıf III antiaritmik ilaçlar olmasına rağmen nonkardiyak ilaçlar da QT aralığını uzatabilir. Bu ilaçlar bazıları yüksek plazma seviyelerinde potasyum kanallarını bloke etmektedir. Birden fazla QT uzamasına neden olan ilaçların birlikte kullanımı durumunda da aritmi olasılığı artmaktadır (70). Koroner Arter Hastalığı ve Metabolik Sendromu Olan Hastalarda QT Süresi ve Yayılımı Uzamış QT intervali ventriküler repolarizasyon anomalilerinin basit bir göstergesi olarak sayılır. QT intervalindeki değişkenliklerinin repolarizasyon sürecindeki bölgesel farklılıkları yansıttığı öne sürülür. QT intervalinde uzama sağlıklı bireylerde ani ölüm ve düşük sağ kalım oranları ile ilişkilidir. Koroner arter hastalığı olan hastalarda QT intervalinde uzama yüksek prevalans göstermektedir ve yüksek mortalite ile ilişkilidir. QT intervalinde uzama ve QT dispersiyonunda artma diyabetli, hipertansif ve obez hastalarda artmış ani kardiyak ölüm insidansı ile ilişkilidir. QT Dispersiyonu On iki derivasyonlu standart elektrokardiyografide (EKG) derivasyonlar arası QT değiskenliği QT dispersiyonu (QTd) olarak tanımlanmakta ve ventriküler repolarizasyondaki bölgesel değiskenliği yansıttığı kabul edilmektedir (74). QT dispersiyonu 12 derivasyonlu EKG trasesinde ölçülen en uzun QT mesafesinden en kısa QT mesafesinin çıkartılması ile hesaplanır. Bazett formülü kullanılarak kalp hızına göre düzeltilmis QT dispersiyonu (QTcd) hesaplanır. QT dispersiyonu artısı ventriküler aritmiler 62 için elektrofizyolojik zemin olusturarak ani ölüm riskini artırmaktadır. Kalp yetmezliği, uzun QT sendromu, mitral kapak prolapsusu, akut miyokard infarktüsü ve hipertansiyon gibi hastalıklarda QT dispersiyonunun arttığı bildirilmistir. Ayrıca iskemik hastalarda koroner anjiyoplastinin (PTCA) artmıs QT dispersiyonunu azalttığı tespit edilmistir. Miyokardda iskemi oluşturan hastalıkların ATP’ye bağlı repolarizasyon akımı ve dışarı doğru geçici akımı aktivite ederek aksiyon potansiyeli süresini kısalttığı, buna bağlı olarak QTd’nun arttığı gösterilmiştir (75). 63 MATERYAL VE METOD İstanbul Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Aile Hekimliği Poliklinikleri’ne Aralık – 2008 ile Nisan – 2009 arasında, koroner arter hastalığı ya da diyabet ile ilişkili şikayetler dışında sebeplerle başvuran ve bilinen koroner kalp hastalığı, periferik damar hastalığı, angina pectoris ya da geçirilmiş miyokard enfarktüsü gibi akut veya kronik koroner sendrom hikayesi bulunmayan; bilinen kalp yetmezliği, böbrek yetersizliği ve benzeri kronik sistemik hastalıkları ya da egzersiz elektrokardiyogramını ve miyokard perfüzyon sintigrafisini çektirmeye engel herhangi bir başka hastalığı / fiziksel engeli ya da ilaç kullanım hikayesi olmayan; istirahat elektrokardiyogramında QT mesafesinde değişikliğe neden olabilecek herhangi bir elektrolit bozukluğu ya da ilaç kullanımı hikayesi bulunmayan yetişkin hastalar arasından; istirahat elektrokardiyogramında herhangi bir iskemik değişikliğe rastlanmayan ve kendilerine çalışma hakkında bilgilendirme yapıldıktan sonra gönüllü olarak katılmayı kabul eden, abdominal obezite görünümü ve biyokimyasal parametreleri metabolik sendromu doğrulayan ardışık 250 hasta (172 kadın ve 78 erkek) çalışmaya dahil edildi. Hastaların yaş ortalamaları 49.71±7.9 yıl idi. Hastaların, dislipidemi, hipertansiyon, sigara alışkanlığı ve ailelerinde kardiyovasküler hastalık açılarından anamnezleri alınarak tam fizik muayeneleri yapıldı. Metabolik sendrom tanısında, NCEP – ATP III 2005 yılı metabolik sendrom tanı kriterleri esas alındı. Boy, kilo ve abdominal obezite açısından bel çevresi ölçümleri gerçekleştirilerek vücut kitle indeksleri hesaplandı. Bel çevresi, erkeklerde 102 cm ve üzerinde, kadınlarda ise 88 cm ve üzerinde bulunduğunda abdominal obezite pozitif kabul edildi. Beş dakika istirahat sonrasında hastaların kan basınçları ölçülerek 130 / 85 mmHg ve üzeri ölçümler ile antihipertansif ilaç kullanmakta olan olgular hipertansif olarak kaydedildiler. 64 En az 8 saatlik açlık sonrasında sabah alınan kan örneklerinde, glukoz, total kolesterol, trigliserid, LDL kolesterol, HDL kolesterol, üre, kreatinin, ürik asid, ALT, AST, glikolize hemoglobin (HbA1c), insülin düzeyi, C-reaktif protein (CRP) düzeyi, TSH ve 18 parametreli hemogram tetkikleri bakıldı. Her hastada ayrıca tam idrar tahlili, yanı sıra spot idrarda mikroalbumin / kreatinin oranı ve standart önerilen kahvaltı sonrası 2. saat tokluk kan glukoz düzeyleri bakıldı. Açlık kan glukozu ≥ 100 mg/dl veya diyabet tedavisi alıyor olması, trigliserid düzeyi ≥ 150 mg/dl veya trigliserid için tedavi alıyor olması, HDL kolesterol seviyesinin erkeklerde 40 mg/dl’nin, kadınlarda 50 mg/dl’nin altında ya da antilipid tedavi alıyor olması, metabolik sendrom için pozitif bulgu olarak kabul edildiler. Tüm hastalarda standart 12 derivasyonlu istirahat elektrokardiyogramı çekilerek iskemik bulgular arandı, DII derivasyonu üzerinden QT mesafeleri ölçüldü ve Bazett formülü esas alınarak, kalp hızına göre düzeltilmiş QT değerleri hesaplandı. Düzeltilmiş QT değeri 0.44 saniye ve üzerinde ise “uzamış QT” olarak değerlendirildi. İstirahat elektrokardiyogramlarının hiçbirinde iskemik değişikliğe rastlanmadı. Hastalara, istirahat EKG’sini takiben, Bruce protokolüne göre egzersiz elektrokardiyogramı uygulandı. Test öncesi hastalar bilgilendirilerek, test sonucunu etkileyebilecek herhangi bir ilaç kullanımının, test öncesi 48 saatte kullanılması önlendi. Egzersiz testi sırasında, maksimum kalp hızının yaş ile uyumlu değerlerin % 35’inin üzerine çıkması, EKG’de 2 mm veya daha fazla depresyon görülmesi, hastanın ciddi göğüs ağrısı tariflemesi, aritmi gelişmesi, hipertansiyon (≥ 240 / 120 mmHg) veya ciddi hipotansiyon (kontrol değerlerine göre 30 mmHg veya daha fazla düşüş) oluşması hallerinde testin sonlandırılması öngörüldü. 65 Egzersiz elektrokardiyogram testi pozitif saptanan tüm hastalara, farklı bir günde miyokard perfüzyon sintigrafisi yapıldı. Bu test için efor bandında hastalara Modifiye Bruce protokolü ile fizyolojik stres testi uygulanarak, % 74 – 9.9 Mets efor düzeyinde intravenöz (i.v.) Tc – 99m MIBI enjeksiyonu yapıldı. Dinlenme periyodu sırasında da hastaya i.v. Tc – 99m MIBI enjeksiyonu yapılarak, bekleme sonrası istirahat miyokard perfüzyon görüntüleri alındı. Ardından stres miyokard perfüzyon görüntüleri alındı. Ayrıca EKG eşliğinde GATED data kaydı yapıldı. Bilgisayar sisteminde görüntüler işlenerek miyokard perfüzyonu ve duvar hareketleri değerlendirildi. Elde edilen verilerin nümerik ve kategorik olarak ayrılmasından sonra, bulgular ortalama ± SD şeklinde sunularak istatistiksel hesaplamalar SPSS for Windows 15.0 yazılımı ile gerçekleştirildi. Kategorik verilerin dağılımı yüzde olarak ifade edildi. İstatistik hesaplamalarda ki-kare, Student’s t testi, Pearson korelasyon ve lojistik regresyon analizleri kullanıldı. İstatistiksel olarak 0.05’ten küçük olan “p” değerleri anlamlı olarak kabul edildi. 66 BULGULAR İstanbul Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Aile Hekimliği Poliklinikleri’ne Aralık – 2008 ile Nisan – 2009 arasında, koroner arter hastalığı ya da diyabet ile ilişkili şikayetler dışında sebeplerle başvuran ve abdominal obezite görünümü ile biyokimyasal parametreleri açısından metabolik sendrom tanısı alan 250 hasta cinsiyet, yaş gruplarına göre sınıflandırılmışlardır. Çalışmaya katılan hastaların 172’si kadın (% 68.8; ortalama yaş: 51.44±8.2) ve 78’i (% 31.2; ortalama yaş: 47.99±7.79) erkektir. En genç hasta 28 yaşında ve en yaşlı hasta 68 yaşında olup yaş gruplarına göre dağılım tablo 8’de verilmiştir. Tablo 8. Olguların cinsiyet ve yaş gruplarına göre dağılımı. Yaş grupları Toplam Olgu Sayısı Kadın Erkek p (yıl) n (%) n (%) n (%) değeri 25 – 34 8 (3.2) 6 (3.48) 2 (2.57) < 0.01 35 – 44 44 (17.6) 38 (22.09) 6 (7.69) < 0.001 45 – 54 120 (48.0) 84 (48.85) 36 (46.16) < 0.001 55 – 64 72 (28.8) 41 (23.84) 31 (39.74) *NS 6 (2.4) 3 (1.74) 3 (3.84) *NS 250 (100.0) 172 (100.0) 78 (100.0) < 0.001 65 ve üzeri Toplam *NS: İstatistiksel olarak fark yok. 67 Hem kadınlarda hem de erkeklerde olguların büyük çoğunluğunun 45 – 54 yaş grubunda toplandığı, 55 yaş üstünde metabolik sendromun cinsiyete göre farklılık göstermediği, fakat 65 yaş üzeri olgular hariç tutulmak üzere, tüm yaş gruplarında metabolik sendromun kadınlarda istatistiksel olarak belirgin şekilde daha fazla saptandığı görülmektedir. Tüm olgularda ortalama sistolik kan basıncı 150.69±24.08 mmHg ve ortalama diyastolik kan basıncı 87.44±11.77 mmHg olarak bulunmuş olup olguların büyük çoğunluğunun (216 kişi, % 86.4) halihazırda en az bir antihipertansif ilaç ile tedavi almakta olduğu saptanmıştır (Tablo 9). Tablo 9. Olguların ortalama kan basıncı düzeyleri. Kadın Erkek p Ortalama Sistolik Kan Basıncı (mmHg) 154.72±24.14 141.36±21.31 < 0.05 Ortalama Diyastolik Kan Basıncı (mmHg) 87.16±11.21 88.07±13.03 *NS *NS: İstatistiksel fark yok. Kadın ve erkek metabolik sendromlu olgular arasında diyastolik kan basınçları açısından fark görülmezken, kadınlarda sistolik kan basıncı ortalamaları erkek olgulara göre anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. 68 Olguların boy, kilo, vücut kitle indeksi ve bel çevresi ölçümleri açısından cinsiyete göre dağılımları tablo 10’da sunulmuştur. Tablo 10. Olguların boy, kilo, vücut kitle indeksi ve bel çevresi ölçümü ortalamalarının cinsiyete göre dağılımları. Kadın Erkek p Boy (cm) 1.57±1.43 1.71±0.05 < 0.05 Kilo (kg) 84.47±14.69 91.56±15.43 < 0.05 VKİ (kg / m²)** 33.75±6.84 31.14±5.07 *NS Bel çevresi (cm) 106.85±10.12 106.02±10.02 *NS *NS: İstatistiksel fark yok; **VKİ: Vücut kitle indeksi. Erkek ve kadın hastaların bel çevresi ölçümleri ve VKİ hesaplamaları arasında anlamlı fark görülmezken, boy ve kilo ortalamaları arasında, genel topluma uyumlu bir fark saptanmıştır. Çalışmaya katılan hastaların açlık ve tokluk 2.saat glukoz değerleri ile açlık insülin düzeyi ölçüm ortalamaları ve ortalama glikolize hemoglobin (HbAıc) düzeyleri tablo 11’de verilmiştir. 69 Tablo 11. Olguların ortalama kan glukoz, glikolize hemoglobin ve insülin düzeyleri. Kadın Erkek p Açlık glukozu (mg/dl) 115.44±27.87 130.27±52.34 < 0.05 Tokluk 2.saat glukozu (mg/dl) 153.97±76.18 164.22±87.10 *NS HbAıc (%) 6.22±0.90 6.65±1.68 *NS Açlık insülin düzeyi (µU/ml) 16.43±7.24 19.62±4.42 *NS *NS: İstatistiksel fark yok. Kadın ve erkek hastalar arasında tokluk 2.saat kan glukoz düzeyi, ortalama HbAıc seviyesi ve açlık insülin düzeyleri açısından istatistiksel fark saptanamazken; erkek hastaların ortlama açlık kan glukoz düzeyleri, kadın olgulara göre anlamlı derecede daha yüksek olarak bulundu. Olguların yaklaşık üçte birinde (82 olgu, % 32.8) daha önceden diyabet tanısı konduğu ve bunların % 84’ünün (69 kişi) diyabet tedavisine devam etmekte olduğu saptandı. Bu hastaların tamamının tip 2 diyabetli oldukları belirlendi. Olgulardan ilaç kullanmayan 13 kişi (% 15.85), diyet ve evde kendi kendine kan şekeri ölçümü yaparak diyabetlerini takip etmekte olduklarını, herhangi bir şikayetleri olmadığını ifade ettiler. 70 Hastaların kan lipid profilleri ortalama değerleri tablo 12’de cinsiyete göre karşılaştırılmıştır. Tablo 12. Olguların kan lipid profilleri ortalama değerleri. Kadın Erkek p Total kolesterol (mg/dl) 232.20±44.91 222.34±47.74 *NS Trigliserid (mg/dl) 182.09±79.84 230.50±72.35 < 0.05 HDL (mg/dl)** 52.51±12.05 45.58±11.34 < 0.05 LDL (mg/dl)*** 143.26±43.55 135.04±41.99 *NS *NS: İstatistiksel fark yok. **HDL: Yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol. ***LDL: Düşük dansiteli lipoprotein kolesterol. Kadın ve erkek hastalar arasında total ve LDL kolesterol ortalama değerleri açısından fark saptanmazken, HDL ve trigliserid ortalama düzeyleri, kadın olgularda, erkeklere nazaran anlamlı şekilde yüksek olarak bulundu. Hastaların yarıya yakınının (112 olgu, % 44.8) son bir yıl içinde antilipid tedavi gördüğü ve/veya halen görmekte olduğu belirlendi. 71 İstirahat elektrokardiyogramından elde edilen ölçümlere göre olguların ortalama kalp hızı, ortalama QT mesafeleri ve düzeltilmiş QT değerleri tablo 13’de sunulmuştur. Kadın ve erkek olgular arasında, bu değerler benzer bulunmuştur. Tablo 13. Olguların kalp hızı, QT mesafesi ve düzeltilmiş QT ortalama değerleri. Kadın Erkek p 76 78 *NS QT süresi (sn) 0.366±0.033 0.362±0.037 *NS QTc** (sn) 0.423±0.035 0.411±0.038 *NS Ortalama kalp hızı (atım/dk) *NS: İstatistiksel fark yok. **QTc: Düzeltilmiş QT. Toplam 250 hastadan 65’inde (% 26.0) düzeltilmiş QT süresi, üst sınır değer kabul edilen 0.440 saniyeden uzun bulunmuştur. Bu hastaların 24’ü (% 36.92) diyabet saptanan metabolik sendromlu hastalardan; kalan 41 hasta (% 63.08) ise diyabetik olmayan metabolik sendromlu hastalardan oluşmaktadır. Her iki gruptaki hastalar arasında, QTc uzaması açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır (p > 0.05, Tablo 14). 72 Tablo 14. Diyabetik ve non-diyabetik hastaların QTc uzaması açısından karşılaştırılması. Diyabeti olmayan Diyabeti bulunan p (n=168) (n=82) QTc > 0.44 sn 41 (% 24.40) 24 (% 29.26) *NS QTc** normal 127 (% 75.60) 58 (%70.74) *NS *NS: İstatistiksel fark yok. **QTc: Düzeltilmiş QT mesafesi. İstirahat elektrokardiyogramında QTc süresi uzamış bulunan 65 hastanın 34’ü (% 52.31) kadın ve 31’i (% 47.69) erkektir. Kadın ve erkek hastalar arasında QTc uzaması açısından anlamlı fark bulunmamıştır (p > 0.05). İstirahat elektrokardiyogramında QTc süresi uzamış bulunan 65 hastaya egzersiz stres testi uygulanarak bulgular değerlendirildi. Bu hastalardan 36’sında (% 55.38) egzersiz stres testi, iskemik kalp hastalığı açısından pozitif (sessiz iskemi pozitif) olarak saptandı. Egzersiz stres testi iskemik kalp hastalığı lehine pozitif bulunan 36 hastanın 19’u (% 52.77) kadın ve 17’si (% 47.23) erkek olup, her iki cins arasında anlamlı fark saptanmamıştır (p>0.05). İstirahat elektrokardiyogramında QTc süresi uzamış bulunan 65 hastaya, egzersiz stres testinden bağımsız olarak, ayrıca çekilen miyokard perfüzyon sintigrafilerinde, 37 hastada (% 56.92) sintigrafik olarak miyokard iskemisi lehine bulgular (sessiz iskemi) saptandı. 73 Miyokard perfüzyon sintigrafisinde sessiz iskemi saptanan 37 hastadan 20’si (% 54.05) kadın ve 17’si (% 45.94) erkekti, her iki cins arasında sessiz iskemi pozitifliği açısından anlamlı bir fark saptanmadı (p > 0.05). İstirahat elektrokardiyogramında QTc uzaması saptanan, diyabeti olan ve olmayan metabolik sendromlu hastalar, egzersiz stres testi ve miyokard perfüzyon sintigrafisindeki sonuçlara göre karşılaştırıldıklarında, miyokard perfüzyon sintigrafisinde sessiz iskemi saptanması açısından anlamlı fark bulunamazken, egzersiz stres testinde iskemi pozitifliği açısından diyabetli hastalarda daha fazla sessiz iskemi saptandığı görülmektedir (Tablo 15). Tablo 15. Diyabetik ve non-diyabetik hastalarda egzersiz stres testi ve miyokard perfüzyon sintigrafisi sonuçlarının karşılaştırılması. Non-diyabetik hastalar n (%) Diyabetik hastalar n (%) p Egzersiz stres testi pozitif 22 (% 53.65) 14 (% 58.33) <0.05 Miyokard perfüzyon sintigrafisinde iskemi pozitif 23 (% 56.09) 14 (% 58.33) *NS 41 (% 100) 24 (% 100) Toplam uzamış QT hastası *NS: İstatistiksel olarak anlamlı fark yok. 74 Yapılan korelasyon analizlerinde gerek diyabeti bulunmayan, gerekse diyabetik metabolik sendromlu hastalardaki QTc uzaması ile açlık ve tokluk 2.saat kan glukoz düzeyleri ve HbAıc yüzdeleri arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı (sırasıyla p değerleri: 0.296, 0.069, 0.099). Bu hasta gruplarında, bulunan QTc uzaması ile uygulanan egzersiz stres testi ve miyokard perfüzyon sintigrafisi arasında ise ayrı ayrı ileri derecede anlamlı pozitif bir korelasyon tespit edildi (her ikisi için de ayrı ayrı p<0.001). Yapılan regresyon analizi de bu bulguları destekler tarzda, QTc uzaması bulgusunun, miyokard perfüzyon sintigrafisi sonuçlarını öngörebileceği yönünde kuvvetli bir ilişki olduğunu gösterdi (F=96.044, p<0.001). 75 TARTIŞMA Kardiyovasküler hastalıklar, diyabetik olmayan bireylere göre % 200 – 400 kat artmış vasküler hastalık riski taşıyan diyabetik bireylerde, major morbidite ve mortalite nedenidirler (76, 77). Asemptomatik kardiyovasküler hastalıklı diyabetik bireylerin erken tanısı, kardiyovasküler sebeplere bağlı morbidite ve mortaliteyi azaltabilirken; bu hastalardaki kardiyovasküler hastalıklar, özellikle de koroner arter hastalıkları, göğüs ağrısı gibi tipik semptomlarla kendini göstermediğinden, erken tanı koyarak hastalığı ortaya çıkarmak o kadar da kolay olmamaktadır (78, 79). Metabolik sendrom, ortak genetik ve çevresel ortamlarda gelişen, abdominal obezite, aterojenik dislipidemi, glukoz intoleransı ve kan basıncı yüksekliği gibi kardiyo-metabolik risk faktörlerinin bir arada bulunmasıyla karakterize bir tablodur ve bir klinik antite olarak ele alınması, tip 2 diyabet ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık gelişimi için yüksek riskli bireylerin tanımlanmasında ve ortak koruyucu yaklaşımların belirlenmesinde yarar sağlayacaktır. Metabolik sendrom bugün için proinflamatuvar ve pro-trombotik bir hastalık süreci olarak da tanımlanmaktadır. Metabolik sendromdaki ana hemostatik anormallik, plazminojen aktivatör inhibitör (PAI – 1) seviyelerinde artış ile ilişkili azalmış fibrinolizistir ve bir dizi multifaktöryel mekanizma bu sürece eşlik etmektedir. Tüm bu mekanizmalar neticesinde pıhtılaşmaya eğilim artmakta ve akut koroner sendrom gibi olumsuz hadiseleri tetikleyen aterosklerotik sürecin tehlikeli basamağı olan aterotromboza eğilim, belirgin şekilde artmaktadır (80). Çalışmalar, metabolik sendromun Türkiye’deki koroner kalp hastası olgularının yarısından sorumlu olduğunu, bu oranın erkeklerde %42’yi, kadınlarda ise %64’ü bulduğunu 76 göstermektedir (81). Metabolik sendromlu hastalarda, koroner kalp hastalığı tanısında istirahat elektrokardiyogramı, egzersiz EKG’si, miyokard perfüzyon sintigrafisi ve koroner anjiografi sayılabilirse de bunlar içerisinde her zaman ve her yerde bulunabilen istirahat EKG’si, özellikle hiperglisemi komponentine bağlı olarak azalan sensitivite ve spesifitesi nedeniyle, koroner kalp hastalığı tanısında çok da yararlı olamamakta; diğer yöntemler asemptomatik hasta populasyonunda her zaman ulaşılabilir ve/veya maliyet-etkin yöntemler olamadıkları için birinci basamak sağlık kurumlarında çok da tercih edilmemektedirler. EKG’de QT aralığı ventriküler miyokardın elektriksel aktivasyon ve istirahat sürelerini verir; kalp hızı ile ters orantılı olarak değişir. Uzamış QT intervali ventriküler repolarizasyon anomalilerinin basit bir göstergesi olarak sayılır. QT intervalinde uzama sağlıklı bireylerde ani ölüm ve düşük sağ kalım oranları ile ilişkilidir. Koroner arter hastalığı olan hastalarda QT intervalinde uzamanın yüksek prevalans gösterdiği ve yüksek mortalite ile ilişkili olduğu öne sürülmektedir. QT intervalinde uzama ve QT dispersiyonunda artma diyabetli, hipertansif ve obez hastalarda artmış ani kardiyak ölüm insidansı ile de ilişkilidir (82, 83). Çalışmamızda bu amaçla istirahat elektrokardiyogramından yapılan QT mesafesi ölçümleri ve düzeltilmiş QT hesaplamaları sonucunda, metabolik sendromu bulunan 250 hastanın 65’inde (% 26.0) QTc uzamış olarak bulunmuştur. Kadın ve erkek hastalar arasında QTc uzaması açısından fark bulunamamıştır. Elming ve ark.nın 30 – 60 yaş grubu asemptomatik 3455 kişiden oluşan randomize bir populasyonda yaptıkları çalışmada, sadece 313 olguda (% 9.05) QTc uzaması saptanmıştır (83). Algra ve ark. ise çeşitli nedenlerle 24 saatlik ambulatuvar EKG takibine aldıkları hastalarda, uzamış QTc mesafesini % 22.05 oranında saptamışlar ve bu hastalarda, çalışmamızla uyumlu şekilde, cinsiyete bağlı bir fark 77 olmadığını görmüşlerdir (84). Bu durum, genel topluma göre, kardiyometabolik sorunları olan kişilerde, QTc uzamasına daha yüksek oranda rastlandığını göstermektedir. Whitsel ve ark.nın bilinen diyabeti olan hastalarda yaptıkları çalışmada, hastalar QT intervali ölçümlerine göre gruplandırılmış ve hastaların % 54’ünde, QTc süresi 0.44 sn’nin üzerinde tespit edilmiştir (85). Robillon ve ark. da diyabetli hastaların istirahat elektrokardiyogramlarında QT dispersiyonu ve değişkenliğini, sağlıklı kontrollere göre ileri derecede farklı bulmuşlardır (86). Bu çalışmada tip 1 ve tip 2 diyabetik hastalar arasında QT uzaması açısından anlamlı fark bulunmadığı bildirilmiştir. Bizim çalışmamızda da diyabeti bulunan hastalardan oluşan alt grupta, uzamış QTc varlığı, hastaların neredeyse üçte birinde mevcuttu. Diyabeti olmayan metabolik sendromlu hastalarda ise hastaların dörtte birinde QTc uzamış bulundu. Her iki çalışma da göstermektedir ki diyabet tablosu yerleştikçe elektrofizyolojik bozuklukların bir göstergesi olan QTc uzaması da daha çok görülmektedir. Roukema ve ark., istirahat elektrokardiyogramında tespit ettikleri QTc uzamasını, hastalara egzersiz stres testi uygulayarak test etmişler ve iskemik kalp hastalığı bulunan hastalarda, sağlıklı kontrollere nazaran, hem istirahatte hem de egzersiz sonrasında daha uzun QTc süresi bulunduğunu ve bunun iskemik kalp hastalığı ile ilişkili olabileceğini bildirmişlerdir (87). Shah ve ark., göğüs ağrısı şikayeti ile başvuran infarktüs şüpheli hastalarda yaptıkları çalışmada, göğüs ağrısının kardiyak olarak sınıflandırılamadığı durumlarda egzersiz testi ile ileri tetkik edilen alt grupta, QTc uzamasının miyokarda iskemi, hatta infarktüsü öngörebileceğini öne sürmüşlerdir (88). Bizim çalışmamızda da istirahatte QTc uzaması bulunan hastaların yarısından fazlasında egzersiz stres testi iskemik kalp hastalığı açısından pozitif ve anlamlı bulunmuştur. Bu durum, QTc uzamasının iskemi ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. 78 Çalışmamızda istirahatte QTc uzaması saptanan metabolik sendromlu olgulara, egzersiz stres testi yanı sıra sessiz iskemiyi göstermek amacıyla miyokard perfüzyon sintigrafisi de uygulanmıştır. Tsai ve ark. iskemik kalp hastalığı semptomları bulunmayan fakat metabolik sendromu olan tip 2 diyabetik hastalarda, sessiz iskemi varlığını, egzersiz stres testi veya miyokard perfüzyon sintigrafisi kullanarak araştırmışlar; 368 hastadan 148’inde (% 40) koroner iskemi bulgularına rastlamışlardır (89). Sargın ve ark. da ülkemizde tip 2 diyabetli hastalarda sessiz iskemi sıklığını % 12.4 olarak bildirmişlerdir, ancak egzersiz stres testi ile elde ettikleri bu bulgularını koroner anjiogram ile doğrulama yoluna gitmişlerdir (90). Bizim çalışmamız ise metabolik sendromlu, kardiyak yönden asemptomatik olan hastalarda uzamış QTc saptanması üzerine hem egzersiz stres testi hem de miyokard perfüzyon sintigrafisi uygulanan tek çalışma gibi görünmektedir. Çalışmamızda QTc uzaması bulunan 65 hastanın 37’sinde miyokard perfüzyon sintigrafisi ile sessiz iskemi pozitif bulunmuştur. Diyabeti olan ve olmayan hastalar arasında iskemi pozitifliği açısından fark bulunmamış olması, metabolik sendromun da en az diyabet kadar koroner arter hastalığına yol açabileceğini düşündürmektedir. Bu bulgular ışığında, istirahat elektrokardiyogramında QTc uzaması ile egzersiz stres testi ve/veya miyokard perfüzyon sintigrafisi ile saptanan sessiz koroner iskemi arasında anlamlı bir ilişki var gibi gözükmektedir. 79 SONUÇ Metabolik sendromlu hastalarda, koroner kalp hastalığı tanısında istirahat elektrokardiyogramı (EKG), egzersiz EKG’si, miyokard perfüzyon sintigrafisi ve koroner anjiografi sayılabilirse de bunlar içerisinde her zaman ve her yerde bulunabilen istirahat EKG’si, özellikle hiperglisemi komponentine bağlı olarak azalan sensitivite ve spesifitesi nedeniyle, koroner kalp hastalığı tanısında çok da yararlı olamamakta; diğer yöntemler asemptomatik hasta populasyonunda her zaman ulaşılabilir ve/veya maliyet-etkin yöntemler olamadıkları için birinci basamak sağlık kurumlarında çok da tercih edilmemektedirler. EKG’de QT aralığı ventriküler miyokardın elektriksel aktivasyon ve istirahat sürelerini verir; kalp hızı ile ters orantılı olarak değişir. Uzamış QT intervali ventriküler repolarizasyon anomalilerinin basit bir göstergesi olarak sayılır. QT intervalinde uzama sağlıklı bireylerde ani ölüm ve düşük sağ kalım oranları ile ilişkilidir. Koroner arter hastalığı olan hastalarda QT intervalinde uzamanın yüksek prevalans gösterdiği ve yüksek mortalite ile ilişkili olduğu öne sürülmektedir. QT intervalinde uzama ve QT dispersiyonunda artma diyabetli, hipertansif ve obez hastalarda artmış ani kardiyak ölüm insidansı ile de ilişkilidir. Bu durum, genel topluma göre, kardiyometabolik sorunları olan kişilerde, QTc uzamasına daha yüksek oranda rastlandığını göstermektedir. Asemptomatik koroner hastalığı bulunan metabolik sendromlu hastalarda, istirahat elektrokardiyogramında QTc uzamasının; tespit etmesi kolay, sonuçları güvenilir, ekonomik bir erken tanı metodu olarak kullanılabilir olduğu düşünülmektedir. 80 ÖZET İstanbul Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Aile Hekimliği Poliklinikleri’ne Aralık – 2008 ile Nisan – 2009 arasında, koroner arter hastalığı ya da diyabet ile ilişkili şikayetler dışında sebeplerle başvuran ve metabolik sendrom kriterlerine uyan 250 hastanın istirahat elektrokardiyogramında QT mesafesi ölçülerek, kalp hızına göre düzeltilmiş QT (QTc) süresi uzamış olarak bulunan hastalarda (65 hasta, % 26.0), egzersiz stres testi ve miyokarda perfüzyon sintigrafisi ile sessiz iskemi varlığı araştırılmış; bu hastalarda uzamış QTc ile sessiz iskemi pozitifliği arasında olası ilişki incelenmiştir. QTc uzamasına neden olan diğer sebepler uygun şekilde dışlandığında, asemptomatik koroner hastalığı bulunan metabolik sendromlu hastalarda, istirahat elektrokardiyogramında QTc uzamasının; sessiz iskemi varlığını araştırmada, tespit etmesi kolay, sonuçları güvenilir, ekonomik bir erken tanı metodu olarak kullanılabilir olduğu düşünülmektedir. 81 SUMMARY This study was held at the outpatient clinics of the department of Family Medicine of İstanbul Dr.Lutfi Kirdar Kartal Education and Research Hospital, between December 2008 and April 2009. The aim was to determine the effectivity and validity of QT prolongation in resting electrocardiogram in diagnosing silent myocardial ischemia in asymptomatic patients with metabolic syndrome. Corrected QT (QTc) prolongation was found in 65 (26.0 %) of 250 consecutive patients, randomly enrolled into the study. The patients with prolonged QTc, also received both diagnostic exercise stres testing and myocardial perfusion scintigraphy. Out of 65 patients, 36 in exercise stres testing and 37 in myocardial perfusion scintigraphy, were found to have silent myocardial ischemia. These findings suggest that QT prolongation may be useful in risk stratifying and is an economical and valid tool for assessing silent coronary ischemia in asymptomatic patients with metabolic syndrome. 82 KAYNAKLAR 1. Levine TB, Levine AB. Metabolic syndrome and cardiovascular disease. Elsevier Inc., New York, NY. 2006, 145-177. 2. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 22892304. 3. Avogaro P, Crepaldi G. Essential Hyperlipidemia, obesity and diabetes. Diabetologia 1965; 1: 137. 4. Haller H . epidemiology and associated risk factors of hyperlipoproteinemia . Z Gesamte Inn Med 1977 ;32:124-128. 5. Reaven GM. Banting Lecture 1988. Role of insülin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595- 1607. 6. Özbey N, Orhan Y. Diabetes Mellitus. 2003; 69-70. 7. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. 1. Diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998; 15: 539-553. 8. Balkau B, Charles MA. Comment on the provisional report from the WHO consultation. European Group for the study of Insulin Resistance (EGIR). Diabetes Med 1999; 442-443. 83 9. National, Cholestrol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholestrol in Adults (Adult Treatment Panel III) Third Report of the National Cholestrol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholestrol in Adults (Adult treatment Panel III) final report. Circulation 2002; 106: 3143-3152. 10. Einhorn D, Reaven GM, Cobin RH, Ford E, Ganda OP, Handelsman Y, et al. American College of Endocrinology position statement on the insülin resistance syndrome. Endocr Pract 2003; 9: 237-252. 11. International Diabetes Federation worldwide definition of the metabolic syndrome. Available at: http://www.idf.org/webdata/docs/IDF_Metasyndrom_Definition.pdf. Erişim: 24 Nisan 2009. 12. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalance of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey.JAMA 2002;287:356-359. 13. Onat A, Sansoy V. Halkımızda Koroner Hastalığın Başsuçlusu Metabolik Sendrom: Sıklığı, Unsurları, Koroner Risk ile İlişkisi ve Yüksek Risk Kriterleri. Türk Kardiyol Dern Araş 2002;30: 8–15. 14. Kozan Ö, Oğuz A, Abacı A, ve ark. Türkiye Metabaolik Sendrom Prevalans Çalışması (METSAR) Sonuçları. II. Metabolik Sendrom Sempozyumu. İstanbul Mart 2005. 84 15. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a World Health Organization consultation on obesity, Genova, Switzerland, June 3-5, 1997. 16. National Institutes of Health. Clinical guidelines on the identification, evaluation and treatment of owerweight and obesity in adults: the evidence report. Obes Res 1998; 6: 51-209. 17. Ito H, Nakasuga K, Ohshima A, et al. Detection of cardiovascular risk factors by indices of obesity obtained from anthropometry and dual-energy x-ray absorptiometry in Japanese individuals. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003; 27: 232-237. 18. Ford ES, Giles W H, Dietz WH. Prevalance of the metabolic syndrome among US adults: Finding from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287: 356-359. 19. Wyszynski DF, Waterworth DM, Barter PJ, et al. Relation between atherogenic dyslipidemia and the Adult Treatment Program-III definition of metabolic syndrome (Genetic Epidemiology of Metabolic Syndrome Project). Am J Cardiol 2005; 95: 194-8. 20. Grundy SM, Brewer HB, Jr., Cleeman JI, Smith SC, Jr., Lenfant C. Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart,Lung, and Blood instute/ American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 13-8. 85 21. Vinik Al. The metabolic basis of atherogenic dyslipidemia. Clin Cornerstone 2005; 7: 27-35. 22. Vega GL. Management of atherogenic dyslipidemia of metabolic syndrome: evolving rationale for combined drug therapy. Endocrinol Metab Clin North Am 2004; 33: 525-44. 23. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and treatment of High Blood Cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001; 285: 2486-2497. 24. Franklin SS, Barboza M, Pio JR, et al. Blood pressure categories, hypertensive subtypes, and the metabolic syndrome. J Hypertens 2006; 24: 2009-2016. 25. Kabakci G, Koylan K, Kozan O, Buyukozturk K, Ilerigelen B; ICEBERG Investigators. Evaluation of the metabolic syndrome in hypertensive patients: results from ICEBERG Study. J Cardiometab syndr 2007; 3: 168-173. 26. Yanai H, Tomono T, Ito K, et al. The underlying mechanisms for devolopment of hypertansion in the metabolic syndrome. Nutr J 2008; 7: 10. 27. Franklin SS, Barboza MG, Pio JR, Wong ND. Blood pressure categories, hypertensive subtypes, and the metabolic syndrome. J Hypertens 2006; 24: 20092016. 86 28. Chirinos J. Obesity and hypertension patients in the United States population: The Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Hypertens 2007; 9,S4:A53-A54. 29. Balkau B, Charles MA, Drivsholm T, Borch-Johnsn K, Wareham N, Yudkin JS, et al. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). Frequency of the WHO metabolic syndrome in European cohorts, and an alternative definition of an insulin resistance syndrome. Diabetes Metab 2002; 28: 364-76. 30. Reaven GM:Banting lecture 1988: Role of insülin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595- 1607. 31. Meglasson MD , Matschinsky FM. Pancreatic islet glucose metabolism and regulation of insülin secretion. Diabetes Metab Rev 1986; 2: 163-214. 32. Steinberg HO, Chaker H, leaming R , et al . Obesity/ insulin resistance is associated with endothelial dysfunction: implications for the syndrome of insulin resistance. J Clin Invest 1996; 97: 2601-2610. 33. Yki-Jarvinen H. Role of insulin resistance in the pathogenesis of NIDDM. Diabetalogia 1995; 38: 1378-88. 34. Hollenbeck C, Reaven GM. Variations in insulin stimulated glucose uptake in healthy individuals with normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64: 1169-73. 87 35. Groop LC, Bonadonna RC, Simonson DC, et al. Effect of insulin on oxidative and non-oxidative pathways of free fatty acid metabolism in human obesity. Am J Physiol 1992; 263: E79-84. 36. Howard BV. Lipoprotein metabolism in diabetes. Curr Opin Lipidol 1994; 5: 216220. 37. Pagona G, Pacini G, Musso G, Gambino R, Mecca F, Depetris N, et al. Nonalcoholic steatohepatitis, insulin resistance, and metabolic syndrome: further evidence for an etiologic association. Hepatology 2002; 35: 367-79. 38. Altuntaş Y. İnsülin direncinde tanı testleri.: Klinik Aktüel Tıp Metabolik sendrom özel sayısı. İstanbul, Mayıs 2005: 12-18. 39. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC: Homeostasis model assesment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985; 28: 412-419. 40. Khan M, Pelengaris S. Lipids and Diabetes, Current Medical Literature 2004; 1-5. 41. Alexander CM, Landsman PB, Teutsch SM, Haffner SM: Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III); National Cholesterol Education Program (NCEP). NCEP- defined metabolic syndrome, diabetes, and prevalence Of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 years and older. Diabetes. 2003; 52: 1210–1214. 88 42. Yılmaz T. Diabetes mellitusun tanı kriterleri ve sınıflaması. YılmazT, Bahçeci M, Büyükbeşe A (eds), Diabetes Mellitus’un Modern Tedavisi, birinci baskı, İstanbul, Türkiye Diyabet Vakfı, 2003. 43. Dandona P, Aljada A, Mohanty P, Ghanim H, Hamouda W, Assian E, Ahmad S. İnsulin inhibits intranuclear nuclear factor kappaB and stimulates IkappaB in mononuclear cells in obese subjects: evidence for an anti-inflamatory effect? J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 3257-3265. 44. Ellessi MC, Peiretti F, Morange P, et al. Production of plasminogen activator inhibitor 1 by human adipose tissue:possible link between visceral fat accumulation and vascular disease. Diabetes 1997; 46: 860-867. 45. Karlsson C, Lindell K, Ottoson M, et al. Human adipose tissue expresses angiotensinogen and enzymes required for its conversion to angiotensin II. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3925-3929. 46. Hsueh WA, Law RE. Inulin signaling in the arterial wall. Am J Cardiol 1999; 84: 21-24. 47. Davignon J, Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis. Circulation 2004; 109(23 Suppl 1): III27-32. 48. Yusuf S, Hawken S, Qunpuu S et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myokardial infarction in 52 countries (the INTER-HEART study): case-control study. Lancet 2004; 364: 9438. 89 49. Giugliano D, Ceriello A &Esposito K. Are there spesific treatments for the metabolic syndrome ? Am J Clin Nutr 2008; 87: 8-11. 50. Knowler WC, Barett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Eng J Med 2002; 346-403. 51. Suzuki T , Homma S. Treatment of hypertension and other cardiovascular risk factors in patients with metabolic syndrome. Med Clin North Am 2007; 91: 12111223. 52. The Diabetes Prevention Program (DPP):description of lifestyle intervention. Diabetes Care 2002;25:2165-2171. 53. Shai I, Jiang R, Manson JE, Stampfer MJ, Wilett WC, Colditz GA &Hu FB. Ethnicity, obesity, and risk of type 2 diabetes in women: a 20-year follow up study. Diabetes Care 2006;29:1585-1590. 54. Helmrich SP, Ragland DR, Leung RW& Paffenbarger RS, Jr. Physical activity and reduced occurence of non-insulin- dependent diabetes mellitus. N Eng J Med 1991;325:147-152. 55. Thompson PD. Exercise and physical activity in the prevention and treatment of atherosclerotic cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:1319-1321. 90 56. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, Jr. , Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT, Jr. &Rocella EJ. The Seventh Report of the joint National Commitee on Prevention, Detection, Evaluation, and treatment of High blood Pressure: the JNC 7 report. Jama 2003;289:2560-2572. 57. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Sumary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection , Evaluation, and Treatment of High Blood Choleterol in Adults (adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-2497. 58. Standards of medical care in diabetes 2008. Diabetes Care 2008;31:Suppl 1 12-54. 59. Türkiye Kalp Raporu 2000, Turk Kardiyoloji Derneği, Yenilik Basımevi,İstanbul 2000, S.11-25. 60. Hu FB, Stampfer MJ, Haffner SF, et al. Elevated risk of cardiovascular disease prior to clinical diagnosis of type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25:1129-1134. 61. Kültürsay H. Koroner Kalp Hastalığı Primer ve Sekonder Korunma; Argos Yayınları, İstanbul, s.31-61, 2001. 62. www.framinghamheartstudy.org (Erişim: 24 Nisan 2009). 63. Myocardial infarction redefined-a concensus document of the Joint European Society of Cardiology / American Collage of Cardiology Commitee for the Redefinition of Myocardial Infarction. J Am Cardiol 2000;36:959-69. 91 64. Lown B. Sudden cardiac death: The major challenge confronting contemporary cardiology. Am. J. Cardiol. 43:313, 1979. 65. Fuster V, Alexander RW, O’Rourke RA. Hurst’s The Heart, 10th edition, McGraw Hill, 1. Cilt, s.461-479, 2002. 66. Yang JC, Wesley RC, Froelicher VF. Ventricular Tachycardia during routine exercise testing: risk and prognosis. Arch Internal Med; 151: 349-353, 1991. 67. Nuclear Cardiology Task Group: Turk J Nucl Med, 2001;Vol. 10:41-55. 68. Schwartz PJ,Moss AJ, Vincent GM, Crampton RS. Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update. Circulation 1993; 88:782-4. 69. Allan WC, Timothy KW, Vincent GM, et al. Long QT syndrome in children: the value of rate corrected QT interval and DNA analysis as screening tests in the general population.J Med Screen 2001; 8:173-7. 70. Elming H, Sonne J, Lublin HK. The importance of the QT interval : a rewiew of the literature. Acta psychiatr Scand 2003; 107:96-101. 71. Witchel HJ, Hancox JC . Familial and Acquired long QT syndrome and the cardiac rapid delayed rectifier potassium current. Clin Exp Pharmacol P 2000; 27:753-66. 72. Stratman HG, Kenedy HL. Torsade de pointes associated with drugs and toxins: recognition and managment. Am Heart J 1987; 113:1470-82. 92 73. Viskin S, Belhassen B. Polymorphic ventricular tachyarrhytmias in the absence of organic hearth disease: classification, differential diagnosis, and implications for therapy. Prog Cardiovasc Dis 1998; 41:17-34. 74. Higham PD, Campbell RWF. QT dispersion. Br Heart J1994; 71: 508-10. 75. Yeşilbursa D, Serdar A, Aydınlar A. Effect of successful coronary angioplasty and stent implantation on QT dispersion. Coron Artery Dis 1999; 10: 335-7. 76. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. JAMA 1979; 241: 2035-38. 77. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993; 16: 434-44. 78. American Diabetes Association. Consensus development conference on the diagnosis of coronary heart disease in people with diabetes. Diabetes Care 1998; 21: 1551-59. 79. Brun E, Nelson RG, Bennett PH, Imperatore G, Zoppini G, Verlato G, Muggeo M. Verona Diabetes Study. Diabetes duration and cause-spesific mortality in the Verona Diabetes Study. Diabetes Care 2000; 23: 1119-23. 80. Levine TB, Levine AB. Inflammation. In: Metabolic syndrome and cardiovascular diseases. Türkçesi. Çeviri ed. Oğuz A, Sağlam H, Çoksert Kılıç D. Elsevier Inc. 2006, p.37-73. 93 81. Sansoy V. Türkiye’de obezite ve metabolik sendrom. In: Hatemi HH. Türkiye’de diyabet ve metabolik sendrom epidemiyolojisi. 2005, Bayer AG, İstanbul, p.123-29. 82. The EURODIAB IDDM Complications Study Group. Prevalence of Q-T interval dispersion in type 1 diabetes and its relation with cardiac ischemia. Diabetes Care 2002; 25: 702-707. 83. Elming H, Holm E, Torp-Pedersen C, Kober L, Kircshoff M, Malik M, Camm J. The prognostic value of the QT interval and QT interval dispersion in all-cause and cardiac mortality and morbidity in a population of Danish citizens. Eur Heart J 1998; 19: 1391-1400. 84. Algra A, Tijssen JGP, Roelandt JRTC, Pool J, Lubsen J. QTc prolongation measured by standard 12-lead electrocardiography is an independent risk factor for sudden death due to cardiac arrest. Circulation 1991; 83: 1888-94. 85. Whitsel EA, Boyko EJ, Rautaharju PM, Raghunathan TE, Lin D, Pearce RM, Weinmann SA, Siscovick DS. Electrocardiographic QT interval prolongation and risk of primary cardiac arrest in diabetic patients. Diabetes Care 2005; 28: 2045-47. 86. Robillon JF, Sadoul JL, Benmerabet S, Joly-Lemoine L, Fredenrich A, Canivet B. Assessment of cardiac arrhythmic risk in diabetic patients using QT dispersion abnormalities. Diabetes Metab (Paris) 1999; 25: 419-23. 87. Roukema G, Singh JP, Meijs M, Carvalho C, Hart G. Effect of exercise-induced ischemia on QT interval dispersion. Am Heart J 1998; 135: 88-92. 94 88. Shah CP, Thakur RK, Reisdorff EJ, Lane E, Aufderheide TP, Hayes OW. QT dispersion may be a useful adjunct for detection of myocardial infarction in the chest pain center. Am Heart J 1998; 136: 496-8. 89. Tsai JCR, Chang DM, Chung FM, Wu JC, Shin SJ, Lee YJ. The associaton of silent coronary artery disease and metabolic syndrome in Chinese with type 2 diabetes mellitus. Rev Diab Studies 2004; 1: 18-28. 90. Sargın H, Ozışık M, Ozışık NC, Seven O, Orbay E, Gozu H, Sargın M, Tekce M, Yayla A. The prevalence of silent ischemia in Turkish patients with type 2 diabetes mellitus. Tohoku J Exp Med 2005; 205: 351-5. 95
