s. 117-124 - İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri
ADOLESAN SAĞLIĞI II
Sempozyum Dizisi No:63 Mart 2008; s.117-124
ADOLESAN ÇAĞINDA YENİ BİR AŞI;
HUMAN PAPİLLOMAVİRUS AŞISI
Prof. Dr. Yıldız CAMCIOĞLU
İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD
Enfeksiyon Hastalıkları Klinik İmmünoloji ve Alerji Bilim Dalı
Günümüzde, enfeksiyon hastalıklarına bağlı morbidite ve mortaliteyi ciddi oranlarda
azaltan 25'ten fazla aşı geliştirilmiştir ve birçok ülkenin rutin aşılama çizelgesinde
uygulanmaktadır. Çocuk hekimleri ve çocuklara birinci basamak sağlık hizmeti sunan
hekimler, ebeveynleri eğitmede ve çocukları bağışıklamada çok önemli bir rol
oynamışlardır. İnsan papillomavirüsün yol açtığı kalıcı enfeksiyonların yüksek kanser
gelişme olasılığı açıkca gösterilen neden-sonuç ilişkisidir. Serviks kanserinin %99.7
'sinden HPV'nin onkojenik tipleri sorumlu bulunmuştur. Şimdi, kadınlarda servikal kanser
ve diğer kanserlerin yükünü anlamlı sayıda azaltma gücü olan HPV aşısıyla, bağışıklamada
yeni bir çağın başlangıcındayız. Öncelikle virüsün niteliklerini öğrenmeliyiz(1,2,3).
İnsan Papillomavirüsleri
İnsan Papillomavirüsleri(HPV), zarfsız, ikozahedral, çiftsarmal ve sirküler yapıda
DNA içeren virüslerdir. HPV'nin 100'den fazla farklı tipi bulunur. Virüs DNA'sının
çoğalmasını, transkripsiyonunu ve hücresel transformasyonunu düzenleyen birçok viral
genom erken(E1-E8) ve geç (L1-L2) proteinleri bulunmaktadır. E6 ve E7 proteinleri
servikal karsinojenezde rol oynamaktadırlar(4,5,6).
E1
Viral DNA çoğalmasını
E2
Düzenleyici protein
E4
Virüsün olgunlaşmasını denetler
E5
Transforme eden protein, hücre çoğalmasına yol açar
E6
Transforme eden onkoprotein
E7
Transforme eden protein
E8
Viral DNA çoğalmasını düzenler
Ayrıca, iki adet viral kapsid proteinleri bulunur;
L1
L2
Yapısal viral kapsül proteini
Yapısal viral kapsül proteini
HPV temel olarak serviksin epitel hücrelerinin yüzeyini daha sonra bazal tabakadaki
keratinositleri enfekte edip L1 ve L2 aracılığı ile viral DNA hücre içine girer. Virüslerin
117
Prof. Dr. Yıldız CAMCIOĞLU
bazıları serviksi saran hücrelerde anormal hücre gelişimine ve kanser oluşumuna yol açar
iken diğer tipleri genital ve solunum yollarında siğillerin başlıca nedenidir. Kadınların
büyük çoğunluğu güçlü immün sistemleri aracılığı ile virüsü temizlemeyi başarmaktadırlar.
Yüzden fazla HPV genotipinden , yaklaşık olarak 40'ı mukozal enfeksiyona yol
açmakta olup Tip 16 (%54), 18 (%17), 45 (%7), 31 (%3), 33 (%3), 52 (%2) ve 58 (%2)
servikal kanserden sorumludur. Nononkojenik tipler olan HPV 6 ve 11 %100 anogenital
siğillerden sorumludur. Mukozal Siğillerden(Anogenital)sorumlu virüs tipleri aşağıda
sıralanmıştır;
 Subklinik ; Serviks 6,11, 13,16,18, 30-5,39,40,42-5,51-9
 Condylamata acuminata;Vulva, uretra,penis,vb 6,11,16
 Düz Condylamata; Serviks 6,11,16,18,31
 Dev Condylamata acuminata; Perirektal bölge 6,11
 Böwenoid papulosis; penis, vulva, perirektal bölge 16
 Serviks kanseri ; Güçlü olasılık;16,18,31,45 Orta;30,33,35,39,51,52,56,58,59,68
 zayıf;6,11,26,34,40,43,44,53-6,57,62,66,74
 Vulva kanseri; 16
 Penil kanser; 16
 Anal kanser; 16,18,31
 Over kanseri; 6?, 16?, 18?
Genital siğiller, ölüme yol açmazlar ancak uzun süren siğiller psikolojik bozukluk ve
sağlık harcamalarına yol açar, nadiren maligniteye gider. Tedaviden sonra nüks sıkdır.
Kondom kullanımı ile hastalık insidansı % 60-70 azalır.
HPV, diğer mukozal siğillere de neden olmaktadırlar;
• Solunum yolu papillomatozu(RRP); larinks, trakea, bronş, akciğerler 6,11
• Nazal ve paranazal papillomas; Burun, paranazal sinüsler 6,11, 57,57b
• Fokal epitelyal hiperplazi(Heck hastalığı) Ağız boşluğu 13, 32
• Ağız Boşluğu papillomas; Dişeti, yanak, yumuşak damak, tonsiller 6,11,16
• Konjuktival papillomas; 6,11,16
• Dev-hücreli hepatit; 6?
HPV epidemiyolojisi
HPV genotiplerinin 40-30 kadarı cinsel temas ile bulaşır. yılda 6.2 milyon cinsel
olarak aktif Amerikalı erkek ve kadın, hayatlarının bir döneminde HPV ile enfekte
olmaktadırlar. Enfeksiyon olasılığı cinsel aktivitenin başladığı adolesan dönemini izleyen
yıllarda hızla artar. 15-23 yaş arasındaki kadınlarda genital HPV enfeksiyonuna
yakalanma olasılığı %30-50 civarındadır. Hastalık kontrol ve önleme merkezinden(CDC)
bildirilen raporlara göre ABD 'de, her yıl 6,5 milyon kişi enfeksiyona yakalanmaktadır ve
toplam olarak 20 Milyon kişi HPV ile enfektedir. Genel olarak, kadınlarda servikal
kanserden HPV sorumludur. ABD'de her yıl 9,710 yeni servikal kanser olgusu ve
hastalığa bağlı 3,700 ölüm olacağı tahmin edilmektedir. Serviks kanseri, meme
kanserinden sonra kadınlarda en sık görülen ikinci kanseri olup tüm dünyada yılda
470,000 yeni olgu görülmektedir ve 233,000 olgunun hastalığı ölümle
sonuçlanmaktadır(1,2) .
118
ADOLESAN ÇAĞINDA YENİ BİR AŞI; HUMAN PAPILLOMAVIRUS AŞISI
Yapılan öngörülere göre 2000-2050 yılları arasında gelişmekte olan ülkelerde 1014 ve
1524 yaş kadınların sayısı artar iken gelişmiş ülkelerde azalmış doğum hızı ve uzayan
yaşam süresi nedeniyle plato yapmaktadır. Bu bağlamda uluslararası kanser araştırma
ajansı(AIRC) 2020 yılına kadar global olarak servikal kanserde % 40 oranında artış
beklemektedir. Afrika, Latin Amerika ve Asya gibi sosyoekonomik düzeyi düşük
ülkelerde % 5055 oranında dramatik artış beklenir iken Avrupa'da %6 ve Kuzey
Amerika'da %23 ılımlı bir artış olacağı öngörülmektedir(2).
HPV Tanı yöntemleri ;
Serikal kanser taraması geleneksel olarak düzenli aralıklar ile yapılan Pap smear,
Kolposkopi/ biopsi ile yapılmaktadır(7). Son yıllarda geliştirilen HPV DNA testinin
(Kokteyl test, 13 yüksek riskli HPV tipleri, Hybrid Capture 2) ise sitolojik veya diğer
bilinen tarama yöntemlere gore daha duyarlı olduğu gösterilmiştir(8,9). HPV DNA'nın
olumlu bulunması servikal intraepithelial neoplazi(CIN 2) tanısını desteklemektedir. Test,
insan gözüne dayanan kolposkopi, sitoloji ve and histolojik incelemelerden daha
duyarlıdır, geleneksel yöntemlerdeki gibi örnekleme başarısı gerektirmez ve maliyeti daha
düşüktür. Bu nitelikleriyle aşılama sonrasındaki HPV taramalarında büyük yarar
sağlayacaktır(10).
HPV AŞILARI
DÖRTLÜ AŞI(Merck SD-Gardasil)
Servikal kanserin yaklaşık %70'ine yol açan HPV 16 ve 18 ila genital siğillerin %90
nedeni HPV 6 ve 11'e karşı Virüs Benzeri Partikül (VLP) içeren HPV aşısı 1993 yılında
geliştirilmiştir. VLP 1 kapsid geni, maya hücrelerinde üretilir(Saccharomyces cerevisiae),
rekombinan suş saflaştırılır , 225 μg aluminum adjuvant eklenir. Her IM 0.5 mL içeriğinde
HPV 6/11/16/18 sırasıyla 20/40/40/20 μg L1 protein bulunmaktadır. Maya hücrelerinde
yüksek oranda saflaştırılmış virus benzeri partikül, enfeksiyoz değildir, DNA taşımaz,
konak hücre yüzeyine yapışarak immün yanıt oluşumunu sağlar. Serviks salgısında
nötralizan antikor miktarını artırarak virüsün hücreye bağlanmasını önler.
Yapılan faz II ve III araştırmalarında, nötralizan antikor düzeyinin doğal
enfeksiyondan çok daha yüksek olduğu saptanmıştır (Tablo 1) (5,11,12,13,14,). Aşı 93
ülkede onay almıştır
Tablo 1: Üç doz aşıdan sonar erkekler ve kızlarda seropozitiflik oranları(5)
119
Prof. Dr. Yıldız CAMCIOĞLU
FUTURE I çalışmasında 5455 olguda 3 doz aşılama sonrasında serokonversiyon
oranı %99.4 ve HPV 6/11/16/18 'e bağlı genital siğil, CIN ve kanser önlenmesinde aşı
etkinliği %100 bulunmuştur. FUTURE II araştırmasında ise CIN2/3 ve adenokarsinoma
önlemede etkili olduğu kanıtlanmıştır(15). Dörtlü aşı, vulvar ve vajinal intraepitelyal
neoplazilerde de etkin koruma sağlamıştır. Aşılama sonrasında yürütülen uzun soluklu
çalışmalarda, aşının enfeksiyondan %96 koruduğunu göstermiştir. Aşıya karşı immün
belleğin oluştuğu kanıtlanmıştır(16,17,18,19,20).
Çapraz koruma;
Dörtlü aşılama ile HPV45 ve 31'e karşı da çapraz koruma sağladığı gösterilmiştir.
İKİLİ AŞI (GlaxoSmithKline-Cervarix®))
İnsan Papillomavirüsleri(HPV) 16 ila 18 VPL1'den oluşur. Her bir antijenden 20g,
aluminium hidroksit ile adjuvan olarak 3 deaçillendirilmiş monofosforil lipid A(ASO4)
içerir. Geliştirilen ikili aşı ve dörtlü aşının nitelikleri tablo 2'de verilmiştir(4,11,16). Şu
ana kadar biten araştırmaların sonuçlarına dayanarak dörtlü aşının, bivalan aşı'ya
üstünlükleri aşağıda sıralanmıştır;
 Dörtlü aşı, bivalan aşı'ya göre çok daha fazla hastalıktan korumaktadır; HPV 6 ve
11'in neden olduğu genital siğiller ve CIN(HPV 6 ve 11, CIN1'in %15'inden sorumlu).
 Dörtlü aşının vajinal kanser ve vulvar kanser'e karşı da koruyucu olduğu
gösterilmişdir.
 Dörtlü aşıda bulunan AAHS adjuvanı, bircok aşının içeriğinde olan ve yüzlerce
milyon doz aşılamada kullanılmış güvenilir bir adjuvandır. AS04 yeni bir adjuvandır,
dolayısıyla uzun vadeli tolerabilitesi ve güvenliliği üzerine yeterli veri henüz
bulunmamaktadır.
Tablo 2. Dörtlü ve ikili aşının nitelikleri(Bosch FX ve ark. J of Cancer, 2008;98;15-21)
CIN; Servikal intraepithelial neoplazi;
VIN ;Vulvar intraepithelial neoplazi;VAIN; vajinal intraepithelial neoplazi
120
ADOLESAN ÇAĞINDA YENİ BİR AŞI; HUMAN PAPILLOMAVIRUS AŞISI
Aşılama takviminin hazırlanmasında görev alan ACIP, CDC, AAP ve AAFP
kurullarının ortak kararları ile 08 .01.2007 tarihli MMWR bülteninde yayınlanan 0-18
yaş aşı takviminde HPV aşısı rutin aşılama takvimine alınmıştır. Aşının 11-12 yaşındaki
kızlara (9 yaşında da başlanabileceği) 0, 2, 6. aylarda 3 kez adale içine uygulanması ve
gecikenlere 13-26 yaşları arasında uygulanabileceği duyurulmuştur (4, 21). Aşı ,
ülkemizde 2007 yılında ruhsatlandırılmışdır. Kadınlarda servikal kanser olasılığını
anlamlı oranda azalttığı kabul edilen HPV aşısıyla, bağışıklamada yeni bir çağ açılmıştır.
HPV aşısının, enfeksiyona yakalanma olasılığının yüksek olduğu dönemden önce
konağa uygulanması koruyuculuk oranınını artırmaktadır. HPV aşısının korumada etkili
olduğu hastalıklar şunlardır;
• Servikal kanser
• Anormal ve prekanseröz servikal lezyonlar(CIN 1,2)
• Anormal ve prekanseröz vajinal ve vulvar lezyonlar (VIN, VAIN )
• Genital siğiller
Erkeklerde aşılama
Dörtlü aşının erkeklerde de güvenle kullanılabileceği gösterilmiştir.
Yaşa bağlı immünojenite
HPV aşısı , enfeksiyona yakalanma olasılığının en yüksek olduğu dönem öncesinde
konağa uygulanması gerekmektedir. Aşının, geniş bir yaş grubunda etkili olduğu
gösterilmiştir. 26 yaş üstündeki kadınlar aşılandığında gelişen antikor yanıtının doğal
enfeksiyon geçiren yaşıtlarına göre daha yüksek olduğu saptanmıştır. (21,22).
Aşının Güvenliği
Block'un çalışmasında, 19 ülkeden 10-15 yaş grubundaki 1.000 erkek ve kız
çocuğunda 3 doz, dörtlü HPV aşısı uygulaması sonrası yeterli düzeyde bağışık oldukları
kanıtlanmıştır. Adolesanların bağışıklık yanıtı, dörtlü aşıda bulunan tüm suşlarına karşı,
daha ileri yaştaki kız ve kadınlardan 1,7- 2,7 kat daha yüksek bulunmuştur. Yakın zamanda
yayınlanmış bir başka çalışmada, dörtlü HPV aşısının üçüncü dozundan 12 ay sonra,
antikor düzeyinin yüksek olduğu gösterilmiştir. Her iki çalışmada da, enjeksiyon yerinde
hafif-orta şiddette reaksiyon rastlanmasına rağmen, adolesanlar tarafından aşı iyi tolere
edilmiştir.
Servikal kanserin % 70'inden sorumlu HPV16, HPV18, genital siğillerin % 90'ından
sorumlu HPV6, HPV11 içeren aşının;
•
Yüksek düzeyde tipe-özgü nötralizan antikorların yapımını uyaran
•
Güvenirliği yüksek
•
İmmün belleği oluşturan yapıda;İmmünojenik
Human papillomavirus aşısı, 1526 yaş aralığında aşılanan kadınların 6-7 yıl
izlendiğinde güvenle kullanabileceği belirlenmiştir. (http://www.who.int/vaccine_safety/en/;
GACVS, 2007).
HPV aşılarının uygulanması, 4050 yaşın üzerindeki kadınların kanser tarama
testlerinin yapılmasına entegre olmalıdır. Yani tarama testleri aşılanan kadınlara da
düzenli olarak yapılmalıdır. Aşı tedavi edici niteliği taşımaz(20, The Future II Study
Group, 2007).
121
Prof. Dr. Yıldız CAMCIOĞLU
Erişkin toplumda genital siğil oranı % 1 iken genç erişkinlerde daha sık ve ciddi sağlık
sorunu oluşturmaktadır. İki aşıdan bir tanesinin HPV 6 ve 11 antijenlerini taşıdığı ve
genital siğillere karşı etkili koruma sağladığı bildirilmiştir (14).
Aşının Yan etkileri Tablo 2 de verilmektedir. Lokal olarak ağrı yüksek oranda
görülmektedir. Sistemik olarak ateş yükselmesi, sadece aluminyum enjekte edilenlerden
anlamlı fark göstermemektedir.
Tablo 2. Aşının Yan etkileri
Uygulaması sakıncalı olanlar
Aşı, prezervatif veya antibiyotik içermez ancak içeriğinde bulunan aluminyum, Lhistidine, polisorbat 80 ve sodyum borat gibi maddelere karşı aşırı duyarlığı olan bireylere,
ve gebelere yapılması sakıncalıdır. Aşının ilk dozunda semptomları olan bireylere diğer
dozlar verilmemelidir.
Sonuçlar
Dörtlü aşının, HPV 16 ve 18'in yol açtığı vulva(VIN 2/3) ve vajina(VAIN 2/3)
neoplazilerinden korunmada etkili olması , gelişmekte olan ve gelişmiş ülkelerde serviks
kanseri tarama testlerinin yanısıra aşılamada çığır açan bir buluş olarak kabul edilmektedir.
Küçük yaş grupları düzenli ve yüksek oranda aşılanmalarına rağmen ergenlik dönemi(1118 yaş) en az sağlık hizmeti sunulan yaş grubudur. Sağlık bakanlığı bu yaş grubunda
Hepatit B , Td, KKK, Suçiçeği, Hepatit A, Grip , Pnömokok polisakkarit ve Meningokok
polisakkarit aşılarının yapılması önerilmektedir. HPV aşışı, henüz sağlık bakanlığı
tarafından ulusal aşı çizelgesine eklenmemiştir ancak kullanılmasına onay verilmiştir.
122
ADOLESAN ÇAĞINDA YENİ BİR AŞI; HUMAN PAPILLOMAVIRUS AŞISI
Preadolesan dönemde (1014 yaş), human papillomavirus aşılamasının maliyetine
2007 yılında birçok ülkenin gücü yetmemektedir. Aşı bu koşullarda rutin aşılama
çizelgesine giremeyecektir. Ancak Kızamık-kızamıkçık-kabakulak , Hepatit b, konjuge
Hib ve konjuge Pnömokok aşılarının da aynı süreçleri geçirerek rutin aşı çizelgelerine
girdiğini unutmamak gerekir. Gelişmekte olan ülkelerde Hepatit B aşılamasının
başlangıcı ve rutin aşılamaya geçişi çok iyi bir örnekdir. HPV aşılaması da, temel olarak
preadolesan ve adolesan kızlara yapılarak başlamalıdır(Centers for Disease Control and
Prevention, 2007). Büyük olasılıkla aşı ederinin düşmesiyle, diğer aşılara benzer şekilde
HPV aşısı da önündeki güçlükleri aşarak kullanımı yaygınlaşacaktır.
Yenidoğandan 6 yaşına kadar çocukların aşılanmasını yürüterek sağlık hizmeti sunan
çocuk hekimleri için artık 7-18 yaş arasında ikinci bir aşılama grubu oluşmuştur. Bu
ikinci gruba menenjit aşısı( meningekok aşısı) tetanoz, asellüler boğmaca aşısı ve erişkin
tipi difteri kombine aşısı(Tapd), suçiçeği aşısı eklenmiştir(Tablo 3).
Tablo 3. 7-18 yaş aşı takvimi, CDC, AAP, AAFP,ACIP 2007
Yeni aşı çizelgesi ile çocuk hekimlerinin üstleneceği düzenli sağlık hizmeti kapsamı
21 yaşına kadar genişleyecektir. Bu konuda yurtdışında gerçekleştirilen araştırmalar,
çocuk hekimlerinin yeni aşıları ve HPV aşısını uygulamaya son derece sıcak baktıklarını
ortaya koymuştur.
KAYNAKLAR
1-Dunne EF, Unger ER, Sternberg M, McQuillan G, Swan DC, Patel SS, Markowitz LE. Prevalence of HPV
infection among females in the United States. JAMA 2007:297: 81319.
2-Ferlay F, Bray F, Pisani P, Parkin DM (2004)GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence
Worldwide IARC Cancer. Base No 5,Version 2.0. Lyon: International Agency for Research on Cancer (IARC) In
Press.
3-Greenstone HL, Nieland JD, de Visser KE, De Bruijn ML, Kirnbauer R, Roden RB, Lowy DR, Kast WM,
Schiller JT. Chimeric papillomavirus virus-like particles elicit antitumor immunity against the E7 oncoprotein
in an HPV16 tumor model. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998:17;95(4):1800-5.
123
Prof. Dr. Yıldız CAMCIOĞLU
4-Centers for Disease Control and Prevention (2007) Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine.
Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP).
http://www.cdc.gov/mmwR/preview/mmwrhtml/rr56e312a1.htm 56: 124.
5-Schiller JT, Lowy DR. Papillomavirus-like particle based vaccines: cervical cancer and beyond. Expert Opin
Biol Ther. 2001;1(4):571-81.
6-Franco EL, Cuzick J, Hildesheim A, de Sanjose S. Issues in planning cervical cancer screening in the era of HPV
vaccination. Vaccine, 2006;24: S171S177.
7-Mayrand MH, Duarte-Franco E, Rodrigues I, Walter SD, Hanley J,Ferenczy A, Ratnam S, Coutle´e F, Franco
EL, for the Canadian Cervical Cancer Screening Trial Study Group. Human papillomavirus DNA versus
Papanicolaou screening tests for cervical cancer. N Engl J Med,2007;357:1579-88.
8-Arbyn M, Sasieni P, Meijer CJ, Clavel C, Koliopoulos G, Dillner J : Clinical applications of HPV testing: a
summary of metaanalyses.Vaccine 2006:24: S78S89
9-Kim JJ, Wright TC, Goldie SJ. Cost-effectiveness of human papillomavirus DNA testing in the United
Kingdom, The Netherlands,France, and Italy. J Natl Cancer Inst 2005;97: 88895.
10-Almonte M, Ferreccio C, Winkler JL, Cuzick J, Tsu V, Robles S, Takashashi R, Sasieni P. Cervical screening by
visual inspection,HPV testing, liquid-based and conventional cytology in Amazonian Peru. Int J Cancer
2007;121: 796802.
11-Bosch FX , Castellsague X, de Sanjose S . HPV and cervical cancer: screening or vaccination? British Journal
of Cancer, 2008:98, 15 21.
12-Bornstein J. Human papillomavirus vaccine: the beginning of the end for cervical cancer Isr Med Assoc J.
2007;9(3):156-8.
13-Villa LL ve ark. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types
6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer. 2006;4;95(11):1459-66.
14-Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, Perez G, Harper DM, Leodolter S, Tang GW, Ferris DG,
Steben M, Bryan J, Taddeo FJ, Railkar R, Esser MT, Sings HL, Nelson M, Boslego J, Sattler C, Barr
E,Koutsky LA. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J
Med 2007;356: 1928943.
15-The Future II Study Group. Quadrivalent vaccine against humanpapillomavirus to prevent high-grade cervical
lesions. N Engl J Med 2007;356:1915-192.
16-Garnett GP, Kim JJ, French K, Goldie SJ. Modelling the impact of HPV vaccines on cervical cancer and
screening programmes.Vaccine 2006;24:: S178S186
17-Global Advisory Committee on Vaccine Safety (GACVS) (2007) http://www.who.int/vaccine_safety/en/
18-Goldie SJ, Kim JJ, Kobus K, Goldhaber-Fiebert JD, Salomon J, O'shea MK,Xavier BF, de Sanjose S, Franco
EL . Cost-effectiveness of HPV 16,18 vaccination in Brazil. Vaccine 2007;25(33): 6257270.
19-Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki AB, Romanowski B, Roteli-Martins CM, Jenkins D, Schuind
A, Costa Clemens SA, Dubin G. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine
against human papillomavirus types 16 and 18: follow up from a randomised control trial. Lancet 2006;367:
1247255.
20-Hildesheim A, Herrero R, Wacholder S, Rodriguez AC, Solomon D, Bratti MC, Schiller JT, Gonzalez P, Dubin
G, Porras C, Jimenez SE, Lowy DR .Effect of human papillomavirus 16/18 L1 viruslike particle vaccine
among young women with preexisting infection: a randomized trial. JAMA 2007:298:743 53.
21-Olsson SE, Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Malm C, Iversen OE,Hoye J, Steinwall M, RiisJohannessen G, Andersson-Ellstrom A,Elfgren K, von Krogh G, Lehtinen M, Paavonen J, Tamms
GM,Giacoletti K, Lupinacci L, Esser MT, Vuocolo SC, Saah AJ, Barr E. Induction of immune memory
following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1
virus-like particle (VLP) vaccine. Vaccine 2007;25: 4931939.
22-Raffle AE. Challenges of implementing human papillomavirus (HPV) vaccination policy. BMJ 2007;335:
37577.
124