TC ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ FARMASÖTİK

advertisement
i
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
FARMASÖTİK BİYOTEKNOLOJİDE İLAÇ HEDEFLEME
TEKNİKLERİ
Hazırlayan
Merve ÇELİK
Danışman
Doç. Dr. Gökçen YUVALI ÇELİK
Bitirme Ödevi
Haziran–2014
KAYSERİ
i
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK
Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde
edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kurallar ve davranışların gerektirdiği gibi, bu
çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve
referans gösterdiğimi belirtirim.
Merve ÇELİK
ii
YÖNERGEYE UYGUNLUK
“Farmasötik Biyoteknolojide İlaç Hedefleme Teknikleri” adlı bitirme ödevi Erciyes
Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ ne uygun olarak
hazırlanmıştır.
Hazırlayan
Merve ÇELİK
Danışman
Doç. Dr. Gökçen YUVALI ÇELİK
Farmasötik Biyoteknoloji Anabilim Dalı Başkanı
Yrd. Doç. Dr. Dilşad ONBAŞLI
iii
“Farmasötik Biyoteknolojide İlaç Hedefleme Teknikleri” adlı Bitirme Ödevi
Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne uygun olarak
hazırlanmış ve Farmasötik Biyoteknooji Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul
edilmiştir.
Hazırlayan
Merve ÇELİK
Danışman
Doç. Dr. Gökçen YUVALI ÇELİK
Farmasötik Biyoteknoloji Anabilim Dalı Başkanı
Yrd. Doç. Dr. Dilşad ONBAŞLI
ONAY :
Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’ nın…………………tarih ve
………………….sayılı kararı ile onaylanmıştır.
…/…/2014
Prof. Dr. Müberra KOŞAR
Dekan
iv
TEŞEKKÜR
Bu tezin hazırlanmasında bana destek olan ve hiçbir zaman yardımlarını esirgemeyen
danışmanım Doç. Dr. Gökçen YUVALI ÇELİK’e, tez çalışmalarımda yardımlarını
esirgemeyen çok değerli arkadaşlarıma, hayatım boyunca maddi ve manevi desteğini
esirgemeyen aileme sonsuz teşekkürlerimi sunarım.
Merve ÇELİK
Haziran 2014, KAYSERİ
v
FARMASÖTİK BİYOTEKNOLOJİDE İLAÇ HEDEFLEME TEKNİKLERİ
Merve ÇELİK
Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi
Farmasötik Biyoteknoloji Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi, Haziran 2014
Danışman: Doç. Dr. Gökçen YUVALI ÇELİK
ÖZET
21. yüzyılda biyoteknolojideki ilerlemeler ve gelişen ilaç teknolojisi sayesinde etkin ilaç
tasarımında önemli aşamalar kaydedilmektedir. 19. yüzyılın sonlarında Paul Ehrlich,
öne sürdüğü “sihirli mermi” kavramı ile ilaç hedefleme çalışmalarının öncüsü olmuştur.
İlacın sadece patolojik bölgede etki göstermesini amaçlayan ilaç hedefleme; ilaç etken
maddesinin kimyasal yapısı ve alım şeklinden bağımsız olarak hedef doku ya da
organda selektif ve kantitatif toplanma yeteneği olarak tanımlanır. İlaç hedeflemeyle
konvansiyonel, biyoteknolojik ve gen kökenli ilaçlar vücudun organ, doku ve hücre gibi
spesifik bölgelerine seçici olarak taşınabilmektedir. Bu tezde, güncel ilaç hedefleme
teknikleri, ilaç taşıyıcı sistemler ve ilaç hedefleme uygulamalarından bahsedilmektedir.
Hastalıkların moleküler ve hücresel biyolojisi daha iyi anlaşıldıkça ve yeni ligantların
bulunmasıyla hastalıkların tedavisi daha etkin ve akılcı bir şekilde yapılabilecektir. İlaç
hedefleme çalışmalarındaki gelişmelerin ivme kazanması, kontrol altına alınamayan
önemli hastalıkların tedavisi konusunda ümit vadetmektedir.
Anahtar Kelimeler: İlaç Hedefleme, İlaç Taşıyıcı Sistemler, Nanoteknoloji
vi
DRUG TARGETING TECHNIQUES IN PHARMACEUTICAL
BIOTECHNOLOGY
Merve ÇELİK
Erciyes University, Faculty of Pharmacy
Department of Pharmaceutical Biotechnology
Graduation Project, June, 2014
Advisor: Assoc. Prof. Dr. Gökçen YUVALI ÇELİK
ABSTRACT
In the 21st century advances in biotechnology and developing pharmaceutical
technology has enabled significant progress in drug design. At the end of the 19th
century, Paul Ehrlich proposed that the "magic bullet" concept has been a pioneer of the
study drug targeting. Only the pathological effect of the drug in the region aimed at drug
targeting; pharmaceutical active substance in the form of intake of the chemical
structure and the target tissue or organ are independently defined as the ability to
selectively and quantitatively collected. Through drug targeting; conventional,
biotechnologic and genes originated drugs can be transported selectively to specific
areas such as organs, tissues and cells. In this project, current drug targeting techniques,
drug delivery and drug targeting applications are mentioned. A better understanding of
molecular and cellular biology of the disease and with discovery of new ligands,
treatment of diseases can be done more effectively and rational. Acceleration of
developments in drug targeting studies are promising in treatment of uncontrolled major
diseases.
Keywords: Drug Targeting, Drug Delivery Systems, Nanotechnology
vii
İÇİNDEKİLER
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK ............................................................................... i
YÖNERGEYE UYGUNLUK ..................................................................................... ii
KABUL ONAY: ......................................................................................................... iii
TEŞEKKÜR ............................................................................................................... iv
ÖZET........................................................................................................................... v
ABSTRACT ............................................................................................................... vi
İÇİNDEKİLER ......................................................................................................... vii
ŞEKİLLER LİSTESİ................................................................................................. ix
TABLOLAR LİSTESİ ................................................................................................ x
KISALTMALAR ....................................................................................................... xi
1. GİRİŞ ve AMAÇ ..................................................................................................... 1
2. TARİHÇE ............................................................................................................... 3
3. İLAÇ HEDEFLEME STRATEJİLERİ ................................................................. 4
3.1. İlacın Doğrudan Uygulanması ............................................................................ 4
3.2. Pasif Hedeflendirme ........................................................................................... 4
3.3. Fiziksel Hedeflendirme ....................................................................................... 6
3.4. Aktif Hedeflendirme ........................................................................................... 6
4. İLAÇ HEDEFLENDİRMENİN AVANTAJLARI ................................................ 8
4.1. Spesifik Bölgelere İlaç Taşıma ........................................................................... 8
5. İLAÇ TAŞIYICI SİSTEMLER ............................................................................ 10
5.1. Lipozom ........................................................................................................... 12
5.2. Nanopartiküller ................................................................................................. 13
5.3. Miseller ............................................................................................................ 14
5.4. Dendrimer ........................................................................................................ 15
5.5. Etkin Madde-Polimer Konjugatları ................................................................... 16
5.5.1. PEG-Etkin Madde Konjugatlarının Avantajları .......................................... 16
viii
5.6. Monoklonal Antikorlar ..................................................................................... 17
5.6.1. Monoklonal Antikorların Üretim Yöntemleri ............................................. 18
6. İLAÇ HEDEFLEME UYGULAMALARI........................................................... 21
6.1. Romatoid Artrit Tedavisinde Hedeflendirilmiş İlaç Taşıyıcı Sistemler .............. 21
6.1.1. Pasif Hedeflendirme ................................................................................... 24
6.1.2. Aktif Hedeflendirme .................................................................................. 24
6.2. Kan-Beyin Engelinin Geçilmesi Ve Beyne İlaç Hedeflendirme ......................... 26
6.2.1. Kan Beyin Engeli ....................................................................................... 26
6.2.2. Kan-Beyin Engelinin Geçilmesi ................................................................. 27
6.3. Kanser Tedavisi Ve Moleküler Hedeflendirilmiş Terapi ................................... 29
6.3.1. Moleküler Hedeflendirilmiş Terapi............................................................. 32
6.3.2. Kardiyovasküler Hastalıklarda İlaç Hedefleme ........................................... 35
7. SONUÇ .................................................................................................................. 36
KAYNAKLAR .......................................................................................................... 38
ÖZGEÇMİŞ .............................................................................................................. 42
ix
ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil 1. Pasif Hedeflendirme Ve EPR Etkisi ................................................................ 5
Şekil 2. Fiziksel Hedeflendirme .................................................................................... 6
Şekil 3. İlacı Hedeflendirmede 4 Temel Eleman ........................................................... 9
Şekil 4. İlaç Taşıyıcı Sistemler .................................................................................... 11
Şekil 5. Lipozomun Yapısı.......................................................................................... 12
Şekil 6. Nanoküre Ve Nanokapsül Yapısı ................................................................... 13
Şekil 7. Nanopartiküllerin Çeşitleri ............................................................................. 13
Şekil 8. Misel Yapısı................................................................................................... 15
Şekil 9. Dendrimer Yapısı........................................................................................... 16
Şekil 10. PEG-İlaç Formülasyonu ............................................................................... 17
Şekil 11. Monoklonal Antikorların Üretimi ................................................................. 19
Şekil 12. Günümüzde Oluşturulabilen Antikor Tipleri ................................................ 20
Şekil 13. Romatoid Artrit Tedavisinde İlaç Taşıma Stratejileri .................................... 25
Şekil 14. Kan Beyin Engeli Yapısı .............................................................................. 26
Şekil 15. Kan Beyin Engelindeki Çeşitli Geçiş Mekanizmaları ................................... 28
Şekil 16. Beyne İlaç Taşıma Stratejileri ...................................................................... 29
Şekil 17. Tümöre İlaç Hedeflendirme ......................................................................... 31
Şekil 18. Antikor-İlaç Konjugatı Etki Mekanizması .................................................... 34
x
TABLOLAR LİSTESİ
Tablo 1. Romatoid Artrit Tedavisinde Kullanılan İlaç Taşıyıcı Sistemler.................... 24
Tablo 2. Kanser tedavisinde kullanılan hedeflendirilmiş taşıyıcı sistemler .................. 31
Tablo 3. Tirozin Kinaz İnhibitörleri ............................................................................ 33
Tablo 4. Kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar .................................... 34
xi
KISALTMALAR
ADC
: Antikor-İlaç Konjugatı
CMT
: Özel Taşıma Sistemleri
CTLA-4 : Sitotoksik T lenfosit antijen 4
DMARD : Hastalığı modifiye eden antiromatizmal ilaçlar
EGFR
: Epidermal büyüme faktörü reseptörü
EPR
: Artan Geçirgenlik Ve Tutunma Etkisi
FDA
: Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi
GK
: Glukokortikoidler
HER2
: İnsan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2
KML
: Kronik Miyeloid Lösemi
MTX
: Metotreksat
NP
: Nanopartikül
NSAII
: Nonsteroid Antiinflamatuvar İlaçlar
NSCLC : Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanseri
RANKL : Reseptör nükleer faktör kappa-B ligand aktivatörü
RASF
: Romatoid artrit sinoviyal fibroblastlar
RASM
: Romatoid artrit sinoyal makrofajlar
RMT
: Reseptör Aracılıklı Taşınma
VEC
: Vasküler endotelyal hücreler
VEGF
: Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü
1
1. GİRİŞ ve AMAÇ
Yaygın olarak kullanılan ilaçların büyük bir kısmı, vücuttaki aktivitelerini patolojik
organ, hücre ya da dokuda selektif dağılarak göstermezler. Genellikle bu ilaçlar bütün
bir vücuda dağılarak etki göstermeyi tercih ederler. Dahası, ilaçlar etki göstereceği alana
ulaşmak için; organlar, hücreler ve intrasellüler kompartmanlar gibi birçok biyolojik
bariyerleri geçmek zorundadırlar. Bu sırada ilaçlar patolojik süreçte yer almayan normal
organ ve dokularda birikebilirler. Bu durum gerekli vücut kompartımanlarında ilacın
terapötik konsantrasyona ulaşması için; hasta tarafından büyük miktarlarda alınması
zorunluluğunu ortaya çıkarmanın yanısıra birçok negatif yan etkinin nedeni olmaktadır.
İlaç hedefleme, bütün bu problemlere çözüm getirmektedir. İlaç hedefleme; ilaç etken
maddesinin kimyasal yapısı ve alım şeklinden bağımsız olarak hedef doku ya da
organda selektif ve kantitatif olarak toplanma yeteneğidir. Bu sayede ilacın
konsantrasyonu; hastalıklı bölgelerde yüksek olacak, diğer bölgelerde ise oluşabilecek
negatif yan etkileri önleyebilecek şekilde minumum seviyede kalacaktır (1).
İlaç hedeflendirilmesinde amaç; farmakolojik ajanın etki bölgesine seçici olarak
taşınması, absorbsiyonu ve dağılmasıdır. Bu seçici hedeflendirme ile, istenmeyen yan
etkiler azalmakta, en uygun terapötik yanıt elde edilmekte ve yüksek dozlarda toksik
etkileri gözlenen maddeler güvenli olarak kullanılabilmektedirler (2).
Hedeflendirme ile konvansiyonel, biyoteknolojik ve gen kökenli ilaçlar, vücudun organ,
doku ve hücre gibi spesifik bölgelerine seçici olarak taşınabilmektedir. İlaç
hedeflendirme alanında yeni ilaç taşıyıcı sistemler olarak lipozomal formülasyon
Doxil® (Doksurobisin) ve nanopartikül formülasyonu olan Abraxane® (Paklitaksel)
Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi’nin (FDA) onayını almıştır. Ayrıca günümüzde, özgün
monoklonal antikorlar ile tümöre hedeflendirme çalışmaları yapılmaktadır. Kolerektal
kanser tedavisinde kullanılan Erbitux® (Cetuximab), antianjiojenik tedavide kullanılan
Panitumumab (Vectibix®) ve Trastuzumab (Herceptin®) gibi monoklonal antikorlar;
2
Imatinib (Gleevec®), Erlotinib (Tarveca®), Sorafenib (Nexavar®), Sunitinib (Sutent®)
gibi küçük molekül yapıda tirozin kinaz inhibitörleri; FDA onayı almış olup klinikte
kullanılmaktadırlar (3).
3
2. TARİHÇE
Paul Erhlich'in fikirleri kemoterapi ve daha genel olarak farmakolojideki yeniliklere
kilometre taşı olmuştur. Erhlich'in "reseptör" kavramı fikirlerinin temelini oluşturur.
Erhlich, ilaçların kimyasal bileşimlerine göre yönlendirildikleri hücrelere karşı
hareketleri ve afinitelerine yönelik çalışılmaları gerektiğini öne sürmüştür. Erhlich'in
amacı, patojenik organizmalara spesifik afiniteleri olan kimyasal bileşikler tasarlamaktı,
(antitoksin-toksin etkileşmesi gibi) (4).
Paul Ehrlich, mikroorganizmalar üzerine çalışırken spesifik mikroorganizmaları
mikroskopta daha görünür kılmak için onları boyayabilecek kimyasalları araştırdı.
Araştırmasında bazı kimyasalların bakteriyi boyayabilmesinin yanısıra bakterilerle
savaşabileceği sonucuna vardı. Bu kimyasalları "sihirli mermiler (magic bullets)”
olarak adlandırdı. Ehrlich, frengi hastalığının tedavisinde kullanılan "Salvarsan”
(Asfenamin) isimli ilacın bu hastalık etkenine olan seçici etkinliğini kanıtlayarak ilk
sihirli mermisini geliştirmeyi başardı (2, 5).
Paul Erhlich'in "Sihirli mermi" kavramı iki kısımdan oluşur: İlki; hedefi tanıyıp
bağlamaktan sorumlu iken, ikincisi bu hedefte terapötik etkiyi gerçekleştirir.
Günümüzde, sihirli mermi kavramı birbiriyle ilişkili üç kısımdan oluşur: ilaç; hedefleme
parçası, herbir hedefleme parçasına düşen ilaç molekülünün sayısını artırmak amacıyla
kullanılan farmasötik taşıyıcılar. Farmasötik taşıyıcılar; çözünebilen polimerler,
mikrokapsüller,
mikropartiküller,
hücreler,
hayalet
hücreler,
lipoproteinler
misellerdir. Bunların hepsi tek yönde ya da başka yönde hedeflendirilebilir (1).
ve
4
3. İLAÇ HEDEFLEME STRATEJİLERİ
a) Etkilenmiş bölgeye ilacın direkt uygulanması (organ, doku)
b) Geçirgen vaskülarite ile ilacın pasif olarak birikmesi (Pasif Hedeflendirme)
c) Hedef bölgede tümör ya da inflamasyon gibi anormal pH ya da sıcaklığa bağlı
fiziksel hedeflendirme
d) Etkilenmiş bölgeye karşı yüksek spesifik afiniteye sahip vektörlerin kullanımı
(Aktif Hedeflendirme) (1).
3.1. İlacın Doğrudan Uygulanması
Bazı durumlarda, ilaç hedefleme basit bir yolla başarılabilir. İlaç doğrudan patolojik
bölgeye uygulanır. Bu yaklaşımın başarılı örneklerinden bazıları; artrit tedavisinde
eklemlerin içine doğrudan hormonal ilaç uygulaması ve trombusun sebep olduğu
miyokardiyal enfarktüsün tedavisinde kullanılan trombolitik enzimlerin doğrudan
koroner damarlar arasına uygulanmasıdır (1).
3.2. Pasif Hedeflendirme
Pasif hedeflendirme genel olarak doğal fizyolojik süreçler ve faktörler aracılığıyla belli
bölgelere ilacın taşınmasıdır. Pasif hedeflendirme ilaçları gerekli bölgeye taşımak için
normal ve patolojik dokular arasındaki anatomik farklılıklardan faydalanır. Yapılan
araştırmalarda bazı durumlarda (tümör hücreleri gibi) kan damarları çeperlerinin
geçirgenliğinin arttığı görülmüştür. Tümörün gevşek damarlanma göstermesi sayesinde
kan damarları çeperlerinden ilaç taşıyıcı sistem interstisiyuma kendiliğinden penetre
olur. Bu durum artan geçirgenlik ve tutunma etkisi(EPR etkisi) olarak adlandırılır (2, 6).
5
EPR etkisi sadece tümör hücrelerinde değil aynı zamanda inflamasyon oluşan
bölgelerde de gözlenmiştir. Maeda ve arkadaşları enfeksiyon ya da inflamasyonlu
bölgelerde aşırı bradikinin salınımının EPR etkisini ortaya çıkardığını göstermişlerdir.
Enfeksiyona dayalı ve tümör hücresindeki EPR etkisinin arasındaki tek fark ilacın
tutunma zamanı süresidir. Normal hücrede enfeksiyon meydana geldiği zaman tutunma
süresi kanserli hücreden daha azdır, çünkü lenfatik drenaj sistemi hala çalışmaktadır, bu
sayede enfeksiyon birkaç gün içinde dağılabilir. Buna karşın, makromoleküler ya da
lipit yapıdaki ilaçların kanserli hücrede tutunması haftalar sürebilir. EPR etkisinden
çeşitli terapötiklerin etki göstereceği bölgeye taşınmasından oldukça faydanılmıştır.
Birçok çalışma pasif hedeflendirmenin mekanizmasını destekleyici bulgular öne
sürmüştür. 1980 ve 1990’larda birçok pasif hedeflendirme mekanizmasına dayalı
nanotaşıyıcılar
tasarlanmıştır.
Örneğin
lipozomal
formülasyonda
tasarlanan
doksorubisinin (DOXİL), serbest doksorubisinle karşılaştırıldığında 6 kat daha etkili
olduğu gözlenmiştir (7).
Şekil 1. Pasif hedeflendirme ve EPR etkisi (8)
6
3.3. Fiziksel Hedeflendirme
Bu hedefleme mekanizması ise farklı doku ve organlarda lokal sıcaklık artması ve/veya
asidozla patolojik olayların oluşmasına dayalı fiziksel hedeflemedir. Normal doku ile
tümör dokusunun pH’ları arasındaki fark da dikkat çekicidir. Örneğin; pH’ya duyarlı
salım yapan nanopartiküller, bu dokularda yüksek oranda birikebilecek ve burada pH
nedeni ile daha fazla salım yapabileceklerdir (8, 9).
Şekil 2. Fiziksel Hedeflendirme (9)
3.4. Aktif Hedeflendirme
Aktif hedeflendirme ilaç taşıyıcı sistem ile hedef hücreler arasındaki spesifik
etkileşimler,
kısaca
ligand-reseptör
etkileşimleri
olarak
tanımlanır.
Aktif
Hedeflendirmenin esası, antikorlar ve peptidler gibi hedef yapıya yönlendirilen reseptör
yapılarına spesifik bir şekilde bağlanabilen hedeflendirilmiş ligandların kullanımına
dayanır. Tümör hücrelerine aktif hedeflendirmede kullanılan ilaç taşıyıcı sistemlerden
hedeflendirilmiş ligandlara örnek olarak folat, transferrin, galaktozamin verilebilir.
Aktif hedeflendirmenin başarısı, hücre yüzey reseptörlerine yüksek afinite gösteren ve
uygun konjugasyon oluşturmada kimyasal modifikasyonlar gösteren hedeflendirme
araçlarının doğru seçimiyle sağlanır. Aktif hedeflendirme, ligand-reseptör, antijenantikor etkileşimleriyle ya da aptamerlerin hedeflendirilmesiyle patolojik bölgede
yoğunlaşmış çeşitli moleküllerin patolojik hücreleri tanımlamasıyla başarılabilir.
Aptamerler terapötiklerin aktif hedeflendirilmesinde faydalanılan hedefe yüksek afinite
ile selektif olarak bağlanan DNA ya da RNA oligonukleotid sekanslarıdır.
7
Hedeflendirilen terapötik ajan; hücre ya da doku spesifik ligandla birleşebilen taşıyıcı
yardımıyla, patolojik yapıda yüksek miktarda ilaç birikimini tercih eder. Böylece, farklı
hedefleme ligandlarıyla birleşebilme yeteneğine sahip olmasının yanısıra, büyüklükleri
değişebilen nanosistemler fizyolojik bariyerlerin aşılmasında ve ilacın etkin hücresel
alımında mükemmel fırsatlar sunabilirler. Çeşitli nanosistemler hücresel alımda normal
ilaçlardan daha yüksek konsantrasyonlara ulaşabilirler. (6,7, 10)
8
4. İLAÇ HEDEFLENDİRMENİN AVANTAJLARI
İlaç hedeflendirmenin avantajları; yan etkilerin büyük bir bölümünün ve dozun
azaltılarak vücutta patolojik bölgelere veya özel hücrelere etken maddenin taşınması,
öncelikle girilemeyen bölgelere ve hedeflere etken maddelerin ulaşması (örneğin,
intrasellüler bölgeler, virüsler, bakteriler, parazitler), farmakolojik reseptöre bağlı
olarak, etki bölgesine ulaşıncaya kadar, ilacın dozlama sıklığı ve hızında azalma
sağlamasıdır. Bu sayede; ilaç uygulama protokolleri basitleşecek, terapötik etkiye
ulaşmak için gerekli ilaç miktarının azalmasının yanısıra tedavi maliyetleri
düşebilecektir (1).
Vücutta ilacın seçici olarak taşınmasının iki yaşamsal yararı vardır: İlacın, etki bölgesi
veya bölgelerinde, istenen hızda etkinliği bakımından en uygun etkileşmeyi
sağlamaktadır. Buna eşdeğer önemde olan ikinci yararı ise, etken maddenin dozunun
azaltılması ve etken maddenin sadece hedef organa dağılımıyla sınırlandırılmasıdır.
Böylece oluşabilecek herhangi bir yan etki veya yan etkiler büyük oranda minimuma
indirilebilecek, bölgeye özgü ilaç taşınması ilacın terapötik indeksini belirgin bir şekilde
iyileştirebilecektir. Hedeflendirilen ilaçlar, bazı kolay kontrol edilemeyen intrasellüler
enfeksiyonları (örneğin AIDS hastalığı), merkezi sinir sistemi hastalıkları, immun
sistem hastalıkları, kanser ve kardiyovasküler hastalıklarda yarar sağlayacaktır (2).
4.1. Spesifik Bölgelere İlaç Taşıma
Yeni sistemlerin tasarımı ve geliştirilmesi sırasında, hedeflendirmenin imkanları ve
güçlükleri tartışılmaktadır. Bu konuda dört temel elemanın aralarındaki ilişkinin tam
olarak bilinmesi yararlıdır. Bunlar; İlaç, hedef, hastalık ve taşıyıcı sistemdir (2).
9
Şekil 3. İlacı Hedeflendirmede Dört Temel Eleman (2)
İlaç hedefleme sistemlerinde; etkin ilaç geliştirilmesi seçiciliği arttıracak olan, uygun
mekanizmaların anlaşılmasına bağlıdır. Bu mekanizmalar; biyokimyasal, fizyolojik ve
immunolojik olabilmektedir. Bu sebeple ilaç hedefleme sistemleri geliştirme
araştırmaları birbirine geçmiş durumda olup, multidisipliner çalışmayı gerektirmektedir.
İlaç moleküllerinin, özel bölgelerde belirli reseptörler üzerinde veya vücudun belirli
dokularında etkileri vardır. Özel reseptör ile ilaç molekülünün etkileşmesi, farmakolojik
cevabı yükseltebilecek ve bazı durumlarda da klinik yararı yönüyle ümit verici
olacaktır. Normal yol ile ilaç verildiğinde (oral veya injeksiyon yolu ile) ilaç bütün
vücuda yayılabilecektir. Bu arada ilişki sadece istenen bölgede olmayacaktır, diğer
bölgelerde etkilenebilecek, istenmeyen reaksiyonlar meydana gelebilecek ve bunun
yanısıra istenmeyen yan etkiler doğabilecektir. İlaçtan gözlenen yarar, ancak ilaç
molekülleri istenen bölgeye hedeflendirildiğinde sağlanabilecektir (2).
10
5. İLAÇ TAŞIYICI SİSTEMLER
İlacın etki göstereceği yapıya taşınması farmasötik ve biyoteknolojik endüstrilerde ana
sorunlardan birini oluşturmaktadır. Bu nedenle ilaç taşıyıcı sistemler her zaman
araştırmacıların ilgisini çeken bir alan olmuştur. Biyoteknolojideki yeni gelişmeler ve
bu alanlarla ilişkili diğer bilimlerin araştırmaları birçok yeni ilacın keşfine ve rasyonel
bir şekilde dizaynına yardımcı olmaktadır. Fakat ilaçların çoğu zayıf çözünürlük,
yüksek toksisite, yüksek doz, zayıf çözünürlüğe bağlı ilacın birikmesi, nonspesifik
taşınma, in vivo degregasyon ve kısa yarı ömürleri yüzünden kısıtlanmış durumdadır.
Günümüzde, ilaçların artan problemlerinin en aza indirgenmesinde ve yeni gelişmeleri
klinik etkinliğe dönüştürmek amacıyla çeşitli bilim dallarından birçok araştırmacı
spesifik yeni ilaç taşıyıcı sistemler geliştirme çalışmalarında yer almaktadır.
Hedeflendirilmiş ilaç taşınması, biyoaktif ajanın belli hızda belli bir yapıya spesifik
olarak serbestlenmesi olarak tanımlanır. Hedeflendirilmiş ilaç taşıyıcı sistemler ilaçları
daha etkili ve günümüzdeki ilaçlara nispeten daha pratik olarak iletir, hasta uyuncunu
artırır, ilacın yarılanma ömrünü uzatır, sağlık harcamalarını azaltır. Bu yüzden, patolojik
hücre, doku ya da organa ilaçları selektif taşıyabilen tekniklerin gelişmesi günümüzde
ilaç araştırmalarının en önemli alanlarından biri olmaktadır. Nanoteknoloji alanındaki
gelişmeler özellikle klinikte birçok uygulamaları bulunan nanopartiküller(NP) ilaç
sektöründe önemli bir etki bırakmıştır. Nanoteknoloji lipozomların ve nanotaşıyıcıların
(nanopartiküller, nanokapsüller, miseller ve dendrimerler) içindeki terapötik ajanların
formülasyonuna odaklanır. Bu formülasyonlar hastalıklı yapıya hedeflendirilmiş ilaç
taşınmasını
sağlar.
kullanılabilme
Nanopartiküllerin
potansiyellerine
sahip
birçok
olmaları
hastalığın
sebebiyle
tanı
ve
tedavisinde
ilaç
taşıyıcı
sistem
teknolojisinde yakın zamanda daha fazla yer alacağı düşünülebilir. Çeşitli bilim dalları
özellikle sağlık alanındaki nanoteknoloji uygulamalarının yaygınlaşıp yeni ilaçların
geleneksel ilaçların yerini alması süreci gittikçe hızlanmaktadır. Bu süreçte;
nanoteknoloji ve biyoteknoloji farmasötik endüstrilerce üretilmiş sayısız ilacın
11
geliştirilmesine ön ayak olmaktadır. Etkin madde parçalanmasını ve kaybını en aza
indirmek, zararlı yan etkilerini önlemek, biyoyararlanım ve etki yerlerinde bulunan
oranlarını artırmak için, çeşitli etken madde salım sistemleri ve hedefleme sistemleri
geliştirilmiştir. Bu sistemlerden bazıları lipozomlar, nanopartiküller, etkin maddepolimer konjugatları ve polimerik misellerdir ( 6,7).
a)Makromoleküler konjugatlar
b)Partiküler ilaç taşıyıcıları(10)
Şekil 4. İlaç Taşıyıcı Sistemler (11)
12
5.1. Lipozom
Lipozomlar 1960’larda keşfedilmiş, lipozomal formülasyonda doksorubisin(Doxil)
FDA onaylı olarak 1990’larda antikanser ajanı olarak tedaviye sunulmuştur.
Lipozomlar, büyüklüklükleri nanometre ve birkaç mikrometrelere kadar değişen
fosfolipid çiftkatman içeren biyouyumlu, non-immünolojik geridönüşümlü veziküler
yapılardır. Lipozomlar, çok yönlülüğü ve terapötik etkiyi güçlendirmede ilaçların
formülasyonunda önemli bir rol oynadığı için büyük ilgi uyandırmıştır. Zayıf
çözünürlük, kısa yarılanma ömrü, zayıf biyoyararlanım, çeşitli ilaçların güçlü yan
etkileri gibi çeşitli problemler lipozomla büyük ölçüde aşılabilmiştir. Bu sayede
geliştirilen güvenilirlik ve efikasite antitümöral ajanlar, antiviraller, antimikrobiyaller,
aşılar, gen terapötiklerini içeren geniş ilaç sınıfları için başarılmıştır. Şu anda farmasötik
bilimciler tarafından lipozomlar, ilaçların toksisite ve yan etkilerini azaltmak amacıyla
kullanılmaktadır. Tümörlü dokularda vasküler permeabiliteyi arttırabilen lipozomlar,
özellikle kanser gibi çeşitli hastalıklarda kullanılmaktadır (8,12, 13).
Şekil 5. Lipozomun yapısı (13)
13
5.2. Nanopartiküller
Nanopartiküller; doğal ya da sentetik yapıdaki polimerlerle hazırlanan, boyutları 101000 nm arasında değişen, hazırlama yöntemine göre nanoküre veya nanokapsül olarak
adlandırılan, etkin maddenin partikül içinde çözündürüldüğü, hapsedildiği ve/veya
yüzeye adsorbe edildiği yada bağlandığı matriks sistemlerdir. Nanokapsüller veziküler
sistemlerdir, ilaç bir kaviteye hapsedilir ve bir polimer membran ile çevrelenir.
Nanoküreler ise matriks sistemlerdir, burada ilaç fiziksel olarak ve uniform olarak
disperse edilmiştir (14).
Şekil 6. Nanoküre ve nanokapsül yapısı (14)
Şekil 7. Nanopartiküllerin çeşitleri (14)
14
Doğal yada sentetik polimerlerin kullanılması ile elde edilen; ilaçların yanı sıra
proteinler, peptitler ve genlerin de ilgili dokuya hedeflendirilmeleri için kullanılan
nanopartiküllerin sağladığı avantajlar iki temel özelliklerinden ileri gelmektedir. Bu
özelliklerinden birincisi, nanopartiküllerin küçük partikül boyutlarına sahip olmasıdır.
Böylece küçük kapilerlerden geçerek hücrelere alınırlar ve hedef bölgede etkin madde
birikmesini sağlarlar. İkincisi ise, nanopartiküllerin hazırlanmasında biyoçözünür
materyallerin kullanılmasıdır. Biyoçözünebilen malzemeler günler hatta haftalar süren
periyotlarda hedef dokuda kontrollü etkin madde salınımı sağlamaktadırlar. Tüm
bunlara ek olarak nanopartiküller; ilaçların/proteinlerin yada peptidlerin stabilitesinin
artmasını sağlarlar, kolaylıkla sterilize edilebilirler, etkin madde yükleme kapasiteleri
yüksektir ve bu şekilde, etkin maddenin hücre içi dağılımı artar. Bu sayede oral yolla
ilaç uygulamada nanopartikül şeklinde verilen ilacın salım ve biyoyararlanımı artar
(14).
5.3. Miseller
Misellerin, morfolojik olarak hidrofobik bloklardan meydana gelen çekirdek ve
hidrofilik polimer zincirleriyle dayanıklı hale getirilmiş koronadan (bir misel
yapısındaki amfifilik kopolimerlerin hidrofob uçlarını tanımlayan terim) oluşan küresel
partiküller olduğu kabul edilmektedir. İlaç taşıyıcı sistemler olarak miseller;
çözünürlüğü
düşük
etkin
maddeleri
çözünür
hale
getirmekte
ve
böylece
biyoyararlanımlarını artırmaktadırlar. Gerekli bölgede etkin maddenin toplanabilmesini
sağlamak için vücutta yeterli derecede uzun bir süre kalabilmektedirler. Nanometre
boyutlarında büyüklüğe sahip olmaları, onların zayıf damarlanmanın olduğu bölgelerde
birikmelerine
olanak
sağlamaktadır.
Miseller
spesifik
ligandlara
bağlanarak
hedeflendirilebilmektedirler. Büyük miktarlarda, kolaylıkla ve tekrarlanabilir bir şekilde
üretilebilmektedirler. İçlerindeki etkin maddeyi biyolojik ortamda inaktivasyondan
koruyabilmektedirler, istenmeyen yan etkiler bu sayede gözlenmemektedir (6).
15
Şekil 8. Misel yapısı (15)
5.4. Dendrimer
Dendrimerler tekrar eden, dallanmış, küre şeklindeki geniş moleküllerdir. Karakteristik
özellikleri, iç içe girmiş yapıları, reaktif de olabilen çok sayıdaki uç grupları, dalları
arasına çeşitli moleküllerin ilave edilebilmesidir. Dendrimer, bir çekirdek, çekirdek
etrafındaki dallanma birimleri ve dallanmış fonksiyonel grup olarak da adlandırılan
yüzey
gruplarından
oluşur.
Dendrimerlerin
çeşitliliği
fonksiyonel
gruplarla
sağlanmaktadır. Dallanma birimleri ise dendrimerlerin tekrarlı bir şekilde büyümesini
sağlamaktadır. Dendrimerlerin eş yüzey grupları, mükemmel kapsüllenme özellikleri ve
büyük oranda kontrol edilebilir kimyaları ile belirli ilaç taşıma uygulamalarında oldukça
uygundur. Yüzey gruplarına bağlı olarak ilaç moleküler dendrimerin içine yüklenebilir.
Dendrimerler ya dendritik yapı içinde ilaç enkapsülasyonu ile ya da elektrostatik veya
dendrimerin kovalent bağlarla ilacın en sonundaki fonksiyonel gruba etkileşimi ile ilaç
taşıyıcı sistem olarak işlev görebilmektedir (16).
16
Şekil 9. Dendrimer yapısı (17)
5.5. Etkin Madde-Polimer Konjugatları
Peptid-protein yapısındaki büyük biyolojik moleküllerin ilaç etkin maddesi olarak
kullanımı her geçen gün artmaktadır. Peptid-protein maddelerin çoğu oral yolla
alındığında midede parçalanmakta veya enjekte edildiğinde plazma yarı ömürleri çok
kısa olmaktadır. Bu maddelerin vücuttaki taşınma ve farmakokinetik problemlerinin
çözümlenebilmesi amacıyla araştırmacılar polimerler üzerinde yoğunlaşmışlardır. Bu
polimerler PCL ( polikaprolakton), PE(polietilen), PEG (polietilenglikol), PEO(
polietilen oksid), PLA (polilaktikasit), PLGA (poli(laktik-ko-glikolik asit) olarak
sıralanabilir.
Günümüzde,
polietilen
glikol(PEG)
peptid
-protein
ilaçların
formülasyonunda en fazla kullanılan polimerdir (18, 19, 20).
5.5.1. PEG-Etkin Madde Konjugatlarının Avantajları
1. PEG, protein yüzeyini sterik engellemeyle maskelemekte ve degrade edici ajanlara
karşı korumaktadır.
2. Polipeptidin moleküler büyüklüğünü artırmakta ve bunun sonucunda renal
ultrafiltrasyonu azalmaktadır.
17
3.
Antikor
veya
antijen
işleyici
hücrelerin
teması
da
PEG
zincirlerince
engellenmektedir.
4. Protein immünojenisitesi azalmakta veya elimine edilmektedir.
5. PEG fizikokimyasal özelliklerini bağlandığı peptit veya nonpeptit moleküle taşımakta
ve böylece o maddenin biyodağılım ve çözünürlük özellikleri değişmektedir.
6. Enzim ve biyoaktif maddeler organik çözücü veya sulu çözeltilerde çözünmektedir.
7. In vivo olarak PEG-protein konjugatının atılımını ve kandaki sirkülasyon süresini
uzatmaktadır.
8. Protein ve biyoaktif maddelerin fizyolojik özelliklerini stabilize etmektedir.
9. Çeşitli etkin maddelerin farmakokinetik özellikleri iyileştirilmektedir.
10. Tümörlü dokulardaki birikimi artırmaktadır (19).
Şekil 10. PEG-ilaç formülasyonu (19)
5.6. Monoklonal Antikorlar
Monoklonal antikorlar (MoAb), sonsuz bölünme yeteneğine sahip tümör hücreleriyle
antikor üretebilen memeli hücrelerinin kaynaştırılmasıyla, sürekli olarak antikor üreten
“hibridoma” adı verilen hücrelerden elde edilirler. Bu hücreler tek bir tip hibrid
hücreden türedikleri için de “monoklonal hücreler” olarak adlandırılırlar. Monoklonal
antikorlar biyolojik materyallerin teşhis, saflaştırma ve analizlerinde ayrıca kanser ve
bazı otoimmün hastalıkların tanı ve tedavisinde, organ nakillerinde doku reddinin
18
önlenmesinde kullanılabilirler. Monoklonal antikorlar ilk olarak Köhler and Milstein
tarafından 1975 yılında antijenle immünize edilmiş farelerin B hücreleri ve myelom
kanser hücrelerinin oluşturdukları hibridomalardan elde edilmiştir. Monoklonal
antikorların avantajı, kimyasal kökenli bir ilacın geliştirilmesine göre daha az zaman
alması bu sayede maliyetinin daha ucuz olmasıdır. Ayrıca diğer ilaçlara nazaran toksik
etkilerinin daha az olması bu ilaçları cazip kılmaktadır (21, 22, 23).
5.6.1. Monoklonal Antikorların Üretim Yöntemleri
Bu yöntemin esası; fareye antijen verilmesi sonucu oluşturulan antikorlara, sonsuz
bölünme yeteneği kazandırılarak kültür ortamında istenen antikorları üretecek hibrid
hücreler geliştirilmesidir.
1. Fareye antijen verilmesinden sonra, antikor üreten B lenfositler dalaktan toplanır.
2. Fareden alınan B lenfosit hücreleri, sonsuz üreme potansiyeline sahip hücrelerle
kaynaştırılır.
3. Kültür ortamında hibridoma adı verilen hücreler elde edilir. Kaynaştırılamayan
hücreler, bu aşamada ölür.
4. Hibridomalar ayrı ayrı kültür ortamına alınır ve bölünerek çoğalmaları sağlanır.
5. Orjinal antijene bağlanma özelliğine sahip antikoru üreten hibridoma kültürü seçilir.
6. Seçilen hibridomalar, laboratuvar koşullarında ya da farenin vücudu içerisinde
çoğaltılır.
7. En son işlem olarak, antikorlar saflaştırılır (23).
19
Şekil 11. Monoklonal antikorların üretimi (23)
20
Ancak bu özel hibridomalar, insan bağışıklık sistemi tarafından “yabancı”(antijen)
olarak algılanan fare kökenli antikorların oluşumuna neden olurlar. Bu antikorlara karşı
insanda oluşan anti-fare antikorları sebebiyle verilen antikorlar bağışıklık sistemi
tarafından etkisizleştirilir. Ayrıca vücutta birçok komplikasyona sebep olan HAMA
cevabı oluşmasına neden olur. Bu yüzden, hem HAMA cevabının oluşmasını hem de
fare
antikorlarının
etkisizleştirilmesini
önlemek
amacıyla,
fare
monoklonal
antikorlarının insanlaştırılması veya tamamen insansı olan monoklonal antikorların
geliştirilmesi önemlidir. İlaç üreticileri tarafından immün cevabı azaltmak amacıyla
çeşitli tekniklerle kimerik antikorlar, insansı antikorlar ve tamamen insansı antikorlar
geliştirilmiştir (23).
Şekil 12. Günümüzde oluşturulabilen antikor tipleri(24)
21
6. İLAÇ HEDEFLEME UYGULAMALARI
-Tümörlere toksik ilaçların taşınımı

Sistemik uygulamada yüksek toksik etki oluşturan ilaçların kullanımı Örneğin;
güçlü radyoanüklidler, hücresel toksinler, düşük dozda kullanılması güvenli olan ilaçlar
-Genetik düzeltmeler için hedef hücre tipine DNA vektörlerinin taşınımı
-Vasküleriteye hedefleme

Kanser tedavisi
-Tümörlerin etrafında oluşan yeni damar yolaklarına hedefleme

Pulmoner, kardiyovasküler, ve inflamatuar hastalıklar
-Patojenle enfekte hücrelere hedefleme

Hücre yüzey molekülü ifade değişikliklere uğrayan enfekte hücreler
-Kan-beyin bariyerinin geçilmesi (25)
6.1. Romatoid Artrit Tedavisinde Hedeflendirilmiş İlaç Taşıyıcı Sistemler
Romatoid artrit(RA); el ve ayakların küçük eklemleri başta olmak üzere tüm sinovyal
eklemleri simetrik olarak tutabilen, enflamasyonla seyreden, sebebi bilinmeyen kronik
otoimmün bir hastalıktır. Genellikle tam iyileşme gözlenemediği için tedavide amaç,
semptom ve bulguları baskılamak, eklemlerin fiziksel fonksiyonunu düzeltmek ve
günlük yaşam aktivitelerinin sürdürülebilmesini sağlamaktır (26, 27).
Hastalığın geleneksel tedavisinde kullanılan ilaçlar; nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar
(NSAİİ), kortikosteroidler, hastalık modifiye edici ajanlar (DMARD), bazı biyolojik
ajanlar ya da hastalığın evresine göre bu ilaçların kombinasyonundan oluşmaktadır.
22
NSAİİ’lar(aspirin ve diğer salisatlar vb.), eklem ağrısını ve şişliğini azaltmak ve eklem
hareket kabiliyetini iyileştirmek amacıyla kullanılsalar da, hastalık seyrini değiştiremez
ve eklem harabiyetini önleyemezler. Bu nedenle RA tedavisinde tek başlarına
kullanılamazlar. Bunların yanısıra uzun dönemde gastrointestinal ve kardivasküler
komplikasyonlara, bozulmuş renal fonksiyonlarına yol açabilirler. GK’lar (kortizon,
deksametazon,
prednizolon,
prednizon)
RA'ya bağlı semptom ve
bulguların
baskılanmasında kullanılırlar. Eklem yakınmaları NSAİİ'lerle kontrol edilemeyen
hastalarda, yavaş etkili ilaçların etkisi başlayıncaya kadar steroidler kullanılır. Yüksek
dozları immünsupresif olmasına rağmen, RA tedavisinde gastrointestinal problemler,
artan osteoporoz riski, negatif deri reaksiyonları gibi yan etkileri nedeniyle GK’ların
dozu düşük tutulmalıdır. Hastalığı modifiye eden antiromatizmal ilaçlar (DMARD),
hastalık aktivitesini kontrol altına alarak eklem hasarını azaltır ya da önler; eklem
hareket açıklığını ve fonksiyonlarını korur. Bu ilaçların etkisi birkaç ay içinde başladığı
için yavaş etkili ilaçlar olarak da bilinirler. En sık kullanılan DMARD'lar arasında
antimalaryalar ilaçlar (hidroksiklorokin (HCQ), klorokin (CQ)), sülfasalazin (SSZ),
metotreksat (MTX) ve leflunomid (LEF) ve biyolojik ajanlar sayılabilir. Metotreksat
(Mtx); kanser kemoterapisinde sitotoksik ajan olarak geliştirilmiş bir folik asit
analoğudur. Diğer kemoterapötik ajanlardan farklı olarak, haftalık olarak verilen düşük
dozda MTX tedavisi etkili olarak bulunmuştur. Çoğu hekim tarafından RA tedavisinin
birinci tercihi olarak düşünülür. Antiinflamatuar etkisi ön planda, immünosupresif etkisi
de ikinci planda olan bir ilaç olarak kabul edilmektedir. MTX’ın, hücresel immüniteyi
baskıladığı, sinovyumdaki kollejenaz enzimini azalttığı, sinovyal fibroblastların ve
endotelyal hücrelerin proliferasyonunu azalttığı gözlenmiştir. MTX etkinlik yönünden
HCQ ve oral altından daha üstündür. Ortalama etkinliğinin başlaması diğer
DMARD’lara göre daha hızlıdır. RA tedavisinde ajanlar için altın standart karşılaştırma
ilacı MTX'dir ve aktivitesi yüksek hastalarda, MTX yaygın bir şekilde ilk DMARD
olarak kullanılmaktadır. Hastalarda görülebilen yan etkileri; GIS’de bulantı,
hazımsızlık, karın ağrısı ve bazen ishal, ülser ve kilo kaybı sayılabilir. Karaciğer
enzimlerini
yükseltebildiğinden
MTX
düzeyleri
hastalarda
periyodik
olarak
incelenmelidir. Bu testlere rağmen siroz ve fibrozis MTX’in ölüme yol açan ciddi yan
etkileri olarak bildirilmiştir. Antimalaryal ilaçların romatolojide en yaygın kullanılan
iki formu klorokin (Cq) ve hidroksiklorokin (HCq)dir. Hafif RA olgularında veya
kombinasyon tedavilerinde tercih edilirler. Sık olmasa da döküntü, karın krampları ve
23
ishal gibi istenmeyen yan etkileri vardır fakat ciddi potansiyel yan etki retinopatidir.
Sulfasalazin, aktive olmuş immün hücrelerin konsantrasyonunu ve kandaki romatoid
faktör miktar azalttığı gösterilmiştir.
Bulantı ve karın ağrısı gibi daha çok tedavinin ilk aylarında görülebilen yan etkileri
vardır. Bu yan etkiler, ilaca düşük dozda başlayıp, dozun kademeli olarak arttırılmasıyla
azaltılabilir. En önemli yan etkileri lökopeni ve hepatik reaksiyon olup, tedavinin
herhangi bir döneminde görülebilir ve bu yüzden ilacın periyodik olarak izlenmesi
gerekir. Leflunomid; immünosupresif ajandır. LEF MTX'e göre daha pahalı bir ilaçtır.
Bu nedenle, MTX'i tolere edemeyen veya MTX ile tedaviye yanıtı yetersiz kalan
hastalarda veya maksimum dozda MTX kullanmasına rağmen tam klinik cevap
alınamayan hastalarda tercih edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme
gözlendiğinden LEF düzeyleri periyodik olarak takip edilmelidr. Çoğu DMARD ‘ların
da farmakokinetik profilleri iç açıcı değildir. Örneğin; oral alımda metotreksat doruk
konsantrasyonları,
parametrelerdeki
yarılanma
değişkenlik
ömrü
bazı
oldukça
hastalarda
değişkendir.
gözlenen
Farmakokinetik
toksisiteye
katkıda
bulunmaktadır. Biyolojik ajanlar; rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiş
etanersept, infliksimab ve adalimumab RA ve diğer birçok inflamatuvar hastalığın
tedavisinde kullanılan anti-TNF ajanlardır. RA hastalarının sinovyalarında yüksek
düzeylerde bulunan tümör nekroz faktörü (TNF)-α ‘e bağlanarak inflamasyon ve eklem
hasarını önlerler. Bu ajanların önemli yan etkileri ciddi enfeksiyona yakalanma riskinin
artmasıdır. Azatioprin (AZA), D-penisilamin, altın tuzları ve siklosporin daha az
kullanılan DMARD'lardır. Bunlar ciddi nefrotoksik ve hepatotoksik etkileri sebebiyle
diğerleri kadar tercih edilmezler (28, 29, 30).
İlaç taşıyıcı sistemlerin romatoid artrit tedavisinde kullanımı günümüzde hızla artış
göstermektedir.
Lipozomlar,
nanopartiküller,
miseller
ve
makromoleküler-ilaç
konjugatları sayesinde ilacın vücutta dolaşımı sırasında stabilizasyonu ve dolayısıyla
membrana geçirgenliği artırılarak pasif hedeflemeyle ilacın pannusta birikme oranı
artırılabilir. Ayrıca patolojik bölge hücre yüzeylerindeki spesifik reseptörlere aktif
hedeflendirme ajanlarının bağlanmasıyla ilaçlardan yüksek düzeyde terapötik etki
sağlanabilir. Pasif ve aktif hedeflendirme stratejilerinin kombinasyonlarıyla tedavide
ilacın toksisitesinin önlenmesi ve istenmeyen etkilerinin azaltılması hedeflenmektedir
(30).
24
6.1.1. Pasif Hedeflendirme
Romatoid artritte inflamasyonlu doku anormal lenfatik drenaj göstermemesine rağmen,
yapılan araştırmalarda ilaç taşıyıcı sistemlerin sinovyal dokuda (pannus) selektif
biçimde biriktiği gösterilmiştir. Pasif hedeflendirme, tümörlere benzer şekilde
pannustaki artmış vasküler permeabilite sayesinde sağlanır. DMARD’lar ve diğer
terapötik ajanların etkinliği artırmak için çeşitli ilaç taşıyıcı sistemler geliştirilmiştir.
Yapılan araştırmalarda bu sistemler sayesinde hastalığın aktivitesinde ve ilerlemesinde
yavaşlama, eklem hasarında ve non- spesifik organ toksisitesinde azalma, ilacın
çözünürlüğünde ve stabilitesinde iyileşme gözlenmiştir (30).
Tablo 1. Romatoid Artrit Tedavisinde Kullanılan İlaç Taşıyıcı Sistemler (30)
Taşıyıcı sistem
Taşıyıcı materyal
İlaç
Polimer-ilaç konjugatı
PEG
Deksametazon
Polimer- ilaç konjugatı
HPMA
Deksametazon
Dendrimer
PAMAM
Metotreksat
Lipozom
Fosfolipid
Prednizolon
Lipozom
Fosfolipid
Metotreksat
Misel
PEG-Polikaprolakton
Siklosporin A
Misel
Hidrosipropilselüloz
Siklosporin A
Nanopartikül
PLGA-PEG
Betametazon
Nanopartikül
Siklodekstrin
Prednizolon
Nanopartikül
Altın Tiyomalat
Altın tuzları
6.1.2. Aktif Hedeflendirme
Pannus dokusunda, romatoid artrit sinovyal fibroblastları(RASF’lar) ve romatoid artrit
sinovyal makrofajları (RASM’lar) olmak üzere iki ana hücre tipi bulunmuştur.
RASF’lar ve RASM’lar CD44, folat reseptörleri ve integrin gibi aktif hedeflendirmede
rol alan yüzey reseptörlerine seçici olarak bağlanırlar. Ayrıca anjiojenik vasküler
endotelyal hücreler(VEC’ler) de E-selektin adhezyon molekülünü (CD62) bağlamak
üzere dolaşımda mevcut bulunmaktadır. Romatoid artrit için geliştirilen ilaç taşıyıcı
sistemler üzerinde yapılan araştırmalar devam etmektedir. Şu anda geliştirilen ilaçlar
25
pasif hedeflendirmeyle etki göstermektedir. Aktif hedeflendirme mekanizmasıyla etki
gösteren ilaçlar geliştirilme aşamasındadır. Ayrıca hastalığı kontrol altına almak için
inflamasyona yol açan proteinlerin sentezini engellemeyi amaçlayan gen terapisiyle
ilgili yapılan çalışmalar umut vericidir. (30)
Şekil 13. Romatoid Artrit Tedavisinde İlaç Taşıma Stratejileri
RASF:Romatoid artrit sinoviyal fibroblastlar RASM:Romatoid artrit sinoyal
makrofajlar
VEC:Vasküler endotelyal hücreler (30)
26
6.2. Kan-Beyin Engelinin Geçilmesi Ve Beyne İlaç Hedeflendirme
6.2.1. Kan Beyin Engeli
Kan beyin engeli, beynin, patojenlere ve toksinlere karşı geliştirdiği homeostatik bir
savunma mekanizmasıdır. Beyin kapilerlerinin luminal yüzeyini oluşturan ve sıkı
kavşaklar ile birbirine bağlanan endotel hücrelerinden meydana gelmiştir. Kompleks ve
oldukça düzenli yapıdaki kan beyin engeli, periferindeki maddelerin biyokimyasal,
fizikokimyasal ve yapısal özelliklerini koruyarak beyin parankiması içine istenen
moleküllerin geçişinde bariyer seçiciliğini oluşturmaktadır. Bu bariyer seçici dinamik
bir filtre görevi görerek antibiyotikler, antineoplastik ajanlar, peptit-proteinler özellikle
de nöropeptitler ve diğer oligo- ve makro-moleküler aktif maddeler gibi çok sayıdaki
çoğu suda çözünür aktif maddelerin merkezi sinir sistemine geçişini engellemektedir.
Bir aktif maddenin kan beyin engelinden geçebilmesi için; lipitte çözünür olması,
fizyolojik pH'da iyonize olmamış durumda bulunması, düşük molekül ağırlıklığına
sahip olması, serum proteinlerine düşük oranda bağlanması gerekmektedir (31).
Şekil 14. Kan Beyin Engeli yapısı (32)
27
6.2.2. Kan-Beyin Engelinin Geçilmesi
Lipofilik, fizyolojik pH’da noniyonize ve düşük molekül ağırlıklı etkin maddeler
SSS’ne penetre olmaktadır. Ancak yağda çözünürlüğü zayıf olan, hidrojen bağı yapan
fonksiyonel gruplara sahip küçük moleküller ve peptid, protein gibi suda çözünen etkin
maddelerin SSS’ne taşınması için çeşitli taşıma stratejileri geliştirilmiştir. Bunlar
cerrahi, farmakolojik ve fizyolojik yöntemler olmak üzere üç grupta sınıflandırılabilir.
Bu yöntemlerin içeriğini kısaca açıklarsak; sıkı kavşakların ozmotik etki ile açılması,
aktif madde modifikasyonları-önilaç (prodrug) kullanımı, beyinde bulunan özel taşıma
sistemlerinin kullanılması( CMT), nanopartikül ve lipozom gibi polimerik taşıyıcıların
kullanımı. Bu stratejilerden osmotik basınç etkisi ile sıkı kavşakların açılmasında,
mannitol ve arabinoz gibi osmotik ajanların uygun konsantrasyonlardaki çözeltileri
kullanılarak osmotik yolla sıvı değişimi ile endotel hücreler büzülmekte ve kan beyin
engelindeki sıkı kavşaklar geçici olarak açılmaktadır. Aktif maddelerin çeşitli kimyasal
maddeler ile lipofilik konjugatları hazırlanarak oluşturulan ön ilaçlar, çok iyi bir
penetrasyona olanak veren yüksek lipofilik özellikleri, beyne transportları ve lipofilik
endotel engeli kolaylıkla geçmeleri gibi avantajlarının olmasına rağmen ön ilaç
tasarımının zorluğu ve yüksek maliyeti nedeniyle uygulanabilirliği fazla olmayan bir
yaklaşımdır. Bir diğer strateji olan beyinde bulunan özel taşıma sistemleri (CMT),
kanda sirküle eden (devreden) besin ve peptidlerin beyine taşınması için potansiyele
sahip bir yoldur. Bu taşıyıcı sistemler, doygunluğa ulaşan, moleküler seçicilik gösteren,
beyine çeşitli etkin maddelerin (küçük moleküller, peptidler v. s. ) taşınmasını sağlayan
faydalı sistemlerdir. Beyne ilaç hedeflendirmede şimerik peptitler, modifiye edilmiş
proteinler ve peptidomimetik monoklonal antikorlar gibi vektörler kullanılmaktadır. Bu
sistemlerde kolaylaştırılmış transportun avantajlarından yararlanmak için aktif
maddenin peptit veya monoklonal antikora bağlanarak konjugatı hazırlanmaktadır.
Hazırlanan konjugat içinde yer alan etkin madde biyolojik aktivitesini devam ettirirken
MAb’de reseptöre bağlanıp reseptör aracılıklı taşınma (RMT) aracılığıyla ilacın
KBE’den geçişini sağlamaktadır. Bir diğer yöntem ise nanopartiküller ve lipozomlar
gibi aktif madde taşıyıcı polimerik sistemlerin tasarımıdır. İlaç polimer içine
hapsedilmekte veya yüzeye adsorbe ettirilmektedir. İlave olarak nanopartikül/etkin
madde formülasyonu bir sürfaktan( polisorbat 80) ile kaplanmaktadır. Nanopartiküllerin
farmakolojik etkisi bu yapıların formülasyonu ile ilgilidir. Kullanılan yüzey etkin
28
maddeler, KBE’nin açılmasına neden olmaktadır. Steiniger ve arkadaşları tarafından
2004 yılında yapılan bir çalışmada doksorubisin yüklü polisorbat 80 kaplı
nanopartiküllerin beyin tümörlerine karşı olan aktifliği incelenmiştir. Glioblastomalı
ratlar üzerinde yapılan kemoterapi çalışmaları sonucunda polisorbat 80 kaplı
nanopartiküllerin kan beyin engelinden geçebildiğini ve taşıdıkları doksorubisinin
beyinde terapötik konsantrasyonlara ulaşabildiği belirlenmiştir. Nanopartiküllerin
KBE’yi geçmesinde etkili olduğu düşünülen diğer mekanizmalar ise şu şekilde
özetlenebilir:
Nanopartiküllerin
kapiler
duvarına
adsorbe
olması
ve
artan
konsantrasyondan dolayı KBE’yi geçmesi, nanopartiküllerin sıkılaştırılmış kavşakların
açılmasına neden olması, nanopartiküllerin endotel hücreler tarafından endositoz yolu
ile alınmasıdır. Nanopartikül kullanılarak beyine taşınan ilk etkin madde hekzapeptid
dalargin’dir. Bu nanopartiküller ortalama 250 nm büyüklüğünde ve polisorbat 80 kaplı
olarak kullanılmıştır (34, 35, 36, 37).
Şekil 15. Kan beyin engelindeki çeşitli geçiş mekanizmaları (35)
29
Şekil 16. Beyne ilaç taşıma stratejileri (33)
6.3. Kanser Tedavisi Ve Moleküler Hedeflendirilmiş Terapi
Kanser günümüzün en önemli sağlık sorunlarından birisidir. Gelişmiş ülkelerde nüfus
artışının yanısıra batı tarzı diyet, sigara ve alkol tüketimi ve fiziksel aktivite azlığının
sonucu olarak yeni kanser vakaları gün geçtikçe artış göstermektedir. Kanser; bir hücre
hastalığıdır. İnsan vücudu; milyonlarca hücreden oluşur. Büyüyebilmek, ölü hücreleri
yenilemek ya da yaralanma sonucu zedelenmiş hücreleri onarmak amacıyla vücudumuz
sürekli yeni hücreler üretmektedir. Kanser en kısa tanımıyla, hücrelerin kontrolsüz
şekilde çoğalmaları demektir. Anormal şekilde çoğalmaya başlayan bu hücreler
bulundukları yerdeki ve hatta uzaklarında bulunan doku ve organları işgal ederek bu
bölgelerde işlevsel bozukluklara yol açarlar. Kanserde ölüm oranlarının yüksek olması
konunun önemini daha da artırmaktadır. GLOBOCAN 2012 verilerine göre 2012
yılında Dünya’da toplam 14,1 milyon yeni kanser vakası gelişmiş ve 8,2 milyon kansere
bağlı ölüm olmuştur. Dünya’da en çok tanı konulan kanserler akciğer (%13, 0), meme
(%11, 9) ve kolon (%9, 7) iken kanserden ölümlerin ise en çok akciğer (%19, 4),
karaciğer (%9, 1) ve mideden (%8, 8) gerçekleştiği belirtilmiştir. Bu şekilde kanser artış
hızının devam etmesi durumunda, dünya nüfusunun artışına ve nüfustaki yaşlanmaya
bağlı olarak 2025 yılında toplam 19, 3 milyon yeni kanser vakası olacağı belirtilmiştir.
30
Gerek kanser vakalarının (%56, 8) gerekse de kanserden kaynaklanan ölümlerin (%64,
9) yarısından fazlasının az gelişmiş ülkelerde olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle kanser
günümüzde en çok çalışılan konular arasında yer almakta olup, daha etkili ve daha az
yan etkili tedavi için araştırmalar devam etmektedir. Kanser tedavisinde şu anda
uygulanan yöntemler cerrahi, radyoterapi, kemoterapi ve immünoterapi olarak
sıralanabilir.
Kanser tedavisinde başarıyı kısıtlayan en önemli faktör, geleneksel tedavide kullanılan
antikanser ajanların tümörlü hücre ve dokular için seçici olmamasıdır. Neredeyse, tüm
kemoterapötik ajanların normal doku ve organlara yan etki gösterdiği bilinmektedir.
Özellikle sisplatin, siklofosfamid, metotreksat, mitomisin, siklosporin gibi antikanser
ilaçlarının ciddi nefrotoksisiteye yol açtığı bilinmektedir. Kanser tedavisinin asıl amacı;
normal dokuları etkilemeden kanser hücresini yok etmektir. Bu durum ise, kanser
hücresinin selektif olarak hedeflendirilmesi ile mümkündür. Tümöre hedeflendirmede
ilacın ideal özellikleri; ilacın tümördeki yerleşiminin aktif veya pasif hedeflendirilme ile
artırılması,
hedeflendirilmemiş dokularda
ilacın
birikiminin azaltılması,
geçiş
bölgelerinden olabilecek ilaç sızıntısının en aza indirilmesi, ilacın parçalanmadan
korunması, ilacın hedeflenen bölgede istenilen süre boyunca kalabilmesi, ilacın hücre
içine alımın kolaylaştırılması, ilaç taşıyıcı sistem bileşenlerinin biyouyumlu ve
biyoparçalanabilir olması şeklinde sıralanabilir. Bu amaçla araştırılan değişik
formlardaki farmasötik taşıyıcı sistemlerin (lipozomlar, nanopartiküller, etkin maddepolimer konjugatları ve polimerik miseller, dendrimer) doğrudan etkin maddeye
bağlanması veya etkin maddeyi hapsetmesi ve bu şekilde ilaçların hedeflendirilmesine
olan ilgi gün geçtikçe artmaktadır. Hedeflendirme ile konvansiyonel, biyoteknolojik ve
gen kökenli ilaçlar, vücudun organ, doku ve hücre gibi spesifik bölgelerine seçici olarak
taşınabilmektedir. Bu seçici hedeflendirme ile, istenmeyen yan etkiler azalmakta, en
uygun terapötik yanıt elde edilmekte ve yüksek dozlarda toksik etkileri gözlenen
maddeler güvenli olarak kullanılabilmektedirler. Hedeflendirme amacı ile kullanılan
yeni ilaç taşıyıcı sistemler pasif ya da aktif hedeflendirme prensibine göre hareket eder.
Spesifik olmayan taşıyıcılardan dekstran, albumin, DNA, poliaminoasitler ve diğer
polimerler gibi makromoleküller kullanılarak hazırlanan nanopartikül, mikrokapsül,
mikroküre ve lipozom gibi sistemler, tümör çevresinde lenfatik drenajın az olmasından
kaynaklanan EPR etkisi ve tümör boyutu gibi çevresel özelliklerden dolayı tümörde
31
toplanırlar. Ayrıca kullanılan makromolekülün molekül ağırlığı ve yükü gibi
fizikokimyasal özellikleri de tümörde toplanmada etkilidir. Bu sistemler pasif
hedeflendirme ile tümörlere yönlendirilebileceği gibi, antikor, ligant, peptit gibi
moleküllerle kombine edilerek aktif hedeflendirme amacı ile de kullanılabilirler (3, 38,
39, 40, 41).
a)Serbest ilaç enjeksiyonu b)Pasif Hedeflendirme c)Aktif Hedeflendirme (40)
Şekil 17. Tümöre ilaç hedeflendirme:
Tablo 2. Kanser tedavisinde kullanılan hedeflendirilmiş taşıyıcı sistemler (42, 43)
Taşıyıcı
İlaç
Ticari isim
Endikasyon
Misel
Paklitaksel
Genexol
Abraxane
Nanopartikül
AlbuminPaklitaksel
Doksurubisin
Paklitaksel
Paklitaksel
Meme,Akciğer,Pankreas
Kanseri
Metastatik Meme kanseri
Polimer-İlaç
Konjugatı
Transdrug
Nanoxel
Xyotax
Taxoprexin
Doxil
Doksurubisin
Lipozom
Daunorubisin
Vinkristin
ThermoDox
Myocet
DaunoXome
Onco-TCS
Marqibo
Hepatokarsinoma
İleri seviye meme kanseri
Meme,ovaryum kanseri
Çeşitli kanserler
Ovaryum,metastatik meme
kanseri,Kaposi Sarkomu
Karaciğer Kanseri
Meme Kanseri
Kaposi Sarkomu
Non-Hodgkin Lenfoma
Lösemi,Melanoma
Onay/Klinik
test
Faz II-III
Onaylandı
Onaylandı
Faz I
Faz II
Faz II-III
Onaylandı
Faz III
Onaylandı
Onaylandı
Onaylandı
Faz II
32
6.3.1. Moleküler Hedeflendirilmiş Terapi
Moleküler hedeflendirilmiş terapi, spesifik moleküler hedeflere bağlanmak üzere
tasarlanmış antikanser ilaçları kapsar.Bu ilaçlar genellikle tümör gelişiminde kritik rol
oynayan proteinlere spesifik olarak bağlanarak etki gösterirler. Bu yaklaşım konvansiyel
sitotoksik kemoterapiden daha avantajlıdır. Hedeflendirilmiş tedaviyle sitotoksik
kemoterapideki önemli bir sorun teşkil eden konak hücre toksisitesi büyük ölçüde
elimine edilmiştir. Moleküler hedeflendirilmiş terapi iki kategoride sınıflandırılabilir:
küçük moleküller (tirozin kinaz inhibitörleri) ve monoklonal antikorlar. Küçük
moleküller (tirozin kinaz inhibitörleri) 800 daltondan küçük organik bileşiklerdir. Bu
moleküller hücre membranına kolayca penetre olabilirler. Tirozin kinaz enziminin yol
açtığı tümör hücresi çoğalmasını, antiapoptik etkileri, angiyogenez ve metastazı inhibe
ederler. Bu moleküller inhibe edici özelliklerinden dolayı “–ib” ekiyle adlandırılırlar.
Tirozin kinaz inhibitörlerine örnek olarak imatinib, gefitinib, erlotinib örnek verilebilir.
Kronik Miyeloid Lösemi (KML) tedavisinde kullanılan “imatinib”, moleküler
hedeflendirme araştırmalarının başarılı çalışmalarından biridir. KML’li hastalarda
Philadelpia
kromozumuna
bağlı BCR-ABL
mutasyonu
saptanmıştır.
Yapılan
çalışmalarda imatinib normal hücrelere zarar vermeden sadece BCR-ABL mutasyonu
içeren miyeloid hücrelere bağlanarak çoğalmasını engellediği gözlenmiştir. Ayrıca
sitotoksik kemoterapiyle karşılaştırıldığında yan etkiler daha az gözlenmiştir.
Monoklonal antikorlar, insanlaştırılmış antikorlardan tasarlanan ve kanser hücrespesifik antijenlere bağlanan moleküllerdir. Monoklonal antikorlar “–mab” ekiyle
adlandırılırlar. Katı tümörlerin tedavisinde kullanılan bevazicimumab, cetuksimab,
panitumumab, rituksimab, ranibizumab ve transtuzumab gibi monoklonal antikorlar
FDA tarafından onaylanmıştır. Bevacizumab ve Ranibizumab vasküler endoteliyal
büyüme faktörü(VEGF)’ yi hedef alır. Bevacizumab kolorektal kanser, küçük hücreli
olmayan akciğer kanseri (NSCLC), metastatik renal kanser ve glioblastomada
kullanılmaktadır.
Ranibizumab
ise
diyabetik
maküler
ödem
tedavisinde
kullanılmaktadır. Trastuzumab, HER2/neu reseptörü hedef alır ve HER2-pozitif
metastatik meme kanserinde kullanılır. Cetuksimab, epidermal büyüme faktörü
reseptörünü (EGFR) hedef alır. Kolorektal kanser ve NSCLC tedavisinde kullanılır.
Rituksimab, B hücrelerindeki CD20’yi hedefler non-Hodgkin lenfomada kullanılır.
Monoklonal antikorların diğer bir uygulaması antikor-ilaç konjugatı (ADC) halinde ilaç
33
taşıyıcı sistem olarak kullanılmasıdır. Monoklonal antikor kanser hücresine bağlanır.
Antikor-sitotoksik ilaç konjugatı, tümör hücresinin intrasellüler membranından geçiş
yapar ve bu sayede hücre ölümü gerçekleşir. Bu teknoloji, sadece kanser hücrelerini
hedef alarak dolayısıyla sitotoksik ilacın potansiyel yan etkilerini en aza indirgeyerek
geniş terapötik aralık sağlar. 2013 ‘de, Ado-trastuzumab emtansin (T-DM1) FDA
tarafından HER2-pozitif metastatik meme kanserinde onaylanmıştır. Öte yandan,
hedeflendirilmiş antikor tedavisini kısıtlayan birtakım faktörler bulunmaktadır.
Antikorların büyük boyutlu olmaları, hedef bölgede düşük penetrasyonu, karaciğer ve
RES (Retiküloendotelyal Sistem) tarafından özgün olmayan alımları, bu tip moleküllere
ilişkin en önemli sakıncadır. Bunun sonucunda, tümöre zayıf penetrasyon ile karaciğer
ve kemik iliğinde dozun sınırlanmasına yol açan toksisite görülebilir. Antikorların;
radyonüklit, sitotoksik ilaç ve toksinlerin tümör bölgesine taşınması için kullanımında
bu kısıtlayıcı faktörler etkili olabilir. Antikor hedeflendirilmesinde çıkan sorunları
azaltmak açısından, peptitler tümöre hedeflendirmede mükemmel alternatifler olarak
düşünülmektedir. Peptitlerin antikorlara göre küçük boyutlu olmaları, kimyasal olarak
dayanıklı ve türevlendirmeye uygun olmaları ile genel olarak RES’e yakalanmamaları
gibi üstünlükleri bulunmaktadır. Ayrıca; kanser hücrelerine özgü aminoasit dizilimine
sahip peptitler ile kanserde hedeflendirme mümkün olabilmektedir. Faj sunumu tekniği
kullanılarak elde edilen aminoasit dizilimleri ile belirlenen peptitlerin, çeşitli ilaç veya
ilaç taşıyıcı sistemler ile kombine edilerek kanser hücrelerine seçici olarak
hedeflendirilebildiği çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir (3, 45, 46, 47).
Tablo 3. Tirozin Kinaz İnhibitörleri (45)
34
Şekil 18. Antikor-İlaç Konjugatı Etki Mekanizması (44)
Tablo 4. Kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar;
EGFR: Epidermal büyüme faktörü reseptörü, HER2: İnsan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2, CTLA4: Sitotoksik T lenfosit antijen 4, VEGF: Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü, RANKL: Reseptör
nükleer faktör kappa-B ligand aktivatörü (44, 47)
35
6.3.2. Kardiyovasküler Hastalıklarda İlaç Hedefleme
Kalp ve akciğerlere ilaç hedeflemenin dolaşım sisteminden ayrıldığını düşünmek
gerçekte mümkün değildir. Kalp ve akciğer hastalıkları kan damarları dolayısıyla
dolaşım sistemiyle yakından ilişkilidir. Örneğin; miyokard enfarktüs gibi kalp
hastalıkları genellikle koroner kan damarlarındaki trombozis ya da aterosklerozisden
kaynaklanır. Pulmoner tromboembolizm; pulmoner arterdeki trombotik tıkanma sonucu
oluşur. Günümüzde trombolitik terapinin etkinliğini artırmak ve yan etkilerini azaltmak
umuduyla çeşitli araştırmalar sürdürülüyor. Bu sayede tedavinin daha etkili ve daha
yaygın uygulanması amaçlanmaktadır. Bu amaçla üretilen Abciximab, trombosit hücre
membranındaki glikoprotein GP IIb/IIIa’ya bağlanarak ve trombosit agregasyonunu
inhibe ederek etki göstermektedir. Ayrıca monoklonal antikorlar kalp hastalıklarında
tanı amaçlı kullanılmaktadır Örneğin; radyonüklid içeren anti-miyozin antikorları
miyokard enfarktüsünde görüntüleme amaçlı kullanılmaktadır. (48, 49)
36
7. SONUÇ
21.yüzyılda ilaç endüstrisinde hızlı gelişmeler yaşanmaya devam etmektedir.
Biyoteknolojideki ve nanoteknolojideki ilerlemeler sayesinde protein ve nükleik asit
yapısında yeni ilaçlar üretilmektedir. Bu moleküllerin, nanotaşıyıcılar yardımıyla
yapılan klinik özelliklerinde iyileştirme çalışmaları sayesinde hedef reseptöre
bağlanmada daha etkili olması beklenmektedir. İlaç hedeflemeyle konvansiyonel,
biyoteknolojik ve gen kökenli ilaçların vücudun organ, doku ve hücre gibi spesifik
bölgelerine seçici olarak taşınabilmesi için çalışmalar sürmektedir. Özellikle kanser tanı
ve tedavisinde kullanılan sitotoksik ilaçların nanotaşıyıcılar şeklinde uygulanmasıyla
istenmeyen etkilerin önlenmesi amaçlanmaktadır. Kanser tedavisinde moleküler
hedeflendirilmiş terapinin kullanımı başarılı sonuçlar vermektedir. “Kanser Genom
Atlası Projesi” adı altında başlatılan, kişiye özgü ilaç hedeflerin bulunmasını amaçlayan
çalışmalar devam etmektedir. Bu projeyle insanların gen haritası çıkarılabilecek, kanser
riski ve tümör yapısındaki kişiye özgü farklılıklar saptanabilecek bu sayede buna özgü
ilaçlar geliştirilebilecektir. Santral sinir sistemi hastalıkları tedavisinde kan-beyin
bariyerinin geçilmesi, ilacın biyoyararlanımının artırılması ve istenen bölgede etkili
olması için nanotaşıyıcılar geliştirilmektedir. Kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde
hastalığı oluşturan etkenlere yönelik hedefleme çalışmaları yapılmaktadır. Bu yolla
dünyadaki ölüm nedenlerinin başında gelen miyokard enfarktüsünün önlenmesi
beklenmektedir. Romatoid artrit tedavisinde kullanılan özellikle glukokortikoidler ve
metotreksat gibi ilaçların istenmeyen etkilerinin önlenmesi için bu ilaçların
nanotaşıyıcılar yardımıyla uygulanması için çalışmalar yapılmakta, ilacın sadece
inflamasyonlu bölgede (pannus) etki göstermesi amaçlanmaktadır. Ayrıca romatoid
artrite
sebep
olan
moleküllerin
reseptörlerine
spesifik
bağlanabilen
ilaçlar
geliştirilmektedir. İlaç hedefleme çalışmalarındaki gelişmelerin ivme kazanması,
kontrol altına alınamayan önemli hastalıkların tedavisi konusunda ümit vadetmektedir.
Hastalıkların moleküler ve hücresel biyolojisi daha iyi anlaşıldıkça; yeni hedeflerin,
37
yeni ligantların bulunması sayesinde, ilacın hedeflenen bölgeye daha etkili bir şekilde
taşınması ve daha az yan etkiye neden olması beklenmektedir. Böylece hastalıkların
tedavisi daha akılcı ve etkili bir şekilde yapılabilecektir (3,9,30,37,46,49,50).
38
KAYNAKLAR
1) Torchilin V. Drug targeting, European Journal of Pharmaceutical Sciences 11 Suppl.
2 2000; S:81–S91
2) Canefe K, Duman G. İlaçların Seçici Taşınması ve Hedeflendirilmesi,.Ankara Ecz.
Fak..Derg. 1994; 23: 1-2
3) Çevik Ö, Aydın U. Gürsoy, N. Kanser Tedavisinde Lenfatik Hedeflendirme.
Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Dergisi 2012; 32:67-90
4) Gensini G, Conti A, Lippi D. The contributions of Paul Ehrlich to infectious disease.
Journal of Infection 2007; 54: 221-224
5) Erişim: (http://www. sciencemuseum. org. uk/broughttolife/techniques/magicbullet.
aspx) Erişim tarihi: 16 Ocak 2014
6) Sezgin Z, Yüksel N, Baykara T. İlaç Taşıyıcı Sistemler Olarak Polimerik Misellerin
Hazırlanması Ve Karakterizasyonu. Ankara Ecz. Fak. Derg. 32(2) 125-142, 2003
7) Parveen S, Misra R, Saho S. Nanoparticles: a boon to drug delivery, therapeutics,
diagnostics and imaging. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 8
2012; S:147–166
8) Değim İ. Farmasötik Nanoteknoloji. Mised 2011; S: 8-13; S: 198–205
9) Bae Y, Park K. Targeted drug delivery to tumors: Myths, reality and possibility.
Journal of Controlled Release 153 2011
10) Lammers T, Kiessling F, Hennink W. Storm G. Drug targeting to tumors:
Principles, pitfalls and (pre-) clinical progress. Journal of Controlled Release 161 2012;
S: 175–187
11) Marcucci F, Lefoulon F. Active targeting with particulate drug carriers in tumor
therapy:fundamentals and recent progress. DDT Vol. 9, No. 5 March 2004
12) Lian T, Ho RJ. Trends and developments in liposome drug delivery systems. J
Pharm Sci 2001; 90:667–80.
39
13) Manish G, Vimukta S. Targeted drug delivery system: A Review, Research Journal
of Chemical Sciences Vol. 1 (2) May (2011)
14) Derman S, Kızılbey K, Akdeste Z. Polymerıc Nanopartıcles. Journal of Engineering
and Natural Sciences Mühendislik ve Fen Bilimleri Dergisi Sigma 31, 109-122, 2013
15) Erişim: (https://tr. wikipedia. org/wiki/Misel) Erişim tarihi 15 Ocak 2014
16) Bulut M, Akar E. Dendrimerlerin Önemi Ve Kullanım Alanları. SDU Teknik
Bilimler Dergisi, Cilt:2 Sayı:1, Sayfa:5-11, 2012
17) Erişim (http://www. nanopharmaceuticals. org/Dendrimers. html) Erişim Tarihi 15
Ocak 2014
18) Torchilin V, Lukyanov A. Peptide and protein drug delivery to and into tumors:
challenges and solutions. DDT Vol. 8, No. 6 March 2003
19) Bayındır Z, Yüksel N. Pegilasyon: Peg Konjugatlarının Hazırlanması ve
Uygulamaları. Ankara Ecz. Fak. Derg. J. Fac. Pharm, Ankara 36 (4) S:249 - 266, 2007
20) Gombotz W, Hoffman A. B. 6. Polymerıc Mıcelles, Biomaterials Science (Third
Edition) An Introduction to Materials in Medicine
21) Köhler G, Milstein C.Continuous cultures of fused cellssecreting antibody of
predefined specificity. Nature 1975; 256: 495–497
22) Akbuğa J. Farmasötik Biyoteknoloji Ürünleri. Mised/mayis02/10
23) Candaş D. Monoklonal Antikorlar. Bilim ve Teknik Dergisi Ocak 2002; S:50-54
24) Çırakoğlu B. Monoklonal Antikorlar. Bilim ve Teknik Dergisi Mayıs 2002 Genetik
2; S:6-7
25) Wickham T J. Ligand-directed targeting of genes to the site of disease.Nat. Med.
9(1) 135-139 (2003)
26) Hatemi G, Yazıcı H. Clınıcal Features Of Rheumatoıd Arthrıtıs, Turkiye Klinikleri J
Int Med Sci 2006; 2(25):12-7
40
27) Pablos JL. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 Update.
Arthritis Rheum 2002; 46: 328-46.
28) Savran Y, Akkoç N. Romatoid Artrit Tedavisi, İç Hastaliklari Dergisi Cilt: 12 Sayı:
4: 2005; S:167-174
29) Balaban B, Tan K, Alaca R. Romatoid Artrit Tedavisinde Hastalığı Modifiye Eden
Antiromatizmal İlaçlar, Romatizma, Cilt: 16, Sayı: 3, 2001
30) Bader R. The Development of Targeted Drug Delivery Systems for Rheumatoid
Arthritis Treatment, Rheumatoid Arthritis – Treatment InTech, Chapters published
January 18, 2012 Chapter 6
31) Şengel C, Hasçiçek C, Gönül N. Nanoparticulate Drug Delivery Systems For
Targeting The Drugs To The Brain. Journal of Neurological Sciences (Turkish). 2007;
Cilt: 24, Sayı:3, S:254-263
32)Erişim:(http://journals.cambridge.org/fulltext_content/ERM/ERM5_15/S146239940
3006252sup002. htm) Erişim tarihi:05. 04. 2014
33) Pardridge W. Drug Delivery to the Brain. Journal of Cerebral Blood Flow &
Metabolism 1997; S:713–731
34) Çetin M, Çapan Y. Beyne İlaç Hedeflendirilmesi, Ankara Ecz. Fak. Derg. J. Fac.
Pharm, Ankara 33 (4) 287 - 305, 2004
35) Roney C, Kulkarni P, Arora V, “et al”. Targeted nanoparticles for drug delivery
through the blood-brain barrier for Alzheimer's disease. J Cont Rel 2005; 108: 193-214.
36) Steiniger SCJ, Kreuter J, Khalansky AS,”et al”. Chemotherapy of glioblastoma in
rats using doxorubicin-loaded nanoparticles. Int J Cancer 2004; 109: 759-767.
37) Kreuter J. Nanoparticulate systems for brain delivery of drugs. Adv. Drug Deliv.
Rev., 47, 65-81 (2001).
38) Erişim: ( http://www. kanser.gov.tr/daire-faaliyetleri/kanser-istatistikleri.html)
Erişim tarihi: 04. 05. 2014
41
39) Jemal A, Bray F, Center MM, “et al”. Global cancer statistics, CA Cancer J Clin.
2011 Mar-Apr; 61(2):134.
40) Lammers T, Hennink W, Storm G. Tumour targeted nanomedicines: Principlesand
practice. Brit J Cancer, 99, 392 (2008).
41) Erkurt M, Kaya E, Aydoğdu İ. Kanser Kemoterapisi ve Böbrek. İnönü Üniversitesi
Tıp Fakültesi Dergisi 16 (1) 63-68 (2009)
42) Danhier F, Feron O, Préat V. To exploit the tumor microenvironment: Passive and
active tumor targeting of nanocarriers for anti-cancer drug delivery. J Control Release.
2010 Dec 1; 148(2):135-46. doi: 10. 1016/j. jconrel. 2010. 08. 027. Epub 2010 Aug 24
43) Wei A1, Mehtala JG, Patri AK. Challenges and opportunities in the advancement of
nanomedicines, J Control Release. 2012 Dec 10; 164(2):236-46. doi: 10. 1016/j. jconrel.
2012. 10. 007. Epub 2012 Oct 12
44) Li G, Wang S, Xue X, “et al.” Monoclonal antibody-related drugs for cancer
therapy, Drug Discov Ther. 2013 Oct; 7(5):178-84
45) Arora A, Scholar E. Role of Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer Therapy. The
Journal Of Pharmacology And Experımental Therapeutıcs Vol. 315, No: 3
46) Joo W, Visintin I, Mor G. Targeted Cancer Therapy - Are The Days Of Systemic
Chemotherapy Numbered ?, Maturitas, Volume 76, Issue 4, December 2013, S:308–314
47) Stefanini FR, Badaró, E2, Falabella P1,”et al”. Anti-VEGF for the Management of
Diabetic Macular Edema, J Immunol Res. 2014;632307. Epub 2014 Feb 5.
48) Bode C, Nordt T, Peter K. Targeting of thrombolytic and antithrombotic agents,
Fibrinolysis & Proteolysis (1997) 11, Suppl. 2, S: 63-70
49) Torchilin V. Targeting Of Drugs And Drug Carriers Within The Cardiovascular
System, Advanced Drug Delivery Reviews 17 (1995) 75-101
50) Şakalar Ç, İzgi K, Canatan H. Kanser İmmün Terapi ve Monoklonal Antikorlar.
F.Ü.Sağ.Bil.Tıp Derg. 2013; 27 (2): 105 – 111
42
ÖZGEÇMİŞ
KİŞİSEL BİLGİLER
Ad, soyadı
: Merve Çelik
Uyruğu
: Türkiye (TC)
Doğum Tarihi ve Yeri : 13 Mayıs 1990, Melikgazi
Medeni Durumu
: Bekar
E–mail : merve.clk.145@gmail.com
Yazışma Adresi
: Köşk Mah. Kışla Cad. Kelebek Sok. Elif Sit C Blok No:6/6
Melikgazi/KAYSERİ
Tel : 0538 782 9199
EĞİTİM
Derece
Kurum
Lisans
E. Ü Eczacılık Fakültesi
2014
Lise
Özel Kılıçaslan Fen Lisesi
2007
İlköğretim
Özel Yılmaz Akansu İ. Ö. O
2004
YABANCI DİL
İngilizce
Mezuniyet Tarihi
Download