TC ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ FARMASÖTİK
advertisement
i T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ FARMASÖTİK BİYOTEKNOLOJİDE İLAÇ HEDEFLEME TEKNİKLERİ Hazırlayan Merve ÇELİK Danışman Doç. Dr. Gökçen YUVALI ÇELİK Bitirme Ödevi Haziran–2014 KAYSERİ i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kurallar ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Merve ÇELİK ii YÖNERGEYE UYGUNLUK “Farmasötik Biyoteknolojide İlaç Hedefleme Teknikleri” adlı bitirme ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ ne uygun olarak hazırlanmıştır. Hazırlayan Merve ÇELİK Danışman Doç. Dr. Gökçen YUVALI ÇELİK Farmasötik Biyoteknoloji Anabilim Dalı Başkanı Yrd. Doç. Dr. Dilşad ONBAŞLI iii “Farmasötik Biyoteknolojide İlaç Hedefleme Teknikleri” adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne uygun olarak hazırlanmış ve Farmasötik Biyoteknooji Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Hazırlayan Merve ÇELİK Danışman Doç. Dr. Gökçen YUVALI ÇELİK Farmasötik Biyoteknoloji Anabilim Dalı Başkanı Yrd. Doç. Dr. Dilşad ONBAŞLI ONAY : Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’ nın…………………tarih ve ………………….sayılı kararı ile onaylanmıştır. …/…/2014 Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan iv TEŞEKKÜR Bu tezin hazırlanmasında bana destek olan ve hiçbir zaman yardımlarını esirgemeyen danışmanım Doç. Dr. Gökçen YUVALI ÇELİK’e, tez çalışmalarımda yardımlarını esirgemeyen çok değerli arkadaşlarıma, hayatım boyunca maddi ve manevi desteğini esirgemeyen aileme sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Merve ÇELİK Haziran 2014, KAYSERİ v FARMASÖTİK BİYOTEKNOLOJİDE İLAÇ HEDEFLEME TEKNİKLERİ Merve ÇELİK Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Farmasötik Biyoteknoloji Anabilim Dalı Bitirme Ödevi, Haziran 2014 Danışman: Doç. Dr. Gökçen YUVALI ÇELİK ÖZET 21. yüzyılda biyoteknolojideki ilerlemeler ve gelişen ilaç teknolojisi sayesinde etkin ilaç tasarımında önemli aşamalar kaydedilmektedir. 19. yüzyılın sonlarında Paul Ehrlich, öne sürdüğü “sihirli mermi” kavramı ile ilaç hedefleme çalışmalarının öncüsü olmuştur. İlacın sadece patolojik bölgede etki göstermesini amaçlayan ilaç hedefleme; ilaç etken maddesinin kimyasal yapısı ve alım şeklinden bağımsız olarak hedef doku ya da organda selektif ve kantitatif toplanma yeteneği olarak tanımlanır. İlaç hedeflemeyle konvansiyonel, biyoteknolojik ve gen kökenli ilaçlar vücudun organ, doku ve hücre gibi spesifik bölgelerine seçici olarak taşınabilmektedir. Bu tezde, güncel ilaç hedefleme teknikleri, ilaç taşıyıcı sistemler ve ilaç hedefleme uygulamalarından bahsedilmektedir. Hastalıkların moleküler ve hücresel biyolojisi daha iyi anlaşıldıkça ve yeni ligantların bulunmasıyla hastalıkların tedavisi daha etkin ve akılcı bir şekilde yapılabilecektir. İlaç hedefleme çalışmalarındaki gelişmelerin ivme kazanması, kontrol altına alınamayan önemli hastalıkların tedavisi konusunda ümit vadetmektedir. Anahtar Kelimeler: İlaç Hedefleme, İlaç Taşıyıcı Sistemler, Nanoteknoloji vi DRUG TARGETING TECHNIQUES IN PHARMACEUTICAL BIOTECHNOLOGY Merve ÇELİK Erciyes University, Faculty of Pharmacy Department of Pharmaceutical Biotechnology Graduation Project, June, 2014 Advisor: Assoc. Prof. Dr. Gökçen YUVALI ÇELİK ABSTRACT In the 21st century advances in biotechnology and developing pharmaceutical technology has enabled significant progress in drug design. At the end of the 19th century, Paul Ehrlich proposed that the "magic bullet" concept has been a pioneer of the study drug targeting. Only the pathological effect of the drug in the region aimed at drug targeting; pharmaceutical active substance in the form of intake of the chemical structure and the target tissue or organ are independently defined as the ability to selectively and quantitatively collected. Through drug targeting; conventional, biotechnologic and genes originated drugs can be transported selectively to specific areas such as organs, tissues and cells. In this project, current drug targeting techniques, drug delivery and drug targeting applications are mentioned. A better understanding of molecular and cellular biology of the disease and with discovery of new ligands, treatment of diseases can be done more effectively and rational. Acceleration of developments in drug targeting studies are promising in treatment of uncontrolled major diseases. Keywords: Drug Targeting, Drug Delivery Systems, Nanotechnology vii İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK ............................................................................... i YÖNERGEYE UYGUNLUK ..................................................................................... ii KABUL ONAY: ......................................................................................................... iii TEŞEKKÜR ............................................................................................................... iv ÖZET........................................................................................................................... v ABSTRACT ............................................................................................................... vi İÇİNDEKİLER ......................................................................................................... vii ŞEKİLLER LİSTESİ................................................................................................. ix TABLOLAR LİSTESİ ................................................................................................ x KISALTMALAR ....................................................................................................... xi 1. GİRİŞ ve AMAÇ ..................................................................................................... 1 2. TARİHÇE ............................................................................................................... 3 3. İLAÇ HEDEFLEME STRATEJİLERİ ................................................................. 4 3.1. İlacın Doğrudan Uygulanması ............................................................................ 4 3.2. Pasif Hedeflendirme ........................................................................................... 4 3.3. Fiziksel Hedeflendirme ....................................................................................... 6 3.4. Aktif Hedeflendirme ........................................................................................... 6 4. İLAÇ HEDEFLENDİRMENİN AVANTAJLARI ................................................ 8 4.1. Spesifik Bölgelere İlaç Taşıma ........................................................................... 8 5. İLAÇ TAŞIYICI SİSTEMLER ............................................................................ 10 5.1. Lipozom ........................................................................................................... 12 5.2. Nanopartiküller ................................................................................................. 13 5.3. Miseller ............................................................................................................ 14 5.4. Dendrimer ........................................................................................................ 15 5.5. Etkin Madde-Polimer Konjugatları ................................................................... 16 5.5.1. PEG-Etkin Madde Konjugatlarının Avantajları .......................................... 16 viii 5.6. Monoklonal Antikorlar ..................................................................................... 17 5.6.1. Monoklonal Antikorların Üretim Yöntemleri ............................................. 18 6. İLAÇ HEDEFLEME UYGULAMALARI........................................................... 21 6.1. Romatoid Artrit Tedavisinde Hedeflendirilmiş İlaç Taşıyıcı Sistemler .............. 21 6.1.1. Pasif Hedeflendirme ................................................................................... 24 6.1.2. Aktif Hedeflendirme .................................................................................. 24 6.2. Kan-Beyin Engelinin Geçilmesi Ve Beyne İlaç Hedeflendirme ......................... 26 6.2.1. Kan Beyin Engeli ....................................................................................... 26 6.2.2. Kan-Beyin Engelinin Geçilmesi ................................................................. 27 6.3. Kanser Tedavisi Ve Moleküler Hedeflendirilmiş Terapi ................................... 29 6.3.1. Moleküler Hedeflendirilmiş Terapi............................................................. 32 6.3.2. Kardiyovasküler Hastalıklarda İlaç Hedefleme ........................................... 35 7. SONUÇ .................................................................................................................. 36 KAYNAKLAR .......................................................................................................... 38 ÖZGEÇMİŞ .............................................................................................................. 42 ix ŞEKİLLER LİSTESİ Şekil 1. Pasif Hedeflendirme Ve EPR Etkisi ................................................................ 5 Şekil 2. Fiziksel Hedeflendirme .................................................................................... 6 Şekil 3. İlacı Hedeflendirmede 4 Temel Eleman ........................................................... 9 Şekil 4. İlaç Taşıyıcı Sistemler .................................................................................... 11 Şekil 5. Lipozomun Yapısı.......................................................................................... 12 Şekil 6. Nanoküre Ve Nanokapsül Yapısı ................................................................... 13 Şekil 7. Nanopartiküllerin Çeşitleri ............................................................................. 13 Şekil 8. Misel Yapısı................................................................................................... 15 Şekil 9. Dendrimer Yapısı........................................................................................... 16 Şekil 10. PEG-İlaç Formülasyonu ............................................................................... 17 Şekil 11. Monoklonal Antikorların Üretimi ................................................................. 19 Şekil 12. Günümüzde Oluşturulabilen Antikor Tipleri ................................................ 20 Şekil 13. Romatoid Artrit Tedavisinde İlaç Taşıma Stratejileri .................................... 25 Şekil 14. Kan Beyin Engeli Yapısı .............................................................................. 26 Şekil 15. Kan Beyin Engelindeki Çeşitli Geçiş Mekanizmaları ................................... 28 Şekil 16. Beyne İlaç Taşıma Stratejileri ...................................................................... 29 Şekil 17. Tümöre İlaç Hedeflendirme ......................................................................... 31 Şekil 18. Antikor-İlaç Konjugatı Etki Mekanizması .................................................... 34 x TABLOLAR LİSTESİ Tablo 1. Romatoid Artrit Tedavisinde Kullanılan İlaç Taşıyıcı Sistemler.................... 24 Tablo 2. Kanser tedavisinde kullanılan hedeflendirilmiş taşıyıcı sistemler .................. 31 Tablo 3. Tirozin Kinaz İnhibitörleri ............................................................................ 33 Tablo 4. Kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar .................................... 34 xi KISALTMALAR ADC : Antikor-İlaç Konjugatı CMT : Özel Taşıma Sistemleri CTLA-4 : Sitotoksik T lenfosit antijen 4 DMARD : Hastalığı modifiye eden antiromatizmal ilaçlar EGFR : Epidermal büyüme faktörü reseptörü EPR : Artan Geçirgenlik Ve Tutunma Etkisi FDA : Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi GK : Glukokortikoidler HER2 : İnsan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 KML : Kronik Miyeloid Lösemi MTX : Metotreksat NP : Nanopartikül NSAII : Nonsteroid Antiinflamatuvar İlaçlar NSCLC : Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanseri RANKL : Reseptör nükleer faktör kappa-B ligand aktivatörü RASF : Romatoid artrit sinoviyal fibroblastlar RASM : Romatoid artrit sinoyal makrofajlar RMT : Reseptör Aracılıklı Taşınma VEC : Vasküler endotelyal hücreler VEGF : Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü 1 1. GİRİŞ ve AMAÇ Yaygın olarak kullanılan ilaçların büyük bir kısmı, vücuttaki aktivitelerini patolojik organ, hücre ya da dokuda selektif dağılarak göstermezler. Genellikle bu ilaçlar bütün bir vücuda dağılarak etki göstermeyi tercih ederler. Dahası, ilaçlar etki göstereceği alana ulaşmak için; organlar, hücreler ve intrasellüler kompartmanlar gibi birçok biyolojik bariyerleri geçmek zorundadırlar. Bu sırada ilaçlar patolojik süreçte yer almayan normal organ ve dokularda birikebilirler. Bu durum gerekli vücut kompartımanlarında ilacın terapötik konsantrasyona ulaşması için; hasta tarafından büyük miktarlarda alınması zorunluluğunu ortaya çıkarmanın yanısıra birçok negatif yan etkinin nedeni olmaktadır. İlaç hedefleme, bütün bu problemlere çözüm getirmektedir. İlaç hedefleme; ilaç etken maddesinin kimyasal yapısı ve alım şeklinden bağımsız olarak hedef doku ya da organda selektif ve kantitatif olarak toplanma yeteneğidir. Bu sayede ilacın konsantrasyonu; hastalıklı bölgelerde yüksek olacak, diğer bölgelerde ise oluşabilecek negatif yan etkileri önleyebilecek şekilde minumum seviyede kalacaktır (1). İlaç hedeflendirilmesinde amaç; farmakolojik ajanın etki bölgesine seçici olarak taşınması, absorbsiyonu ve dağılmasıdır. Bu seçici hedeflendirme ile, istenmeyen yan etkiler azalmakta, en uygun terapötik yanıt elde edilmekte ve yüksek dozlarda toksik etkileri gözlenen maddeler güvenli olarak kullanılabilmektedirler (2). Hedeflendirme ile konvansiyonel, biyoteknolojik ve gen kökenli ilaçlar, vücudun organ, doku ve hücre gibi spesifik bölgelerine seçici olarak taşınabilmektedir. İlaç hedeflendirme alanında yeni ilaç taşıyıcı sistemler olarak lipozomal formülasyon Doxil® (Doksurobisin) ve nanopartikül formülasyonu olan Abraxane® (Paklitaksel) Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi’nin (FDA) onayını almıştır. Ayrıca günümüzde, özgün monoklonal antikorlar ile tümöre hedeflendirme çalışmaları yapılmaktadır. Kolerektal kanser tedavisinde kullanılan Erbitux® (Cetuximab), antianjiojenik tedavide kullanılan Panitumumab (Vectibix®) ve Trastuzumab (Herceptin®) gibi monoklonal antikorlar; 2 Imatinib (Gleevec®), Erlotinib (Tarveca®), Sorafenib (Nexavar®), Sunitinib (Sutent®) gibi küçük molekül yapıda tirozin kinaz inhibitörleri; FDA onayı almış olup klinikte kullanılmaktadırlar (3). 3 2. TARİHÇE Paul Erhlich'in fikirleri kemoterapi ve daha genel olarak farmakolojideki yeniliklere kilometre taşı olmuştur. Erhlich'in "reseptör" kavramı fikirlerinin temelini oluşturur. Erhlich, ilaçların kimyasal bileşimlerine göre yönlendirildikleri hücrelere karşı hareketleri ve afinitelerine yönelik çalışılmaları gerektiğini öne sürmüştür. Erhlich'in amacı, patojenik organizmalara spesifik afiniteleri olan kimyasal bileşikler tasarlamaktı, (antitoksin-toksin etkileşmesi gibi) (4). Paul Ehrlich, mikroorganizmalar üzerine çalışırken spesifik mikroorganizmaları mikroskopta daha görünür kılmak için onları boyayabilecek kimyasalları araştırdı. Araştırmasında bazı kimyasalların bakteriyi boyayabilmesinin yanısıra bakterilerle savaşabileceği sonucuna vardı. Bu kimyasalları "sihirli mermiler (magic bullets)” olarak adlandırdı. Ehrlich, frengi hastalığının tedavisinde kullanılan "Salvarsan” (Asfenamin) isimli ilacın bu hastalık etkenine olan seçici etkinliğini kanıtlayarak ilk sihirli mermisini geliştirmeyi başardı (2, 5). Paul Erhlich'in "Sihirli mermi" kavramı iki kısımdan oluşur: İlki; hedefi tanıyıp bağlamaktan sorumlu iken, ikincisi bu hedefte terapötik etkiyi gerçekleştirir. Günümüzde, sihirli mermi kavramı birbiriyle ilişkili üç kısımdan oluşur: ilaç; hedefleme parçası, herbir hedefleme parçasına düşen ilaç molekülünün sayısını artırmak amacıyla kullanılan farmasötik taşıyıcılar. Farmasötik taşıyıcılar; çözünebilen polimerler, mikrokapsüller, mikropartiküller, hücreler, hayalet hücreler, lipoproteinler misellerdir. Bunların hepsi tek yönde ya da başka yönde hedeflendirilebilir (1). ve 4 3. İLAÇ HEDEFLEME STRATEJİLERİ a) Etkilenmiş bölgeye ilacın direkt uygulanması (organ, doku) b) Geçirgen vaskülarite ile ilacın pasif olarak birikmesi (Pasif Hedeflendirme) c) Hedef bölgede tümör ya da inflamasyon gibi anormal pH ya da sıcaklığa bağlı fiziksel hedeflendirme d) Etkilenmiş bölgeye karşı yüksek spesifik afiniteye sahip vektörlerin kullanımı (Aktif Hedeflendirme) (1). 3.1. İlacın Doğrudan Uygulanması Bazı durumlarda, ilaç hedefleme basit bir yolla başarılabilir. İlaç doğrudan patolojik bölgeye uygulanır. Bu yaklaşımın başarılı örneklerinden bazıları; artrit tedavisinde eklemlerin içine doğrudan hormonal ilaç uygulaması ve trombusun sebep olduğu miyokardiyal enfarktüsün tedavisinde kullanılan trombolitik enzimlerin doğrudan koroner damarlar arasına uygulanmasıdır (1). 3.2. Pasif Hedeflendirme Pasif hedeflendirme genel olarak doğal fizyolojik süreçler ve faktörler aracılığıyla belli bölgelere ilacın taşınmasıdır. Pasif hedeflendirme ilaçları gerekli bölgeye taşımak için normal ve patolojik dokular arasındaki anatomik farklılıklardan faydalanır. Yapılan araştırmalarda bazı durumlarda (tümör hücreleri gibi) kan damarları çeperlerinin geçirgenliğinin arttığı görülmüştür. Tümörün gevşek damarlanma göstermesi sayesinde kan damarları çeperlerinden ilaç taşıyıcı sistem interstisiyuma kendiliğinden penetre olur. Bu durum artan geçirgenlik ve tutunma etkisi(EPR etkisi) olarak adlandırılır (2, 6). 5 EPR etkisi sadece tümör hücrelerinde değil aynı zamanda inflamasyon oluşan bölgelerde de gözlenmiştir. Maeda ve arkadaşları enfeksiyon ya da inflamasyonlu bölgelerde aşırı bradikinin salınımının EPR etkisini ortaya çıkardığını göstermişlerdir. Enfeksiyona dayalı ve tümör hücresindeki EPR etkisinin arasındaki tek fark ilacın tutunma zamanı süresidir. Normal hücrede enfeksiyon meydana geldiği zaman tutunma süresi kanserli hücreden daha azdır, çünkü lenfatik drenaj sistemi hala çalışmaktadır, bu sayede enfeksiyon birkaç gün içinde dağılabilir. Buna karşın, makromoleküler ya da lipit yapıdaki ilaçların kanserli hücrede tutunması haftalar sürebilir. EPR etkisinden çeşitli terapötiklerin etki göstereceği bölgeye taşınmasından oldukça faydanılmıştır. Birçok çalışma pasif hedeflendirmenin mekanizmasını destekleyici bulgular öne sürmüştür. 1980 ve 1990’larda birçok pasif hedeflendirme mekanizmasına dayalı nanotaşıyıcılar tasarlanmıştır. Örneğin lipozomal formülasyonda tasarlanan doksorubisinin (DOXİL), serbest doksorubisinle karşılaştırıldığında 6 kat daha etkili olduğu gözlenmiştir (7). Şekil 1. Pasif hedeflendirme ve EPR etkisi (8) 6 3.3. Fiziksel Hedeflendirme Bu hedefleme mekanizması ise farklı doku ve organlarda lokal sıcaklık artması ve/veya asidozla patolojik olayların oluşmasına dayalı fiziksel hedeflemedir. Normal doku ile tümör dokusunun pH’ları arasındaki fark da dikkat çekicidir. Örneğin; pH’ya duyarlı salım yapan nanopartiküller, bu dokularda yüksek oranda birikebilecek ve burada pH nedeni ile daha fazla salım yapabileceklerdir (8, 9). Şekil 2. Fiziksel Hedeflendirme (9) 3.4. Aktif Hedeflendirme Aktif hedeflendirme ilaç taşıyıcı sistem ile hedef hücreler arasındaki spesifik etkileşimler, kısaca ligand-reseptör etkileşimleri olarak tanımlanır. Aktif Hedeflendirmenin esası, antikorlar ve peptidler gibi hedef yapıya yönlendirilen reseptör yapılarına spesifik bir şekilde bağlanabilen hedeflendirilmiş ligandların kullanımına dayanır. Tümör hücrelerine aktif hedeflendirmede kullanılan ilaç taşıyıcı sistemlerden hedeflendirilmiş ligandlara örnek olarak folat, transferrin, galaktozamin verilebilir. Aktif hedeflendirmenin başarısı, hücre yüzey reseptörlerine yüksek afinite gösteren ve uygun konjugasyon oluşturmada kimyasal modifikasyonlar gösteren hedeflendirme araçlarının doğru seçimiyle sağlanır. Aktif hedeflendirme, ligand-reseptör, antijenantikor etkileşimleriyle ya da aptamerlerin hedeflendirilmesiyle patolojik bölgede yoğunlaşmış çeşitli moleküllerin patolojik hücreleri tanımlamasıyla başarılabilir. Aptamerler terapötiklerin aktif hedeflendirilmesinde faydalanılan hedefe yüksek afinite ile selektif olarak bağlanan DNA ya da RNA oligonukleotid sekanslarıdır. 7 Hedeflendirilen terapötik ajan; hücre ya da doku spesifik ligandla birleşebilen taşıyıcı yardımıyla, patolojik yapıda yüksek miktarda ilaç birikimini tercih eder. Böylece, farklı hedefleme ligandlarıyla birleşebilme yeteneğine sahip olmasının yanısıra, büyüklükleri değişebilen nanosistemler fizyolojik bariyerlerin aşılmasında ve ilacın etkin hücresel alımında mükemmel fırsatlar sunabilirler. Çeşitli nanosistemler hücresel alımda normal ilaçlardan daha yüksek konsantrasyonlara ulaşabilirler. (6,7, 10) 8 4. İLAÇ HEDEFLENDİRMENİN AVANTAJLARI İlaç hedeflendirmenin avantajları; yan etkilerin büyük bir bölümünün ve dozun azaltılarak vücutta patolojik bölgelere veya özel hücrelere etken maddenin taşınması, öncelikle girilemeyen bölgelere ve hedeflere etken maddelerin ulaşması (örneğin, intrasellüler bölgeler, virüsler, bakteriler, parazitler), farmakolojik reseptöre bağlı olarak, etki bölgesine ulaşıncaya kadar, ilacın dozlama sıklığı ve hızında azalma sağlamasıdır. Bu sayede; ilaç uygulama protokolleri basitleşecek, terapötik etkiye ulaşmak için gerekli ilaç miktarının azalmasının yanısıra tedavi maliyetleri düşebilecektir (1). Vücutta ilacın seçici olarak taşınmasının iki yaşamsal yararı vardır: İlacın, etki bölgesi veya bölgelerinde, istenen hızda etkinliği bakımından en uygun etkileşmeyi sağlamaktadır. Buna eşdeğer önemde olan ikinci yararı ise, etken maddenin dozunun azaltılması ve etken maddenin sadece hedef organa dağılımıyla sınırlandırılmasıdır. Böylece oluşabilecek herhangi bir yan etki veya yan etkiler büyük oranda minimuma indirilebilecek, bölgeye özgü ilaç taşınması ilacın terapötik indeksini belirgin bir şekilde iyileştirebilecektir. Hedeflendirilen ilaçlar, bazı kolay kontrol edilemeyen intrasellüler enfeksiyonları (örneğin AIDS hastalığı), merkezi sinir sistemi hastalıkları, immun sistem hastalıkları, kanser ve kardiyovasküler hastalıklarda yarar sağlayacaktır (2). 4.1. Spesifik Bölgelere İlaç Taşıma Yeni sistemlerin tasarımı ve geliştirilmesi sırasında, hedeflendirmenin imkanları ve güçlükleri tartışılmaktadır. Bu konuda dört temel elemanın aralarındaki ilişkinin tam olarak bilinmesi yararlıdır. Bunlar; İlaç, hedef, hastalık ve taşıyıcı sistemdir (2). 9 Şekil 3. İlacı Hedeflendirmede Dört Temel Eleman (2) İlaç hedefleme sistemlerinde; etkin ilaç geliştirilmesi seçiciliği arttıracak olan, uygun mekanizmaların anlaşılmasına bağlıdır. Bu mekanizmalar; biyokimyasal, fizyolojik ve immunolojik olabilmektedir. Bu sebeple ilaç hedefleme sistemleri geliştirme araştırmaları birbirine geçmiş durumda olup, multidisipliner çalışmayı gerektirmektedir. İlaç moleküllerinin, özel bölgelerde belirli reseptörler üzerinde veya vücudun belirli dokularında etkileri vardır. Özel reseptör ile ilaç molekülünün etkileşmesi, farmakolojik cevabı yükseltebilecek ve bazı durumlarda da klinik yararı yönüyle ümit verici olacaktır. Normal yol ile ilaç verildiğinde (oral veya injeksiyon yolu ile) ilaç bütün vücuda yayılabilecektir. Bu arada ilişki sadece istenen bölgede olmayacaktır, diğer bölgelerde etkilenebilecek, istenmeyen reaksiyonlar meydana gelebilecek ve bunun yanısıra istenmeyen yan etkiler doğabilecektir. İlaçtan gözlenen yarar, ancak ilaç molekülleri istenen bölgeye hedeflendirildiğinde sağlanabilecektir (2). 10 5. İLAÇ TAŞIYICI SİSTEMLER İlacın etki göstereceği yapıya taşınması farmasötik ve biyoteknolojik endüstrilerde ana sorunlardan birini oluşturmaktadır. Bu nedenle ilaç taşıyıcı sistemler her zaman araştırmacıların ilgisini çeken bir alan olmuştur. Biyoteknolojideki yeni gelişmeler ve bu alanlarla ilişkili diğer bilimlerin araştırmaları birçok yeni ilacın keşfine ve rasyonel bir şekilde dizaynına yardımcı olmaktadır. Fakat ilaçların çoğu zayıf çözünürlük, yüksek toksisite, yüksek doz, zayıf çözünürlüğe bağlı ilacın birikmesi, nonspesifik taşınma, in vivo degregasyon ve kısa yarı ömürleri yüzünden kısıtlanmış durumdadır. Günümüzde, ilaçların artan problemlerinin en aza indirgenmesinde ve yeni gelişmeleri klinik etkinliğe dönüştürmek amacıyla çeşitli bilim dallarından birçok araştırmacı spesifik yeni ilaç taşıyıcı sistemler geliştirme çalışmalarında yer almaktadır. Hedeflendirilmiş ilaç taşınması, biyoaktif ajanın belli hızda belli bir yapıya spesifik olarak serbestlenmesi olarak tanımlanır. Hedeflendirilmiş ilaç taşıyıcı sistemler ilaçları daha etkili ve günümüzdeki ilaçlara nispeten daha pratik olarak iletir, hasta uyuncunu artırır, ilacın yarılanma ömrünü uzatır, sağlık harcamalarını azaltır. Bu yüzden, patolojik hücre, doku ya da organa ilaçları selektif taşıyabilen tekniklerin gelişmesi günümüzde ilaç araştırmalarının en önemli alanlarından biri olmaktadır. Nanoteknoloji alanındaki gelişmeler özellikle klinikte birçok uygulamaları bulunan nanopartiküller(NP) ilaç sektöründe önemli bir etki bırakmıştır. Nanoteknoloji lipozomların ve nanotaşıyıcıların (nanopartiküller, nanokapsüller, miseller ve dendrimerler) içindeki terapötik ajanların formülasyonuna odaklanır. Bu formülasyonlar hastalıklı yapıya hedeflendirilmiş ilaç taşınmasını sağlar. kullanılabilme Nanopartiküllerin potansiyellerine sahip birçok olmaları hastalığın sebebiyle tanı ve tedavisinde ilaç taşıyıcı sistem teknolojisinde yakın zamanda daha fazla yer alacağı düşünülebilir. Çeşitli bilim dalları özellikle sağlık alanındaki nanoteknoloji uygulamalarının yaygınlaşıp yeni ilaçların geleneksel ilaçların yerini alması süreci gittikçe hızlanmaktadır. Bu süreçte; nanoteknoloji ve biyoteknoloji farmasötik endüstrilerce üretilmiş sayısız ilacın 11 geliştirilmesine ön ayak olmaktadır. Etkin madde parçalanmasını ve kaybını en aza indirmek, zararlı yan etkilerini önlemek, biyoyararlanım ve etki yerlerinde bulunan oranlarını artırmak için, çeşitli etken madde salım sistemleri ve hedefleme sistemleri geliştirilmiştir. Bu sistemlerden bazıları lipozomlar, nanopartiküller, etkin maddepolimer konjugatları ve polimerik misellerdir ( 6,7). a)Makromoleküler konjugatlar b)Partiküler ilaç taşıyıcıları(10) Şekil 4. İlaç Taşıyıcı Sistemler (11) 12 5.1. Lipozom Lipozomlar 1960’larda keşfedilmiş, lipozomal formülasyonda doksorubisin(Doxil) FDA onaylı olarak 1990’larda antikanser ajanı olarak tedaviye sunulmuştur. Lipozomlar, büyüklüklükleri nanometre ve birkaç mikrometrelere kadar değişen fosfolipid çiftkatman içeren biyouyumlu, non-immünolojik geridönüşümlü veziküler yapılardır. Lipozomlar, çok yönlülüğü ve terapötik etkiyi güçlendirmede ilaçların formülasyonunda önemli bir rol oynadığı için büyük ilgi uyandırmıştır. Zayıf çözünürlük, kısa yarılanma ömrü, zayıf biyoyararlanım, çeşitli ilaçların güçlü yan etkileri gibi çeşitli problemler lipozomla büyük ölçüde aşılabilmiştir. Bu sayede geliştirilen güvenilirlik ve efikasite antitümöral ajanlar, antiviraller, antimikrobiyaller, aşılar, gen terapötiklerini içeren geniş ilaç sınıfları için başarılmıştır. Şu anda farmasötik bilimciler tarafından lipozomlar, ilaçların toksisite ve yan etkilerini azaltmak amacıyla kullanılmaktadır. Tümörlü dokularda vasküler permeabiliteyi arttırabilen lipozomlar, özellikle kanser gibi çeşitli hastalıklarda kullanılmaktadır (8,12, 13). Şekil 5. Lipozomun yapısı (13) 13 5.2. Nanopartiküller Nanopartiküller; doğal ya da sentetik yapıdaki polimerlerle hazırlanan, boyutları 101000 nm arasında değişen, hazırlama yöntemine göre nanoküre veya nanokapsül olarak adlandırılan, etkin maddenin partikül içinde çözündürüldüğü, hapsedildiği ve/veya yüzeye adsorbe edildiği yada bağlandığı matriks sistemlerdir. Nanokapsüller veziküler sistemlerdir, ilaç bir kaviteye hapsedilir ve bir polimer membran ile çevrelenir. Nanoküreler ise matriks sistemlerdir, burada ilaç fiziksel olarak ve uniform olarak disperse edilmiştir (14). Şekil 6. Nanoküre ve nanokapsül yapısı (14) Şekil 7. Nanopartiküllerin çeşitleri (14) 14 Doğal yada sentetik polimerlerin kullanılması ile elde edilen; ilaçların yanı sıra proteinler, peptitler ve genlerin de ilgili dokuya hedeflendirilmeleri için kullanılan nanopartiküllerin sağladığı avantajlar iki temel özelliklerinden ileri gelmektedir. Bu özelliklerinden birincisi, nanopartiküllerin küçük partikül boyutlarına sahip olmasıdır. Böylece küçük kapilerlerden geçerek hücrelere alınırlar ve hedef bölgede etkin madde birikmesini sağlarlar. İkincisi ise, nanopartiküllerin hazırlanmasında biyoçözünür materyallerin kullanılmasıdır. Biyoçözünebilen malzemeler günler hatta haftalar süren periyotlarda hedef dokuda kontrollü etkin madde salınımı sağlamaktadırlar. Tüm bunlara ek olarak nanopartiküller; ilaçların/proteinlerin yada peptidlerin stabilitesinin artmasını sağlarlar, kolaylıkla sterilize edilebilirler, etkin madde yükleme kapasiteleri yüksektir ve bu şekilde, etkin maddenin hücre içi dağılımı artar. Bu sayede oral yolla ilaç uygulamada nanopartikül şeklinde verilen ilacın salım ve biyoyararlanımı artar (14). 5.3. Miseller Misellerin, morfolojik olarak hidrofobik bloklardan meydana gelen çekirdek ve hidrofilik polimer zincirleriyle dayanıklı hale getirilmiş koronadan (bir misel yapısındaki amfifilik kopolimerlerin hidrofob uçlarını tanımlayan terim) oluşan küresel partiküller olduğu kabul edilmektedir. İlaç taşıyıcı sistemler olarak miseller; çözünürlüğü düşük etkin maddeleri çözünür hale getirmekte ve böylece biyoyararlanımlarını artırmaktadırlar. Gerekli bölgede etkin maddenin toplanabilmesini sağlamak için vücutta yeterli derecede uzun bir süre kalabilmektedirler. Nanometre boyutlarında büyüklüğe sahip olmaları, onların zayıf damarlanmanın olduğu bölgelerde birikmelerine olanak sağlamaktadır. Miseller spesifik ligandlara bağlanarak hedeflendirilebilmektedirler. Büyük miktarlarda, kolaylıkla ve tekrarlanabilir bir şekilde üretilebilmektedirler. İçlerindeki etkin maddeyi biyolojik ortamda inaktivasyondan koruyabilmektedirler, istenmeyen yan etkiler bu sayede gözlenmemektedir (6). 15 Şekil 8. Misel yapısı (15) 5.4. Dendrimer Dendrimerler tekrar eden, dallanmış, küre şeklindeki geniş moleküllerdir. Karakteristik özellikleri, iç içe girmiş yapıları, reaktif de olabilen çok sayıdaki uç grupları, dalları arasına çeşitli moleküllerin ilave edilebilmesidir. Dendrimer, bir çekirdek, çekirdek etrafındaki dallanma birimleri ve dallanmış fonksiyonel grup olarak da adlandırılan yüzey gruplarından oluşur. Dendrimerlerin çeşitliliği fonksiyonel gruplarla sağlanmaktadır. Dallanma birimleri ise dendrimerlerin tekrarlı bir şekilde büyümesini sağlamaktadır. Dendrimerlerin eş yüzey grupları, mükemmel kapsüllenme özellikleri ve büyük oranda kontrol edilebilir kimyaları ile belirli ilaç taşıma uygulamalarında oldukça uygundur. Yüzey gruplarına bağlı olarak ilaç moleküler dendrimerin içine yüklenebilir. Dendrimerler ya dendritik yapı içinde ilaç enkapsülasyonu ile ya da elektrostatik veya dendrimerin kovalent bağlarla ilacın en sonundaki fonksiyonel gruba etkileşimi ile ilaç taşıyıcı sistem olarak işlev görebilmektedir (16). 16 Şekil 9. Dendrimer yapısı (17) 5.5. Etkin Madde-Polimer Konjugatları Peptid-protein yapısındaki büyük biyolojik moleküllerin ilaç etkin maddesi olarak kullanımı her geçen gün artmaktadır. Peptid-protein maddelerin çoğu oral yolla alındığında midede parçalanmakta veya enjekte edildiğinde plazma yarı ömürleri çok kısa olmaktadır. Bu maddelerin vücuttaki taşınma ve farmakokinetik problemlerinin çözümlenebilmesi amacıyla araştırmacılar polimerler üzerinde yoğunlaşmışlardır. Bu polimerler PCL ( polikaprolakton), PE(polietilen), PEG (polietilenglikol), PEO( polietilen oksid), PLA (polilaktikasit), PLGA (poli(laktik-ko-glikolik asit) olarak sıralanabilir. Günümüzde, polietilen glikol(PEG) peptid -protein ilaçların formülasyonunda en fazla kullanılan polimerdir (18, 19, 20). 5.5.1. PEG-Etkin Madde Konjugatlarının Avantajları 1. PEG, protein yüzeyini sterik engellemeyle maskelemekte ve degrade edici ajanlara karşı korumaktadır. 2. Polipeptidin moleküler büyüklüğünü artırmakta ve bunun sonucunda renal ultrafiltrasyonu azalmaktadır. 17 3. Antikor veya antijen işleyici hücrelerin teması da PEG zincirlerince engellenmektedir. 4. Protein immünojenisitesi azalmakta veya elimine edilmektedir. 5. PEG fizikokimyasal özelliklerini bağlandığı peptit veya nonpeptit moleküle taşımakta ve böylece o maddenin biyodağılım ve çözünürlük özellikleri değişmektedir. 6. Enzim ve biyoaktif maddeler organik çözücü veya sulu çözeltilerde çözünmektedir. 7. In vivo olarak PEG-protein konjugatının atılımını ve kandaki sirkülasyon süresini uzatmaktadır. 8. Protein ve biyoaktif maddelerin fizyolojik özelliklerini stabilize etmektedir. 9. Çeşitli etkin maddelerin farmakokinetik özellikleri iyileştirilmektedir. 10. Tümörlü dokulardaki birikimi artırmaktadır (19). Şekil 10. PEG-ilaç formülasyonu (19) 5.6. Monoklonal Antikorlar Monoklonal antikorlar (MoAb), sonsuz bölünme yeteneğine sahip tümör hücreleriyle antikor üretebilen memeli hücrelerinin kaynaştırılmasıyla, sürekli olarak antikor üreten “hibridoma” adı verilen hücrelerden elde edilirler. Bu hücreler tek bir tip hibrid hücreden türedikleri için de “monoklonal hücreler” olarak adlandırılırlar. Monoklonal antikorlar biyolojik materyallerin teşhis, saflaştırma ve analizlerinde ayrıca kanser ve bazı otoimmün hastalıkların tanı ve tedavisinde, organ nakillerinde doku reddinin 18 önlenmesinde kullanılabilirler. Monoklonal antikorlar ilk olarak Köhler and Milstein tarafından 1975 yılında antijenle immünize edilmiş farelerin B hücreleri ve myelom kanser hücrelerinin oluşturdukları hibridomalardan elde edilmiştir. Monoklonal antikorların avantajı, kimyasal kökenli bir ilacın geliştirilmesine göre daha az zaman alması bu sayede maliyetinin daha ucuz olmasıdır. Ayrıca diğer ilaçlara nazaran toksik etkilerinin daha az olması bu ilaçları cazip kılmaktadır (21, 22, 23). 5.6.1. Monoklonal Antikorların Üretim Yöntemleri Bu yöntemin esası; fareye antijen verilmesi sonucu oluşturulan antikorlara, sonsuz bölünme yeteneği kazandırılarak kültür ortamında istenen antikorları üretecek hibrid hücreler geliştirilmesidir. 1. Fareye antijen verilmesinden sonra, antikor üreten B lenfositler dalaktan toplanır. 2. Fareden alınan B lenfosit hücreleri, sonsuz üreme potansiyeline sahip hücrelerle kaynaştırılır. 3. Kültür ortamında hibridoma adı verilen hücreler elde edilir. Kaynaştırılamayan hücreler, bu aşamada ölür. 4. Hibridomalar ayrı ayrı kültür ortamına alınır ve bölünerek çoğalmaları sağlanır. 5. Orjinal antijene bağlanma özelliğine sahip antikoru üreten hibridoma kültürü seçilir. 6. Seçilen hibridomalar, laboratuvar koşullarında ya da farenin vücudu içerisinde çoğaltılır. 7. En son işlem olarak, antikorlar saflaştırılır (23). 19 Şekil 11. Monoklonal antikorların üretimi (23) 20 Ancak bu özel hibridomalar, insan bağışıklık sistemi tarafından “yabancı”(antijen) olarak algılanan fare kökenli antikorların oluşumuna neden olurlar. Bu antikorlara karşı insanda oluşan anti-fare antikorları sebebiyle verilen antikorlar bağışıklık sistemi tarafından etkisizleştirilir. Ayrıca vücutta birçok komplikasyona sebep olan HAMA cevabı oluşmasına neden olur. Bu yüzden, hem HAMA cevabının oluşmasını hem de fare antikorlarının etkisizleştirilmesini önlemek amacıyla, fare monoklonal antikorlarının insanlaştırılması veya tamamen insansı olan monoklonal antikorların geliştirilmesi önemlidir. İlaç üreticileri tarafından immün cevabı azaltmak amacıyla çeşitli tekniklerle kimerik antikorlar, insansı antikorlar ve tamamen insansı antikorlar geliştirilmiştir (23). Şekil 12. Günümüzde oluşturulabilen antikor tipleri(24) 21 6. İLAÇ HEDEFLEME UYGULAMALARI -Tümörlere toksik ilaçların taşınımı Sistemik uygulamada yüksek toksik etki oluşturan ilaçların kullanımı Örneğin; güçlü radyoanüklidler, hücresel toksinler, düşük dozda kullanılması güvenli olan ilaçlar -Genetik düzeltmeler için hedef hücre tipine DNA vektörlerinin taşınımı -Vasküleriteye hedefleme Kanser tedavisi -Tümörlerin etrafında oluşan yeni damar yolaklarına hedefleme Pulmoner, kardiyovasküler, ve inflamatuar hastalıklar -Patojenle enfekte hücrelere hedefleme Hücre yüzey molekülü ifade değişikliklere uğrayan enfekte hücreler -Kan-beyin bariyerinin geçilmesi (25) 6.1. Romatoid Artrit Tedavisinde Hedeflendirilmiş İlaç Taşıyıcı Sistemler Romatoid artrit(RA); el ve ayakların küçük eklemleri başta olmak üzere tüm sinovyal eklemleri simetrik olarak tutabilen, enflamasyonla seyreden, sebebi bilinmeyen kronik otoimmün bir hastalıktır. Genellikle tam iyileşme gözlenemediği için tedavide amaç, semptom ve bulguları baskılamak, eklemlerin fiziksel fonksiyonunu düzeltmek ve günlük yaşam aktivitelerinin sürdürülebilmesini sağlamaktır (26, 27). Hastalığın geleneksel tedavisinde kullanılan ilaçlar; nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), kortikosteroidler, hastalık modifiye edici ajanlar (DMARD), bazı biyolojik ajanlar ya da hastalığın evresine göre bu ilaçların kombinasyonundan oluşmaktadır. 22 NSAİİ’lar(aspirin ve diğer salisatlar vb.), eklem ağrısını ve şişliğini azaltmak ve eklem hareket kabiliyetini iyileştirmek amacıyla kullanılsalar da, hastalık seyrini değiştiremez ve eklem harabiyetini önleyemezler. Bu nedenle RA tedavisinde tek başlarına kullanılamazlar. Bunların yanısıra uzun dönemde gastrointestinal ve kardivasküler komplikasyonlara, bozulmuş renal fonksiyonlarına yol açabilirler. GK’lar (kortizon, deksametazon, prednizolon, prednizon) RA'ya bağlı semptom ve bulguların baskılanmasında kullanılırlar. Eklem yakınmaları NSAİİ'lerle kontrol edilemeyen hastalarda, yavaş etkili ilaçların etkisi başlayıncaya kadar steroidler kullanılır. Yüksek dozları immünsupresif olmasına rağmen, RA tedavisinde gastrointestinal problemler, artan osteoporoz riski, negatif deri reaksiyonları gibi yan etkileri nedeniyle GK’ların dozu düşük tutulmalıdır. Hastalığı modifiye eden antiromatizmal ilaçlar (DMARD), hastalık aktivitesini kontrol altına alarak eklem hasarını azaltır ya da önler; eklem hareket açıklığını ve fonksiyonlarını korur. Bu ilaçların etkisi birkaç ay içinde başladığı için yavaş etkili ilaçlar olarak da bilinirler. En sık kullanılan DMARD'lar arasında antimalaryalar ilaçlar (hidroksiklorokin (HCQ), klorokin (CQ)), sülfasalazin (SSZ), metotreksat (MTX) ve leflunomid (LEF) ve biyolojik ajanlar sayılabilir. Metotreksat (Mtx); kanser kemoterapisinde sitotoksik ajan olarak geliştirilmiş bir folik asit analoğudur. Diğer kemoterapötik ajanlardan farklı olarak, haftalık olarak verilen düşük dozda MTX tedavisi etkili olarak bulunmuştur. Çoğu hekim tarafından RA tedavisinin birinci tercihi olarak düşünülür. Antiinflamatuar etkisi ön planda, immünosupresif etkisi de ikinci planda olan bir ilaç olarak kabul edilmektedir. MTX’ın, hücresel immüniteyi baskıladığı, sinovyumdaki kollejenaz enzimini azalttığı, sinovyal fibroblastların ve endotelyal hücrelerin proliferasyonunu azalttığı gözlenmiştir. MTX etkinlik yönünden HCQ ve oral altından daha üstündür. Ortalama etkinliğinin başlaması diğer DMARD’lara göre daha hızlıdır. RA tedavisinde ajanlar için altın standart karşılaştırma ilacı MTX'dir ve aktivitesi yüksek hastalarda, MTX yaygın bir şekilde ilk DMARD olarak kullanılmaktadır. Hastalarda görülebilen yan etkileri; GIS’de bulantı, hazımsızlık, karın ağrısı ve bazen ishal, ülser ve kilo kaybı sayılabilir. Karaciğer enzimlerini yükseltebildiğinden MTX düzeyleri hastalarda periyodik olarak incelenmelidir. Bu testlere rağmen siroz ve fibrozis MTX’in ölüme yol açan ciddi yan etkileri olarak bildirilmiştir. Antimalaryal ilaçların romatolojide en yaygın kullanılan iki formu klorokin (Cq) ve hidroksiklorokin (HCq)dir. Hafif RA olgularında veya kombinasyon tedavilerinde tercih edilirler. Sık olmasa da döküntü, karın krampları ve 23 ishal gibi istenmeyen yan etkileri vardır fakat ciddi potansiyel yan etki retinopatidir. Sulfasalazin, aktive olmuş immün hücrelerin konsantrasyonunu ve kandaki romatoid faktör miktar azalttığı gösterilmiştir. Bulantı ve karın ağrısı gibi daha çok tedavinin ilk aylarında görülebilen yan etkileri vardır. Bu yan etkiler, ilaca düşük dozda başlayıp, dozun kademeli olarak arttırılmasıyla azaltılabilir. En önemli yan etkileri lökopeni ve hepatik reaksiyon olup, tedavinin herhangi bir döneminde görülebilir ve bu yüzden ilacın periyodik olarak izlenmesi gerekir. Leflunomid; immünosupresif ajandır. LEF MTX'e göre daha pahalı bir ilaçtır. Bu nedenle, MTX'i tolere edemeyen veya MTX ile tedaviye yanıtı yetersiz kalan hastalarda veya maksimum dozda MTX kullanmasına rağmen tam klinik cevap alınamayan hastalarda tercih edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme gözlendiğinden LEF düzeyleri periyodik olarak takip edilmelidr. Çoğu DMARD ‘ların da farmakokinetik profilleri iç açıcı değildir. Örneğin; oral alımda metotreksat doruk konsantrasyonları, parametrelerdeki yarılanma değişkenlik ömrü bazı oldukça hastalarda değişkendir. gözlenen Farmakokinetik toksisiteye katkıda bulunmaktadır. Biyolojik ajanlar; rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiş etanersept, infliksimab ve adalimumab RA ve diğer birçok inflamatuvar hastalığın tedavisinde kullanılan anti-TNF ajanlardır. RA hastalarının sinovyalarında yüksek düzeylerde bulunan tümör nekroz faktörü (TNF)-α ‘e bağlanarak inflamasyon ve eklem hasarını önlerler. Bu ajanların önemli yan etkileri ciddi enfeksiyona yakalanma riskinin artmasıdır. Azatioprin (AZA), D-penisilamin, altın tuzları ve siklosporin daha az kullanılan DMARD'lardır. Bunlar ciddi nefrotoksik ve hepatotoksik etkileri sebebiyle diğerleri kadar tercih edilmezler (28, 29, 30). İlaç taşıyıcı sistemlerin romatoid artrit tedavisinde kullanımı günümüzde hızla artış göstermektedir. Lipozomlar, nanopartiküller, miseller ve makromoleküler-ilaç konjugatları sayesinde ilacın vücutta dolaşımı sırasında stabilizasyonu ve dolayısıyla membrana geçirgenliği artırılarak pasif hedeflemeyle ilacın pannusta birikme oranı artırılabilir. Ayrıca patolojik bölge hücre yüzeylerindeki spesifik reseptörlere aktif hedeflendirme ajanlarının bağlanmasıyla ilaçlardan yüksek düzeyde terapötik etki sağlanabilir. Pasif ve aktif hedeflendirme stratejilerinin kombinasyonlarıyla tedavide ilacın toksisitesinin önlenmesi ve istenmeyen etkilerinin azaltılması hedeflenmektedir (30). 24 6.1.1. Pasif Hedeflendirme Romatoid artritte inflamasyonlu doku anormal lenfatik drenaj göstermemesine rağmen, yapılan araştırmalarda ilaç taşıyıcı sistemlerin sinovyal dokuda (pannus) selektif biçimde biriktiği gösterilmiştir. Pasif hedeflendirme, tümörlere benzer şekilde pannustaki artmış vasküler permeabilite sayesinde sağlanır. DMARD’lar ve diğer terapötik ajanların etkinliği artırmak için çeşitli ilaç taşıyıcı sistemler geliştirilmiştir. Yapılan araştırmalarda bu sistemler sayesinde hastalığın aktivitesinde ve ilerlemesinde yavaşlama, eklem hasarında ve non- spesifik organ toksisitesinde azalma, ilacın çözünürlüğünde ve stabilitesinde iyileşme gözlenmiştir (30). Tablo 1. Romatoid Artrit Tedavisinde Kullanılan İlaç Taşıyıcı Sistemler (30) Taşıyıcı sistem Taşıyıcı materyal İlaç Polimer-ilaç konjugatı PEG Deksametazon Polimer- ilaç konjugatı HPMA Deksametazon Dendrimer PAMAM Metotreksat Lipozom Fosfolipid Prednizolon Lipozom Fosfolipid Metotreksat Misel PEG-Polikaprolakton Siklosporin A Misel Hidrosipropilselüloz Siklosporin A Nanopartikül PLGA-PEG Betametazon Nanopartikül Siklodekstrin Prednizolon Nanopartikül Altın Tiyomalat Altın tuzları 6.1.2. Aktif Hedeflendirme Pannus dokusunda, romatoid artrit sinovyal fibroblastları(RASF’lar) ve romatoid artrit sinovyal makrofajları (RASM’lar) olmak üzere iki ana hücre tipi bulunmuştur. RASF’lar ve RASM’lar CD44, folat reseptörleri ve integrin gibi aktif hedeflendirmede rol alan yüzey reseptörlerine seçici olarak bağlanırlar. Ayrıca anjiojenik vasküler endotelyal hücreler(VEC’ler) de E-selektin adhezyon molekülünü (CD62) bağlamak üzere dolaşımda mevcut bulunmaktadır. Romatoid artrit için geliştirilen ilaç taşıyıcı sistemler üzerinde yapılan araştırmalar devam etmektedir. Şu anda geliştirilen ilaçlar 25 pasif hedeflendirmeyle etki göstermektedir. Aktif hedeflendirme mekanizmasıyla etki gösteren ilaçlar geliştirilme aşamasındadır. Ayrıca hastalığı kontrol altına almak için inflamasyona yol açan proteinlerin sentezini engellemeyi amaçlayan gen terapisiyle ilgili yapılan çalışmalar umut vericidir. (30) Şekil 13. Romatoid Artrit Tedavisinde İlaç Taşıma Stratejileri RASF:Romatoid artrit sinoviyal fibroblastlar RASM:Romatoid artrit sinoyal makrofajlar VEC:Vasküler endotelyal hücreler (30) 26 6.2. Kan-Beyin Engelinin Geçilmesi Ve Beyne İlaç Hedeflendirme 6.2.1. Kan Beyin Engeli Kan beyin engeli, beynin, patojenlere ve toksinlere karşı geliştirdiği homeostatik bir savunma mekanizmasıdır. Beyin kapilerlerinin luminal yüzeyini oluşturan ve sıkı kavşaklar ile birbirine bağlanan endotel hücrelerinden meydana gelmiştir. Kompleks ve oldukça düzenli yapıdaki kan beyin engeli, periferindeki maddelerin biyokimyasal, fizikokimyasal ve yapısal özelliklerini koruyarak beyin parankiması içine istenen moleküllerin geçişinde bariyer seçiciliğini oluşturmaktadır. Bu bariyer seçici dinamik bir filtre görevi görerek antibiyotikler, antineoplastik ajanlar, peptit-proteinler özellikle de nöropeptitler ve diğer oligo- ve makro-moleküler aktif maddeler gibi çok sayıdaki çoğu suda çözünür aktif maddelerin merkezi sinir sistemine geçişini engellemektedir. Bir aktif maddenin kan beyin engelinden geçebilmesi için; lipitte çözünür olması, fizyolojik pH'da iyonize olmamış durumda bulunması, düşük molekül ağırlıklığına sahip olması, serum proteinlerine düşük oranda bağlanması gerekmektedir (31). Şekil 14. Kan Beyin Engeli yapısı (32) 27 6.2.2. Kan-Beyin Engelinin Geçilmesi Lipofilik, fizyolojik pH’da noniyonize ve düşük molekül ağırlıklı etkin maddeler SSS’ne penetre olmaktadır. Ancak yağda çözünürlüğü zayıf olan, hidrojen bağı yapan fonksiyonel gruplara sahip küçük moleküller ve peptid, protein gibi suda çözünen etkin maddelerin SSS’ne taşınması için çeşitli taşıma stratejileri geliştirilmiştir. Bunlar cerrahi, farmakolojik ve fizyolojik yöntemler olmak üzere üç grupta sınıflandırılabilir. Bu yöntemlerin içeriğini kısaca açıklarsak; sıkı kavşakların ozmotik etki ile açılması, aktif madde modifikasyonları-önilaç (prodrug) kullanımı, beyinde bulunan özel taşıma sistemlerinin kullanılması( CMT), nanopartikül ve lipozom gibi polimerik taşıyıcıların kullanımı. Bu stratejilerden osmotik basınç etkisi ile sıkı kavşakların açılmasında, mannitol ve arabinoz gibi osmotik ajanların uygun konsantrasyonlardaki çözeltileri kullanılarak osmotik yolla sıvı değişimi ile endotel hücreler büzülmekte ve kan beyin engelindeki sıkı kavşaklar geçici olarak açılmaktadır. Aktif maddelerin çeşitli kimyasal maddeler ile lipofilik konjugatları hazırlanarak oluşturulan ön ilaçlar, çok iyi bir penetrasyona olanak veren yüksek lipofilik özellikleri, beyne transportları ve lipofilik endotel engeli kolaylıkla geçmeleri gibi avantajlarının olmasına rağmen ön ilaç tasarımının zorluğu ve yüksek maliyeti nedeniyle uygulanabilirliği fazla olmayan bir yaklaşımdır. Bir diğer strateji olan beyinde bulunan özel taşıma sistemleri (CMT), kanda sirküle eden (devreden) besin ve peptidlerin beyine taşınması için potansiyele sahip bir yoldur. Bu taşıyıcı sistemler, doygunluğa ulaşan, moleküler seçicilik gösteren, beyine çeşitli etkin maddelerin (küçük moleküller, peptidler v. s. ) taşınmasını sağlayan faydalı sistemlerdir. Beyne ilaç hedeflendirmede şimerik peptitler, modifiye edilmiş proteinler ve peptidomimetik monoklonal antikorlar gibi vektörler kullanılmaktadır. Bu sistemlerde kolaylaştırılmış transportun avantajlarından yararlanmak için aktif maddenin peptit veya monoklonal antikora bağlanarak konjugatı hazırlanmaktadır. Hazırlanan konjugat içinde yer alan etkin madde biyolojik aktivitesini devam ettirirken MAb’de reseptöre bağlanıp reseptör aracılıklı taşınma (RMT) aracılığıyla ilacın KBE’den geçişini sağlamaktadır. Bir diğer yöntem ise nanopartiküller ve lipozomlar gibi aktif madde taşıyıcı polimerik sistemlerin tasarımıdır. İlaç polimer içine hapsedilmekte veya yüzeye adsorbe ettirilmektedir. İlave olarak nanopartikül/etkin madde formülasyonu bir sürfaktan( polisorbat 80) ile kaplanmaktadır. Nanopartiküllerin farmakolojik etkisi bu yapıların formülasyonu ile ilgilidir. Kullanılan yüzey etkin 28 maddeler, KBE’nin açılmasına neden olmaktadır. Steiniger ve arkadaşları tarafından 2004 yılında yapılan bir çalışmada doksorubisin yüklü polisorbat 80 kaplı nanopartiküllerin beyin tümörlerine karşı olan aktifliği incelenmiştir. Glioblastomalı ratlar üzerinde yapılan kemoterapi çalışmaları sonucunda polisorbat 80 kaplı nanopartiküllerin kan beyin engelinden geçebildiğini ve taşıdıkları doksorubisinin beyinde terapötik konsantrasyonlara ulaşabildiği belirlenmiştir. Nanopartiküllerin KBE’yi geçmesinde etkili olduğu düşünülen diğer mekanizmalar ise şu şekilde özetlenebilir: Nanopartiküllerin kapiler duvarına adsorbe olması ve artan konsantrasyondan dolayı KBE’yi geçmesi, nanopartiküllerin sıkılaştırılmış kavşakların açılmasına neden olması, nanopartiküllerin endotel hücreler tarafından endositoz yolu ile alınmasıdır. Nanopartikül kullanılarak beyine taşınan ilk etkin madde hekzapeptid dalargin’dir. Bu nanopartiküller ortalama 250 nm büyüklüğünde ve polisorbat 80 kaplı olarak kullanılmıştır (34, 35, 36, 37). Şekil 15. Kan beyin engelindeki çeşitli geçiş mekanizmaları (35) 29 Şekil 16. Beyne ilaç taşıma stratejileri (33) 6.3. Kanser Tedavisi Ve Moleküler Hedeflendirilmiş Terapi Kanser günümüzün en önemli sağlık sorunlarından birisidir. Gelişmiş ülkelerde nüfus artışının yanısıra batı tarzı diyet, sigara ve alkol tüketimi ve fiziksel aktivite azlığının sonucu olarak yeni kanser vakaları gün geçtikçe artış göstermektedir. Kanser; bir hücre hastalığıdır. İnsan vücudu; milyonlarca hücreden oluşur. Büyüyebilmek, ölü hücreleri yenilemek ya da yaralanma sonucu zedelenmiş hücreleri onarmak amacıyla vücudumuz sürekli yeni hücreler üretmektedir. Kanser en kısa tanımıyla, hücrelerin kontrolsüz şekilde çoğalmaları demektir. Anormal şekilde çoğalmaya başlayan bu hücreler bulundukları yerdeki ve hatta uzaklarında bulunan doku ve organları işgal ederek bu bölgelerde işlevsel bozukluklara yol açarlar. Kanserde ölüm oranlarının yüksek olması konunun önemini daha da artırmaktadır. GLOBOCAN 2012 verilerine göre 2012 yılında Dünya’da toplam 14,1 milyon yeni kanser vakası gelişmiş ve 8,2 milyon kansere bağlı ölüm olmuştur. Dünya’da en çok tanı konulan kanserler akciğer (%13, 0), meme (%11, 9) ve kolon (%9, 7) iken kanserden ölümlerin ise en çok akciğer (%19, 4), karaciğer (%9, 1) ve mideden (%8, 8) gerçekleştiği belirtilmiştir. Bu şekilde kanser artış hızının devam etmesi durumunda, dünya nüfusunun artışına ve nüfustaki yaşlanmaya bağlı olarak 2025 yılında toplam 19, 3 milyon yeni kanser vakası olacağı belirtilmiştir. 30 Gerek kanser vakalarının (%56, 8) gerekse de kanserden kaynaklanan ölümlerin (%64, 9) yarısından fazlasının az gelişmiş ülkelerde olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle kanser günümüzde en çok çalışılan konular arasında yer almakta olup, daha etkili ve daha az yan etkili tedavi için araştırmalar devam etmektedir. Kanser tedavisinde şu anda uygulanan yöntemler cerrahi, radyoterapi, kemoterapi ve immünoterapi olarak sıralanabilir. Kanser tedavisinde başarıyı kısıtlayan en önemli faktör, geleneksel tedavide kullanılan antikanser ajanların tümörlü hücre ve dokular için seçici olmamasıdır. Neredeyse, tüm kemoterapötik ajanların normal doku ve organlara yan etki gösterdiği bilinmektedir. Özellikle sisplatin, siklofosfamid, metotreksat, mitomisin, siklosporin gibi antikanser ilaçlarının ciddi nefrotoksisiteye yol açtığı bilinmektedir. Kanser tedavisinin asıl amacı; normal dokuları etkilemeden kanser hücresini yok etmektir. Bu durum ise, kanser hücresinin selektif olarak hedeflendirilmesi ile mümkündür. Tümöre hedeflendirmede ilacın ideal özellikleri; ilacın tümördeki yerleşiminin aktif veya pasif hedeflendirilme ile artırılması, hedeflendirilmemiş dokularda ilacın birikiminin azaltılması, geçiş bölgelerinden olabilecek ilaç sızıntısının en aza indirilmesi, ilacın parçalanmadan korunması, ilacın hedeflenen bölgede istenilen süre boyunca kalabilmesi, ilacın hücre içine alımın kolaylaştırılması, ilaç taşıyıcı sistem bileşenlerinin biyouyumlu ve biyoparçalanabilir olması şeklinde sıralanabilir. Bu amaçla araştırılan değişik formlardaki farmasötik taşıyıcı sistemlerin (lipozomlar, nanopartiküller, etkin maddepolimer konjugatları ve polimerik miseller, dendrimer) doğrudan etkin maddeye bağlanması veya etkin maddeyi hapsetmesi ve bu şekilde ilaçların hedeflendirilmesine olan ilgi gün geçtikçe artmaktadır. Hedeflendirme ile konvansiyonel, biyoteknolojik ve gen kökenli ilaçlar, vücudun organ, doku ve hücre gibi spesifik bölgelerine seçici olarak taşınabilmektedir. Bu seçici hedeflendirme ile, istenmeyen yan etkiler azalmakta, en uygun terapötik yanıt elde edilmekte ve yüksek dozlarda toksik etkileri gözlenen maddeler güvenli olarak kullanılabilmektedirler. Hedeflendirme amacı ile kullanılan yeni ilaç taşıyıcı sistemler pasif ya da aktif hedeflendirme prensibine göre hareket eder. Spesifik olmayan taşıyıcılardan dekstran, albumin, DNA, poliaminoasitler ve diğer polimerler gibi makromoleküller kullanılarak hazırlanan nanopartikül, mikrokapsül, mikroküre ve lipozom gibi sistemler, tümör çevresinde lenfatik drenajın az olmasından kaynaklanan EPR etkisi ve tümör boyutu gibi çevresel özelliklerden dolayı tümörde 31 toplanırlar. Ayrıca kullanılan makromolekülün molekül ağırlığı ve yükü gibi fizikokimyasal özellikleri de tümörde toplanmada etkilidir. Bu sistemler pasif hedeflendirme ile tümörlere yönlendirilebileceği gibi, antikor, ligant, peptit gibi moleküllerle kombine edilerek aktif hedeflendirme amacı ile de kullanılabilirler (3, 38, 39, 40, 41). a)Serbest ilaç enjeksiyonu b)Pasif Hedeflendirme c)Aktif Hedeflendirme (40) Şekil 17. Tümöre ilaç hedeflendirme: Tablo 2. Kanser tedavisinde kullanılan hedeflendirilmiş taşıyıcı sistemler (42, 43) Taşıyıcı İlaç Ticari isim Endikasyon Misel Paklitaksel Genexol Abraxane Nanopartikül AlbuminPaklitaksel Doksurubisin Paklitaksel Paklitaksel Meme,Akciğer,Pankreas Kanseri Metastatik Meme kanseri Polimer-İlaç Konjugatı Transdrug Nanoxel Xyotax Taxoprexin Doxil Doksurubisin Lipozom Daunorubisin Vinkristin ThermoDox Myocet DaunoXome Onco-TCS Marqibo Hepatokarsinoma İleri seviye meme kanseri Meme,ovaryum kanseri Çeşitli kanserler Ovaryum,metastatik meme kanseri,Kaposi Sarkomu Karaciğer Kanseri Meme Kanseri Kaposi Sarkomu Non-Hodgkin Lenfoma Lösemi,Melanoma Onay/Klinik test Faz II-III Onaylandı Onaylandı Faz I Faz II Faz II-III Onaylandı Faz III Onaylandı Onaylandı Onaylandı Faz II 32 6.3.1. Moleküler Hedeflendirilmiş Terapi Moleküler hedeflendirilmiş terapi, spesifik moleküler hedeflere bağlanmak üzere tasarlanmış antikanser ilaçları kapsar.Bu ilaçlar genellikle tümör gelişiminde kritik rol oynayan proteinlere spesifik olarak bağlanarak etki gösterirler. Bu yaklaşım konvansiyel sitotoksik kemoterapiden daha avantajlıdır. Hedeflendirilmiş tedaviyle sitotoksik kemoterapideki önemli bir sorun teşkil eden konak hücre toksisitesi büyük ölçüde elimine edilmiştir. Moleküler hedeflendirilmiş terapi iki kategoride sınıflandırılabilir: küçük moleküller (tirozin kinaz inhibitörleri) ve monoklonal antikorlar. Küçük moleküller (tirozin kinaz inhibitörleri) 800 daltondan küçük organik bileşiklerdir. Bu moleküller hücre membranına kolayca penetre olabilirler. Tirozin kinaz enziminin yol açtığı tümör hücresi çoğalmasını, antiapoptik etkileri, angiyogenez ve metastazı inhibe ederler. Bu moleküller inhibe edici özelliklerinden dolayı “–ib” ekiyle adlandırılırlar. Tirozin kinaz inhibitörlerine örnek olarak imatinib, gefitinib, erlotinib örnek verilebilir. Kronik Miyeloid Lösemi (KML) tedavisinde kullanılan “imatinib”, moleküler hedeflendirme araştırmalarının başarılı çalışmalarından biridir. KML’li hastalarda Philadelpia kromozumuna bağlı BCR-ABL mutasyonu saptanmıştır. Yapılan çalışmalarda imatinib normal hücrelere zarar vermeden sadece BCR-ABL mutasyonu içeren miyeloid hücrelere bağlanarak çoğalmasını engellediği gözlenmiştir. Ayrıca sitotoksik kemoterapiyle karşılaştırıldığında yan etkiler daha az gözlenmiştir. Monoklonal antikorlar, insanlaştırılmış antikorlardan tasarlanan ve kanser hücrespesifik antijenlere bağlanan moleküllerdir. Monoklonal antikorlar “–mab” ekiyle adlandırılırlar. Katı tümörlerin tedavisinde kullanılan bevazicimumab, cetuksimab, panitumumab, rituksimab, ranibizumab ve transtuzumab gibi monoklonal antikorlar FDA tarafından onaylanmıştır. Bevacizumab ve Ranibizumab vasküler endoteliyal büyüme faktörü(VEGF)’ yi hedef alır. Bevacizumab kolorektal kanser, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC), metastatik renal kanser ve glioblastomada kullanılmaktadır. Ranibizumab ise diyabetik maküler ödem tedavisinde kullanılmaktadır. Trastuzumab, HER2/neu reseptörü hedef alır ve HER2-pozitif metastatik meme kanserinde kullanılır. Cetuksimab, epidermal büyüme faktörü reseptörünü (EGFR) hedef alır. Kolorektal kanser ve NSCLC tedavisinde kullanılır. Rituksimab, B hücrelerindeki CD20’yi hedefler non-Hodgkin lenfomada kullanılır. Monoklonal antikorların diğer bir uygulaması antikor-ilaç konjugatı (ADC) halinde ilaç 33 taşıyıcı sistem olarak kullanılmasıdır. Monoklonal antikor kanser hücresine bağlanır. Antikor-sitotoksik ilaç konjugatı, tümör hücresinin intrasellüler membranından geçiş yapar ve bu sayede hücre ölümü gerçekleşir. Bu teknoloji, sadece kanser hücrelerini hedef alarak dolayısıyla sitotoksik ilacın potansiyel yan etkilerini en aza indirgeyerek geniş terapötik aralık sağlar. 2013 ‘de, Ado-trastuzumab emtansin (T-DM1) FDA tarafından HER2-pozitif metastatik meme kanserinde onaylanmıştır. Öte yandan, hedeflendirilmiş antikor tedavisini kısıtlayan birtakım faktörler bulunmaktadır. Antikorların büyük boyutlu olmaları, hedef bölgede düşük penetrasyonu, karaciğer ve RES (Retiküloendotelyal Sistem) tarafından özgün olmayan alımları, bu tip moleküllere ilişkin en önemli sakıncadır. Bunun sonucunda, tümöre zayıf penetrasyon ile karaciğer ve kemik iliğinde dozun sınırlanmasına yol açan toksisite görülebilir. Antikorların; radyonüklit, sitotoksik ilaç ve toksinlerin tümör bölgesine taşınması için kullanımında bu kısıtlayıcı faktörler etkili olabilir. Antikor hedeflendirilmesinde çıkan sorunları azaltmak açısından, peptitler tümöre hedeflendirmede mükemmel alternatifler olarak düşünülmektedir. Peptitlerin antikorlara göre küçük boyutlu olmaları, kimyasal olarak dayanıklı ve türevlendirmeye uygun olmaları ile genel olarak RES’e yakalanmamaları gibi üstünlükleri bulunmaktadır. Ayrıca; kanser hücrelerine özgü aminoasit dizilimine sahip peptitler ile kanserde hedeflendirme mümkün olabilmektedir. Faj sunumu tekniği kullanılarak elde edilen aminoasit dizilimleri ile belirlenen peptitlerin, çeşitli ilaç veya ilaç taşıyıcı sistemler ile kombine edilerek kanser hücrelerine seçici olarak hedeflendirilebildiği çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir (3, 45, 46, 47). Tablo 3. Tirozin Kinaz İnhibitörleri (45) 34 Şekil 18. Antikor-İlaç Konjugatı Etki Mekanizması (44) Tablo 4. Kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar; EGFR: Epidermal büyüme faktörü reseptörü, HER2: İnsan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2, CTLA4: Sitotoksik T lenfosit antijen 4, VEGF: Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü, RANKL: Reseptör nükleer faktör kappa-B ligand aktivatörü (44, 47) 35 6.3.2. Kardiyovasküler Hastalıklarda İlaç Hedefleme Kalp ve akciğerlere ilaç hedeflemenin dolaşım sisteminden ayrıldığını düşünmek gerçekte mümkün değildir. Kalp ve akciğer hastalıkları kan damarları dolayısıyla dolaşım sistemiyle yakından ilişkilidir. Örneğin; miyokard enfarktüs gibi kalp hastalıkları genellikle koroner kan damarlarındaki trombozis ya da aterosklerozisden kaynaklanır. Pulmoner tromboembolizm; pulmoner arterdeki trombotik tıkanma sonucu oluşur. Günümüzde trombolitik terapinin etkinliğini artırmak ve yan etkilerini azaltmak umuduyla çeşitli araştırmalar sürdürülüyor. Bu sayede tedavinin daha etkili ve daha yaygın uygulanması amaçlanmaktadır. Bu amaçla üretilen Abciximab, trombosit hücre membranındaki glikoprotein GP IIb/IIIa’ya bağlanarak ve trombosit agregasyonunu inhibe ederek etki göstermektedir. Ayrıca monoklonal antikorlar kalp hastalıklarında tanı amaçlı kullanılmaktadır Örneğin; radyonüklid içeren anti-miyozin antikorları miyokard enfarktüsünde görüntüleme amaçlı kullanılmaktadır. (48, 49) 36 7. SONUÇ 21.yüzyılda ilaç endüstrisinde hızlı gelişmeler yaşanmaya devam etmektedir. Biyoteknolojideki ve nanoteknolojideki ilerlemeler sayesinde protein ve nükleik asit yapısında yeni ilaçlar üretilmektedir. Bu moleküllerin, nanotaşıyıcılar yardımıyla yapılan klinik özelliklerinde iyileştirme çalışmaları sayesinde hedef reseptöre bağlanmada daha etkili olması beklenmektedir. İlaç hedeflemeyle konvansiyonel, biyoteknolojik ve gen kökenli ilaçların vücudun organ, doku ve hücre gibi spesifik bölgelerine seçici olarak taşınabilmesi için çalışmalar sürmektedir. Özellikle kanser tanı ve tedavisinde kullanılan sitotoksik ilaçların nanotaşıyıcılar şeklinde uygulanmasıyla istenmeyen etkilerin önlenmesi amaçlanmaktadır. Kanser tedavisinde moleküler hedeflendirilmiş terapinin kullanımı başarılı sonuçlar vermektedir. “Kanser Genom Atlası Projesi” adı altında başlatılan, kişiye özgü ilaç hedeflerin bulunmasını amaçlayan çalışmalar devam etmektedir. Bu projeyle insanların gen haritası çıkarılabilecek, kanser riski ve tümör yapısındaki kişiye özgü farklılıklar saptanabilecek bu sayede buna özgü ilaçlar geliştirilebilecektir. Santral sinir sistemi hastalıkları tedavisinde kan-beyin bariyerinin geçilmesi, ilacın biyoyararlanımının artırılması ve istenen bölgede etkili olması için nanotaşıyıcılar geliştirilmektedir. Kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde hastalığı oluşturan etkenlere yönelik hedefleme çalışmaları yapılmaktadır. Bu yolla dünyadaki ölüm nedenlerinin başında gelen miyokard enfarktüsünün önlenmesi beklenmektedir. Romatoid artrit tedavisinde kullanılan özellikle glukokortikoidler ve metotreksat gibi ilaçların istenmeyen etkilerinin önlenmesi için bu ilaçların nanotaşıyıcılar yardımıyla uygulanması için çalışmalar yapılmakta, ilacın sadece inflamasyonlu bölgede (pannus) etki göstermesi amaçlanmaktadır. Ayrıca romatoid artrite sebep olan moleküllerin reseptörlerine spesifik bağlanabilen ilaçlar geliştirilmektedir. İlaç hedefleme çalışmalarındaki gelişmelerin ivme kazanması, kontrol altına alınamayan önemli hastalıkların tedavisi konusunda ümit vadetmektedir. Hastalıkların moleküler ve hücresel biyolojisi daha iyi anlaşıldıkça; yeni hedeflerin, 37 yeni ligantların bulunması sayesinde, ilacın hedeflenen bölgeye daha etkili bir şekilde taşınması ve daha az yan etkiye neden olması beklenmektedir. Böylece hastalıkların tedavisi daha akılcı ve etkili bir şekilde yapılabilecektir (3,9,30,37,46,49,50). 38 KAYNAKLAR 1) Torchilin V. Drug targeting, European Journal of Pharmaceutical Sciences 11 Suppl. 2 2000; S:81–S91 2) Canefe K, Duman G. İlaçların Seçici Taşınması ve Hedeflendirilmesi,.Ankara Ecz. Fak..Derg. 1994; 23: 1-2 3) Çevik Ö, Aydın U. Gürsoy, N. Kanser Tedavisinde Lenfatik Hedeflendirme. Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Dergisi 2012; 32:67-90 4) Gensini G, Conti A, Lippi D. The contributions of Paul Ehrlich to infectious disease. Journal of Infection 2007; 54: 221-224 5) Erişim: (http://www. sciencemuseum. org. uk/broughttolife/techniques/magicbullet. aspx) Erişim tarihi: 16 Ocak 2014 6) Sezgin Z, Yüksel N, Baykara T. İlaç Taşıyıcı Sistemler Olarak Polimerik Misellerin Hazırlanması Ve Karakterizasyonu. Ankara Ecz. Fak. Derg. 32(2) 125-142, 2003 7) Parveen S, Misra R, Saho S. Nanoparticles: a boon to drug delivery, therapeutics, diagnostics and imaging. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 8 2012; S:147–166 8) Değim İ. Farmasötik Nanoteknoloji. Mised 2011; S: 8-13; S: 198–205 9) Bae Y, Park K. Targeted drug delivery to tumors: Myths, reality and possibility. Journal of Controlled Release 153 2011 10) Lammers T, Kiessling F, Hennink W. Storm G. Drug targeting to tumors: Principles, pitfalls and (pre-) clinical progress. Journal of Controlled Release 161 2012; S: 175–187 11) Marcucci F, Lefoulon F. Active targeting with particulate drug carriers in tumor therapy:fundamentals and recent progress. DDT Vol. 9, No. 5 March 2004 12) Lian T, Ho RJ. Trends and developments in liposome drug delivery systems. J Pharm Sci 2001; 90:667–80. 39 13) Manish G, Vimukta S. Targeted drug delivery system: A Review, Research Journal of Chemical Sciences Vol. 1 (2) May (2011) 14) Derman S, Kızılbey K, Akdeste Z. Polymerıc Nanopartıcles. Journal of Engineering and Natural Sciences Mühendislik ve Fen Bilimleri Dergisi Sigma 31, 109-122, 2013 15) Erişim: (https://tr. wikipedia. org/wiki/Misel) Erişim tarihi 15 Ocak 2014 16) Bulut M, Akar E. Dendrimerlerin Önemi Ve Kullanım Alanları. SDU Teknik Bilimler Dergisi, Cilt:2 Sayı:1, Sayfa:5-11, 2012 17) Erişim (http://www. nanopharmaceuticals. org/Dendrimers. html) Erişim Tarihi 15 Ocak 2014 18) Torchilin V, Lukyanov A. Peptide and protein drug delivery to and into tumors: challenges and solutions. DDT Vol. 8, No. 6 March 2003 19) Bayındır Z, Yüksel N. Pegilasyon: Peg Konjugatlarının Hazırlanması ve Uygulamaları. Ankara Ecz. Fak. Derg. J. Fac. Pharm, Ankara 36 (4) S:249 - 266, 2007 20) Gombotz W, Hoffman A. B. 6. Polymerıc Mıcelles, Biomaterials Science (Third Edition) An Introduction to Materials in Medicine 21) Köhler G, Milstein C.Continuous cultures of fused cellssecreting antibody of predefined specificity. Nature 1975; 256: 495–497 22) Akbuğa J. Farmasötik Biyoteknoloji Ürünleri. Mised/mayis02/10 23) Candaş D. Monoklonal Antikorlar. Bilim ve Teknik Dergisi Ocak 2002; S:50-54 24) Çırakoğlu B. Monoklonal Antikorlar. Bilim ve Teknik Dergisi Mayıs 2002 Genetik 2; S:6-7 25) Wickham T J. Ligand-directed targeting of genes to the site of disease.Nat. Med. 9(1) 135-139 (2003) 26) Hatemi G, Yazıcı H. Clınıcal Features Of Rheumatoıd Arthrıtıs, Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2006; 2(25):12-7 40 27) Pablos JL. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 Update. Arthritis Rheum 2002; 46: 328-46. 28) Savran Y, Akkoç N. Romatoid Artrit Tedavisi, İç Hastaliklari Dergisi Cilt: 12 Sayı: 4: 2005; S:167-174 29) Balaban B, Tan K, Alaca R. Romatoid Artrit Tedavisinde Hastalığı Modifiye Eden Antiromatizmal İlaçlar, Romatizma, Cilt: 16, Sayı: 3, 2001 30) Bader R. The Development of Targeted Drug Delivery Systems for Rheumatoid Arthritis Treatment, Rheumatoid Arthritis – Treatment InTech, Chapters published January 18, 2012 Chapter 6 31) Şengel C, Hasçiçek C, Gönül N. Nanoparticulate Drug Delivery Systems For Targeting The Drugs To The Brain. Journal of Neurological Sciences (Turkish). 2007; Cilt: 24, Sayı:3, S:254-263 32)Erişim:(http://journals.cambridge.org/fulltext_content/ERM/ERM5_15/S146239940 3006252sup002. htm) Erişim tarihi:05. 04. 2014 33) Pardridge W. Drug Delivery to the Brain. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 1997; S:713–731 34) Çetin M, Çapan Y. Beyne İlaç Hedeflendirilmesi, Ankara Ecz. Fak. Derg. J. Fac. Pharm, Ankara 33 (4) 287 - 305, 2004 35) Roney C, Kulkarni P, Arora V, “et al”. Targeted nanoparticles for drug delivery through the blood-brain barrier for Alzheimer's disease. J Cont Rel 2005; 108: 193-214. 36) Steiniger SCJ, Kreuter J, Khalansky AS,”et al”. Chemotherapy of glioblastoma in rats using doxorubicin-loaded nanoparticles. Int J Cancer 2004; 109: 759-767. 37) Kreuter J. Nanoparticulate systems for brain delivery of drugs. Adv. Drug Deliv. Rev., 47, 65-81 (2001). 38) Erişim: ( http://www. kanser.gov.tr/daire-faaliyetleri/kanser-istatistikleri.html) Erişim tarihi: 04. 05. 2014 41 39) Jemal A, Bray F, Center MM, “et al”. Global cancer statistics, CA Cancer J Clin. 2011 Mar-Apr; 61(2):134. 40) Lammers T, Hennink W, Storm G. Tumour targeted nanomedicines: Principlesand practice. Brit J Cancer, 99, 392 (2008). 41) Erkurt M, Kaya E, Aydoğdu İ. Kanser Kemoterapisi ve Böbrek. İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 16 (1) 63-68 (2009) 42) Danhier F, Feron O, Préat V. To exploit the tumor microenvironment: Passive and active tumor targeting of nanocarriers for anti-cancer drug delivery. J Control Release. 2010 Dec 1; 148(2):135-46. doi: 10. 1016/j. jconrel. 2010. 08. 027. Epub 2010 Aug 24 43) Wei A1, Mehtala JG, Patri AK. Challenges and opportunities in the advancement of nanomedicines, J Control Release. 2012 Dec 10; 164(2):236-46. doi: 10. 1016/j. jconrel. 2012. 10. 007. Epub 2012 Oct 12 44) Li G, Wang S, Xue X, “et al.” Monoclonal antibody-related drugs for cancer therapy, Drug Discov Ther. 2013 Oct; 7(5):178-84 45) Arora A, Scholar E. Role of Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer Therapy. The Journal Of Pharmacology And Experımental Therapeutıcs Vol. 315, No: 3 46) Joo W, Visintin I, Mor G. Targeted Cancer Therapy - Are The Days Of Systemic Chemotherapy Numbered ?, Maturitas, Volume 76, Issue 4, December 2013, S:308–314 47) Stefanini FR, Badaró, E2, Falabella P1,”et al”. Anti-VEGF for the Management of Diabetic Macular Edema, J Immunol Res. 2014;632307. Epub 2014 Feb 5. 48) Bode C, Nordt T, Peter K. Targeting of thrombolytic and antithrombotic agents, Fibrinolysis & Proteolysis (1997) 11, Suppl. 2, S: 63-70 49) Torchilin V. Targeting Of Drugs And Drug Carriers Within The Cardiovascular System, Advanced Drug Delivery Reviews 17 (1995) 75-101 50) Şakalar Ç, İzgi K, Canatan H. Kanser İmmün Terapi ve Monoklonal Antikorlar. F.Ü.Sağ.Bil.Tıp Derg. 2013; 27 (2): 105 – 111 42 ÖZGEÇMİŞ KİŞİSEL BİLGİLER Ad, soyadı : Merve Çelik Uyruğu : Türkiye (TC) Doğum Tarihi ve Yeri : 13 Mayıs 1990, Melikgazi Medeni Durumu : Bekar E–mail : merve.clk.145@gmail.com Yazışma Adresi : Köşk Mah. Kışla Cad. Kelebek Sok. Elif Sit C Blok No:6/6 Melikgazi/KAYSERİ Tel : 0538 782 9199 EĞİTİM Derece Kurum Lisans E. Ü Eczacılık Fakültesi 2014 Lise Özel Kılıçaslan Fen Lisesi 2007 İlköğretim Özel Yılmaz Akansu İ. Ö. O 2004 YABANCI DİL İngilizce Mezuniyet Tarihi
