MAJOR DEPRESYON ve PANİK BOZUKLUKTA SERUM S100B

T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
BİYOKİMYA VE KLİNİK BİYOKİMYA BÖLÜMÜ
ŞEF: UZM. DR. NEZAKET EREN
MAJOR DEPRESYON ve PANİK BOZUKLUKTA
SERUM S100B SEVİYELERİ
(Uzmanlık Tezi)
Hakan AYYILDIZ
İSTANBUL 2008
ÖNSÖZ
Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Biyokimya ve Klinik Biyokimya Uzmanlık
Programı’ nda geçirdiğim asistanlık eğitimim süresince en büyük destek ve yakınlığı
gördüğüm hocam, Biyokimya Kliniği Şefi Uzm. Dr. Nezaket EREN başta olmak üzere;
eğitimime büyük katkı sağlayan değerli uzmanlarım Şef Yrd. Uzm.Fatma TURGAY,
Başasistan Dr. Şebnem CİĞERLİ, Uzm. Dr.Berna ASLAN, çok büyük yardımlarından ötürü
Psikiyatri Kliniği Şefi Doc.Dr.Oğuz KARAMUSTAFALIOĞLU ve Psikiyatri Kliniğinden
Dr.Gökay
ALPAK’a,Biyokimya
laboratuarı
tüm
personeline
ve
asistan
arkadaşlarıma,dostluğundan onur duyduğum çok değerli asistan arkadaşım Oğuzhan Koca’ya
ve bugünlere gelmemde en büyük rolü oynayan aileme çok teşekkür ederim.
1
İÇİNDEKİLER
ÖNSÖZ…………………………………………………………….………….……………. 1
İÇİNDEKİLER…………………………………………………………….……….……… 2
TABLO LİSTESİ…………………………………………………………….…………….. 4
ŞEKİL LİSTESİ…………………………………………………………….……………… 5
KISALTMALAR…………………………………………………………….……….……. 6
1.GİRİŞ ve AMAÇ……………………………………………………..……………………8
2.MAJORDEPRESYON…………………………………….……….…………………….. 10
2.1. TANIM…………………………………….……….………………………………… 10
2.2..TARİHÇE…………………………………….……….……………………………… 10
2.3.EPİDEMİYOLOJİ…………………………………….……….……………………… 11
2.4.ETYOLOJİ…………………………………….……….………………………………13
2.4.1..Psikososyal Sebebler…………………………………….……….……………13
2.4.2..Biyolojik Etkenler…………………………………….……….……………… 14
2.5.KLİNİK ÖZELLİKLER…………………………………….……….……………….. 22
2.5.1.DSM-IV’E GÖRE TANI ÖLÇÜTLERİ………………………………………. 22
2.5.2.TEDAVİ………………………………………………………………………. 24
2.5.3.ANTİDEPRESAN İLAÇLAR………………………………………………… 24
3.PANİK BOZUKLUK………………………….……….……………………………….. 26
3.1.GENEL BİLGİLER………………………………….……….………………………. 26
3.2.EPİDEMİYOLOJİ………………………………….……….………………………… 26
3.3.ETYOLOJİ………………………………….……….……………………………….. 27
3.3.1.Biyolojik etkenler………………………………….……….…………………. 27
3.3.2.Genetik………………………………….……….……………………………. 28
3.3.3.Sodyum Laktat Provakasyonu…….……….………………………………….. 28
3.3.4.Co2 ve Hiperventilasyon………………………………….……….………….. 29
3.3.5.Merkezi Noradrenerjik Sistem………………………………….……….……. 29
3.3.6.GABA’erjik Sistem………………………………….……….……………….. 30
3.3.7.Merkezi Serotonerjik Sistem………………………………….……….……….30
3.3.8.Panik Bozukluğun Elektrofizyolojisi………………………………….………. 31
3.3.9.Psikanalitik Görüş………………………………….……….………………… 31
3.5.KLİNİK ÖZELLİKLER………………………………….……….………….……….. 31
2
3.5.1.DSM-IV’e GÖRE TANI ÖLÇÜTLERİ………………………………….…… 32
4.S100 KALSİYUM BAĞLAYICI PROTEİN AİLESİ…………………………………. 33
4.1.GİRİŞ………………………………….……….…………………………………….. 33
4.2.S100 DİMERLERİ………………………………….……….……………………….. 34
4.3.S100 PROTEİNLERİNİN HÜCRE İÇİ ROLLERİ…………………………………. 37
4.4.S100 PROTEİNLERİNİN EKSTRASELLÜLER AKTİVİTELERİ………………… 39
4.5.S100 PROTEİNLERİNİN KLİNİK KULLANIMLARI……………………………… 42
4.6.DEPRESYONDA NÖROPLASTİSİTE TEORİSİ ve S100B………………………… 43
5.GEREÇLER VE YÖNTEM………………………………….……….…………………. 45
5.1.GEREÇLER………………………………….……….………………………………. 45
5.2.YÖNTEM………………………………….……….…………………………………. 46
6.BULGULAR………………………………….……….………………………………….. 47
7.TARTIŞMA ve SONUÇ ………….……….…………………………………………….. 60
8.ÖZET………………….…………………………………………………………………... 68
9.SUMMARY………………………………………………………………………………. 70
10.KAYNAKLAR………………………………….……….………………………………. 72
3
TABLO LİSTESİ
Tablo.1
S100 Proteinlerinin hedef Proteinlerle fonksiyonel ilişkisi…………………… 37
Tablo.2
S100 Proteinlerinin düzenlediği enzim aktiviteleri……………………………..38
Tablo.3
S100 Protein ailesi ve Genel etkileri…………………………………... ……... 40
Tablo.4
Demografik özelliklere göre Grupların değerlendirilmesi……………………. 48
Tablo.5
Çalışma Gruplarının ve Tüm olguların S100B cinsiyete göre karşılaştırılması..51
Tablo.6
Gruplar arası biyokimyasal belirteçlerin değerlendirilmesi…………………. 52
Tablo.7
Grupların çoklu karşılaştırma testleri…………………………………………. 52
Tablo.8
Çalışma Gruplarında Beck Anksiyete ve Beck Depresyon skorlarının
S100B ile ilişkisi……………………………………………………………… 53
Tablo.9
Çalışma Gruplarında Tedavi öncesi ve Tedavi Sonrası biyokimyasal
Parametrelerin karşılaştırılması……………………………………………… 54
Tablo.10 Tedavi öncesi ve Tedavi sonrası S100B ile Kalsiyum arasındaki korelasyon
Tablosu………………………………………………............................………55
Tablo11 Major Depresif Hasta bilgileri ve Çalışılan parametreler……………………… 56
Tablo12 Panik Bozukluk Hasta bilgileri ve Çalışılan paramatreler……………………. 57
Tablo13 Kontrol Grubu bilgileri ve Çalışılan Parametreler…………………………….. 58
Tablo14.Tüm Gruplar için Değişken Tablosu…………………………………………… 59
4
ŞEKİL LİSTESİ
Şekil.1 Yaşlılarda Depresyon İnsidansı…………………………………………………. 11
Şekil.2 Serotoninin Temel Biyokimyası………………………………………………… 16
Şekil.3 S100 Proteinlerinin Sekonder Yapısı…………………………………………… 34
Şekil.4 S100 Proteinleri ve ve Hedef Protein ilişkileri…………………………………. 35
Şekil.5 S100 Proteini ile İnteraksiyona Girmiş olan Hedef Proteinler………………….. 36
Şekil.6 S100B ve Nöroplastisite………………………………………………………… 44
Şekil.7 Meslek Durumuna Gören Gruplar Arası Farklılıklar…………………………... 49
Şekil.8 Medeni Duruma Göre Gruplar Arası Farklılıklar………………………………. 50
Şekil.9 Grupların Birlikte yaşadıkları kişilere Göre Değerlendirilmeleri……………… 50
Şekil.10 Tüm Olgularda S100B düzeylerinin Cinsiyet açısından box-plot Gösterimi…...51
Şekil.11 Gruplara Göre,S100B düzeylerinin box-plot Gösterimi……………………….. 53
Şekil.12 Tedavi sonrası S100B ile Kalsiyum Arasındaki Saçılım Grafiği………. ……... 55
5
KISALTMALAR
ACTH
Adrenokortikotrofik hormon
BT
Bilgisayarlı Tomografi
BOS
Beyin Omurilik Sıvısı
CRH
Cortikotropin releasing Hormon
CRF
Cortikotropin releasing Faktor
Cap Z
Capping Protein
DSM-IV
Diagnostic and Statistical Manuel of Mental Disorders
DST
Deksametazon Supresyon testi
ECLİA
Elektrokemiluminesans immunoassay
EEG
Elektro Ensefalo Grafi
EKT
Elektro konvülsif tedavi
GABA
Gama Amino Butirik Asit
GAP-43
Nöromodilin
GFAP
Glial Fibriller Asidik Protein
GH
Growth Hormon
GHRH
Growth Hormon Releasing Hormon
HPA
Hipotalamik-putuiter-adrenal
IF-Gamma
Interferon Gamma
IL-1
İnterlökin 1
KOAH
Kronik Obstruktif Akciğer Hastalığı
kDA
Kilodalton
M-CPP
M-Chloro-Fenil Piperazin
MD
Major Depresyon
MDB
Major Depresif Bozukluk
MHPG
Metoksi Hidroksi Fenil Glikol
MR
Manyetik Rezonans
NF-kB
Nükleer Faktör-kB
Ndr
Nükleer serin treonin protein kinaz
NMR
Nükleer Manyetik Rezonans
NT
Nörotransmitter
PB
Panik Bozukluk
PET
Pozitron EmisyonTomografisi
6
PRL
Prolaktin
RAGE
Receptor for Advanced Glycosylation End Products
SPECT
Single Photon Emission Computerized Products Tomography
TRH
Tiroid Relasing Hormon
TRTK-12
S100 binding peptite,calcium sensitive epitope
TSA
Trisiklik Antidepresan
TSH
Tiroid Stimülan Hormon
5HT-T
5 Hidroksi Triptamin Transporter Geni
7
1. GİRİŞ ve AMAÇ
Günümüzde psikiyatrik sorunların varlığı dikkat çekecek ölçüde artmıştır.Bu hem bireysel
hem de toplumsal boyutta, önemli bir halk sağlığı problemi haline gelmiştir. Tıbbi yardım için
başvuran hastaların dörtte üçünde müdahaleyi gerektirecek düzeyde psikiyatrik sorun
bulunmaktadır. Psikiyatrik bozukluklar içinde en sık görüleni depresyondur. Yaşam boyu bir
depresif
nöbet
geçirme
olasılığı
genel
olarak
%18-20
oranları
arasında
kabul
edilir.(Kadınlarda %20-26, erkeklerde %8-12).Depresyonun görülme sıklığı oranları %0,2-4,5
arasında bulunmuştur (1)
Tıptaki ve teknolojideki ilerlemelere bağlı olarak birçok hastalık ya ortadan kaldırılmış ya
da etkin tedavilerle kontrol altına alınmışken, depresyon özellikle endüstrileşmiş batı ülkeleri
başta olmak üzere bütün dünyada hızla artmakta ve büyük bir sağlık sorunu haline
gelmektedir. Depresyona bağlı işgücü kayıpları, verimlilikteki düşüşler büyük bir ekonomik
kayba sebep olmaktadır. Depresyon sıklığındaki artışların yanı sıra başlama yaşı da
düşmüştür. Buna bağlı olarak depresyonun komplikasyonlarından biri olan alkol ve madde
kullanımı da özellikle gençler arasında hızla yaygınlaşmaktadır. Tedavi edilmemiş
depresyonun bir diğer önemli komplikasyonu da intiharlardır.(2)
Anksiyete ve depresyon ayrı birer hastalık olarak ortaya çıkabileceği gibi birlikte de
görülebilir.Birçok posmortem ve nörobiyolojik görüntüleme çalışmaları anksiyetesi ve
depresyonu olan hastalarda prefrontal korteksde ve hipokampüste atrofi ve nöron kaybına
işaret eder.Son çalışmalar depresyondaki hastaların beyinlerinin duygudurum ile ilgili
bölgelerinde bazı yapısal değişikliklerin meydana geldiğini,glial hücre ve nöronlarda azalma
olduğunu göstermiştir.(3)
Depresyonda tanı, tedavi ve prognozu etkileyen biyolojik belirleyiciler halen oldukça
sınırlıdır. Bu nedenle depresyon patofizyolojisini anlamak için yeni etyolojik modeller
geliştirilmeye başlanmıştır. Monoaminerjik nörokimyasal sistem dışındaki sistemlerin
depresyon etyolojisine olası katkıları pek çok araştırmada ele alınmaktadır. Bu nedenle artık
sadece beyindeki nörotransmiter değişiklikleri üzerinde değil, aynı zamanda beyindeki diğer
patolojiler üzerinde de durulmaktadır (4, 5)
8
Kalsiyum nöronal işlevlerin düzenlenmesinde önemli rol oynamaktadır. Kalsiyum
nörotransmitterlerin sentezi, salınması ve hücrenin uyarılabilirliğini etkileyen kalsiyum
kanallarını düzenlemektedir.(6)Antidepresan ilaçların etkinliğinde kalsiyum kanallarının
rolünün olduğu düşünülmektedir. Bir çalışmada majör depresyonu olan hastalarda BOS
kalsiyumunun depresyon şiddeti ile pozitif ilişkili olduğu bildirilmiştir.(7)
Nörotrofik Bir faktör olan S100B, ruhsal hastalıklarının patofizyolojisinde görevli
olabileceği düşünülmüştür.S100B serotonerjik nöronların,major nörotrofik faktörüdür,erişkin
beyninde sinaptik plastisite ve yeni nöron oluşumu,akson filizlenmesi gibi görevleri
vardır.Astroglial hücreler serotoninin 5HT1A reseptörüne bağlanmasıyla,S100B salınımını
başlatır(8)
Bu çalışmada,major depresyon ve panik bozukluğun patogenezinde yer alabileceği
düşünülen,nöroplastisite
yeteneğinde
bozulma
ve
kalsiyum
dengesizliğinin,kalsiyum
bağlayıcı bir protein olan ve astrositlerden salgılanan S100B ile gösterilmeye çalışılması
S100B’nin major depresyon ve panik bozuklukta biyolojik bir markır olup olamayacağı,ayrıca
tedavi öncesi ve 4 haftalık tedavi sonrası S100B ve Kalsiyum, serum değerlerinin değişip
değişmediğini görmeyi amaçladık.
9
2.MAJOR DEPRESYON
2.1.TANIM:
Depresif bozukluklar,temel olarak kognitif (bilişsel),psikomotor ve psikofizyolojik
alanlardaki bozukluklarla,kişiler arası güçlüklerin eşlik ettiği bir grup bozukluktur.Depresyon
terimi sağlıklı bir insanın bir duygusunu,bir klinik belirtiyi,bir bozukluğu gösterebilir.Klinik
anlamda depresyon denince,derin üzüntülü bir duygudurum içinde düşünce,konuşma ve
hareketlerde yavaşlama ve durgunluk,değersizlik,küçüklük,güçsüzlük,isteksizlik,karamsarlık
duygu ve düşünceleri ile fizyolojik işlevlerde bozukluk gibi belirtileri içeren bir sendrom
anlaşılmalıdır.(9)
2.2.TARİHÇE:
Depresyon çok eski çağlardan beri bilinen bir hastalıktır.Tarih öncesi dönemlerde Niobe
ağlayan bir taşla ölümsüz bir biçimde sembolleştirilmiştir.Homeros’un ünlü destanı İlyada’da
Bellerofon’un depresyonu konu edilmiştir.Hipokrat melankoli terimini kullanmış,ayrıca
depresyonun temelinin fizyolojik olduğunu açıklamıştır.Bunu ‘’Acı,elem ve gözyaşlarının
kaynağı beyindir’’ biçiminde belirtmiştir.Milattan sonra 100’lerde melankoliye Cornelius
tarafından ‘’kara safranın neden olduğu hastalık’’ denmiştir.Daha sonra Aretaeus,Soranus ve
Galen mani ve melankolinin değişik tanımlarını yapmışlardır.(10,11)
19.yüzyıla gelindiğinde melankoli kavramı daha farklı bir biçimde ele alınmıştır.1816’da
Esquirol manik hastalarda izlediği durgunluk döneminden söz etmiştir.Bu duruma 1850’lerde
Jean Pierre Falret açıklık getirerek değişen manik depresif tablolara ‘Folie Circulaire’ adını
vermiştir.Depresyon
sözcüğünü
belkide
teknik
anlamda
ilk
kullananlardan
biri
Delasiauve’ydi;depresyonu,"Hastalık etkisi altında acı çekmekte olan kişilerin ruhlarının
düşkünlüğü" diye tanımlanmıştı.(11)
Emil Kraepelin 1921’de manik-depresif nöbetlerin aynı hastalığın iki farklı görünümü
olduğunu tanımlamıştır.1911’de Karl Abraham’ın dinamik yaklaşımını takiben,1917 yılında
Freud’un depresif durumun oluşmasına neden olan zihinsel mekanizmaları açıklaması
psikiyatri alanında bir devrim olarak kabul edilmiştir.(12,13,14)
Son yıllarda depresyon sınıflandırmasında kullanılan yeni terimler,bu alandaki
belirsizliğin giderilmesi açısından önemlidir.1957’de K.Leonhard manik nöbet öyküsüne göre
10
unipolar-bipolar affektif bozukluk ayrımını yapmıştır.1971 yılında Paykel belirti gruplarına
göre depresyonu sınıflandırmıştı.Robins ve Guze (1972) primer-sekonder ayrımı bu alandaki
ilk yapıcı ve geliştirici sınıflandırmadır.En son olarak Avrupa’da Dünya sağlık örgütü
öncülüğünde ICD-10 ve Amerikan Psikiyatri Birliği’nin DSM-IV sınıflandırması ile bir dil
birliğine ve standartlaşmaya gidildiği gözlenmektedir.(10,14,16)
2.3.EPİDEMİYOLOJİ:
Depresyon bütün dünyada yaygın olarak görülen,önemli düzeyde işgücü ve yeti yitimine
yol açan bir halk sağlığı sorunudur.Yaşam boyu bir depresif nöbet geçirme olasılığı genel
olarak
%18-20
oranları arasında
kabul edilir.(Kadınlarda
%20-26,erkeklerde
%8-
12).Depresyonun görülme sıklığı (insidansı) oranları %0,2-4,5 arasında bulunmuştur.
Depresyona en sık 18-44 yaş grubunda rastlanmaktadır.Major depresyon kadınlarda
erkeklerden 2-3 kat fazla görülmektedir.(17,18,19)
a)Başlangıç yaşı: Yakın zamanda yapılan çalışmalarda ilk nöbetin başlama yaşının 20’li
yaşların başlarına kaydığı görülmüştür.(17,19)
Ancak son yapılan çalışmalarda özellikle sosyokültürel yapının değişimine bağlı olarak
yaşlılardaki depresyonun arttığını gözlenmektedir (şekil1).Depresyon kadınlarda 35-45 yaşları
arasında,erkeklerde 55-70 yaşları arasında pik yapmaktadır.(20,21)
Yaşlı bireylerde özellikle 60 yaş üstü bireylerdeki depresyonun erken tanınması ve
tedavinin başlanması onların yaşam kalitesini,günlük aktivitelerindeki bağımsızlık seviyesini
arttırır ve erken ölümleri önler (21)
Şekil1.Yaşlılarda depresyon insidansı.Data From Katona CLE.The epidemiyology of old age
Chichester,UK;Willey 1994:33
11
b)Cinsiyet: Tüm dünyada özellikle gelişmiş ülkelerde depresyon oranı kadınlarda
erkeklerden fazla bulunmuştur.(22)
Kadınlarda depresif bozuklukların daha yüksek oranda görülmesi çeşitli şekillerde
açıklanmaya çalışılmıştır.Kadınların tedaviye başvurmaya yatkın oluşları,X kromozomuna
bağlı bir genetik geçişin olabileceği,hormonların depresyona etkisi, “kadınlardaki düşük
benlik saygısı”, “öğrenilmiş çaresizlik” ve “geleneksel kadın rolü” gibi
etkenler öne
sürülmüştür.(19,23,24)
c)Sosyal Sınıf:Depresif belirtilerin alt sosyoekonomik düzeydeki kişilerde daha yaygın olarak
bulunduğu gösterilmişse de,major depresif bozukluğun sosyal sınıflarla belirgin bir ilişkisi
saptanamamıştır.(9,23)
d)Ülkeler ve ırklar arasındak farklar:Bu konuda genel olarak kabul edilen yaklaşım,tüm
toplumlarda duygudurum (mod) bozukluklarının yaygınlığının ırklara göre farklılık
göstermemesidir.(10,24)
e)Medeni durum:Genel olarak major depresif bozukluk en sık kişiler arası ilişkileri olmayan
ya da boşanmış ya da ayrı yaşayan insanlarda görülmektedir. (24)
f)Kişilik
yapısı:Major
depresif
bozuklukta,belirli
bir
kişilik
yapısından
söz
edilmemekte,burada daha çok obsesif özellikler taşıyan,güvensiz,bağımlı,özellikle öfke gibi
duyguları
ifade
etmekte
güçlük
çeken,stressörler
karşısında
bunaltı
geliştirmeye
yatkın,eleştirilere karşı duyarlı kişilik özelliklerinden söz edilmektedir.(10,23)
g)Aile öyküsü:Leonhard,bipolar grupta unipolara göre daha fazla genetik yüklülük olduğuna
değinmiş ve çeşitli çalışmalarda bipolar gruptaki hastaların ailelerinde hipomani,unipolar
hastaların ailelerinde ise depresyon eğiliminin daha fazla olduğu belirtilmiştir.(24,25)
h)Diğer etkenler: Veriler,daha sonra depresyon gelişmesiyle en çok ilişkisi olan yaşam
olayının 11 yaşından önce yaşanan ebeveyn kaybı olduğunu göstermektedir.Bir depresyon
nöbetinin başlamasıyla en çok ilişkisi olan çevresel etken ise eşin kaybedilmesidir.(26)
12
2.4.ETYOLOJİ:
Depresyonun ortaya çıkmasına yol açan sebebler,psikososyal,genetik ve biyolojik olarak
üç ana başlık altanda incelenebilir.
2.4.1.Psikososyal Sebebler:
a.Yaşananlar ve çevre:
Bazı araştırmacılar,yaşanan olayların depresyonda primer yada temel rol oynadığına
inanırlar.Buna karşın bazı araştırmacılar da yaşananların yalnızca depresyonun başlangıcında
ve ortaya çıkış zamanında sınırlı bir etkisi olduğunu savunmaktadırlar.(27)
Çevresinden tutarlı,anlamlı ve uygun destekler alan bireyler kendilerini yıkıcı çevresel
streslere karşı daha iyi korurlar.Sosyal desteğin psikiyatrik durumlardaki önemini ilk
kavrayanlardan biri Emile Durkheim’dir.Durkheim “Toplum ile bütünleşemeyen bireyler
intihar için çok büyük risk altındadır” demiştir.Sosyal destek ağı kalabalık olan kişilerde
psikiyatrik rahatsızlıkların görülme ihtimali azalmaktadır. (22)
b.Aile: Mizaç bozukluklarının özellikle major depresif bozukluğun başlangıcı ve seyri aile
dinamikleri ile ilişkili bulunmuştur.Aile psikopatolojilerinin hastalığın iyileşme hızını
semptomların tekrar başlamasını ve hastanın iyileşme sonrası uyumunu etkileyebileceğini
bildirilmiştir (27)
c.Hastalık öncesi kişilik özellikleri:Depresif hastalar için bir takım kişilik özellikleri
açıklanmıştır.Bu hastalarda en sık rastlanan kişilik özellikleri şunlardır: aşırı mesuliyet
duygusu,bağımlılık,narsistlik,titizlik,güvensizlik
ve
kolayca
suçlanma
eğilimi.Depresif
hastaların sıkça görüldüğü bazı kişilik tipleri ise;oral-bağımlı,obsesif-kompulsif ve histrionik
kişiliklerdir.(27,28)
d.Psikanalitik görüş açısından depresyon:Psikanalizin ilkel benlik (id) psikolojisi
döneminde depresyon;kin ve nefret gibi saldırganlık dürtülerinin,katı üst benliğin baskısıyla
kişinin kendisine yöneltilmesi şeklinde açıklanmıştır. (27,29)
Ego psikologlarına göre;çocuğun oral ihtiyaçlarının engellenmesi,onda öfke ve
anksiyeteye yol açar.Kişiler arası ilişkilerde yaşanan düş kırıklıkları erişkinlik yaşamında
13
ambivalan
sevgi
ilişkilerinin
doğmasına
sebeb
olur.Buda
depresyona
yatkınlık
oluşturur.Erken çocukluk döneminde egoda yapılaşan bu depresif çekirdek yetişkinlikte
benlik saygısını çökerten gerçek kayıplarla ya da kayıp tehditleriyle yeniden canlanarak
depresyonun ortaya çıkmasına sebeb olur.(30,31,32)
e)Depresyona davranışçı-bilişsel yaklaşımlar:
1.Seligman’ın öğrenilmiş çaresizlik modeli: Bu model,Seligman’ın köpeklerle yaptığı
laboratuar deney sonuçlarının insan davranışlarına uygulanmasının bir sonucudur.Depresif
kişiler olaylar karşısında sorumluluk almayarak,sonucu kontrol eden davranışı yapmazlar ve
ortaya çıkan sonuçları kendi kontrollerinin dışında bir takım nedenlere dayandırırlar.(28)
2.Depresyonda bilişsel bozukluk modeli:Beck’in tarif ettiği bu modele göre,depresyon
temelde bilişsel bir bozuklukdur.Duygulanım buna ikincildir.Bu modelin dört temel öğesi
vardır.
Olumsuz üçlü;dünyayı ve yaşantıları olumsuz algılama
Olumsuz düşüncelerin otomatik olarak ortaya çıkması
Bilgi işlemede ve algıda sistematik hataların olması.
İşlevliliği olmayan şemalar.
Beck’in formulasyonuna göre,çocukluk dönemine ait bazı yaşantılar hastanın kendisini ve
dış dünya ile ilgili bazı işlevliliği olmayan şemaların gelişmesine yol açar.Bu şemalar daha
sonra algıları organize etmede ve davranışları yönetmede kullanılır.Bu şemalardan bazıları
son derece katı,uçta,değişmeye dirençli ve bu nedenle de işlevliliği yoktur.Kişinin hayatındaki
işlevliliği olmayan şemaları aktive eden kritik olaylar depresyonun ortaya çıkmasına neden
olur.(27,32)
2.4.2.Biyolojik etkenler:
a.Genetik Etkenler :
Aile ve genetik çalışmaları duygudurumu bozukluklarının gelişiminde genetik etkenlerin
önemli rolü olduğunu ortaya koymuştur.Duygudurum bozukluğu olanların birinci dereceden
14
akrabalarında hastalanma riski belirgin ölçüde yüksektir.Unipolar depresyonluların birinci
dereceden akrabalarında hastalanma riski genel populasyona göre iki üç kat yüksektir.Tek
yumurta ikizlerinde eş hastalanma oranı %40-50 arasında bulunmuştur.(28)
Monozigot ikizlerde unipolar depresyon konkordansı,3 veya daha çok nöbet geçirmiş
hastalarda %59 iken 3’den az nöbet geçirenlerde bu oran %33 olarak bulunmuştur.Tek
yumurta ikizleri ile yapılan değişik çalışmalarda birlikte hastalanma oranı %50-92,5 (ortalama
%69) ile dizigot ikizlerinin (ortalama %20) 3,6 katı olarak bulunmuştur.
Çalışmalar,unipolar depresyonda soyaçekimin bipolar hastalıkda olduğu kadar olmasa
bile,önemli oranda kalıtıldığını düşündürmektedir.Dikkati çeken önemli bir nokta da,bipolar
hastaların akrabalarında en sık görülen hastalığın bipolar bozukluk değil unipolar depresyon
olmasıdır.(33)
b.Biyojenik aminler:
Duygudurum
bozukluklarının
etyolojisinde
biyojenik
aminler
üzerinde
çok
durulmuştur.Biyojenik aminler içinde en çok norepinefrin ve serotonin üzerinde
durulmuştur.Ayrıca dopamin ve asetil kolin seviyelerindeki değişikliklerin duygudurum
bozukluklarına yol açtığına dair görüşler vardır.Duygudurum bozukluklarının etyolojisinde
tek tek nörotransmitterlerin rolünden ziyade,biyojenik aminlerin heterojen disregülasyonunun
daha önemli olduğu günümüzde en çok kabul gören teoridir.(30,34,35)
b.1.Norepinefrin:
Beta adrenerjik reseptörlerin duyarlılığında azalma olması ile antidepresanlara alınan
klinik cevap arasındaki ilişki norepinefrinin depresyon etyolojisindeki rolüne dair en önemli
delillerdendir.Diğer taraftan,presinaptik alfa-2 adrenerjik reseptörler de sinaptik aralığa
salıverilen norepinefrin seviyesini azaltarak depresyonda rol oynarlar.(27,30)
Noradrenerjik sistem depresyonun etyolojisinde suçlanmaktadır.Bu sistemin etyolojideki
rolü çok çalışılmamıştır.Noradrenalin transporter gen polimorfizmi çalışılmış fakat etkili
bulunmamıştır.(36)
15
b.2.Serotonin:
Özgül
serotonin
geri
alım
inhibitörlerinin,depresyon
tedavisinde
başarıyla
kullanılmasından sonra,serotoninin depresyon etyolojisinde en önemli nörotransmitter olduğu
düşünülmüştür.Ayrıca intihar girişiminde bulunan hastalarda düşük BOS serotonin
konsantrasyonları ve trombositlerde serotonin bağlanan bölgelerin yoğunluğunda azalma
gözlenmesi bu düşünceyi desteklemektedir.(27,30)
Serotonin transporter geninin (5-HT T)
rolü hakkındaki mevcut bilgilere,bu genin
promoter bölgesindeki işlevsel bir polimorfizmin,zorlayıcı hayat olaylarının depresyondaki
etkisini tayin ettiğini,5-HT-T promoter polimorfiziminde bir veya iki kısa allel kopyasına
sahip olan bireylerin,uzun allel için homozigot olanlara oranla depresyona girmeye,hatta
intihar etmeye daha eğilimli oldukları gözlemi eklenmiştir.(37)
Serotonin üretiminin hız sınırlayıcı enzimi olan triptofan hidroksilaz gen polimorfizmi ile
depresif hastaların belirtileri arasında ve yine aynı genin polimorfizmi ile depresif
hastalardaki intihar davranışı arasında ilişki olduğu gösterilmiştir.(38)(şekil5)
Şekil 2.Serotonin temel biyokimyası
16
b.3.Dopamin:
Depresyonda mezolimbik dopamin yolağının işlevinde bozulma olduğu ve dopamin tip I
(D1) reseptörlerinin depresyonda hipoaktif olduğuna dair deliller bulunmuştur.Yine dopamin
rolüne ilişkin deliller,rezerpin gibi dopamin miktarında azalmaya yol açan ilaçların
depresyona neden olması ve Parkinson hastalığı gibi dopamin konsantrasyonlarının düşük
olduğu hastalıklarda depresyonun da sıklıkla birliktelik göstermesidir.(30)
Dopamin reseptörlerinin polimorfizmi ile duygulanım bozukluklarının arasındaki ilişkiyi
araştıran çalışmalar artarak devam etmektedir.D4 reseptör geni ile major depresyon arasında
ilişki olduğu belirtilmiştir.(39)
c.Uyku anormallikleri:
Depresif
hastaların
%60-90’ında
çeşitli
polisomnografik
anormallikler
gözlenmektedir.Depresif hastalarda en çok gözlenen polisomnografik bulgular:uyku
başlangıcının gecikmesi,ilk REM latensinin kısalması ve ilk REM periyodunun süresinde
artış,gecenin ilk yarısındaki REM periyotlarının süresinde ve REM yoğunluğunda artış ve
delta uykusu süresinde azalmadır.(27,40,41)
d.Sirkadiyen ritimler:
Depresyonda uyku bozukluklarının görülmesi ve uyku deprivasyonunda geçici klinik
düzelmenin gözlenmesi,depresyonun sirkadiyen ritimlerde anormal regulasyonun bir
yansıması olduğu görüşünün ileri sürülmesine yol açmıştır.Özellikle mevsim özellikli seyir
gösteren depresif bozuklukların etiyolojisinde sirkadiyen ritimlerin önemli rol oynadığı
bilinmektedir.(27,25,40,42)
e.Nöroimmun regülasyon:
Depresif hastalarda ve bir yakınını kaybetmiş kişilerde çeşitli immunolojik bozuklukların
ortaya çıktığını bildiren pek çok çalışma vardır.Kortizol sistemindeki disregülasyon immun
sistemi etkileyerek,immun sistemin hipotalamik regulasyonunu bozabilmektedir.İmmun
sistemde olan bir patolojik sürecin depresif semptomlara yol açması daha düşük bir ihtimal
gibi gözükmektedir.(27,40)
17
Son yıllarda nöroimmunolojik olayların ve immun aktivasyonun depresyon etiyolojisinde
rol oynayabilme ihtimali üzerine yapılan çalışmalar artarak sürmektedir.Örneğin IL-1 ve IL-6
gibi proinflamatuar sitokinlerin ve C-reaktif protein,haptoglobin ve Alfa-1 asit glikoprotein
gibi akut faz reaktanlarının major depresif hastalarda serum konsantrasyonlarının arttığı
bulunmuştur.Ek olarak immun aktivasyonun hücresel belirleyicileri tanımlanmıştır.Stres ve
CRH’nın,genel immun cevabın olmadığı durumlarda proinflamatuar sitokinleri indükledikleri
çalışmalarda gösterilmiş olsa da,major depresif bozukluktaki immun aktivasyonun kaynağı
bilinmemektedir.Klinik deneylerde çeşitli sitokinlerin uygulanması depresif sendromların
gelişmesiyle ilişkili bulunmuştur.İnterferon-alfa tedavisi sırasında yüksek oranlarda major
depresyona rastlandığı ve antidepresanlara cevap verdiği bilinmektedir.(43)
Depresyonda da immunolojik yetersizlik olabileceğini düşündüren diğer bazı bulgular
şöyle
özetlenebilir.Bu
hastaların
en
azından
yarısında,immun
cevabı
baskılayan
hiperkortizolemi söz konusudur.Depresif hastalarda mitojene karşı lenfosit cevabında azalma
saptanmıştır.Hafif depresyonu bulunan hastalarda mitojen stimülasyonuna karşı immun
cevabın normal sınırlar içinde olduğu gösterilmiştir.Depresif hastalarda plazma prostaglandin
E seviyelerinde artma tespit edilmiştir,bu durumun hipotalamik-pituiter-adrenal ekseni
uyararak immunite de değişikliklere yol açtığı bilinmektedir.Ayaktan takip edilen depresif
hastalarda immunitenin,düşük olmayıp,yatan depresif hastalarda düşük olması immunite
düzeyi ile depresyon şiddeti arasında bir ilişkinin varlığını akla getirmektedir.(44,45)
Depresyon
etyolojisine
ait
son
çalışmalar,yeni
maddeler
üzerine
yoğunlaşmaktadır.Örneğin nitrik oksit düzeyinin major depresyonda arttığını bildiren
çalışmaların yanısıra,selenyum ve çinko ile depresyon arasındaki ilişki kurulmuştur.Major
depresyonlu hastalarda çinko eksikliği tespit edilmiş olup,selenyum eksikliğinin de
depresyona sebeb olabileceği ve tedaviye eklenmesi halinde duygudurumun düzeldiği yapılan
çalışmalarda gösterilmiştir.(46)
f.Beyin görüntüleme çalışmaları:
BT ve MR çalışmalarında özellikle geç yaşlarda başlayan depresyonlarda kaudat
çekirdek,putamen
subkortikal
boyutlarında
alanlarda
yaygın
küçülme,kortikal
vasküler
atrofi,ventriküllerde
değişikliklerin
olduğunu
genişleme
gösteren
ve
bulgular
bildirilmiştir.PET ve SPECT çalışmalarında ise depresyonda frontal ve subkortikal yapılarda
18
düşük serotonin etkinliği olabileceğine dair bulgular vardır.Yine depresif hastalarda SPECT
analizi ile sol hemisferde hipoperfüzyon tespit edilmiştir.(27,28,47)
g.Nöroanatomik görüşler:
Biyojenik araştırmalardan elde edilen bulgular duygudurum bozukluklarının limbik
sistem,bazal
ganglionların
ve
hipotalamus
patolojilerinden
kaynaklandığını
düşündürmektedir.Bazal ganglionların ve limbik sistemin hastalıklarında uyku iştah ve cinsel
davranışlarda değişiklikler olması ve endokrin,immunolojik ve kronobiyolojik ölçümlerdeki
değişiklikler
bu
hastalarda
hipotalamusta
bir
işlev
bozukluğunun
olduğunu
düşündürmektedir.(27,30)
h.Diğer nörokimyasal faktörler:
Eldeki veriler kesin olmamakla birlikte GABA,nöroaktif peptitler (özellikle vazopressin
ve endojen opiyatlar) duygudurum bozukluklarının fizyopatolojisinde etkili olabilir.Ayrıca
adenilat siklaz,inositol ve kalsiyum gibi ikincil haberci sistemlerinin depresyon etyolojisinde
rolü olduğuna dair çalışmalar vardır.(27)
I.Endokrinolojik bozukluklar:
Nöroendokrinofizyolojik araştırmalar,depresyon hastalığının nörobiyolojik yapısının
anlaşılmasında önemli gelişmeler sağlamıştır.(örneğin;endojen depresyon ayırıcı teşhisinde
DST,TRH’ya bozuk TSH cevabı gibi).Bundan da öte depresif hastalığın teşhisi,homojen alt
gruplarının belirlenmesi,tedavinin izlenmesinde ve psikofarmakoterapide kliniğe yardımcı
olmaktadır.(48)
I.1.Hipotalamus,pituiter,adrenalin aksı:
CRH,ACTH ve kortizol seviyeleri fiziksel ve psişik streslere cevap olarak artmakta ve
hemostazın
sağlanmasında,
adaptif
cevapların
geliştirilmesinde
önemli
rol
oynamaktadır.Ayrıca duyusal proses,sensitize olma,ağrı,hafıza ve uyku işlevlerinde de önemli
etkileri bulunmaktadır.Genel olarak düşük kortizol seviyeleri duygudurum ve mental
durumun normalizasyonunu sağlamaktadır.Buna karşın Addison hastalığında (adrenal
yetmezlik)
apati,sosyal
görülmekte,antidepresan
çekilme,uyku
ilaçlarla
tedavi
düzensizliği
olan
ve
yorgunluk
belirtileri
kişilerde,hipotalamo-pituiter-adrenal
19
anormallikler düzelmektedir.Bu ilaçların kortikosteroid reseptör gen ekspresyonunu stimule
ettikleri bulunmuştur.(43)
Bu eksen anormallikleri depresif bozukluklarda en sık ve tutarlı olarak gösterilmiş olan
biyolojik belirleyicilerdendir.Bu anormallikler kısaca şöyle özetlenebilir,Major depresyonlu
hastaların çoğunda plazma kortizol konsantrasyonu yükselmiştir.Yani depresyonda kortizol
hipersekresyonu
vardır.Melankolik
depresyonlarda
%40-50
oranında
deksametazon
nonsupresyonu vardır.Anormal DST’nin,daha çok terminal insomnia,kilo kaybı ve
duygudurumun diurnal değişimi gibi depresyonun negatif semptomlarıyla birlikte olduğu
bildirilmiştir.Şiddetli ve psikotik depresyonlarda,ciddi intihar girişimi olan depresif
hastalarda,yatan hastalarda ve ailede afektif bozukluk hikayesi olanlarda bu oran %80-90’a
yükselir.DST nonsupresyonunun özellikle psikotik depresyonda pozitif olması,kortizol
yüksekliğinin psikotik depresyonun patofizyolojisinde rol oynayabileceği düşüncesini
doğurmuştur.(49)
Erken yaşamdaki olumsuz olayların ve kronik stresin CRF içeren hücrelerde uzun süreli
değişikliğe yol açtığı ve bu şekilde depresyona yatkınlık oluşturduğu düşünülmektedir
(50,51).Böylece erken yaşamdaki stresin HPA ekseni üzerinde kalıcı etkiler oluşturarak
depresyona eğilim oluşturduğu hipotezi,erken yaşam olaylarının erişkin psikopatolojisinde
asıl rolü oynadığını savunan psikoanalitik görüşe de biyolojik bir destek sağlamaktadır.(52)
I.2.Tiroid işlevleri:
Tiroid hormonları hemen hemen tüm organ sistemlerinin işlevlerinde,özellikle beslenme
metabolizmasında,ısı regülasyonunda,tüm vücut dokularının gelişiminde ve fonksiyonunda
rol
oynamaktadır.Bu
eksitabilite,davranış
primer
endokrin
fonksiyonunun
ve
nörotransmitter
yanı
regülasyonunda
sıra
TRH’ın,nöronal
direk
etkisi
bulunmaktadır.Hipertroidizimde genellikle anksiyete,yorgunluk,depresyon,emosyonel labilite
ve ajitasyon,hatta nadiren psikoz semptomları gözlenir.Gözlenen bu psikoz semptomları
genellikle paranoya şeklindedir.Hipotiroidizmde ise psikomotor yavaşlama,yorgunluk,azalmış
libido,depresif mizaç,intihar eğilimi,demans benzeri durum ve sekonder psikotik semptomlar
gözlenmektedir.(43)
Depresyonlu hastalarda tutarlı olarak bildirilen bulgu,hastaların yaklaşık olarak %25’inde
bulunduğu bildirilen,dışardan verilen TRH’ye TSH cevabının yetersiz oluşudur.(53)
20
Bir görüş depresyondaki primer olayın TRH hipersekresyonu olduğu,TSH düşüklüğünün
ve TRH’ye kör TSH cevabının aşırı hipotalamik TRH salınmasına sekonder olarak,hipofizer
TRH
reseptörlerinde
gelişen
duyarlılık
azalmasına
bağlı
olduğu
görüşüdür.TRH
hipersekresyonunun primer bir patoloji mi yoksa depresyonu tedavi etmek için oluşan
kompansatuar bir mekanizma mı olduğu da tartışmalı bir konudur.Nitekim,depresyonlu
hastalarda TRH’nın SSS’ne direkt olarak verilmesinin akut fakat kısa süreli bir antidepresan
etkiye yol açtığı bulunmuştur.(43,44,49,50,54)
I.3.Hipotalamo-pituiter-Growth Hormon etkisi:
Gelişim ve puberte için önemini bildiğimiz growth hormonun bazı stres olaylarıyla
seviyesinin azaldığı,major depresif bozukluğu ve distimik bozukluğu olan hastaların büyük
yüzdesinde GH eksikliği olduğu bilinmektedir.Bazı prepubertal ve erişkin major depresyonu
olan hastalar,insülin tolerans testi sırasında GHRH hiposekresyonu göstermektedirler.Bu
defisitin
kolinerjik
ve
serotonerjik
mekanizmalardaki
değişikliği
yansıttığı
ifade
edilmiştir.(43)
Depresyondaki hastalarda uyku,GH salınımını uyarmaktadır.GH ile ilgili olarak oranla
farmakolojik
dinamik
(challange)
test
çalışmlarında
insulin
verilerek hipoglisemi
oluşturulmuş ve yine GHRH gibi ajanlar verilerek GH uyarılarak GH cevabına
bakılmış;depresyonu olan hastaların büyük bir kısmında cevabın azalmış olduğu
bulunmuştur.(43,50)
I.4.Depresyon ve Prolaktin:
Prolaktin
metabolizması
primer
olarak
psikiyatrik
reproduktif
bozukluklarda
fonksiyonlarda
rol oynamaktadır.Prolaktin
değiştirmektedir.Ancak
hiperprolaktinemik
hastalarda depresyon,azalmış libido,stres intoleransı,anksiyete ve artmış irritabilite şikayetleri
gözlenmektedir.Bu semptomların ortadan kalkması serum prolaktin seviyelerinin cerrahi veya
farmakolojik tedaviye cevap olarak düşmesi ile paralellik gösterir (44)
Kortizol gibi,PRL salınması da sağlıklı bireylerde serotonerjik ajanlar tarafından
uyarılmaktadır.Bu yüzden major depresyonda santral serotonerjik aktivitedeki değişiklikleri
ortaya koyabilmek amacıyla PRL’nin serotonin agonisti ajanlara verdiği cevabı değerlendiren
dinamik testler yapılmıştır.Genel olarak,serotonerjik aktiviteyi yansıttığı düşünülür.Major
depresyonlu hastalarda çoğunlukla bu serotonerjik ajanlara PRL cevabının azalmış olduğu
21
bulunmuş ve bu durum depresyonda beyin serotonin reseptör duyarlılığının azalmış olmasına
bağlanmıştır.(43,50)
I.5.Depresyon ve Gonadotropinler:
Gonadotropinler:Gonadotropin serbestleştirici hormon (GnRH) hipotalamik hormon
olup ön hipofizden luteinizan hormon (LH) ve folikül stimüle edici hormon (FSH)
salgılanması sağlar.Gonadlardan salgılanan östrojen,testosteron gibi hormonlar da feed back
etki ile hipotalamus-pituiter-gonad (HPG) ekseninin faaliyetlerini denetler (55)
Major depresyonun kadınlarda daha sık görülmesi nedeniyle bu hastalığın temelinde
gonadal işlev bozukluğu olabileceği öne sürülmüştür.Gerçekten de depresyondaki
postmenapozal kadınların LH sekresyonunda değişiklikler olduğu saptanmıştır (56,57)
Danacı ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada gonadotropin (FSH,LH) düzeyleri
ile depresyon ve anksiyete düzeylerini ölçen psikometrik testlerden alınan puanlar
karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamamıştır (58)
2.5. Major Depresyonun Klinik Özellikleri
2.5.1.Major depresif Epizodun DSM-IV’e göre Tanı Ölçütleri (59)
A. İki haftalık bir dönem sırasında,daha önceki işlevsellik düzeyinde bir değişiklik olması
ile birlikte aşağıdaki semptomlardan beşinin (ya da daha fazlasının ) bulunmuş
olması;semptomlardan en az birinin ya (1) depresif duygudurum ya da (2) ilgi kaybı
ya da zevk alamama olması gerekir.
Not:Açıkca genel tıbbi bir duruma bağlı olan ya da duyguduruma uygun olmayan hezeyan ya
da hallüsinasyon semptomlarını katmayınız.
22
(1) Ya hastanın kendisinin bildirmesi (örn.kendisini üzgün ya da boşlukta hissediyor ) ya
da başkalarının gözlemesi (örn.ağlamaklı görünümü vardır) ile belirti,hemen her
gün,yaklaşık gün boyu süren depresif duygudurum.Not:Çocuklarda ve ergenlerde
irritabl duygudurum bulunabilir.
(2) Hemen her gün,yaklaşık gün boyu süren,tüm etkinliklere karşı ya da etkinliklerin
çoğuna karşı ilgide belirgin azalma ya da bunlardan eskisi gibi zevk alamıyor olma (ya
hastanın kendisinin bildirmesi ya da başkalarınca gözleniyor olması ile belirlendiği
üzere)
(3) Perhizde değilken önemli derecede kilo kaybı ya da kilo alımının olması
(örn.ayda,vücut kilosunun %5’inden fazlası olmak üzere) ya da hemen her gün
iştahının azalmış ya da artmış olması.Not:Çocuklarda beklenen kilo alımının
olmaması.
(4) Hemen her gün,insomnia (uykusuzluk) ya da hipersomnianın (aşırı uyku) olması
(5) Hemen her gün,psikomotor ajitasyon ya da reterdasyonun olması (sadece huzursuzluk
ya da ağırlaştığı duygularının olduğunun bildirilmesi yeterli değildir,bunların
başkalarınca da gözleniyor olması gerekir)
(6) Hemen her gün,yorgunluk-bitkinlik ya da enerji kaybının olması
(7) Hemen hergün,değersizlik,aşırı ya da uygun olmayan suçluluk duygularının (sanrısal
olabilir) olması (sadece hasta olmaktan ötürü kendini kınama ya da suçluluk duyma
olarak değil)
(8) Hemen her gün,düşünme ya da düşüncelerini belirli bir konu üzerinde yoğunlaştırma
yetisinde azalma ya da kararsızlık (ya hastanın kendisi söyler ya da başkaları bunu
gözlemiştir)
(9) Yineleyen ölüm düşünceleri (sadece ölmekten korkma olarak değil),özgül bir tasarı
kurmaksızın yineleyen intihar etme düşünceleri,intihar girişimi ya da intihar etmek
üzere özgül bir tasarının olması)
B.Bu semptomlar bir mikst Epizodun tanı ölçütlerini karşılamamaktadır.
C.Bu semptomlar klinik açıdan belirgin bir sıkıntıya ya da toplumsal,mesleki alanlarda ya
da önemli diğer işlevsellik alanlarında bozulmaya neden olur.
D.Bu semptomlar bir madde kullanımının (örn.kötüye kullanılabilen bir ilaç,tedavi için
kullanılan bir ilaç) ya da genel tıbbi bir durumun (örn.hipotiroidizm)doğrudan fizyolojik
etkilerine bağlı değildir.
23
E.Bu semptomlar Yas’la daha iyi açıklanamaz,yani sevilen birinin yitirilmesinden sonra
bu semptomlar 2 aydan daha uzun sürer ya da bu semptomlar,belirgin bir işlevsel
bozulma,değersizlik
düşünceleriyle
hastalık
düzeyinde
uğraşıp
durma,intihar
düşünceleri,psikotik semptomlar ya da psikomotor retardasyonla belirlidir.
2.5.2.Major depresyon tedavisi:
İntihar ya da çevrelerine zarar verme ihtimali olan hastaların,gıda alımı ileri derecede
azalmış olanların,sosyal destekleri yeterli olmayanların,hikayelerinde hızlı ilerleyici
depresif epizodlar bildirenlerin hastaneye yatırılmaları gerekir.(27)
Depresyonun iyileşme ve yinelemlerle seyreden yaşam boyu süren bir hastalık olduğu
ve tedavi edilmeyen olguların %15 oranında süregenleştiği düşünüldüğünde konunun
önemi daha iyi anlaşılır (60). Tedaviye yanıt vermeyen veya yetersiz yanıt veren olguların
oranı ise %15-35 gibi önemli bir orandır (61).
Depresif bozuklukların tedavisi öncelikle doğru tanı konulması ve tedavi amaçlarının
belirlenmesini içerir.Tedavide akut sürdürüm dönem tedavisi olarak iki faz vardır.Akut
dönem ortalama ilk 4-12 haftayı kapsar.Bu dönemde belirtilerin remisyonu ve önceki
işlevselliğe dönüş amaçlanır.Bu dönemde hastayla işbirliğinin sağlanması,eğitim
verilmesi,tedavi seçimi ve yanıtının değerlendirilmesi önemlidir.Sürdürüm fazı ise
remisyonun ardından gelen 6 ay veya daha uzun süreyi kapsar,mevcut atağın alevlenmesi
ya da tekrarlamanın önlenmesi amaçlanır.Bu dönemde hastaya uzun süreli ilaç kullanımı
konusunda eğitimin verilmesi,yan etkilerin kontrolü ve işlevselliğin sağlanması gereklidir.
Tedavi süresi:Hemen bütün antidepresif ilaçların önemli bir özelliği etkinliğin 1-3 hafta
içinde başlamasıdır.Bu süre içinde,uykuda,iştahta,duygudurum ve toplumsal etkinliklerde
düzelme başlar.Antidepresan tedavide doz ve yeterli süre çok önemlidir.Etkin olup
olmadığına karar verirken 4-6 haftalık süre zorunludur.(62,63)
2.5.3.Depresyon Tedavisinde Kullanılan Antidepresan İlaçlar
Antidepresan ilaçlar enzim ya da reseptör inhibitörleri ve geri alım engelleyicileri
olarak etkilerini gösterirler.(64)
24
I.Monoamin Oksidaz İnhibitörleri (MAOI):
İlk olarak geliştirilen antidepresanlardır,monoamin oksidaz A ve B enzimlerini geri
dönüşümsüz olarak inhibe ederler.Diyetle alınan aminlerin kan basıncında tehlikeli
yükselmelere neden olabilmesi sebebiyle kullanımı sınırlı olmuştur.Bu tehlikeli yan etkiyi
önlemek için geri dönüşümlü MAO inhibitörleri geliştirilmiştir.(64)
II.Trisiklik Antidepresanlar (TSA) :
Trisiklik antidepresanlar(opipromal.klomipramin,imipramin,amitriptilin,maprotilin),serotonin
ve noradrenalin gerilalım pompalarını,çok az olarak da dopamin gerialım pompalarını inhibe
ederek
etki
gösterir.Yan
etki
artışı,sedasyon;antikolinerjik
yan
profili
etki
(antihistaminik
nedeniyle
yan
etki
nedeniyle
konstipasyon,bulanık
kilo
görme,ağız
kuruluğu,sedasyon;Alfa 1 blokaj nedeniyle baş dönmesi ve kan basıncı düşüklüğü) ve intihar
girişiminlerin de kullanımında ölüm riskini artırması nedeniyle kullanımı azalmıştır.Bilindiği
gibi bu grup ilaçların yüksek dozları güvenli değildir.Yeni kuşak antidepresan ilaçların
güvenilirliğinin yüksek oluşu bu grup ilaçların kullanımını önemli ölçüde sınırlamıştır.(64)
III.Seçici Seotonin Gerialım İnhibitörleri(SSRI):
Bu
grupta
sertralin,fluoksetin,paroksetin,fluvoksamin,sitalopram
yer
almaktadır.Huzursuzluk,motor hareketlerde değişim,cinsel fonksiyon bozuklukları,diyare gibi
yan etkileri olabilir.Özellikle ek medikal hastalıkları olanlarda ve yaşlılarda çoklu ilaç
kullanımında sorun oluşturabilecek sitokrom enzim düzeyindeki etkileşmelere dikkat
edilmelidir.(64)
IV.Noradrenalin ve Dopamin Gerialım İnhibitörleri (NDGI)
Bupropion bu grubun tek örneğidir.Türkiye’de antidepresan olarak değil,daha düşük
dozda farklı bir preparat şeklinde sigara bırakma tedavisinde kullanılmak üzere endikasyonu
vardır.Dirençli olgularda tek veya diğer ilaçlara ek olarak kullanılabileceği bilinmelidir.(64)
V.Serotonin ve Noradrenalin Gerialım İnhbitörleri (SNRI):
İkili serotonerjik ve noradrenerjik geri alım inhibitörleri olarak adlandırılan bu
sınıf,benzer klinik etki profili olan TSA’lardan farklı olarak diğer reseptör sistemlerini
etkilememektedir.Dolayısıyla yan etkileri daha azdır.Bu sınıfta venlafaksin,milnasipran yer
almaktadır (64)
25
VI.Noradrenerjik (alfa2 antagonizması yoluyla) ve Serotonerjik Antidepresanlar
Diğer antidepresanlardan farkları,serotonin ve noradrenalin düzeylerini monoaminleri
veya monoamin geri alım pompalarını inhibe etmeden artırmalarıdır.Bu sınıfta olan
mirtazapinin,antidepresan özelliklerine ek olarak serotonin 2c ve H1 antihistaminerjik
özellikleri anksiyolitik ve sedatif-hipnotik etkilerini açıklayabilir.Mianserin de mirtazapin gibi
Alfa2 antagonistidir (64)
VII. Serotonin 2A Antagonistleri / Serotonin Gerialım İnhibitörleri (SAGI) :
Bu grup hem serotonin
2A reseptörlerini hem de serotonin gerialımını inhibe
eder.Nefazodon ve trazodon belirgin olarak bu ikili özellikleri taşımaktadır.Nefazodon
karaciğere olan toksik etkileri nedeniyle kullanımdan çekilmiştir.(64)
3.PANİK BOZUKLUK
3.1.GENEL BİLGİLER
Klinik
açıdan
anksiyete,yaygın
anksiyete
ve
panik
nöbetleri
olarak
ikiye
ayrılabilir.Yaygın anksiyete genel bir ruhsal gerginlik ve rahatsızlık hissiyle birlikte yavaş ve
sinsi olarak başlarken,panik
nöbetleri
ani
ve
patlamalar
tarzında
bir
başlangıç
göstermektedir.Panik nöbetleri,başta panik bozukluğu olmak üzere bir çok psikiyatrik
hastalıkla ortaya çıkabilmektedir.(65)
3.2. EPİDEMİYOLOJİ:
Panik bozukluk, genel populasyonda en sık görülen bir psikiyatrik bozukluklardan
biridir (67).Panik bozukluğu nüfusun %1-3’ünde görülür ve kadınlarda erkeklere oranla iki
kat daha fazladır.Panik bozukluğu hayatın akışı içinde herhangi bir zamanda gelişebilir.Ancak
ortalama başlangıç yaşı yirmili yaşların ortalarıdır (70).
Önceleri panik anksiyete bozuklukları yelpazesinde yaygın anksiyete bozukluğunun
kronik bir anksiyete bozukluğu olduğu,panik bozukluğun ise bunun bir tipi olduğu
düşünülüyordu.Daha sonraları sodyum laktat infüzyonuyla panik ataklarının ortaya
çıkartılabilmesi,panik bozukluğu olan hastalarda ailesel bir yatkınlığın görülmesi,yine bu
26
hastalarda agorafobinin gelişebiliyor olması,trisiklik antidepresanlarla tedaviye yanıt
alınabiliyor olması gibi bulgular,panik bozukluğunun başlı başına ayrı bir hastalık olduğunu
düşünmüştür (71).
Panik bozukluğun kapsamının agorafobiyi de içine alacak şekilde genişletilmesi ve
önceden fobik bir bozukluk olarak değerlendirilen bir çok durumun yeni ölçütlere göre panik
bozukluğu tanısı alması epidemiyolojik çalışmaların sonuçlarınıda etkilemiştir (65).
Weismann ve arkadaşlarının yaptığı çok uluslu çalışmada ise panik bozukluğu prevalansı
yıllık %0,2-2.2,yaşam boyu prevalansı ise %0,4 ile 3,5 arasında bulunmuştur (72).Tek başına
panik atağı geçirme oranı,panik bozukluğu görülme oranından daha sıkdır ve genel
popülasyonda yaşamın herhangi bir döneminde panik atağı geçirdiğini bildiren kişilerin oranı
%7-14 arasında bulunmuştur (73).
ABD’de DSM-III tanı ölçütleri esas alınarak yapılan Epidemiyolojik alan çalışmasında
(ECA) panik bozukluğun prevelansı %1,7 (kadınlarda %2,3,erkeklerde %1,0) olarak
saptanmıştır (74).
Bozukluk genellikle ergenlik ile 30 yaş arasında başlamaktadır.Ortalama başlangıç yaşı
25’dir ve tedavi için başvuranların çoğu 25-45 yaşlarındadır.Yaşlandıkça panik bozukluğu
sıklığı azalmakta ve 65 yaş üzerinde nadiren görülmektedir.Başlangıç yaşının,özellikle
kadınlarda,erken başlangıçlı (45-54 yaş) olarak bimodal yaş dağılımı gösterdiğini saptanmıştır
(69).
3.3.ETYOLOJİ:
3.3.1.Biyolojik etkenler
Anksiyete durumları nörofizyolojik ve biyokimyasal çalışmaların giderek odak noktası
haline gelmektedir.Anksiyetenin varolan biyolojik sistemlerin aşırı uyarılmasından mı,yoksa
başlı başına patolojik mekanizmalar ile mi olduğu bilinmemektedir (75).
Panik bozukluğun biyolojik kökeni üzerine yapılan çalışmalardaki veriler nöroanatomik
olarak,beyin sapı (locus sereleus noradrenerjik nöronları ve orta raphe çekirdeğinin
27
serotonerjik nöronları),limbik sistem (beklenti anksiyetesi üzerinde yüksek olasılıkla rolü var)
ve prefrontal korteks (olasılıkla fobik kaçınma ortaya çıkmasından sorumludur ) üzerine
odaklanmıştır. (76)
Panik bozukluğun nöroanatomik hipotezine göre;şartlı korku uyarısına yanıt olan
psikolojik ve davranışsal sonuçlar ile panik atağı klinik belirtileri arasında dikkate değer bir
benzerlik var gibi görünmektedir.Hayvanlarda bu sonuçlar beynin merkezinde bulunan
amigdala ‘korku ağı’ vasıtasıyla ortaya çıkmakta, hippokampüs ve medial prefrontal korteksle
etkileşimi içermektedir.Amigdalanın hipotalamus ve beyin sapına kadar olan projeksiyonları
şartlı korku yanıtlarının gözlenen pek çok sonucunu açıklamaktadır.Benzer bir ağın panik
bozukluğunda da olduğu tahmin edilmektedir.Kanıtların bir noktada birleşmesi,hem kalıtsal
faktörlerin hemde özellikle erken çocukluk dönemindeki sıkıntılı yaşam olaylarının ilk panik
atağının sorumlusu olduğuna işaret etmektedir (77).
3.3.2.Genetik:
Aile çalışmaları panik bozukluğun belli ailelerde yoğunlaştığını göstermekte,buda
genetik etyolojiyi düşündürmektedir (78).
Panik bozukluğunun birinci derecede akrabalar arasında,normal populasyona göre 4-7
kat daha fazla görüldüğü bildirilmiştir (65).
Monozigot ikizlerde konkordans oranı %31 olup dizigot ikizlerde konkordans
saptanamamıştır.Araştırmalar,panik bozukluğunda genetik sorumluluğun %30 olduğunu,geri
kalan riskden de spesifik çevresel faktörlerin sorumlu olduğunu göstermiştir (17).Genetik
linkage çalışmalarında da özellikle kromozom 16’nın panik bozukluk geninden sorumlu
olduğu ifade edilmiştir (66).
3.3.3.Sodyum laktat provakasyonu:
Panik bozukluğu olan hastalarda bazı kimyasal maddelerin panik atağını uyardıkları
saptanmıştır.Bu maddeler içinde en çok çalışılmış olan sodyum laktat ve karbondioksitin özel
bir önemi vardır.
Pitts ve McClure ,sodyum laktat infüzyonuyla ilişkili ilk kontrollü çalışmayı
yapmışlardır.Laktat verilmesinden sonra 14 hastanın 13’ünde panik atağın belirtileri
gözlenirken,kontrol grubundaki 10 kişinin sadece 2’sinde bu belirtiler gözlenmiştir.Tüm
28
hastalar deneysel ortamda yaşadıkları anksiyetenin,gerçek hayatta yaşadıkları atağa çok
benzediğini belirtmişlerdir (79,80).Buradan yola çıkılarak laktat infüzyonu sonucunda panik
atak oluşmasının panik bozukluk tanısı için biyolojik bir belirteç olabildiği söylenebilir (67).
3.3.4. Co2 ve hiperventilasyon:
Yüksek konsantrasyonlarda karbondioksit inhalasyonunun anksiyeteyi arttırdığı ve panik
bozukluğu
hastalarında
panik atakları indüklediği gösterilmiştir.%35
karbondioksit
solumakla,doğal olarak oluşan panik atağa benzer bir atak gelişmektedir (80).
Perna ve arkadaşları panik bozukluğu olan hastaların birinci dereceden akrabalarına da
%35 CO2 provokasyon testi uygulamışlardır ve hastalık öyküsü olmayan 23 kişilik grupta 22
kişinin provokasyon testinden sonra panik atak geçirdiklerini saptamışlardır.Provokasyon
testinin,hastaların akrabalarındaki kalıtımsal panik yatkınlığını ortaya koyduğu sonucuna
varılmıştır (81).
CO2 aşırı duyarlılığı hiçbir psikiyatrik bozuklukta saptanmadığından,bunun panik
bozukluğa özgül olduğu anlaşılmıştır.Panik bozukluk için CO2 duyarlılığı bir biyolojik
marker olarak kabul edilmektedir (68).
3.3.5.Merkezi Noradrenerjik sistem:
Araştırmalar,noradrenerjik nöronların köken aldığı beyin sapındaki locus sereleusun
korku
ve
alarm
tepkimelerinden
sorumlu
olduğunu
göstermektidir.Bu
konudaki
çalışmalar,panik nöbetleriyle locus sereleusdaki noradrenalin içeren nöronların aşırı
uyarılması yada inhibitör mekanizmaların yetersiz olması arasındaki ilişkinin araştırılması
üzerine odaklanmıştır.Önde gelen inhibitör mekanizmalardan olan presinaptik alfa-2
otoreseptörlerinin panik nöbetleri olan hastalarda yetersiz işlev gördüğü ileri sürülmektedir.
(65)
Locus sereleusu tutuşturduğu düşünülen presinaptik alfa-2 antagonisti yohimbinin paniğe
benzer şekilde anksiyete çıkarması;kan basıncı ve plazma norepinefrin metaboliti olan MHPG
(metoksi hidroksi fenil glikol) seviyesini panik bozukluğu olan hastalarda sağlıklı bireylere
kıyasla yükseltmeside noradrenerjik sistemin olaya katıldığının kanıtlarıdır.Aynı reseptörün
agonisti olan klonidinin ise tam tersi anksiyeteyi bastırıcı etkisi vardır (70,82)
29
3.3.6.GABA’erjik sistem:
Benzodiazepinler,GABA-erjik işlevi artırmak suretiyle anksiyeteyi azaltırlar.GABA
agonistlerinin sistemik uygulaması sonucu muhtemelen Raphe nucleuslarındaki aktivitelerinin
inhibe olması ile serotonin sentezi ve serotonerjik işlev azalır.Sonuç olarak,benzodiazapinler
merkezi sinir sisteminde serotonerjik işlevi dolaylı olarak azaltmak suretiyle anksiyolitik
etkilerini göstermektedir (67).
Yüksek potensli benzodiazepinler alprazolam ve klonezepam’ın panik bozukluğu
tedavisinde
etkili
olması
GABA-erjik
sistemin
hastalıkta
rolü
olduğunu
düşündürmektedir.Orta beyin-pons sisteminde bulunan GABA-erjik nöronlarca düzenlenen
sakkadik göz hareketlerinin panik bozukluğu olan hastlarda azalmış duyarlılık göstermesi de
GABA-erjik sistemin işe karıştığının diğer bir kanıtıdır.Panik atakları uyardığı bilinen CO2
GABA sistemi tonusu üzerine de etkilidir (76).
3.3.7.Merkezi Serotonerjik sistem:
Korku
ve
savunma
yanıtlarının
düzenlenişinde
serotoninin
rolü
olduğu
bilinmektedir.Panik nöbetlerinin tedavisinde,serotonerjik geri alım inhibisyonu yapan
antidepresan
ilaçların
etkili
bulunması,merkezi
serotonerjik
sistemin
işlevindeki
bozukluğun,nöbetlerin ortaya çıkışıyla ilişkili olabileceğini gündeme getirmiştir.Bu konu
üzerine olan araştırmalarda,serotonin sentezindeki bozukluk nedeniyle sinaptik aralıktaki
serotonin miktarında azalma ve buna bağlı olarak da postsinaptik reseptör duyarlılığında artış
olduğu ileri sürülmüştür.Araştırmacılar,panik bozukluğun psikopatolojisinde,aşırı duyarlı
serotonin reseptörlerinin muhtemel rolüne dikkati çekmektedir.(67)
Serotonin nöronları raphe nukleusundan köken alırlar ve raphe nukleusu tehlike
durumunda verilecek yanıtı düzenler.Serotonerjik ilaçların anksiyeteyi tedavi ettiğinin
gösterilmesi serotonerjik sistemin panik bozukluğun patogenezinde rolü olabileceğini
düşündürmüştür.Serotonin hem agonisti hemde antagonisti olarak karışık etki gösteren MKloro-Fenil-Piperazin (m-CPP) panik bozukluğu olan hastalarda anksiyete yanıtını ortaya
çıkarabilir (70).
30
3.3.8.Panik bozukluğun elektrofizyolojisi:
Reimann ve ark. pozitron emisyon tomografisi kullanarak yaptıkları çalışmalarda panik
atağa yatkın hastalarda bir limbik lob yapısı olan parahipokampal giruslarda kan akımında
asimetri olduğunu göstermişlerdir.Bu anormalliklerin parahipokampal bölgeyi inerve eden
terminal nöronal alanların muhtemel aktivitesini yansıttığı ve bunlardan hipokampüs ve locus
cereleus’un anksiyetenin nörobiyolojisinde rol oynadığı bildirilmiştir (75).Başka bir
çalışmada,sağ taraf posterior parahipokampal bölgesinde,sola göre daha fazla kan akışı
olduğu gösterilmiştir (66).
Stein veUhde (1989),panik bozukluğu olan hasta grubunda %14 oranında epileptik
olmayan EEG anormallikleri saptamışlardır.Temporal lobla ilgili bu EEG bozuklukları
anatomik olarak parahipokampal asimetriyi gösteren PET çalışmalarıyla uyumludur (83).
3.3.9.Psikanalitik görüş:
Tweed ve arkadaşları 1989 yılında yaptıkları çalışmada 10 yaş altında annesini kaybeden
yada ailesinden ayrılan kişilerde panik bozukluğu riskinin arttığını göstermişlerdir.Erken
dönem ayrılık anksiyetesi yada yaşanmış gerçek ayrılığın panik bozukluğun gidişi üzerinede
etkisi olduğu gösterilmiştir (84,85,86,87)
Bir panik atağı yaşayan kişi atak sırasında oluşan belirtileri bedensel yada ruhsal açıdan
tehlikeli,zararlı hatta ölümcül olabileceği inancına kapılır.Hastalar anksiyete belirtilerinden
korkmaya başlarlar.Bir anlamda panik hastaları ‘korkudan korkmakda’ ve dikkatlerini bu
belirtilere yoğunlaştırmaktadır. (68).
3.4.KLİNİK ÖZELLİKLER :
Panik bozukluğu,tıbbi ortamlarda en sık karşılaşılan anksiyete bozukluğudur.Bu
bozukluğun en temel özelliği tekrarlayan,ne zaman başlayacağı önceden kestirilemeyen panik
nöbetlerinin görülmesidir.Panik nöbetleri tipik olarak, yoğun bir korku,endişe ve kötü bir
şeyler olacağı beklentisi ile ani olarak başlar ve kısa sürede en yüksek düzeyine ulaşır. (68).
Panik atakları çok çeşitli psikiyatrik bozukluklarda (özgül fobi,travma sonrası,stres
bozukluğu,sosyal fobi,depresyon) ve tıbbi durumlarda (madde entoksikasyonu) ortaya
çıkabilir.Bu yüzden,panik ataklarının görülmesi panik bozukluk tanısı koymaya yetmez (71).
31
Başlangıç yaşına göre panik hastalarında farklı gidiş şekli ve klinik belirtiler
saptanabilmektedir.Bozukluğun başlangıç yaşının 15-25 ve 45-54 yaşları arasında iki kez tepe
yapma eğilimi gösterdiği,ancak ergenlik ve çocukluk döneminde de olabileceği belirtilmiştir
(88).
Panik bozukluk olgularının yarısından çoğunda yaygın anksiyete tablosunun önde gelen
belirti olarak,tanı öncesinde 8-10 yıldır mevcut olduğu,buna karşılık sporadik panik
ataklarının iki yıl gibi görece kısa bir süredir bulunduğu bildirilmiştir.Agorafobili panik
bozukluğu hastalarında panik atağı öncesinde öncü olarak nitelendirilebilecek belirtilerin
görülme oranı %28 olarak bildirilmiştir (88).
3.4.1.DSM-IV PANİK ATAĞI İÇİN TANI ÖLÇÜTLERİ
Panik bozukluğu DSM-IV tanı çizelgesinde ‘Anksiyete Bozuklukları’ içinde
sınıflandırılmıştır. Panik atakları için ortaya çıkış şekillerine göre DSM-IV tanı ölçütlerinde 3
tip tanımlanmıştır.
1.Beklenmedik panik atakları
2.Duruma bağlı panik atakları
3.Durumsal yatkınlık gösteren panik atakları
Aşağıdaki semptomlardan dördünün yada daha fazlasının birden başladığı ve 10 dakika
içinde en yüksek düzeyine ulaştığı,ayrı bir yoğun korku yada rahatsızlık duyma döneminin
olması:
1.Çarpıntı,kalp atınlarını duyumsama yada kalp hızında artma olması
2.Terleme
3.Titreme yada sarsılma
4.Nefes darlığı yada boğuluyor gibi olma durumları
5.soluğun kesilmesi
6.Göğüs ağrısı ya da göğüsde sıkıntı hissi
7.Bulantı ya da karın ağrısı
8.Baş dönmesi,sersemlik hissi,düşecekmiş ya da bayılacakmış gibi olma
32
9.Derealizasyon (gerçekdışılık duyguları) ya da depersonalizasyon (benlikden ayrılış)
10.Kontrolünü kaybedeceği yada çıldıracağı korkusu
11.Ölüm korkusu
12.Paresteziler (uyuşma yada karıncalanma duyumları)
13.Üşüme,ürperme ya da ateş basmaları.
Bütün diğer tanı ölçütlerini karşılayan ancak somatik yada kognitif 4 semptomdan daha
azı bulunan ataklar semptomları sınırlı olan ataklar olarak adlandırılır.
Dünya sağlık örgütünün psikiyatrik hastalıklar tanı çizelgesi ICD-10’da panik bozukluğu
ölçütleri DSM tanı sistemi ile çok benzerdir.ICD-10 tanı ölçütlerinde agorafobi panik
bozukluğu ile birlikte olması gerekmeyen ayrı bir kategoridir (89).
4.S100 KALSİYUM BAĞLAYICI PROTEİN AİLESİ
4.1.Giriş
Kalsiyum,sinir impulsu,kas kontraksiyonu,hücre motilitesi,hücre büyüme ve farklılaşması,
gen ekspresyonu,apoptosis ve nekroz’da iletim ve iletişimde regülator rol oynar ve ikincil
habercidir.(90,91)
S100 protein ailesi son 30 yıldır bir çok araştırmaya konu edilmiştir.Bu ailenin bulunanan
ilk üyesi S100B ve S100A1 karışımı şeklinde tanımlanmıştır.Bu protein ailesine S100
denmesinin sebebi;Amonyum Sülfatta %100 çözünmesidir.İlk olarak sığır beyninden
saflaştırılmıştır ve beyne spesifik olarak açıklanmıştır (92)
Aynı zamanda yapılan dizi analizleri sonucu S100B ve S100A1’in EF-Hand (119,120) tipi
olan Kalsiyum bağlayıcı proteinler olduğu gösterilmiştir.Bu yapıda olan diğer çok bilinen
proteinler Troponin C,Kalmodulin ve Parvalbumin’dir(95)
Bitki maya ve nematot (c.Elegans) ve Drosophila’dan elde edilen genetik veriler S100
proteininin bu organizmlarda ekspresse olmadığını ortaya çıkarmıştır.Bu da filogenetik olarak
bu proteinlerin yeni olduğunu ortaya çıkarmıştır.(162)
33
4.2.S100 Dimerleri
S100 proteinleri hücrelerde dimerler şeklinde bulunurlar.İki kalsiyum bağlama bölgelerine
sahiptirler.Kalsiyum bu bölgelere farklı afinitelerle bağlanır.(C terminal bölgeye daha yüksek
afinite ile bağlanırken N terminal bölgenin afinitesi daha azdır.)(Şekil3)(96)
Şekil 3.S100 Proteinlerinin sekonder yapısı.Kalsiyum bağlama bölgeleri (L1-L2) ve
Tersiyer yapıda katlanacak olan Heliksler.
Bazı S100 protein ailesi üyeleri Kalsiyumun yanı sıra Çinko da bağlarlar (97,98) ayrıca
S100B ve S100A5 Bakır bağlama özelliğine de sahiptir.(99,100)
S100B ve S100 A1’in regülator aktiviteleri birbirine benzer,bu da C terminal bölgelerinde
aynı pozisyonda yer alan rezidülerin birbirlerine benzemesinden kaynaklanır (101)
Genel olarak S100 üyeleri,düşük moleküler ağırlıklı proteinlerdir (yaklaşık 9-21
KDa).Bununla birlikte üç geniş ve büyük protein profilaggrin,Trychohyalin ve Repetin’in
genetik dizileri S100 proteinlerine benzediğinden S100 ailesi içerisine dahil edilirler
(102,103)
S100 proteini insanlarda 13 gen üzerinden kodlanır (S100 A1-A13),bu kodlanan diziler
1.Kromozom üzerinde yer alır (101). S100B ise 21.Kromozomun 22.3 lokusu üzeinden
kodlanır. Bu yüzden Down Sendromunda S100B ekspresyonu artar. (104)
Hücre
içerisinde,S100
Protein
dimerleri,iki
monomerli
şekilde,iki
kıvrım
oluşturarak,rotasyona uğramış ve non-kovalent bağlı olarak bulunurlar.Nükleer Magnetik
34
Resonans (NMR) spektroskopisi,X-Ray kristalografisi ile S100A4,A6,A7,A8,A11,A12 ve
S100B’nin hücre içerisinde bu şekilde bulunduğu ispat edilmiştir.(105)
Bazı S100 proteinleri birbirleriyle birleşerek heterodimerler oluşturabilirler.Bunlar
S100A1/S100B,S100A8/S100A9,S100B/S100A6,S100B/S100A11’dir.(94,106)
S100
proteinlerinin
dimerizasyonu,biyolojik
aktivitelerini
önemlidir.Yapısal bilgiler,Kalsiyum bağlandığında Heliks IV’ün
göstermeleri
için
üzerindeki Heliks III
dikkate değer ölçüde değişerek dikey hale gelir ve heliks yapısı değişir.(107,108)
Her bir S100 monomerinin Ca bağlama bölgesi hedef protein için bağlama bölgesi
barındırır ve S100 dimerleri hedef proteinlerini bağlayabilir.S100 proteinlerindeki bu işlevsel
çapraz bağlar iki benzer veya birbirine benzemeyen hedef proteinleri bağlayabilirler.(Şekil 4)
Şekil 4.S100 proteini ve hedef protein ilişkisi
S100 üyelerine bu hedef proteinlerin bağlanması,S100 proteininde güçlü bir indirgenme
meydana getirir.Buda Helikslerin yapısal değişimlerinden kaynaklanır (101,109)
S100B ve S100 A1’in hedef proteinleri tanımlanmıştır.CapZ alfa,S100A1 ve S100B’nin
inhibitör proteinidir ve TRTK-12 den türemiştir (110,111). TRTK-12,S100B ve S100A1
dimerlerinin Heliks I’ ve C terminal bölgede yer alan menteşe bölgesi ile aktivasyona girer
(Şekil 5) ve CapZalfa,glial fibriller asidik protein(GFAP),desmin,vimentin,nöromodilin(GAP43),protein kinaz C,tubulin ve P 53 ile S100B ve S100 A1’ e bağlanmak için
yarışırlar(110,111,112,113).S100 proteininin hedef proteinleriyle fonksiyonel ilişkileri
Tablo.1 de özetlenmiştir.
35
Şekil 5.S100 proteini ile interaksiyona girmiş olan hedef proteinler
Ayrıca TRTK-12’nin S100B nin Anneksin bölgelerine Kalsiyum bağlanmasını inhibe
ettiği ispatlanmıştır.(114) Buda hedef proteinlerinin tanınmasında farklı S100 proteinlerinin
fonksiyonel rollerinin belirlenmesinde önemli olabilir.Ayrıca Kalsiyum bağlanmasına
bağlı,açığa çıkan hidrofobik bölgeler S100 proteinin ,hedef proteini sabitlemesinde önemli
olabilirken,hedef proteinlerin stabilizasyonunda rol oynayabilir (115)
S100 hedef proteinlerinin listesi uzundur (Tablo1).Ayrıca S100 üyelerinin diğer
fonksiyonel proteinlerle in vivo etkileşimleri şu an bilinmemektedir.(98)
36
S100 protein
Hedef protein
Fonksiyonel ilişkiler
S100B
Annexin II
GAP-43 (nöromodilin)
Kaldesmon
Nörogranin
Bilinmiyor
Bilinmiyor
Aktomiyozin ATPaz
Aktivitesinin inhibisyonu
Bilinmiyor
P53 bağlı hücre büyümesinin
durması ve apoptoz
Bilinmiyor
S100A1
T proteini
MyoD
Bilinmiyor
Bilinmiyor
S100A4
Miyozin ağır zincir
Metastatik hücrelerde hücre
İskeletinin düzenlenmesi
S100A10
Anneksin II
Membranla ilişkili anneksin II
Regülasyonu
S100A11
Anneksin I
Membranla ilişkili Anneksin II
Regülasyonu
GFAP,Vimentin
P53
Tablo 1.S100 Proteinlerinin hedef proteinlerle fonksiyonel ilişkileri
Ekstrasellüler boşluğa ve seruma salınan S100 proteinleri,reseptörlerine bağlanıp sinyal
yollarının aktive olmasını sağlar.Bunlar da S100’ün ekstrasellüler aktivitesinin fizyolojik
göstergeleridir.(98)
4.3.S100 Proteinlerin Hücre içi Rolleri
Matür dokuda,S100 proteinleri her zaman yoktur.Az miktarda hücrede spesifik olarak
herhangi bir S100 ailesinden protein bulunabilir.Bu ailenin üyeleri
birbiriyle ilişkili
değildir.Spesifik bir hücre tipi spesifik bir S100 tipine ihtiyaç duyar.Çok az olarak S100
proteinleri hedef proteinlerini paylaşır.Böylece kendine has aktivitelerini regüle eder.(98)
Genelde,S100 proteinleri,protein fosforilasyonunu,kinaz substratlarına etki ederek inhibe
ederler (116,117,118)
Protein fosforilasyonda S100 proteinlerinin inhibitör etkileri tam
37
olarak açıklanamamıştır.,Ama düşünülen , S100 proteinlerinin,fosforilasyonu inhibe etme
yeteneği S100 hedef proteinlerinin rol aldığı sinyal yollarında özel basamakları etkileyerek
gerçekleştirdiğidir.Sıçanlarda enfarktüs sonrası verilen S100 ekspresyon vektörünün Alfa
aktin ve Beta myozin ağır zincirinin indiksüyonunu inhibe etmesi bu düşünceyi desteklemiştir
(119,120) Ayrıca S100B bir tümör supressor protein olan P53 fosforilasyonunu inhibe eder.
(121) S100 proteinleri ayrıca bazı enzim aktivitelerini düzenler.(Tablo 2)(122)
S100 proteinleri
Enzim
S100B
Fruktoz-1,6-bifosfat
Stimülasyon
Enerji metabolizmasının düzenlenmesi
Fosfoglukomutaz
stimülasyon
Enerji metabolizmasının düzenlenmesi
Ndr
Stimülasyon
Hücre siklusunun düzenlenmesi
Membrana bağlı guanilat siklaz
Stimülasyon
Fotoreseptörlerin karanlığa adaptasyonu
Fruktoz-1,6-bifosfat
Stimülasyon
Enerji metabolizmasının düzenlenmesi
İnhibisyon
Enerji metabolizmasının düzenlenmesi
İnhibisyon
Enerji metabolizmasının düzenlenmesi
S100A1
Fosfoglukomutaz
Glikojen fosforilaz
Membraba bağlı guanilat siklaz
Etki
Fonksiyon
Stimülasyon
Fotoreseptörlerin karanlığa adaptasyonu
S100A8/S100A9
Kazein kinaz I ve II
İnhibisyon
Myeloid hücre maturasyonu
S100A10
Fosfolipaz A2
İnhibisyon
Anti inflamatuar aktivite
S100A11
Aktomyozin ATPaz
İnhibisyon
Bilinmiyor
Tablo 2. S100 proteinlerinin düzenlediği enzim aktiviteleri
S100B ve daha az oranda S100A1 kalsiyum bağımlı mekanizmaya sahip, hücre
bölünmesi ve hücre morfolojisinin düzenlenmesinde etkili bir nükleer serin-treonin protein
kinazı (Ndr) stimüle eder.S100B,Ndr’nin N terminal düzenleyici bölgesiyle basit hidrofobik
etkileşimle kurar.Bu Ndr bölgesinde salınan bir sentetik peptit tarafından,S100B bağlanması
inhibe edilebilir. (123)
Düz kas hücrelerinin sarkoplazmik retikulumunda bulunan S100A1 (124,125) iskelet kası
hücrelerinde kalsiyum ile indüklenen kalsiyum serbestleşmesini stimüle eder (126). Buna
benzer bir etki %20 S100A1 %80 S100B içeren karışımda da oluşur (127)
S100A1’in Ryanodin reseptörüne direk bağlanması kalsiyum ile indüklenen kalsiyum
salınımının varlığından sorumludur.(128). Bu ise kalsiyum salınımının kalsiyum bağımlı
38
regülasyonundan sorumludur.Bu bilgiler ışığında S100A1 ve S100B intraselüler kalsiyum
hemostazını sağlar (129)
Neonatal glial hücrelerde, potasyum klorür ve kafeine cevap olarak, S100B üzerinden
hücre içinde kısa süren kalsiyum artışı görülür . Buda S100B’nin,sitozolik kalsiyum
tamponlanmasında önemini gösterir.Ayrıca S100B yokluğunda kalsiyum düzenlenmesinde
problemler vardır.(130)
S100 proteinleri mikrotubuller,intraselüler flamanlar,tropomiyozin ve myozin gibi hücre
iskeleti elemanlarını düzenler.S100B,tubulin polimerizasyonunu engeller.Sitozolik kalsiyumu
artırarak,mikrotübüllerin yeniden yapılanmasını engeller (131,132)
S100A1,nöral büyüme faktörünü arttırarak nörit sayısını arttırır ve ayrıca hücre
proliferasyonunu düşürür. (133)
S100A1,sinaptik vezikülde sinapsin I veII’ye bağlanarak (134) sinir terminallerinde ve
sinir sinyal iletiminde F aktin üzerinden önemli görevler üstlenir (135). Ayrıca,kalmodulin
bağlama bölgesine yerleşerek sinapslarda etkileşime girer (134).Ama henüz bu etkileşimin
nedeni bilinmemektedir.
S100 proteinleri,tümör supressor gen olan P53 ile etkileşime girerek hücre büyümesini
önler ve apoptozis üzerine etkilerde bulunur (121).Ayrıca hücre büyümesinin inhibisyonunda
etkileri vardır.(115,136)
4.4.S100 Proteinlerinin ekstraselüler aktiviteleri
S100B,astrositlerden,nöronlardan(137),pituiter folükulostellat hücrelerden (138) ve lipoliz
stimulasyonunun olduğu adipositlerden (139) salgılanır.
Nanomolar konsantrasyondaki S100B nörit gelişmesini stimüle eder. (140,141) gelişim
süresince nöronların yaşamını sürdürmesini (142,143) ve hasar sonrası (144) yeni doğmuş
sıçanlarda motor nöron dejenerasyonu önler (145).İnvivo şartlarda S100B verilmesini takiben
rejenerasyon stimüle olur.(146).Bütün bu bulgular S100B’nin nörotrofik bir faktör gibi
salgılandığını göstermektedir.Buda gelişim ve sinir
yenilenmesi esnasında önemli
olabilir.Astrosit kültürlerinde salınımı veya glutamat reseptörlerinin aktivasyonu sonrası bu
proteinin artmış salınımı birkaç dakika içinde gelişir ve reseptör aktivasyonu varlığında 10
saat içinde bu etki gerçekleşir (147)Ekstraselüler S100B’nin bu aktivitesi ve nörit büyümesine
etki yeteneği NF-kB’nin nükleer translokasyonuna ve antiapoptotik faktör olan Bcl-2’nin
salınımının,up regülasyonuna bağlıdır (148,149).Buda S100B’nin RAGE’ye (ileri reseptör
glikasyon
ürünleri)
bağlıdır.RAGE,Immunglobulin
ailesinin
bir
multiligant
reseptörüdür.Ayrıca B amiloid,nörotrofik faktör olan S100A12 ye bağlanır (150,151)
39
S100B’nin nörotrofik aktivitesi,disülfit çapraz bağlı S100B dimerlerinin daha önceden
oluşmasına bağlıdır (141).S100A4 oligomerlerinin,invitro şartlarda nöronlarda nörotrofik
etkiler gösterdiği gözlenmiştir (152).(Tablo 3)
Bu veriler,S100 protein ailesinin,beyin gelişim ve rejenerasyonunda önemli bir rol
oynayabileceği fikrini desteklemektedir.(Tablo3)
S100 Proteini
S100B
Etki
Nörit büyümesinin aktiflenmesi,nöron için
yaşam uzatıcı etki
Astrosit proliferasyonunun stimülasyonu
Astrosit apoptozisi
Nöronal Apoptozis
Nöronlardan IL-6 sekresyonunun stimülasyonu
Astrositlerden NO sekresyonunun stimülasyonu
Mikrogliadan NO sekresyonunun stimülasyonu
S100A1
Nörit büyümesinin aktiflenmesi,nöron için
yaşam uzatıcı etki
S100A2
Eozinofiller için kemotaktik etki
S100A4
Nörit büyümesinin aktiflenmesi
S100A7
T lenfositler için kemotaktik etki
S100A8
Antimikrobiyal etkiler,makrofaj aktivasyonunun inhibisyonu
lenfositler tarafından immunglobulin sentezinin inhibisyonu,
monositler tarafından CD11 ekspresyonunun arttırılması,
lökositler için güçlü kemotaktik ajan
S100A10
Koagülasyonda ekstrinsik yolun inhibisyonu
S100A12
Endotelyal ve inflamatuar hücreler için proinflamatuar etki
Tablo3. S100 protein ailesi ve genel etkileri
S100B’nin nöronlardaki parakrin etkilerinin yanı sıra nanomolar
düzeyleri glial
proliferasyonu stimüle eder.Astrositlerde yapılan invitro çalışmalarda ise otokrin etkiler
göstermektedir. (153)
40
Buna ters olarak,ekstraselüler S100B’nin mikromolar konsantrasyonları yıkıcı etkiler
gösterir.Down sendromu veya Alzheimer’li hastaların beyinlerinde,epileptik hastların
temporal loplarında S100B’nin artmış düzeyleri gözlenmektedir.(154,155,156)
Bu gözlemlerle birlikte,S100B’nin kromozom 21q22.3’de bulunması,Down sendromunda
S100B’nin yüksek dozlarda bulunması ve β amiloidin S100B’nin mRNA’sını ve S100B
protein sentezini astrosit kültürlerinde stimüle etmesi,S100B’nin Alzheimer ve Down
sendromu ilişkili beyin hasarlarının patogenezinde rol aldığını düşündürmektedir.(157)
S100B,invitro şartlarda nörotoksik etkisini apoptozu indükleyerek yapar.(158,159).Son
çalışmalar ışığında,S100B’nin mikromolar konsantrasyonları RAGE ile etkileşime girerek
reaktif oksijen radikallerinin artmasına yol açar buda sitokrom-C salınımını gerçekleştirip
caspas kaskatını aktifleyerek apoptotik nöronal ölümü gerçekleştirir.(149)Bir başka çalışmada
ise,S100B,L tipi kalsiyum kanallarının geçirgenliğini arttırarak (159) ve bir dizi apoptoz
genini(c-fos,c-jun,bax,bcl-x,p15 ve p 25) up-regüle ederek apoptozu indükler (160)
S100B’nin mikromolar konsantrasyonları mikroglia hücre kültürlerinde NO sekresyonu
stimülasyonunda lipit A ve İ.F-γ ile beraber çalışır.Buda bize,s100B’nin mikroglialarla aktive
olan nörodejenerasyon ve inflamatuar beyin hastalıklarındaki nöropatolojik değişikliklerle
ilişkili olduğunu gösterir.(161)
S100B’nin
hedef
hücrelerdeki
etkileri
için
RAGE’nin
gerekliliği
bilinmektedir.Nanomolar durumlarda ve beyin hasarının en erken safhasında S100B trofik
etkiliyken,S100B konsantrasyonlarının artması,beyin hücreleri için toksiktir.(162)
S100B,öğrenme ve hafızanın modulasyonunda görev alır(163,164).Ayrıca transgenik
farelerde yapılan çalışmalarda hipokampüs dentritlerinde S100B’nin yüksek dansitede olduğu
ve özellikle ilk bir yıllık dönemde,nörofibriller ağların oluşması için gerekli olduğu
bildirilmiştir.(165)
GAP-43(nöromodulin) ve S100B proteini,nöronal gelişim açısından ve plastisite
açısından önemlidir.S100B tarafından GAP-43’ün fosforilasyonunun inhibisyonu,nöronal
gelişim ve plastisite için önerilen aktivitenin regülasyonunda önemlidir.(166)
41
4.5.S100 Proteinlerinin Klinik Kullanım Alanları
4.5.1.S100B:
S100B seviyesinin BOS ve plazmada ölçümü serebral iskemisi olan hastaların tayini için
iyi bir göstergedir.Bununla birlikte plazmadaki değerleri özellikle malign melanom ve
kardiyak cerrahiye maruz kalan pediatrik hastaların takbinde önemli bir markerdir.(179)
4.5.2.S100A1
Kalp fonksiyonunun önemli bir regülatörü olduğu düşünülmektedir.Son dönem kalp
yetmezliğinde
sol
ventrikülde
S100A1
seviyesi
azalmıştır.Kronik
pulmoner
hipertansiyonda,sağ venrikülde S100A1 düzeyi artar.(179)
4.5.3.S100A2
Laringeal squamöz karsinomda prognostik açıdan önemli olduğu tespit edilmiştir.Buda
lenf nodu negatif olan düşük riskli ve yüksek riskli hastaların ayrımına ve daha iyi bir tedavi
yaklaşımına imkan sağlamaktadır.(179)
4.5.4.S100A4
İnvazyon ve metastaz ile ilgilidir.Kanser tedavisinde ve takibinde yol gösterici marker
olduğu tespit edilmiştir.Primer göğüs kanserinde ve özafagus squamöz hücreli karsinomda
ekspresyonunun arttığı tespit edilmiştir.(179)
4.5.5 S100A8 ve A9
İnflamatuar olaylarda S100A8 ve S100A9 seviyeleri artmaktadır.Her iki protein aynı
zamanda deri hastalıklarında marker olarak kullanılmaktadır.(179)
42
4.6.Depresyonda Nöroplastisite teorisi ve S100B
Plastisite terimi yunancada ‘plaistikos’ kelimesinden kaynaklanır,biçimlendirmek,şekil
vermek anlamına gelir.Nöroplastisite terimi ise beynin öğrenme,hatırlama ve unutma
yeteneklerine işaret eder yani merkezi sinir sisteminin vücudun içinden ve dışından gelen
uyaranlara uyum gösterebilme yeteneğidir.(162)
İnsanda nöronal migrasyon gebeliğin ilk haftalarında başlar ve ikinci trimesterin sonunda
nöronların büyük kısmı oluşur.Doğum sonrasında altı yaş civarına kadar sinaps oluşumu
oldukça hızlıdır.Ondört yaşından sonra sinaps oluşumu,nöronal yenilenme ve onarım hızı
azalmaya başlar.(168)
Hipokampüsde her gün yaklaşık 9000 yeni hücre oluştuğu ,bir ayda bu hücrelerin
yaklaşık %3,3’ünün nörona dönüştüğü bildirilmiştir.Ancak stres yaratan durumlarda yada
depresyonda beyin hücrelerinde azalma olur.Duygudurum bozukluklarında nöron ve gliaların
sayı ve boyut olarak azalması sonucu beynin bazı bölgelerinin hacimlerinde azalma görülür
(169)
Elde edilen bu veriler depresif bozukluğun ve duygudurum bozukluklarının nöronların
yada glial hücrelerin kendilerini onarabilme ve yenileyebilme yeteneklerindeki azalma sonucu
gelişiyor olabileceği düşüncesini gündeme getirmiştir.
Hipokampusun sağlıklı çalışmaması gelen uyarılara organizmanın rasyonel yanıt
vermemesine neden olarak anksiyeteden intihara kadar çeşitli psikiyatrik sorunların ortaya
çıkmasına yol açabilir.(170)
Araştırmalarda özellikle depresyonun hipokampal nöronlarda hasar oluşmasına bağlı
gelişebileceği ve bazı antidepresanların bu hasarların oluşmasını engelleyerek ve yeni
nöronların oluşumuna katkıda bulunarak etkinlik gösterdiklerini düşündüren sonuçlar elde
edilmiştir.(171)Bazı araştırmalarda antidepresan tedavinin hipokampusta stresin hücre ölümü
yapıcı etkilerini geriye döndürebildiği,yeni nöron oluşumunu hızlandırdığı ve nöroplastisite
üzerinde olumlu etkileri olduğu saptanmıştır (172,173)
43
S100B proteini ,nöroplastisitenin bir çok basamağında rol oynar.Hücrelerde kalsiyum
dengesinin
düzenlenmesi,
proteinkinazlarla
etkileşim,nörotrofik
faktör
oluşu
ve
nörotrofinlerle ilişkili bağlantıları buna kanıttır . (97,98,101,129,131,141,162,166)
S100B nöroplastisite ile ilgili yolakların merkezinde yer alır.(şekil 6)
Şekil 6.S100B ve nöroplastisite
44
5.GEREÇLER VE YÖNTEM
5.1.GEREÇLER
Çalışma, Aralık 2007- Mart 2008 tarihleri arasında depresyon ve panik atak şikayeti ile
Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Psikiyatri Polikliniğine başvurup, Majör Depresyon
ve Panik Bozukluk tanısı almış hastalar arasında yapılmıştır.
DSM-IV TR kriterlerine göre ilk defa majör depresyon tanısı almış 34 hasta ( 8 erkek, 26
kadın) ve ilk defa panik bozukluk tanısı almış 33 hasta(10 erkek,23 kadın) prospektif olarak
çalışmaya alındı. Tüm hastalar Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Psikiyatri Polikliniği
tarafından 4 hafta süreyle SSRI grubu antidepresanlar (Paroksetin, Sertralin, Sitalopram,
Fluoksetin, Essitalopram,Fluvoksamin) ile tedavi edildi. Majör depresif hasta grubunun yaş
ortalaması 36,29±10,34 Panik atak hasta grubunun yaş ortalaması 35±12,02 idi. Kontrol
grubu olarak Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dahiliye Polikliniğine başvuran ve
psikiyatrik şikayeti olmayan demografik özellikleri benzer 33 sağlıklı kontrol grubu (10
erkek,23 kadın) kullanıldı. Kontrol grubunun yaş ortalaması 34,27±12,01 idi.
Dışlama kriterleri: Mental retardasyon, nörolojik bozukluk, diabet, hipertansiyon,
astım, akut enfeksiyon, madde bağımlıları, 17 yaşından küçük ve 65 yaşından büyük hastalar
çalışma dışı bırakılmıştır.
Hastalarla Psikiyatri Polikliniğinde muayene ve takiplerinden sonra görüşülmüş,
kendilerinin izni alınarak çalışmaya dahil edilmiştir. DSM-IV TR kriterlerine göre major
depresyon ve panik bozukluk tanısı almış hastalara Beck Depresyon Ölçeği ve Beck
Anksiyete ölçeği uygulandı. Çalışmaya Beck Depresyon ölçeğinin 16 ve üzeri olanlar ,Beck
Anksiyete ölçeği 17 ve üzeri olanlar kabul edildi. Kontrol grubunda ise Beck Anksiyete ve
Beck depresyon ölçeği 13’den küçük olanlar çalışmaya dahil edildi.Hastalara yaş, eğitim
düzeyi, medeni durumu, çocuk sayısı, alkol ve sigara kullanımı, anne–baba ayrılığı ve
yitimini içeren bir hasta bilgi formu uygulandı. Hastalar psikiyatri dışı hastalık, antidepresan
ilaç kullanımı yönünden sorgulandı. Diabet, hipertansif ve antidepresan kullanan hastalar
çalışmaya alınmadı.
45
Tüm hastaların 8- 10 saatlik açlık sonrası sabah 8:00- 10:00 arasında kan örnekleri alındı.
Kan örneklerinde serum Kalsiyum ve S100B seviyeleri ölçüldü. Serum Kalsiyum ve S100B
değerleri için jelli tüpe alınan venöz kan örnekleri 10 dakika süreyle 3600 devir/dakika
santrifüj edildi.S100B için alınan kan örneklerin serumları ayrılıp, ependorf tüplerine alınarak
-80 derecede depolandı. Serum Kalsiyum için alınan venöz kanlar biyokimya analizöründe
aynı gün içinde çalışıldı.
5.2.YÖNTEM
I.S100 B:
ECLIA (Elektro kemilüminesans İmmunoassay) Metoduyla Roche Elecys 2010
analizöründe ölçüldü.
Biyotinlenmiş monoklonal S100 spesifik antikoronun rutenyum kompleksiyle sadwich
reaksiyonu ve ortama katılan,streptavidin bağlı mikropartiküllerin solit fazda biyotin ile
reaksiyona girip,mikropartiküllerin elektrot membranında manyetik alan oluşturması ve
elektrottaki voltajın kemüliminesans emisyonunun fotometrik olarak ölçülmesi esasına
dayanır.
Üreticini firmanın verdiği S100 referans aralığı 0,005-0,105µg/L idi. (median;0,046 µg/L)
alındı.Malign melanom için kanser markırı olarakda kullanılan S100 cut off değeri sağlıklı
grup için <0,105’dir.
II. KALSİYUM:
Colorimetrik endpoint yöntemle Roche/Hitachi-Modular otoanalizöründe ölçüldü.
Kalsiyum + o-krezolfitalein compleksi ---------alkali solusyon---------kalsiyum-o-krezolftalein
Oluşan kompleksin renk şiddeti numunedeki kalsiyum ile doğru orantılıdır.Rengin şiddeti
600 nm’de okunarak konsantrasyonu bilinen bir standartla kıyaslanarak numune
konsantrasyonu bulunur.
Üreticinin firmanın verdiği kalsiyum referans aralığı
8,2-10,4 mg/dl idi.
46
III.Beck Depresyon ölçeği:Depresyonda görülen bedensel, duygusal ve bilişsel belirtileri
ölçer. 21 belirti kategorisini içeren kendini değerlendirme ölçeğidir. Alınacak en yüksek puan
63’tür. Toplam puanın yüksekliği depresyonun şiddetini gösterir. Beck ve arkadaşları
tarafından 1961 yılında gerçekleştirilmiş olup 1980 yılında Teğin ve 1989 yılında da Hisli
tarafından Türkçe yeterlilik ve güvenilirlik çalışması yapılmıştır. Sağlıklı ve psikiyatrik hasta
gruplarına uygulanır. Beck depresyon ölçeğinde depresif grup skoru > 16’dır.
IV. Beck Anksiyete Ölçeği : Bireyin yaşadığı anksiyete belirtilerinin sıklığını
ölçmektedir. 21 maddeden oluşan, 0-3 arası puanlanan Likert tipi bir kendini değerlendirme
ölçeğidir. Toplam puanın yüksekliği kişinin yaşadığı anksiyetenin yüksekliğini gösterir. Beck
ve arkadaşları (1988) tarafından geliştirilmiş olup ülkemizde geçerlilik ve güvenilirlik
çalışması, Ulusoy ve arkadaşları (1998) tarafından yapılmıştır.Beck anksiyete ölçeğinde
anksiyete sınır skoru >16’dır.
V. İstatistiksel Değerlendirme
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS
(Statistical Package for Social Sciences) for Windows 15.0 programı kullanıldı. Çalışma
verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma,
frekans) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında Student t test kullanıldı.
Parametrelerin grup içi karşılaştırmalarında paired sample t testi kullanıldı. Niteliksel verilerin
karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Parametreler arasındaki ilişkilerin
incelenmesinde Pearson korelasyon testi kullanıldı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında,
anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.
6.BULGULAR
Çalışma, Aralık 2007- Mart 2008 tarihleri arasında yaşları 17 ile 65 yaş arasında
değişmekte olan 72’si kadın 28’i erkek olmak üzere 100 olgu üzerinde yapılmıştır.Olgular
major depresyon (n=34),panik Bozukluk (n=33) ve kontrol (n=33) olmak üzere üç grupta
incelenmiştir.Tüm
olgulara
ait
bilgiler
ve
çalışılan
parametreler
Tablo
11-12-
47
13’de,parametrelerin ifade ediliş şekilleride Tablo 14’de verilmektedir.Olguların demografik
bilgileri Tablo.4’de özetlenmiştir.
Tablo4.Demografik Özelliklere Göre Grupların Değerlendirilmesi
major
depresyon
Ort±
± SD
n
Yaş
Kadın
Cinsiyet
34
Erkek
Çalışmayan
ev hanımı
çalışan
Meslek
34
yaşadığı
kişiler
8(%23,5)
10(30,3)
10(30,3)
0(%0)
0(%)
7(%21)
18(%52,9)
17(%51,5)
8(%24,2)
11(%32,4)
33
10(%30,3)
33
2(%6,1)
0(%0)
Eğitimsiz
3(%8,8)
3(%9,1)
3(9,1)
14(%41,2)
14(%42,4)
10(%30,3)
7(%20,6)
33
7(%21,2)
33
8(%23,5)
5(%15,2)
6(%18,2)
Üniversite
2(%5,9)
4(%12,1)
11(%33,3)
27(%79,4)
21(%63,6)
13(%39,4)
34
Dul
Anne-baba
eş-çocuk
34
Diğer
34
34
Yok
Anne-baba-
Var
ayrılığı
Yok
5(%14,7)
12(%36,4)
16(%48,5)
27(%79,4))
33
7(%20,6)
17(%50)
8(%23,5)
1(%2,9)
33(%97,1)
21(%63,6)
33
0(%0)
33
4(%12,1)
11(%33,3)
33
15(%45,5)
33
2(%6,1)
31(%93,9)
0,018**
0,006**
3(%9,1)
33
0,33
22(%66,7)
11(%33,3)
33
0,4
12(%36,4)
21(%63,6)
18(%54,5)
33
13(%39,4)
30(%90,9)
22(%66,7)
33
0,183
4(%12,1)
28(%84,8)
33
0,02**
17(%51,5)
3(%9,1)
26(%76,5)
34
33
2(%6,1)
17(%50)
34
10(%30,3)
2(%5,9)
27(%79,4)
Yok
Var
33
2(%5,9)
Yok
Anne-baba-yitimi
5(%14,7)
0,775
3(%9,1)
Lise
Bekar
0,766
17(%51,5)
2(%5,9)
34
p
23(69,7)
emekli
Var
Sigara
33
34,2±12,01
n (%)
1(%3,0)
Var
Alkol
23(%69,7)
n
4(%12,2)
Evli
Birlikte
33
35±12,02
n(%)
3(%8,8)
Ortaokul
Medeni
Durum
26(%76,5)
n
Kontrol
Ort±
±SD
öğrenci
İlkokul
Eğitim
Durumu
36,2±10,3
n (%)
panik
Bozukluk
Ort±SD
0,166
1(%3,0)
32(%97)
0,761
48
Gruplara göre olguların yaş ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık
bulunmamaktadır (p>0.05).(Tablo.4)
Gruplara göre olguların cinsiyet dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık
bulunmamaktadır (p>0.05). (Tablo.4)
Gruplara göre olguların eğitim dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık
bulunmamaktadır (p>0.05) (Tablo.4)
Gruplara göre olguların alkol kullanım dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık bulunmamaktadır (p>0.05) (Tablo.4)
Gruplara göre olguların sigara kullanım dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık bulunmamaktadır (p>0.05) (Tablo.4)
Gruplara göre olguların anne baba yitimi dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık bulunmamaktadır (p>0.05) (Tablo.4)
Gruplara göre olguların anne baba ayrılığı dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı
bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05) (Tablo.4)
Meslek durumuna göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmaktadır
(p<0.05).Kontrol grubundaki çalışmayan sayısı diğer iki çalışma grubuna göre anlamlı
derecede yüksektir. (Tablo.4) (şekil7)
Şekil 7.Meslek durumuna göre gruplar arası farklılıklar
49
Medeni duruma göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmaktadır
(p<0.05). Kontrol grubundaki bekar olguların sayısı,iki çalışma grubuna göre yüksektir.
(Tablo.4) (şekil8)
Şekil 8.Medeni Duruma göre Gruplar arası farklılıklar
Olguların birlikte yaşadığı kişiler arasında anlamlı farklılık vardır (p<0,05).Major
depresyondaki olguların birlikte yaşadığı kişiler içerisinde eş-çocuk diğer iki gruba göre daha
yüksektir. (Tablo.4) (şekil9)
Şekil 9.Grupların birlikte yaşadıkları kişilere göre değerlendirilmesi
50
Tablo5.Çalışma Gruplarının (major Depresyon ve Panik Bozukluk) ve Tüm olguların
S100B düzeylerinin Cinsiyete göre karşılaştırmaları
cinsiyet
n
min-max
P
ort±SD
0,030-0,074
erkek
major
8
depresyon
0,048±0,018
0,336
0,029-0,154
kadın
26
0,058±0,021
0,028-0,067
erkek
panik
10
bozukluk
0,047±0,016
0,155
0,026-0,278
kadın
23
0,072±0,051
0,025-0,065
erkek
kontrol
10
grubu
0,045±0,016
0,223
0,024-0,097
kadın
23
0,060±0,036
S100B seviyelerinin cinsiyete göre karşılaştırması sonucu,hem çalışma gruplarında hemde
kontrol grubunda kadın bireylerin S100B seviyeleri erkek bireylerin S100B seviyelerine göre
anlamlı olmayan bir yüksekliğe sahiptir. (Major depresyon için p=0,336-panik bozukluk için
p=0,155-kontrol grubu için p=0,223) (Tablo5)(şekil10)
0,300
44
0,250
s100B
0,200
20
0,150
38
0,100
0,050
0,000
kadin
erkek
cinsiyet
Şekil 10.Tüm olgularda S100B düzeylerinin cinsiyet açısından box-plot gösterimi
51
Tablo6.Gruplar Arası Biyokimyasal Belirteçlerin Değerlendirilmesi
M.D
(min-max)
P.B
(min-max)
Kontrol
(min-max)
Ort±
±SD
Ort±
±SD
Ort±
±SD
(0,029-0,154)
(0,026-0,278)
(0,024-0,097)
(µg/L)
0,056±0,025
0,064±0,045
0,046±0,020
Kalsiyum+
(8,3-10,1)
(8,2-11,2)
(8,6-9,7)
(mg/dl)
9,22±0,46
9,14±0,68
9,36±0,24
S100+
p
0,073
0,201
3’lü grupların değerlendirilmesinde Çalışma gruplarının (major depresyon,panik
Bozukluk) S100B değeri kontrol grubu olgularının S100B değerleri ile karşılaştırıldığında
anlamlı olmayan bir yükseklik gözlenmiştir.(p=0,073)(Tablo6)
3’lü grupların değerlendirilmesinde Çalışma gruplarının (major depresyon,panik
bozukluk), Kalsiyum değerleriyle kontrol grubu olgularının Kalsiyum değerleri arasında
arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktur.( p=0,201)(Tablo6)
Tablo7.Grupların çoklu karşılaştırma testleri
(I) grup
S100B
(µg/L)
Kalsiyum
(mg/dl)
(II) grup
Ortalamalardaki
farklılıklar (I-J)
Std. Error
P
M.Depresyon
-0,009865
0,007821
0,42
P.Bozukluk
-0,018273
0,007879
0,058*
M.Depresyon P.Bozukluk
-0,008407
0,007821
0,532
M.Depresyon
0,14314
0,1218
0,471
P.Bozukluk
0,21818
0,1227
0,182
M.Depresyon P.Bozukluk
0,07504
0,1218
0,812
Kontrol
Kontrol
52
S100B değerleri için Kontrol grubu olguları ile Major depresyon grubu olguları ve
Panik bozukluk grubu olguları ile Major depresyon grubu olguları arasında anlamlı farklılık
bulunmamıştır (p>0,05)( Tablo7)( şekil11)
Panik Bozukluk grubundaki olguların S100B değerleri,Kontrol grubu olgularının
S100B değerleriyle karşılaştırıldığında anlamlı olmayan bir yükseklik gözlenmiştir.(P=0,058)
(Tablo7)
Şekil 11. Gruplara göre,S100B düzeylerinin box-plot gösterimi
Tablo.8 Çalışma Gruplarında Beck Anksiyete ve Beck Depresyon Skorlarının S100 B ile
ilişkisi
S100B
Beck Depresyon
Beck
Anksiyete
n
min-max
Ort±
±SD
0,029-0,154
major
depresyon
min-max
p
Ort±
±SD
17-43
Panik
Bozukluk
p
r
0,654
-0,081
-0,257
0,056±0,025 28,2±5,2
0,026-0,278
33
minmax
Ort±
±SD
0,142
34
r
0,064±0,045
20-55
39,4±9,6
53
Beck anksiyete ve Beck Depresyon ölçeği ile serum S100B seviyeleri arasında anlamlı bir
ilişki bulunmamaktadır.(Tablo8)
Tablo9.Çalışma
gruplarında
Tedavi
öncesi
ve
Tedavi
Sonrası
biyokimyasal
parametrelerin karşılaştırmaları
M.D
P.B
min-max
min-max
Ort±
±SD
Tedavi Öncesi
S100
Tedavi Öncesi
Kalsiyum
0,026-0,278
0,056±0,025
0,064±0,045
0,173
0,063±0,039
8,30-10,10
8,20-11,20
9,22±0,46
9,14±0,68
9,26±0,48
0,677
p
0,777
0,032-0,250
0,060±0,032
8,00-10,20
Tedavi
Sonrası
Ort±
±SD
0,029-0,154
0,024-0,158
Tedavi
Sonrası
p
8,00-10,90
0,038**
9,44±0,53
Panik Bozukluk gurubunda tedavi öncesi kalsiyum düzeyine göre tedavi sonrası
kalsiyum düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı bir artış vardır (p=0,038),S100B düzeyleri
açısından tedavi öncesi ve tedavi sonrası anlamlı farklılık saptanmadı.(Tablo9)
Major depresyon grubunda,S100B ve Kalsiyum açısından tedavi öncesi ve tedavi
sonrası düzeyler arasında anlamlı farklılık saptanmadı.(Tablo9)
54
Tablo10.Tedavi öncesi ve tedavi sonrası,S100B ile Kalsiyum arasındaki Korelasyon
tablosu
Tedavi Öncesi
Tedavi Sonrası
Kalsiyum-S100B
r
Kalsiyum-S100B
p
r
+
+
p
major depresyon
0,253
0,149
0,071
0,691
Panik Bozukluk
0,018
0,92
0,448*
0,009*
kontrol
0,068
0,709
-
-
Major depresyonda tedavi öncesi ve tedavi sonrası Kalsiyum ile S100B arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır.(Tablo10)
Panik Bozukluk grubunda tedavi öncesi Kalsiyum ile S100B arasında herhangi bir
korelasyon saptanmamasına rağmen (p>0,05) tedavi sonrası Kalsiyum ile S100B arasındaki
pozitif yönde ve orta düzeyde ilişki görülmüştür bu istatistiksel olarak ileri derecede
anlamlıdır.(r=0,448,p=0,009) (Tablo10)(Şekil12)
11,00
Kalsiyum
10,50
10,00
9,50
9,00
8,50
R Sq Linear
= 0,201
8,00
0,000
0,050
0,100
0,150
0,200
0,250
S100B
Şekil 12.Tedavi sonrası S100B ile Kalsiyum arasındaki saçılım grafiği
55
Tablo11.Majör Depresif Hasta Bilgileri ve Çalışılan Parametreler
Ad
Grup
Cinsiyet
yaş
eğitim
meslek
yaşadığı
medeni
kişiler
durum
alkol
sigara
aile
aile
s100B
ted.
s100B
ted.
kalsiyum
kalsiyum
beck
ayrılığı
yitimi
öncesi
sonrası
ted.önc.
ted.son
depresyon
1
N.K
1
0
17
3
3
0
0
0
1
0
0
0,04
0,029
9,1
9,4
27
2
H.G
1
0
35
3
2
0
2
0
0
0
0
0,042
0,034
9,1
9,4
33
3
Y.Ü
1
0
56
2
1
1
1
1
1
1
0
0,035
0,069
9,4
9,5
24
4
F.E
1
0
30
1
2
0
0
0
1
0
0
0,09
0,087
9,2
8,8
23
5
Y.B
1
0
43
1
1
1
1
1
0
1
0
0,047
0,044
9,4
8,5
27
6
G.U
1
0
36
1
1
1
1
0
1
0
0
0,063
0,097
9,5
9,7
31
7
K.Ç
1
0
45
1
1
1
1
0
0
1
0
0,042
0,034
8,6
8,9
24
8
M.G
1
1
29
3
2
1
1
0
1
0
0
0,031
0,024
9,2
9,7
32
43
9
Z.K
1
0
37
1
1
1
1
0
0
0
0
0,043
0,044
9,3
9,7
10
H.İ
1
0
37
2
1
1
1
0
0
0
0
0,055
0,058
9
8,9
32
11
G.Ö
1
0
36
2
1
1
1
0
0
1
0
0,05
0,05
8,6
9
25
12
Ö.K
1
0
37
1
1
1
1
1
1
0
0
0,054
0,062
9,4
10,2
37
13
H.Ö
1
0
24
3
1
1
1
0
1
0
0
0,041
0,026
9,7
9,2
23
14
S.K
1
0
30
1
1
1
1
0
0
0
0
0,064
0,064
9,6
8,9
28
15
F.D
1
0
42
0
1
1
1
0
0
1
0
0,055
0,059
9,5
9
17
16
N.B
1
0
31
3
2
1
1
0
1
0
0
0,037
0,033
9,5
10
22
17
K.S
1
0
17
3
3
0
0
0
0
0
0
0,059
0,06
10
10
31
18
G.K
1
0
36
1
1
1
1
0
0
0
0
0,098
0,079
8,9
9,3
21
19
M.A
1
1
27
2
2
1
1
1
0
0
0
0,047
0,03
9,3
9,4
30
20
F.Ö
1
0
47
1
4
1
1
0
1
0
0
0,154
0,158
9,9
9,6
25
21
H.M
1
0
57
1
1
2
2
0
0
0
0
0,079
0,077
9,4
9,5
26
22
B.A
1
0
47
1
1
1
1
0
1
0
0
0,091
0,093
10,1
9,4
34
23
M.T
1
0
35
1
2
1
1
0
0
0
0
0,056
0,094
9,4
8,9
25
24
S.Y
1
1
36
4
2
1
1
0
1
0
0
0,03
0,035
9,2
9,1
31
25
H.A
1
0
38
0
2
1
1
0
0
0
0
0,07
0,095
8,9
8,3
27
26 N.Ş.Ö
1
0
53
2
1
1
1
0
0
1
0
0,055
0,045
9,9
9,5
24
27
P.B
1
0
17
3
3
2
0
0
0
0
1
0,029
0,028
8,9
8,6
32
28
A.G
1
1
44
2
1
1
1
0
1
1
0
0,035
0,039
9,1
8
26
29
Z.Ö
1
0
25
2
1
1
1
0
0
0
0
0,042
0,045
9,5
9,2
31
30
Z.T
1
1
35
4
2
1
1
1
1
1
0
0,07
0,113
9,4
9,8
27
31
U.S
1
1
37
3
1
1
1
0
1
0
0
0,074
0,124
8,3
9,2
23
32
İ.T
1
0
48
1
4
1
1
1
1
0
0
0,037
0,032
8,5
9,5
34
33
B.K
1
1
25
1
2
0
0
0
1
0
0
0,067
0,065
8,3
9,4
30
34343 34
İ.T
1
1
45
0
2
1
1
1
1
0
0
0,037
0,032
8,5
9,5
35
56
Tablo12.Panik bozukluk Hasta Bilgileri ve Çalışılan Parametreler
Ad
Grup
Cinsiyet
yaş
eğitim
meslek
yaşadığı
medeni
kişiler
durum
alkol sigara
aile
aile
s100B
ted.
s100B
ted.
kalsiyum
kalsiyum
ayrılığı
yitimi
öncesi
sonrası
ted.önc.
ted.son
Beck
Anksiyete
1
S.P
2
0
26
1
1
1
1
0
0
1
0
0,074
0,054
8,6
8,3
36
2
M.M
2
0
40
1
1
1
1
0
0
1
0
0,08
0,094
8,7
9,7
35
3
H.G
2
0
48
0
1
1
1
0
0
1
0
0,042
0,037
10
9,8
26
4
D.Ş
2
0
17
3
3
0
0
0
0
0
0
0,14
0,048
9,3
9,4
55
5
G.U
2
0
42
2
1
1
1
1
1
0
0
0,071
0,065
8,6
8,9
40
6
M.B
2
1
34
2
2
1
1
0
0
1
0
0,033
0,04
8,4
9,3
27
7
Ş.I
2
0
17
2
3
0
0
0
0
1
0
0,027
0,043
9,4
9,9
49
8
Y.A
2
0
21
3
2
0
0
1
1
0
0
0,086
0,055
9,5
9,7
24
37
9
A.B
2
0
44
2
1
1
1
0
0
1
1
0,062
0,047
9,9
9,6
10
K.A
2
0
55
1
4
1
1
0
0
0
0
0,278
0,25
9,4
10,9
37
11
B.K
2
1
25
1
2
0
0
0
1
0
0
0,067
0,065
8,3
9,4
40
12
A.G
2
1
39
1
2
1
1
0
0
1
0
0,028
0,046
8,4
10
53
13
İ.T
2
1
48
1
4
1
1
1
1
0
0
0,037
0,032
8,5
9,5
52
14
ş.ş
2
0
50
0
1
1
1
0
0
1
0
0,099
0,095
9,2
9,6
43
15
Z.Ç
2
0
33
1
1
1
1
0
1
1
0
0,055
0,063
9,7
9,7
35
16
N.Ö
2
0
39
1
1
1
1
0
0
0
0
0,072
0,062
9,6
9,7
28
17
R.K
2
0
37
1
1
1
1
1
0
0
0
0,059
0,05
8,2
9,6
54
18
T.S
2
1
33
1
2
1
1
0
0
0
0
0,041
0,05
11,2
9,4
54
19
S.B
2
1
20
4
3
0
0
0
0
0
0
0,055
0,069
10
9,4
20
20
Ş.K
2
1
22
4
2
0
0
0
0
0
0
0,054
0,061
8,4
9,1
34
21
Z.Ö
2
0
25
2
1
1
1
0
0
0
0
0,042
0,045
9,5
9,2
48
22
M.A
2
0
58
0
1
0
2
0
0
0
0
0,051
0,045
9,3
9,2
40
23
A.S
2
0
36
4
1
0
0
0
1
0
0
0,026
0,043
9,6
9,2
32
24
Z.T
2
1
35
4
2
1
1
0
1
1
0
0,067
0,113
9,4
9,8
46
25
U.S
2
0
37
3
1
1
1
0
1
0
0
0,074
0,124
8,3
9,2
40
26
A.G
2
0
44
2
1
1
1
0
1
1
0
0,035
0,041
9,1
8
37
27
Ş.I
2
0
17
3
3
0
0
0
0
1
0
0,027
0,043
9,4
9,9
49
28
Y.A
2
0
21
3
2
0
0
1
1
0
0
0,066
0,063
9,5
9,7
24
29
A.B
2
0
44
2
1
1
1
0
0
1
1
0,062
0,047
9,9
9,6
37
30
M.A
2
0
58
1
1
0
2
0
0
0
0
0,051
0,045
9,3
9,2
40
31
B.K
2
1
25
1
2
0
0
0
1
0
0
0,067
0,065
8,3
9,4
40
32
A.G
2
1
39
1
2
1
1
0
0
1
0
0,028
0,046
8,4
10
53
33
S.P
2
0
26
1
1
1
1
0
0
1
0
0,079
0,054
8,6
8,3
36
57
Tablo13.Kontrol Grubu Bilgileri ve Çalışılan Parametreler
Ad
Grup Cinsiyet yaş
eğitim meslek yaşadığı medeni alkol sigara aile
kişiler
durum
ayrılığı
aile
s100B
kalsiyum
yitimi
1
A.C
0
1
28
3
2
0
0
0
0
0
0
0,031
9,7
2
F.g
0
0
43
1
1
2
2
0
0
0
0
0,032
9,3
3
M.C
0
1
45
1
2
1
1
0
0
0
0
0,04
9,2
4
P.B
0
0
65
0
1
1
1
0
0
1
0
0,044
9,3
5
S.B
0
0
24
1
1
0
0
0
0
1
0
0,024
9,6
6
R.C
0
1
44
4
2
1
1
0
1
0
0
0,028
9,1
7
B.M
0
0
61
0
1
1
1
0
0
1
0
0,053
9,5
8
B.T
0
0
27
4
2
0
0
0
0
1
0
0,026
9,5
9
B.A
0
0
25
2
1
1
1
0
0
1
0
0,045
9,3
10
D.Y
0
0
36
4
2
0
0
0
0
0
0
0,061
9,4
11
D.K
0
0
29
3
2
1
1
0
1
1
0
0,064
9,4
12
A.A
0
1
28
4
2
0
0
1
1
0
0
0,057
9,5
13
M.C
0
1
22
4
3
0
0
0
0
0
0
0,05
9,3
14
M.O
0
0
24
3
0
0
0
0
0
0
0
0,04
9,4
15
D.A
0
0
20
1
2
0
0
0
0
0
0
0,028
9,7
16
N.B
0
0
48
0
1
1
1
0
0
1
0
0,076
9,3
17
S.A
0
0
37
1
1
1
1
0
0
1
0
0,09
9,6
18
Ş.T
0
0
49
4
2
2
2
0
1
0
0
0,087
9,5
19
C.E
0
1
20
3
2
0
0
0
1
0
0
0,045
9,5
20
E.Y
0
0
45
1
1
1
1
0
1
0
0
0,097
9,2
21
S.L
0
0
27
3
2
0
0
0
1
0
0
0,061
9,3
22
K.A
0
0
22
4
2
0
0
1
1
0
0
0,057
9,5
23
E.S
0
0
23
4
2
2
0
1
1
0
0
0,04
9,4
24
H.K
0
0
32
2
0
0
0
0
0
0
0
0,03
9,1
25
E.E
0
0
24
1
0
0
0
0
1
0
0
0,044
9,2
26
H.A
0
1
50
4
2
1
1
0
1
1
0
0,025
8,6
27
H.Ö
0
1
36
4
2
1
1
0
0
1
0
0,065
9,7
28
B.Ö
0
0
35
1
0
1
1
0
0
0
0
0,056
8,8
29
A.C
0
1
24
3
2
0
0
0
0
0
0
0,031
9,7
30
S.B
0
0
24
1
0
0
0
0
0
0
1
0,024
9,6
31
R.C
0
1
44
4
2
1
1
0
1
0
0
0,028
9,1
32
B.T
0
0
27
2
0
0
0
0
0
1
0
0,026
9,5
33
F.G
0
0
43
1
0
2
2
0
0
0
0
0,032
9,3
58
Tablo.14 Tüm Gruplar için Değişken Tablosu
Grup
(0) kontrol
(1)Majordepresyon
(2) Panik
Bozukluk
Cinsiyet
(0) Kadın
(1)Erkek
Eğitim
(0) yok
(1) ilköğretim
(2) Ortaokul
Meslek
(0) çalışmıyor
(1) evhanımı,
(2) çalışan,
Birlikte
yaşadığı
(0) anne-baba-kardeş
(1)eş çocuk
(2) diğer
Medeni hal (0) Bekar
(1)evli
(2)Dul
Alkol
sigara
Sigara
(0) yok
(1)var
(0) yok
(1) var
Anne
babayitimi
(0 )yok
(1) var
Anne baba (0) yok
ayrılığı
(1)var
(3) lise
(4) Üniv.
(3) öğrenci (4)emekli
59
7. TARTIŞMA
Anksiyete ve depresyon belirtilerindeki örtüşmeler, özellikle anksiyeteye depresyon
belirtilerinin eşlik etmesi ve aynı zamanda depresyonda tanısal bir gücü de olan anksiyete
belirtilerinin sık görülmesi bu iki bozukluk arasındaki ilişkiyi öne çıkarmıştır.
Depresyon ve anksiyetede tanı, tedavi ve prognozu etkileyen biyolojik belirleyiciler halen
oldukça sınırlıdır. Bu nedenle depresyon ve anksiyete patofizyolojisini anlamak için yeni
etyolojik modeller geliştirilmeye başlanmıştır. Monoaminerjik nörokimyasal sistem dışındaki
sistemlerin depresyon etyolojisine olası katkıları pek çok araştırmada ele alınmaktadır. Bu
nedenle artık sadece beyindeki nörotransmiter değişiklikleri üzerinde değil, aynı zamanda
beyindeki diğer patolojiler üzerindede durulmaktadır.(174,175)
Bazı araştırmalarda antidepresan tedavinin hipokampusta stresin hücre ölümü yapıcı
etkilerini geriye döndürebildiği,yeni nöron oluşumunu hızlandırdığı ve nöroplastisite üzerinde
olumlu etkileri olduğu saptanmıştır.(176)
Nöroplastisitenin gerçekleşebilmesi içi beynin bilgi edinebilmesi,bu bilgilere dayanarak
geleceğe yönelik uygun yanıtları verebilmesi gerekmektedir.Bellekte bilginin depolanması
,birleştirilmesi ve filtre edilmesi gibi mekanizmaların sinapslarda bazı plastik değişmelere
yol açtığı sanılmaktadır.Bu işlevlerdeki herhangi bir aksama duygudurum bozukluklarının
patofizyolojisinde yer alabilir.(177)
Nöroplastisite ile dentritlerde dallanmanın artması ve boylarında uzama,yeni sinaps
oluşumu var olan sinapsların etkinliğinin değişmesi,yeni nöron oluşumu ve var olan
nöronların hayatta kalma ve stres altında bozulmaya karşı dirençlerinin artması
sağlanabilir.(178)Bu etkilerin hemen hepsi S100B’nın nanomolar konsantrasyonlarında
görülürken,S100B’nın seviyesinin mikromolar konsantrasyona çıkması,bu etkileri tersine
çevirir,apoptozu arttırarak hücre ölümünü arttırır.
Nörotrofik bir faktör olan S100B’nin,mizaç hastalıklarının patofizyolojisinde görevli
olabileceği düşünülmüştür.S100B serotonerjik nöronların,major nörotrofik faktörüdür,erişkin
beyninde sinaptik plasitisite ve yeni nöron oluşumu,akson filizlenmesi gibi görevleri
60
vardır.Astroglial hücreler,serotoninin 5HT1A reseptörüne bağlanmasıyla,S100B salınımını
başlatır.(179,180,181,182)
Hipokampus fazla sayıda adrenal steroid reseptörü içerir ve stres hormonlarının etkilerine
oldukça duyarlıdır.Stresle yükseldiği bilinen glukokortikoidlerin hipokampusun CA3
bölgesinde aşırı miktarda tahribata yol açtığı bildirilmiştir.Kronik stresin beyinde sinyal ileti
yolaklarında bozulmaya neden olarak nöroplastisiteyi etkilediği ,hipokampusde nöronal
atrofinin hücre ölümüne yol açtığı gösterilmiştir.Stresin hipokampal nörogenezisi azalttığı ve
dentrit yapısında bozulmaya neden olduğu da gözlenmiştir.Ayrıca stres hipokampuste
granüler nöronların hayatta kalabilmelerini ve çoğalmalarını baskılayabilir.(183,184)
Nöroplastisite birçok önemli işlevin yürütülmesine yardımcı olur ve yetersizliği bazı
hastalıkların ortaya çıkmasına yol açabilir. Monoamin varsayımının depresyonun etyolojisini
açıklamada ve tedavisinde yetersiz kalması nedeniyle günümüzde depresyonun oluşumunda
bir nöroplastisite bozukluğunun ya da yetersizliğinin rol oynadığı görüşü giderek ağırlık
kazanmaktadır.(185)
Astroglial ve oligodendroglial hücrelerde
S100B varlığı gösterilmiştir,mikroglial
hücrelerde gösterilememiştir.(186) Bunun yanı sıra,mizaç hastalıklarında oligodentrositlerde
ve
astrositlerde
hareketle,mizaç
histopatolojik
değişiklikler
bozukluklarında
histopatolojik
olduğu
saptanmıştır
değişiklikler
(187).
gösteren
Buradan
astroglial
ve
oligodendroglial hücrelerde varlığı saptanmış S100B proteini,mizaç bozuklukları için glial
marker protein olarak kullanılabilir.
Depresyon
etyolojisine
ait
son
çalışmalar,
yeni
maddeler
üzerine
yoğunlaşmaktadır.Örneğin nitrik oksit düzeyinin major depresyonda arttığını bildiren
çalışmaların yanısıra,selenyum ve çinko ile depresyon arasındaki ilişki kurulmuştur.Major
depresyonlu hastalarda çinko eksikliği tespit edilmiş olup,selenyum eksikliğinin de
depresyona sebeb olabileceği ve tedaviye eklenmesi halinde duygudurumun düzeldiği yapılan
çalışmalarda gösterilmiştir.(188) R.Donato ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmalar sonucunda
S100B proteinin kalsiyum bağlamanın yanı sıra çinko bağlama özelliğininde olduğu ayrıca
Nitrik oksitle ilişkileride açıklığa kavuşturulmuştur.(98) Bu da depresyon için yeni açılım
oluşturabilir.
61
Anksiyete ve Depresyon ayrı birer hastalık olarak ortaya çıkabileceği gibi birlikte de
görülebilir.Birçok posmortem ve nörolojik görüntüleme çalışmaları anksiyetesi ve depresyonu
olan hastalarda prefrontal kortekste ve hipokampüsde atrofi ve nöron kaybına işaret
etmektedir.(189) Öte yandan stres beyinde limbik sistem başta olmak üzere birçok önemli
bölgede nöron dejenerasyonuna neden olarak nörohumoral mekanizmalarda ciddi problem
yaratan önemli bir çevresel faktördür.Stres oluşumu depresyon kadar anksiyete oluşumunda
da önemli bir etkendir.
S100B, serotonin reseptörlerine parsiyel etkide bulunarak, hafıza fonksiyonlarını regüle
eder. Serotonin, beyindeki S100B konsantrasyonlarını değistirir. Serotoninerjik agonistler
S100B’yı artırır.(191)
Deneysel araştırmalarda, S100-B antiserumunun, kazanılmış becerilerin kaybına,
öğrenmenin azalmasına, amneziye yol açarken S100B infüzyonunun doza bağımlı olarak
uzun süreli hafızayı güçlendirdiği gözlenmistir.(192,193)
2003 yılında Arolta ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada depresif hastaların
S100B düzeyleri kontrol gruplarına göre yüksek bulunmuştur.Ayrıca anksiyete semptomları
gösteren depresif hastalarda kontrol grubuna göre herhangi bir farklılık bulunmamıştır.Bunun
yanı sıra Major depresyon hastaları melankoli gösteren ve göstermeyenler olarak iki gruba
ayrıldığında melankolik hasta grubunun serumunda S100B düzeyleri,melankoli göstermeyen
gruba göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. (P=0.002).Ayrıca tedaviye cevap gösteren
olguların S100B serum seviyeleri,tedaviye cevap vermeyen olgulara göre anlamlı derecede
düşük bulunmuştur.(194)
2001 yılında R.Manev ve arkadaşları tarafından yapılmış olan çalışmada bir SSRI olan
fluoksetin verilmiş farelerin hipokampuslerindeki S100B düzeyinin nanomolar seviyelerinin
kontrol grubu farelerine göre daha yüksek olduğu bulunmuştur.Buda SSRI’lardan
fluoksetinin;S100B seviyelerinin koruyucu etkilerini gösterdiği,nanomolar konsantrasyonu
arttırdığını gösterir.(195)
E.Dietrich ve arkadaşlarının 2003 yılında yaptıkları bir çalışmada,depresif hastaların serum
S100B seviyeleri (0.106± 0.052) kontrol grubuna göre (0.045± 0.014) anlamlı derecede
yüksektir.Bu çalışmanın eksik noktası,çalışılan hasta sayılarının düşük olmasıdır.(n=12)(196)
62
2002 yılında Machado-Vieira ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada;20 bipolar
manik hastanın S100B düzeyi (0.065±0.068) 20 sağlıklı kontrol grubu S100B düzeyine göre
(0.018±0.029) anlamlı derecede yüksektir ( p=0.01). Machado-Vieira ve arkadaşları bipolar
hastaların manik epizodunda artmış S100B düzeylerini nöronal mekanizmaların adaptif yanıtı
olarak yorumlamışlardır.(197)
S100B, serebral hücre bütünlüğünün göstergesi olan bir biyokimyasal belirteç olarak da
bilinmektedir. Rothermunt ve arkadaşlarının 2001 yılında yaptıkları bir çalışmada
Sizofreninin akut psikotik epizodunda serum S100B düzeylerinin yüksek bulunduğu,
tedavinin altıncı haftasından sonra S100B’nın düzeylerinin yüksek kalmasının negatif
semptomların devamlılığı ile iliskili olduğu bildirilmiştir(198)
2000 yılında Rothermunt ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada melankolik depresif
hastaların (0,117±0,069) melankoli göstermeyen olgulara göre (0,056±0,031) plazma S100B
seviyelerinin anlamlı derecede yüksek olduğu,(p=0,001) bildirilmiştir.Ayrıca melankolik ve
nonmelankolik hastalar depresyon grubu altında toplanmış bu grubun S100B değerleri
(0,091±0,063) sağlıklı kontrol grubuna göre (0,047±0,023) anlamlı derecede yüksek
bulunmuştur (p=0,001).Ayrıca tedavi sonrası hasta grubunun S100B seviyelerinin düştüğü
bildirilmiştir.Bu
düşüş
ilaç
tipine
(SSRI
ve
trisiklik
antidepresanlar)
bağlı
değildir.(p=0,35)(199)
2002 yılında Matthias ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada,antidepresan tedavi
öncesi bipolar hastaların serum S100B seviyeleri,sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı
derecede yüksektir.(p=0,001).Antidepresan tedavi sonrası S100B seviyelerinde anlamlı
düşüklük bulunmuştur.(200)
2001 yılında Grabbe ve arakadaşları tarafından yapılan çalışmada 11 hafif ve orta dereceli
depresif hasta ile kontrol grubu S100B düzeyleri serebrospinal sıvıda ölçülerek
karşılaştırılmış,depresif grubun S100B seviyeleri kontrol grubuna göre daha yüksek
bulunmuştur.(p=0,024)Hasta guruba 12 aylık tedavi uygulanmış,tedavi sonrası S100B
seviyeleri düşmüştür.(202)
63
Çalışmamızda
kontrol
grubunun
S100B
ortalama±SD’si
(0,046±0,020 µg/L),major
depresyon grubunun S100B ortalama±SD’si (0,056±0,025µg/L),panik bozukluk grubunun
S100B ortalama ± SD’si (0,064±0,045µg/L) olarak bulunmuştur.Kontrol grubuna göre hem
major depresyon hemde panik bozukluk hasta grubunda S100B serum seviyelerinde anlamlı
olmayan bir yükseklik bulduk.(p=0,073)
Üçlü grup karşılaştırmaları yapılan olgularımızı,grup içi karşılaştırdığımız zaman major
depresyon grubunun S100B değerleri (0,056±0,025µg/L) kontrol grubunun S100B değerlerine
göre (0,046±0,020µg/L),daha yüksekti ama bu istatistiksel olarak anlamlı değildi.(p=0,42)
Kontrol grubu ile panik bozukluk grubunu karşılaştırdığımızda panik atak grubunun S100B
değerleri (0,064±0,045µg/L),kontrol grubunun S100B değerleri (0,046±0,020µg/L),’ne göre
daha yüksektir.Bu yükseklik anlamlı olmaya yakındır (p=0,058) ama istatistiksel olarak
anlamlı değildir.
Çalışmamızda major depresyon ve panik bozukluk grubu hastalarımız 4 hafta süreyle SSRI
(Paroksetin,
Sertalin,
Sitalopram,
Essitalopram,
Fluoksetin,
Fluvoksamin)
grubu
antidepresanlar ile tedavi uygulanmıştır. Major depresyonda ve panik bozuklukta tedavi
öncesi S100B düzeyine göre tedavi sonrası S100B düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı bir
değişim görülmemiştir.{(Sırasıyla; (p=0,173) , (p=0,777)}.
Çalışmamızda yeni tanı almış majör depresif ve yeni tanı almış panik bozukluk hastaları
kullanılmış olup,Manev ve arkadaşları,E.Dietrich ve arkadaşları,Machado-Vieira ve
arkadaşları,Rothermundt ve arkadaşları,Mathias ve arkadaşları’nın yaptıkları çalışmalarda
yatarak tedavi gören şizofreni,major depresyon,bipolar hastalar kullanılmıştır.Ayrıca uzun
süredir
ayaktan
ya
da
yatarak
tedavi
alan
hastalardan
çalışma
gruplarını
oluşturmuşlardır.Bizim grubumuzdaki hastalar yeni tanı aldığından ilk defa antidepresan
ilaçlar kullanırken,diğer gruplarda rekürren psikiyatrik bozukluğa sahip hastalar vardır ve
daha önce ilaç tedavisi görmüştür.Hasta gruplarımızın S100B seviyelerinde anlamlı olmayan
bir yükselme vardı.(major depresyon p=0,42-panik bozukluk p=0,058) Bunu hasta
grubumuzun depresyon ve anksiyete şiddetinin düşüklüğüne bağladık.Ayrıca S100B
düzeyleri,özellikle panik bozukluk hastalarında endişenin ve korkunun en fazla olduğu zaman
aralığında ölçülebilirse daha anlamlı sonuçlar çıkabileceğine inanıyoruz.Tedavi sonrası
S100B seviyelerinin fazla değişim göstermemesini ise tedavi süresinin kısalığına (4 hafta) ve
antidepresan tedaviye bireylerin farklı cevap vermesine bağladık.
64
Rothermunt ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada,S100B düzeylerinin cinsiyetle
değişim göstermediğini bildirmişlerdir.(n=46)(225)
Bizim çalışmamızda,kadınlarda S100B seviyeleri biraz daha yüksek olmasına rağmen
iki cins arasında anlamlı bir fark yoktur.(Major Depresyon için p=0,336 panik bozukluk için
p=0,155 kontrol grubu için p=0,223) Bulgularımız literatür ile uyumludur.
Kalsiyum,kas kontraksiyonu,hücre motilitesi,hücre büyüme ve farklılaşması,gen
ekspresyonu,apoptosis hücre nekrozu ve ayrıca nöronal işlevlerin düzenlenmesinde önemli
rol
oynamaktadır.
Kalsiyum
nörotransmitterlerin
sentezi,
salınması
ve
hücrenin
uyarılabilirliğini etkileyen kalsiyum kanallarını düzenlemektedir (90,91,203,204)
Antidepresan ilaçların etkinliğinde kalsiyum kanallarının rolünün olduğu düşünülmektedir.
Bir çalışmada majör depresyonu olan hastalarda BOS kalsiyumunun depresyon şiddeti ile
pozitif ilişkili olduğu bildirilmiştir.(231)Hücre içi kalsiyum konsantrasyonu apoptozisde çok
önemli bir rol oynar. Hücre ölümü ile ilişkili kalsiyum bağımlı moleküller hakkında yapısal
bilginin
sınırlı
olması,kalsiyum
ve
apoptozis
arasındaki
ilişkinin
detaylı
olarak
bilinememesine neden olmaktadır. Hücre içi kalsiyumun geçici olarak yükselmesi kasılma,
sekresyon, fertilizasyon, proliferasyon, metabolizma, kalp atışı ve hafıza gibi birçok durumda
sinyal rolü oynamaktadır. Ancak, kalsiyum konsantrasyonunun uzun süreli yükselmesi
apoptozisi uyarır ve hücre için tehlikelidir [205,206]
Peterson, hiperparatiroidide hafif düzeyde artmış kalsiyumun depresyona, aşırı düzeyde
artmış kalsiyumun deliryuma neden olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte yatkınlığı olan
kişilerde az düzeyde artmış kalsiyum düzeyi bile ciddi psikiyatrik değişikliklere neden
olabilmektedir. Bu veriler kalsiyumun nörotransmisyon düzeneklerinde kritik rolünün
olduğunu desteklemektedir.(207)
2008 yılında Payne ve arkadaşları tarafından 232 yaşlı hasta üzerinde yapılan bir
çalışmada,kalsiyum ve D vitamini alınımının beyinde oluşan lezyonun miktarı ile pozitif
ilişkili ve istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı olduğunu yayınlamışlardır.(p<0,001)(208)
65
Major depresif hasta grubumuzun serum kalsiyum değerleri kontrol grubumuzun serum
kalsiyum değerlerinden daha düşük olmasına rağmen (major depresif hasta grubunun
kalsiyum değeri 9,22 ± 0,46 mg/dl kontrol grubunun kalsiyum değeri 9,36±0,24 mg/dl) bu
istatistiksel olarak anlamlı değildir (p=0,471).Panik bozukluk hasta grubumuzun serum
kalsiyum değerleri kontrol grubunun serum kalsiyum değerine göre daha düşük olmasına
rağmen (panik bozukluk hasta grubunun kalsiyum değeri 9,14±0,68 mg/dl kontrol grubunun
kalsiyum değeri 9,36±0,24 mg/dl ) bu istatistiksel olarak anlamlı değildir.(p=0,182)
30 günlük SSRI’larla antidepresan tedavi sonrası major depresif hasta grubumuzun
kalsiyumunda anlamlı olmayan bir yükselme vardı.(tedavi öncesi;9,22±0,46 mg/dl -tedavi
sonrası;9,26±0,48 mg/dl).(p=0,677)
30 günlük SSRI’larla antidepresan tedavi sonrası panik atak hasta grubumuzun
kalsiyumunda istatistiksel olarak anlamlı bir artış vardır.(tedavi öncesi; 9,14±0,68-tedavi
sonrası; 9,44±0,53) (p=0,038). Ayrıca; tedavi sonrası Kalsiyum ile S100B arasındaki pozitif
yönde ve orta düzeyde ilişki görülmüştür bu istatistiksel olarak ileri derecede
anlamlıdır.(r=0,448,p=0,009) (p<0,05)
Bizim çalışmamızda genel kanının aksine özellikle çalışma gruplarımızın serum kalsiyum
değerleri kontrol grubumuza göre daha düşük çıkmıştır. Bu düşüklük istatistiksel anlamlı
olmamasına rağmen düşüklüğü hasta grubumuzun yeni tanı alan ve daha önce psikiyatrik
tedavi almayan hastalar oluşundan meydana geldiğini düşünüyoruz.
Sonuç olarak;
Yeni başlangıçlı majör depresif ve panik bozukluğu olan hastalarda serum S100B
seviyeleri kontrol grubuna göre daha yüksek çıktığından özellikle panik bozukluk hastalarında
istatistiksel olarak anlamlı olmaya yakın derecede yükseldiğinden serum S100B seviyeleri
panik atak hastalığında tanı amaçlı biyolojik bir markır olabilir.Ayrıca hem panik bozukluk
grubunun hemde major depresyon hasta grubunun bir aylık antidepresan tedavi sonrası serum
kalsiyum değerlerinin artması(major depresif hastalar için p=0,677,panik bozukluk hasta
grubu için p=0,038),bunun yanısıra panik bozukluk hasta grubunun tedavi sonrası kalsiyum
değerlerinin S100B ile korelasyon göstermesi (r=0,448,p=0,009) bize serum S100B ile Serum
66
kalsiyum değerlerinin panik bozuklukta tedaviye verilen cevabın izlenmesinde faydalı
olabileceğini düşündürttü.
67
8. ÖZET
S100 protein ailesi,kalsiyum bağlayıcı proteinler içinde yer alır ve kalsiyum bağlı sinyal
transdüksiyonundan sorumludur.S100 proteinlerinin bir üyesi olan S100B,serotonerjik
nöronların major nörotrofik faktörüdür,erişkin beyninde sinaptik plastisite,yeni nöron
oluşumu ve akson filizlenmesi gibi görevleri vardır.Depresif ve duygudurum bozukluklarının
nöronların yada glial hücrelerin kendilerini onarabilme ve yenileyebilme yeteneklerindeki
azalma sonucu gelişiyor olabileceği ile ilgili çalışmalar vardır.Ekstrasellüler S100B’nin
mikromolar konsantrasyonları apoptosis ve nörodejenerasyonu indüklerken,nanomolar
konsantrasyonları,nörit büyümesini ve nöronun gelişimi süresince hayatta kalmasını sağlar.
Bu bilgilerin ışığında,major depresyon ve panik bozukluğu olan hastalarda S100B
seviyelerinin hastalığın tanısı,şiddeti ve tedavi süresinin izlenmesi ile ilişkisini araştırmak
istedik.
Bu çalışmaya yeni tanı almış 34 major depresyonlu hasta(yaş,36,29±10,34 erkek/kadın
oranı 8/26),33 panik bozukluğu olan hasta (yaş,35±12,02 erkek/kadın oranı 10/23) ve
demografik özellikleri benzer 33 sağlıklı kontrol grubu (yaş,34,27±12,01 erkek/kadın oranı
10/23) dahil edildi. Hasta gruplarımız Beck Depresyon ve Beck Anksiyete ölçekleri >16
olanlardan , kontrol grubu ise Beck Depresyon ve Beck Anksiyete ölçekleri <13 olanlardan
seçilmiştir.Major Depresyon grubunun Beck depresyon ölçeği (28,2±5,2) Panik bozukluk
grubunun Beck Anksiyete ölçeği (38,4±9,6) olarak bulundu.Hasta grubunda tedavi öncesi ve
bir
aylık
SSRI’lar
ile
tedavi
sonrası
serum
S100B(Elektro
kemilüminesans
İmmunoassay,Roche Elecsy 2010) ve kalsiyum(Kolorimetrik endpoint yöntem,Roche
Modular) seviyelerine bakıldı.
Olgularımızı grup içi karşılaştırdığımız zaman major depresyon grubunun S100B değeri;
(0,056±0,025 µg/L) ve panik bozukluk hasta grubunun serum S100B değeri; (0,064±0,045
µg/L),kontrol grubunun S100B değerine göre (0,046±0,020 µg/L) daha yüksektir bu
yükseklik major depresyon grubu için istatistiksel olarak anlamlı değilken (p=0,42) panik
bozukluk grubunda anlamlı olma eğilimindedir (p=0,058).Tedavi öncesi ve tedavi sonrası
hem major depresyonda hem panik bozukluk grubunda S100B seviyelerinde anlamlı
değişiklik görülmemiştir.(sırasıyla;p=0,173 p=0,777)
Literatürden farklı olarak hasta grubumuz yeni tanı almış ve Beck ölçeği düşük
kişilerdi.Panik bozukluk grubunun Beck ölçeği Major depresyona göre daha yüksekti.Panik
68
bozukluk S100B değerleri Kontrol grubuna göre anlamlılığa yakın bir yükseklik
gösteriyordu.Bunun ışığında S100B değerlerinin Panik bozukluk ve Major depresyonun
şiddeti ile ve tedavinin izlenmesi ile ilişkisini açıklığa kavuşturmak için;Tedavi sürelerinin
daha uzun süreli izlendiği,Beck ölçeklerinin daha yüksek olduğu daha büyük gruplarda
çalışılması gerektiğini düşünüyoruz.
69
9. SUMMARY
S100 protein family are in a group of calcium-binding proteins and responsible for
calcium depended signal transduction. S100B, as a member of S100 proteins, is major
neurotrophic factor of serotonergic neurons and it has functions such as synaptic plasticity in
mature brain, novel neuron formation and axonal germination.There are many studies about
depressive and mood diseases can be caused by reduction of self-repairing and regeneration in
neurons.Micromolar
concentrations of extracellular
S100B induces apoptosis and
neurodegeneration but in nanomolar concentrations, provides neurit to grow up and be alive
during this growth process.According to these findings, we aimed to investigate the
relationship between S100B levels and diagnose,accuracy of disease and observe therapy
period in patients with major depression and panic attack.
In this study, we included newly diagnosed 34 major depressive patient (age
36,29±10,34; male/female: 8/26), 33 patients with panic disorders (age,35±12,02 male/female
10/23) and 33 healthy people with similar demographic feature as a control group.
(age,34,27±12,01 male/female 10/23) We chose the two
patient
group who had Beck
Depression and Back Anxiety scale was >16 and control group had <13 .Beck depression
scale of major depression group was calculated as (28,2±5,2), Beck anxiety scale of panic
attack group was (38,4±9,6). We detected calcium (Colorimetric end point method,Roche
Modular) and S100B levels (Electrochemiluminesance Immunoassay, Roche Elecsys 2010) in
patient group before and after 30 day of medical treatment with SSRI’s.(Selective serotonin
reuptake inhibitors)
When we compared within groups; S100B levels of major depressive group
(0,056±0,025 µg/L) and panic disorder group (0,064±0,045 µg/L), were higher than control
group’s S100B levels (0,046±0,020 µg/L).This difference was not statistically significant
(p=0,42) in major depressive group but in panic disorder group is near to be significant
(p=0,058). There was no significant difference in S100B levels in major depressive and panic
disorder group before and after medical therapy (in order ; p=0,173 p=0,777)
Our patient group was newly diagnosed and had low degrees in Beck Scale, different
from literature. Beck’s scale of panic attack group was higher than major depressive group.
S100B levels of panic disorder group was higher than control group and near to be significant.
70
According to these findings; to show the relationship of the accuracy of panic attack and
major depression with observing the therapy duration; it must be further studies made in
which observed longer therapy periods,higher Beck scales and larger amount of groups.
71
10. KAYNAKLAR
1. Shorter E. A history of psychiatry: From the Era of the Asylum to the Age of Prozac. John
Wiley&Sons Inc., New York, p:27-29,1997.
2. İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Depresyon, Somatizasyon ve
Psikiyatrik Aciller Sempozyumu,istanbul, s. 11-17,1999
3. Manji HK, Moore GJ, Rajkowska G, Chen G. Neuroplasticity and cellular resilience in
mood disorders. Mol Psychiatry Nov;5(6):578-93, 2000
4.Charney DS Substance P antagonist: mechanism of action and clinical implications.
Program and abstracts of the 153rd annual meeting of the American Psychiatric Association;
May 13-18, Chicago, American Psychiatric Press:132-145, 2000
5. Nemeroff CB The preeminent role of early untoward experience on vulnerability to major
psychiatric disorders: the naturenurture controversy revisited and soon to be resolved. Mol
Psychiatry; 4:106-108,1999
6. Popoli M, Brunello N, Perez J, Racagni G. Second messenger-regulated protein kinases in
the brain: their functional role and the action ofantidepressant drugs. J Neurochem; 74:2133.2000
7. Jimerson DC, Post RM, Carman JS, van Kammen DP, Wood JH, Goodwin FK, et al. CSF
calcium: clinical correlates in affective illness and schizophrenia. Biol Psychiat; 14:37-51.
1979
8.Whitaker-Azmitia PM,Clarke C,Azmitia EC:Localization of 5-HT1a receptors to astroglial
cells in adult rats:İmplications for neuroglial interactions and psyhoactive drug mechanism of
action.Synapse;14;s 201-205, 1993
9.Oztürk MO:Ruh Sağlığı ve Hastalıkları,Hekimler Yayın Birliği,Ankara,s.12. 1994
10.Işık E:Duygulanım Bozuklukları / Depresyon ve Mani,Boğaziçi Matbaası,İstanbul.s 13,
1991
11.Simon B,Weiner M:Models of mind and mental illness in ancient Greece.The Homeric
model of mind.Journal of the History of Behavioural Sciences 2;303-314, 1966
12.Freud S:Mourning and Melancholia .Standart Edition,Hogart Pres,London, 14:237-258,
1957
13.Abraham K:Notes on the psycho-analytical investigation and treatment of manicdepressive
insanity and
allied
conditions,1911.In
selected
Papers,ed.D.Bryan and
A.Strachey,.Basic Books,New York, s.137-156, 1960
72
14.Çiftler İ:Depresyon kavramının gelişimi:Depresyon Monografları Serisi/1,Hekimler Yayın
birliği,Ankara,s.15,1993
15.Oztürk MO:Ruh Sağlığı ve Hastalıkları,Hekimler Yayın Birliği,Ankara,s.12 ,1996
16.ICD-10:Ruhsal veDavranışsal Bozukluklar Sınıflandırması.Klinik tanımlamalar ve tanı
kılavuzu
(Çev.Eds:Öztürk
MO,Uluğ
B).Türkiye
sinir
ve
Ruh
Sağlığı
derneği,Ankara,s.20,1994
17.Doğan
O,Ketenoğlu
C,GülmezH
ve
Ark.:Ruhsal
Bozuklukların
Epidemiyolojisi,1.Baskı,Dilek Matbaası,Sivas,s.15,1995
18.Reynold EH,Carney MWP,Toone BK:Methilation and mood.Lancet;196-197, 1984
19.Schwenk
TL,Coyne
JC:Depression
.Textbook
of
Family
Practice.RE
Rakel
(ed).W.B.Saunders Company.Philadelphia,s.1582-1595,1990
20.Charney E,Weissman M.Epidemiology of Depressive and Manic Syndromes.In
Depression and Mania,Ed(s) Georoptas A,Cancro R,Elsevier,Newyork,s:128,1988
21.Serby M,Yu M,Overview:Depression in the elderly,Mt Sinai J Med,s.38-44,2003
22.Blazer D.Mood Disorders:Epidemiology in Comprehensive Textbook of Psychiatry,six
edition , ED(s) Kaplan H,Sadock J.Williams and Wilkins,Baltimore,s;38,1995
23.Charney EA,Weissmann M:Epidemiology of depressive and manic syndromes.Depression
and Mania,Anastasias Georgotas,Robert Cancro (Ed),Elsevier Publishing Co,Newyork,2652,1998
24.Kaplan H,Sadock B:Synopsis of Psychiatry.7.baskı,Williams and Wilkins,Baltimore,s.516555,1995
25.Aydın H,Bozkurt A,Özgen F:Duygudurum bozukluklarının genetik yönü.Depresyon
Monografları serisi/3,Hekimler Yayın Birliği,Ankara,s.25,1993
26.Rosen H:Clinician’s Guide to Affective Disorders.Mnenosyne Publishing Co.Florida,s:1216,1981
27.Kaplan H.I and Sadock B.J:Mood disorders,In ‘Synopsis of Psychiatry.8.Edition,
,Williams and Wilkins,Baltimore,Marylands 524-580,1998
28.Öztürk M.O:Duygulanım Bozuklukları,’Ruh Sağlığı ve Bozuklukları’ 5.Baskı, Hekimler
Yayın Birliği,Ankara, s:223-260.,1997
29.Wallace
E.T:Dinamik
Psikiyatri
Kuramı
ve
Uygulaması,Çev.Atalay
T,Eylül
Yayınları,İstanbul,s.43,1994
30.Köroğlu E:Major
depresif Bozukluk ‘’Psikiyatri Temel Kitabı’’ Ed.Güleç C,Köroğlu
E,.Hekimler Yayın birliği,Ankara,s:389-421,1997
73
31.Akvardar Y.,Çalak D.,Etaner U.,Hürol C.,Sunat H.,Tükel R.,Üçok A.,Yücel B:Psikanalitik
Kurama Giriş,Mepev Yayınları,İstanbul,56-103,1997
32.Güleç C.:Psikoterapiler,Hekimler Yayın Birliği,Ankara,s.17,1993
33. Aşkın R ;Depresyonun genetiği, Depresyon El Kitabı. İkinci Baskı. Konya, s.71. 1999
34.Kendler
K.S,Walters
E.E,Truett
K.R,Health
A.C,Neale
M.C,Martin
N.G,Eaves
L.J:Sources of İndividual Differences in Depressive Symptoms:Analysis of Two Samplas of
Twins and Their Families,American Journal of Psychiatry;151(11):1605-1622,1994
35.Leonard
B.E:Fundamentals
of
Psychopharmacology.2.Ed.John
Wiley
And
Sons,Chichester,West Sussex,1997.
36.Zill P, Engel R, Baghai TC; Identification of a naturally occuring polymorphism in the
promoter region of the norepinefrine transporter and analysis in major depression.
Neuropsychopharmacology, 26:489-493. 2002
37. Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, McClay J, Mill J,
Martin J, Braithwaite A, Poulton R Influence of life stress on depression: moderation by a
polymorphism in the 5-HTT gene. Science;301:386-389, 2003
38.Du L, Bakish D, Hrdina PD Tryptophan hydroxilase gene 218A/C polymorphism is a
associated with somatic anxiety in major depressive disorder. J Affect Disord, 65:37-44. 2001
39.Manki H, Kanba S, Muramatsu T ve ark. Dopamine D2, D3, and D4 receptor and
transporter gene polymorphism and mood disorders. J Affect Disord, 40:7-13. 1996
40.Reus V.I:Mood disorders,İn ‘’Review of General Psychiatry’’ 3.Ed.Goldman H.H,
,Appletion and Lange,Leponan, 226-241,1992
41.American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manuel of Mental
Disorders,4th Edition.Washington,DC,American Psychiatric Association,1994
42.Amerikan Psikiyatri Birliği:Mental Bozuklukların Tanısal Sayımsal El Kitabı,Dördüncü
Baskı (DSM-IV),Amerikan Psikiyatri birliği,Washington DC,1994’den çeviren Köroğlu
E,Hekimler yayın Birliği,Ankara,1994.
43.Kaplan
and
Sadock’s,Synopsis
of
Psychiatry,9.Baskı,Lippincott,Williams
and
Wilkins,3:128-133,15:536-539,2003
44. Ceylan, Oral: Araştırma ve Klinik Uygulamada Biyolojik Psi-kiyatri, 4. Cilt, Duygudurum
Bozuklukları,Hekimler birliği yayınları 1:109-112, 2001
45. Doksat MK, Savrun M: Duygudurum bozukluklarının pato-fizyolojisiyle ilgili son
gelişmeler-1. Yeni Symposium 40: 90-99, 2002
46. Suzuki E, Yagi G, Nakaki T, Kanba S, Asai M: Elevated plasma nitrate levels in
depressive states.J Affect Disord, 63: 221-224, 2001.
74
47.Krishnan K.R,Hays J.C,Blazer D.G.:MRI-Defined Vascular Depression,American Journal
of Psychiatry;154(4):502-509,1997
48.Amsterdam J.D.,Winokur A.,Carooffs:Deksametazon Suppression Test as aprognostic
Tool:Two Case reports,Am J Psychiatry;138:7;979-980,1981
49.Nelson JC, Davis JM: DST Studies in Psychotic Depression: a meta-analysis. Am J
Psychiatry, 154: 1497-1503, 1997.
50 Eşel E, Sofuoğlu S: Depresyonun Nöroendokrinolojisi, Duygu-durum Bozuklukları, sayı
3: 132-144, 2001.
51. Bilici M, Taneli B: Major depresyonda hipotalamo-pituiter-adrenal ve hipotalamopituiter-tiroid
eksen
bulguları.
Türk
Psikiyatri
Dergisi,
9:
83-91,
1998.
52. Poltsky PM, Ovens MJ, Nemeroff CB: Psychoneuroendoc-rinology of depression,
hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Psychiatry Clin North Am 21:293-307,1998.
53. Musselman DL, Nemeroff CB: Depression and Endocrine Disorders: Focus on the
thyroid and adrenal system. Br J Psychiatry, 168: 123-128, 1996
54.Maes M,Maes L,Suy E:Symptom profiles of biological markers in depression:a
multivariate study.Psychoneuroendocrinology,15:29-37,1990
55.Sofuoğlu
S.:Psikiyatrik
Bozukluklarda
Nöroendokrinolojik
Değişiklikler.Türkiye
klinikleri.S.27-32,1985
56. Weissman MM, Klerman GL. Sex differences and the epidemiology of depression. Arch
Gen Psychiatry;3:98-111. 1977
57. Altman N, Sachar EJ, Gruen PH, et al. Reduced plasma LH concentration in
postmenopausal depressed women. Psychosom Med;37:274-76. 1975
58. Danacı AE, Oruç S, Adıgüzel H, Yıldırım Y, Aydemir Ö: Menopoz döneminde cinsel,
psikolojik ve hormonal değişkenlerin ilişkisi. Türk Psikiyatri Dergisi;11:293-299,2000
59.Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal Elkitabı.Dördüncü Baskı (DSM-IV),Amerikan
Psikiyatri Birliği,Washington DC,1994’den çeviren Köroğlu E,Ankara,Hekimler Yayın
Birliği,s:139-141,1994
60. Felker BL, Hedrick SC, Chaney FE ark. Identifying depressed patients with a high risk of
comorbid anxiety in primary care. Prim Care Companion J Clin Psychiatry, 5:104-110. 2003
61. Prien FP Long term management of affective disorders. Psychopharmacology: Third
Generation of Progress. YH Meltzer (Ed), Raven Press Book Ltd, New York, s.1051,1987
62. Kennedy SH, Lam WR, Nutt DJ ve ark. Treating Depression Effectively. Applying
Clinical Guidelines. Thomson Publishing, Hampshire, UK.s;157,2004
75
63. S.örsel Depresyonda tedavi:Genel ilkeler ve kullanılan antidepresan ilaçlar.Klinik
Psikiyatri 2004;Ek:4:17-24,2004
64. Stahl MS Classical Antidepresants, Serotonin Selective Reuptake Inhibitors, and
Noradrenerjic Reuptake Inhibitors. Essential Pyschopharmacology. Neuroscientific Basis and
Practical Applications, 2. Baskı, Cambridge University Press, s.199-245 . ,2000
65.Tükel R.Panik bozukluğu;Psikiyatri Dünyası ;1:12-17,1997.
66.Ceylan M E,Yazan B.Araştırma ve klinik uygulamada Biyolojik Psikiyatri,Anksiyete
bouklukları,Birinci baskı,3.Cilt,77-112,2000
67.Güleç C,Köroğlu E.Temel Psikiyatri Kitabı,1.Cilt,Ankara ;s:35-36 1997
68.Tükel R.Anksiyete Bozuklukları,Çizgi Tıp Yayınevi,Ankara,s:55-56,2000
69.Tükel R.Panik Bozukluğu,Klinik Psikiyatri Dergisi,Ek:3,5-13,2002
70.Michael H.Ebert,Peter T.Loosen,Barry Nurcombe Ve ark.,Current Psikiyatri Tanı ve
Tedavi,Güneş Kitabevi,s:328-340,2003
71.Kocabaşoğlu
N.Panik Bozukluğu,Agorafobi ve Diğer Komorbid Durumlar;Yeni
Symposium,40(2):68-75,2000
72.Weissman MM,Bland RC,Canino GJ ve Ark..The Cross national epidemiology of panic
disorders .Arch gen Psychiatry;54:305,1997
73.Amering
M,Katsching
H.,Panic
attacks
and
Panic
disorder
in
cross-cultural
perspective.Psychiatr Ann.511-516,1990
74.Eaton WW,Dryman A.,Weissman Mm:Panic and Phobia.In Psychiatric Disorders in
America :The Epidemiologic Catchment Area Study eds.Robins LN,Reiger DA.pp:155-179.
,1991
75.Turan
M.T,Eşel
E.Panik
Bozukluğun
Elektrofizyolojisi,Klinik
Psikofarmakoloji
Bülteni;12:106-108,2002.
76.Kaplan,H.I.,Sadock,B.J.Klinik Psikiyatri.Çev.Ed.Abay,E.2004.Nobel Tıp Kitabevleri,2004
77.Gorman
J.M,Kent
J.M,ve
ark.Neuroanatomical
hypothesis
of
panic
disorder,reviced.Am.J.Psychiatry;Apr;157:493-505.2000
78.Arısoy
Ö.Psikiyatrik
Genetik,Düşünen
Adam:Psikiyatri
ve
Nörolojik
Bilimler
Dergisi;17(2):109-125,2004
79.Topcuoğlu V,Karabekiroğlu A,Yazgan Ç.Panik Bozukluğu Provakasyon Çalışmaları ve
Provakasyon Ajanlarının Farklılıkları,Anadolu Psikiyatri Dergisi;6;197-205,2005.
80.Graef F.G,Garcia –Leal C,Del-Ben C.M,Guimareas F.S.Does the Panic attackactivate the
hypothalamic –pituitary –adrenal axis?,An Acad Bras Cienc .Sep:77(3):477-91,2005
76
81.Perna G,Cacchi S,Bertani A,ArancioC,Bellodi L,%35 CO2 sensitivity in healthy first
degree relatives of patients with panic disorders.Am J Psychiatry;152:623-625,1995
82.Russell
Noyes
jr,Rudolf
Hoehn-saric.Anksiyete
Bozuklukları.Csa
Medikal
yayıncılık,s:86,1998
83.Stein M.B,Uhde T.W,Infrequent occurence of EEG abnormalities in Panic disorder,Am J
Psychiatry;146:517-520,1989
84.Tweed JL,Schoenbach VJ,George L.K,et al.The effects of childhood parenteral death and
divorce on the six-month history of anxiety disorders.Br J Psychiatry.154:823-828,1989
85.Manfro G,Otto Mw,Mc Ardle Et,et al.Relationship of antecedent stressfuk life events to
childhood and family history of anxiety and course of panic disorders.J Affect Disord;41:135139,1996
86.Noyes R,Reich J,Christiansen J,et al..Outcome of panic disorder:Relationship to diagnostic
subtypes and comorbidity.Arch Gen Psychiatry;47:809-818,1990
87.Simon N.M,Fischmann D.The Implications of Medical and Psychiatric Comorbidity with
Panic Disorders in eating disorder inpatients.J Nerv Ment Dis 180,719-722,2005
88.Onur E,Aklın T,Monkul S,Fidaner H.Panik-Agorafobi Spektrumu Kavramı,Türk Psikiyatri
Dergisi;15(3).215-223,2004
89.World Health Organisition.The ICD-10.Classifications of Mental and Behavioural
Disorders.Diagnostic Criteria for Research ,geneva,s;27,1993
90. R.H. Kretsinger, Why cells must export calcium, in: F. Bronner (Ed.), Intracellular
Calcium Regulation, Alan R. Liss, Inc., New York, pp. 439 – 457, 1990
91.M.J. Berridge, P. Lipp, M.D. Bootman, The versatility and universality of calcium
signalling, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 1,11– 21,2000
92. B.W. Moore, A soluble protein characteristic of the nervous system, Biochem. Biophys.
Res. Commun. 19,739– 744,1965
93. T. Isobe, T. Okuyama, The amino acid sequence of the S100 protein (PAP I-b protein) and
its relation to the calcium binding proteins, Eur. J. Biochem. 89,379 – 388,1978
94. T. Isobe, T. Okuyama, The amino acid sequence of the a-subunit in bovine brain S100a
protein, Eur. J Biochem. 116 ,79– 86,1981
95. R.H. Kretsinger, D. Tolbert, S. Nakayama, W. Pearson The EF-hand, homologs and
analogs, in: C.W. Heiz mann (Ed.), Novel Calcium Binding Proteins. Fundamentals and
Clinical Applications, Springer-Verlag, New York, pp. 17 –37, 1991
96. R. Donato, S100 proteins, Cell Calcium. 7 ,123-145. 1986
97. R. Donato, Perspectives in S100 protein biology, Cell Calcium. 12, 713 – 726,1991
77
98. R. Donato, Functional roles of S100 proteins, calcium binding proteins of the EF-hand
type, Biochim. Biophys Acta. 1450,191 – 231,1999
99. T. Nishikawa, I.S.M. Lee, N. Shiraishi, T. Ishikawa, Y Ohta, M. Nishikimi, Identification
of S100b protein as copper-binding protein and its suppression of copper-in duced cell
damage, J. Biol. Chem. 272 ,23 037–23 041,1997
100. B.W. Scha¨fer, J.M. Fritschy, P. Murmann, H. Troxler, I. Durussel, C.W. Heizmann, J.A.
Cox, Brain S100A5 is a novel calcium-, zinc-, and copper ion-binding protein of the EF-hand
superfamily, J. Biol. Chem. 275 ,30 623 –30 630,2000
101. R. Donato, Functional roles of S100 proteins, calcium binding proteins of the EF-hand
type, Biochim. Biophys Acta. 1450 ,191 – 231,1999
102.S.C. Lee, I.G. Kim, L.N. Marekov, E.J. Okeefe, D. Parry, P.M. Steinert, The structure of
human trichoy alin. Potential multiple roles as a functional EF-hand like calcium-binding
protein,
a
cornified
cell
envelope
precursor,
and
an
intermediate
filament-
associated(crosslinking) protein, J. Biol. Chem. 268 ,12 164-12 176,1993
103. R.B. Presland, J.A. Bassuk, J.R. Kimball, B.A. Dale, Characterization of two distinct
calcium-binding sites in the amino-terminus of human profilaggrin, J. Invest. Dermatol. 104
218– 222. 1995
104. W.S.T. Griffin, L.C. Stanley, C. Ling, L. White, W McLeod, L.J. Perrot, C.L. White III,
C. Araoz, Brain interleukin 1 and S100 immunoreactivity are elevated in Down’s syndrome
and Alzheimer disease, Proc. Natl Acad. Sci. USA. 7611– 7615,1989
105. B.C.M. Potts, J. Smith, M. Akke, T.J. Macke, K Okazaki, H. Hidaka, D.A. Case, W.J.
Chazin, The structure of calcyclin reveals a novel homodimeric fold for S100 Ca binding
proteins, Nature Struct. Biol. 2 binding proteins.790–796 ,1995
106.M.J. Hunter, W.J. Chazin, High level expression and dimer characterization of the S100
EF-hand proteins, migration inhibitory factor-related proteins 8 and 14, J. Biol. Chem. 273
12427–12435,1998
107.H. Matsumura, T. Shiba, T. Inoue, S. Harada, Y. Kai, A novel mode of target recognition
suggested by the 2.0 A_ structure of holo S100B from bovine brain, Structure 6 ,233–
241,1998
108.S. Re´ty, D. Osterloh, J.-P. Arie´, S. Tabaries, J. Seeman,F. Russo-Marie, V. Gerke, A.
Lewit-Bentley, Structural basis of the Ca2+-dependent association between S100 (S100A11)
and its target, the N-terminal part of annexin I, Structure 8 ,175–184,2000
78
109.G. Sorci, R. Bianchi, I. Giambanco, M.G. Rambotti, R.Donato, Replicating myoblasts
and fused myotubes Express the calcium-modulated proteins S100A1 and S100B, Cell
Calcium 25 ,93–106. 1999
110. V.V. Ivanenkov, G.A. Jamieson Jr., E. Gruenstein, R.V.W. Dimlich, Characterization of
S100b binding epitopes: identification of a novel target, the actin capping protein, Cap Z, J.
Biol. Chem. 270 ,14651–14658. 1995
111 V.V. Ivanenkov, R.V.W. Dimlich, G.A. Jamieson Jr., Interaction of S100ao protein with
the actin capping protein, CapZ: characterization of a putative S100ao binding site in CapZ _subunit, Biochem. Biophys. Res.Commun. 221,45–50,1996
112.P.M. Kilby, L.J. Van Eldik, G.C.K. Roberts, Identification of the binding site on S100B
protein for the actin capping protein CapZ, Protein Sci. 6 ,2494–2503,1997
113.R. Bianchi, M. Garbuglia, M. Verzini, I. Giambanco,V.V. Ivanenkov, R.V.W. Dimlich,
G.A. Jamieson Jr., R.Donato, S100 (and) binding peptide (TRTK-12) blocks S100/GFAP
interaction: identification of a putative S100 target epitope within the head domain of GFAP,
Biochim. Biophys. Acta 1313 ,258–267. 1996
114. M. Garbuglia, M. Verzini, R. Donato, Annexin VI binds to S100A1 and S100B and
blocks the ability of S100A1 and S100B to inhibit desmin and GFAP assemblies into
intermediate filaments, Cell Calcium 24 ,177–191. 1998
115. R.R. Rustandi, D.M. Baldisseri, D.J. Weber, Structure of the negative regulatory domain
of p53 bound to S100B, Nat. Struct. Biol. 7,570–57,2000
116.N. Pozdnyakov, A. Margulis, A. Sitaramayya, Identification of effector binding sites of
S100: studies with guanylate cyclase and p80, a retinal phosphoprotein, Biochemistry 37
,10701–10708. 1998
117.P.T. Wilder, R.R. Rustandi, A.C. Drohat, D.J. Weber, S100B inhibits the protein kinase
C-dependent phosphorylation of a peptide derived from p53 in a Ca2+-dependent manner,
Protein Sci. 7 ,794–798,1998
118.K.A. Albert, W.C.-S. Wu, A.C. Nairn, P. Greengard, Inhibition by calmodulin of
calcium/phospholipid-dependent protein phosphorylation, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81
3622–3625,1984
119. M. Kriajevska, S. Tarabykina, I. Bronstein, N. Maitland, M. Lomonosov, K. Hansen, G.
Georgiev, E.Lukanadin, Metastasis-associated 1 (S100A4) protein modulates protein kinase C
phosphorylation of the heavy chain of nonmuscle myosin, J. Biol. Chem. 273,9852–9856.
1998
79
120. J.N. Tsoporis, A. Marks, H.J. Kahn, J.W. Butany, P.P.Liu, D. O’Hanlon, T.G. Parker,
S100 inhibits 1-adrenergic induction of the hypertrophic phenotype in cardiac myocytes, J.
Biol. Chem. 272 ,31915–31921. 1997
121. C. Scotto, J.C. Deloulme, D. Rousseau, E. Chambaz, J.Baudier, Calcium and S100B
regulation of p53-dependent cell growth arrest and apoptosis, Mol. Cell. Biol. 18,4272–
4281,1998
122. D.B. Zimmer, L.J. Van Eldik, Identification of a molecular target for the calciummodulated protein S100: fructose- 1,6-bisphosphate aldolase, J. Biol. Chem. 261 ,11424–
11428. 1986
123.T.A. Millward, C.W. Heizmann, B.W. Scha¨fer, B.A.Hemmings, Calcium regulation of
Ndr protein kinasemediated by S100 calcium-binding proteins, EMBO J. 17 ,5913–5922,1998
124. R. Donato, I. Giambanco, M.C. Aisa, G. Di Geronimo,P. Ceccarelli, M.G. Rambotti, A.
Spreca,
Cardiac
S100aoprotein:
purification
by
a
simple
procedure
and
relatedimmunocytochemical and immunochemical studies, CellCalcium 10 ,81–92. 1989
125. C. Arcuri, I. Giambanco, R. Bianchi, R. Donato, Analysis of S100A1, S100B and
annexins V and VI in developing and adult avian skeletal muscles. Sixth European
Symposium on Calcium Binding Proteins in Normal and Transformed Cells, Paris, France,
June 14–17, p.5 , 2000
126.G. Fano` , V. Marsili, P. Angelella, M.C. Aisa, I. Giambanco,R. Donato, S100ao protein
stimulates Ca induced Ca2+ release from isolated sarcoplasmic reticulum vesicles, FEBS
Lett. 255 ,381–384. 1989
127.V. Marsili, L. Mancinelli, G. Menchetti, S. Fulle, F. Baldoni, G. Fano` , S100ab increases
Ca2+ release inpurified sarcoplasmic reticulum vesicles of frog skeletal muscle, J. Muscle
Res. Cell Motil. 13 ,511–515. 1992
128.S. Treves, E. Scutari, M. Robert, S. Groh, M. Ottolia,G. Prestipino, M. Ronjat, F.
Zorzato, Interaction of S100A1 with the Ca2+ release channel (ryodanine receptor) of skeletal
muscle, Biochemistry 36 ,11496–11503. 1997
129.P. Ehlermann, A. Remppis, O. Guddat, J. Weimann,P.A. Schnabel, J. Motsch, C.W.
Heizmann, H.A. Katus, Right ventricular upregulation of the Ca2+ binding protein S100A1 in
chronic pulmonary hypertension, Biochim. Biophys. Acta 1500,249–255. 2000
130. Z.-G. Xiong, D. O’Hanlon, L.E. Becker, J. Roder, J.F.MacDonald, A. Marks, Enhanced
calcium transients in glial cells in neonatal cerebellar cultures derived from S100B null mice,
Exp. Cell Res. 257 ,281–289. 2000
80
131.R. Donato, Calcium-sensitivity of brain microtubule proteins in the presence of S100
proteins, Cell Calcium 6 ,343–361,1985
132.G. Sorci, A.L. Agneletti, R. Donato, Effects of S100A1and S100B on microtubule
stability. An in vitro study using triton-cytoskeletons from astrocyte and myoblast cell lines,
Neuroscience 99 ,773–783,2000
133.D.B. Zimmer, E.H. Cornwall, P.D. Reynolds, C.M.Donald, S100A1 regulates neurite
organization, tubulin levels, and proliferation in PC12 cells, J. Biol. Chem. 273 ,4705–
4711,1998
134.J. Heierhorst, K.I. Mitchelhill, R.J. Mann, T. Tiganis,A.J. Czernik, P. Greengard, B.E.
Kemp, Synapsins as major neuronal Ca2+/S100A1-interacting proteins,Biochem. J. 344 577–
583. 1999
135. B. Ceccaldi, F. Grohovaz, F. Benfenati, E. Chieregatti, P. Greengard, F. Valtorta,
Dephosphorylated synapsin I anchors synaptic vesicles to actin cytoskeleton: an analysis by
video microscopy, J. Cell Biol. 128 ,905–912. 1995
136.D.J. Weber, R.R. Rustandi, F. Carrier, D.B. Zimmer,Interaction of dimeric S100B with
the tumor suppressor protein p53: a model for Ca2+-dependent S100 target protein
interactions, in: R. Pochet, R. Donato, J.Haiech, C.W. Heizmann, V. Gerke (Eds.), Calcium:
the Molecular Basis of Calcium Action in Biology and Medicine, Kluwer, Dordrecht, The
Netherlands,pp. 521–539. , 2000
137. V.E. Shashoua, G.W. Hesse, B.W. Moore, Proteins of the brain extracellular fluid:
evidence for release of S100 protein, J. Neurochem. 42 ,1536–1541. 1984
138. H. Ishikawa, H. Nogami, N. Shirasawa, Novel clonal strains from adult rat anterior
pituitary producing S100 protein, Nature 303 ,711–713. 1984
139 F. Suzuki, K. Kato, T. Nakajima, Regulation of nervous system specific S100 protein and
enolase levels in adipose tissue by catecholamines, J. Neurochem. 42 ,130–134. 1984
140.D. Kligman, D.R. Marshak, Purification and characterization of a neurite extension factor
from bovine brain,Proc. Natl. Scad. Sci. USA ,7136–7139. 1985
141 F. Winningham-Major, J.L. Staecker, S.W. Barger, S.Coats, L.J. Van Eldik, Neurite
extension and neuronal survival activities of recombinant S100_ proteins that differ in the
content and position of cysteine residues, J. Cell Biol. 109 ,3036–3071. 1989
142 L.J. Van Eldik, B. Christie-Pope, L.M. Bolin, E.M. Shooter, W.O. Whetsell Jr.,
Neurotrophic activity of S100_ in cultured dorsal root ganglia from embryonic chick and fetal
rat, Brain Res. 542 ,280–285. 1991
81
143. S. Ueda, E.T.K. Leonardi, J. Bell, E.C. Azmitia, Serotoninergic sprouting into
transplanted C-6 gliomas is blocked by S100 antisense gene, Mol. Brain Res. 29 ,365–368.
1995
144. S.W. Barger, L.J. Van Eldik, M.P. Mattson, S100 protects hippocampal neurons from
damage induced by glucose deprivation, Brain Res. 677 ,167–170. 1995
145 Y. Iwasaki, T. Shiojima, M. Kinoshita, S100 prevents the death of motor neurons in
newborn rats after sciatic nerve section, J. Neurol. Sci. 151 ,7–12. 1997
146 K.G. Haglid, Q. Yang, A. Hamberger, S. Bergman, A.Widerberg, N. Danielsen, S100B
stimulates neurite outgrowth in the rat sciatic nerve grafted with acellular muscle transplants,
Brain Res. 753 ,196–201. 1997
147 R. Ciccarelli, P. Di Iorio, V. Bruno, G. Battaglia, I.D’Alimonte, M. D’Onofrio, F.
Nicoletti, F. Caciagli,Activation of A1 adenosine or mGlu3 metabotropicglutamate receptors
enhances the release of Nevre Growth Factor and S100B protein from cultured astrocytes,Glia
27 ,275–281. 1999
148. A.R. Alexanian, J.R. Bamburg, Neuronal survival activity of S100B is enhanced by
calcineurin inhibitors and requires activation of NF-_B, FASEB J. 13 ,1611–1620,1999
149. H.J. Huttunen, J. Kuja-Panula, G. Sorci, A.L. Agneletti,R. Donato, H. Rauvala,
Coregulation of neurite outgrowth and cell survival by amphoterin and S100 proteins through
RAGE activation, J. Biol. Chem. 275 ,40096–40105. 2000
150. M. Neeper, A.M. Schmidt, J. Brett, S.D. Yan, F. Wang,Y.C. Pan, K. Elliston, D. Stern,
A. Shaw, Cloning and expression of a cell surface receptor for advanced glycosylation end
products of proteins, J. Biol. Chem. 267 ,14998–15004. 1992
151. M.A. Hofmann, S. Drury, C. Fu, W. Qu, A. Taguchi, Y.Lu, C. Avila, N. Kambham, A.
Bierhaus, P. Nawroth, M.F. Neurath, T. Slattery, D. Beach, J. McClary, M. Nagashima, J.
Morser, D. Stern, A.M. Schmidt, RAGE mediates a novel proinflammatory axis: a central cell
surface receptor for S100/calgranulin polipeptides, Cell 97 ,889–901,1999
152.V. Novitskaya, M. Grigorian, M. Kriajevska, S.Tarabykina, I. Bronstein, V. Berezin, E.
Bock, E.Lukanidin, Oligomeric forms of the metastasis related Mts1 (S100A4) protein,
stimulate neuronal differentiation in cultures of rat hippocampal neurons, J. Biol. Chem. 275
,41278–41286. 2000
153.R.H. Selinfreund, S.W. Barger, W.J. Pledger, L.J. Van Eldik, Neurotrophic protein S100
stimulates glial cell proliferation, Proc. Natl. Acad. Sci. USA ,3554–3558,1991
82
154.W.S.T. Griffin, L.C. Stanley, C. Ling, L. White, W.McLeod, L.J. Perrot, C.L. White III,
C. Araoz, Braininterleukin 1 and S100 immunoreactivity are elevated in Down’s syndrome
and Alzheimer disease, Proc. Natl. Acad. Sci. USA ,7611–7615. 1989
155.S.W.T. Griffin, O. Yeralan, J.G. Sheng, F.A. Boop, R.E.Mrak, C.R. Rovnaghi, B.A.
Burnett, A. Feokistova, L.J. Van Eldik, Overexpression of the neurotrophic cytokine S100B
in human temporal lobe epilepsy, J. Neurochem. 65 ,228–233. 1995
156.J.G. Sheng, R.E. Mrak, S.W.T. Griffin, Glial-neuronal interactions in Alzheimer disease:
progressive association of IL-1 microglia and S100 astrocytes with neurofibrillary tangle
stage, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56 ,285–290,1997
157. L.A. Pen, C.W. Brecher, D.R. Marshak, Amyloid regulates gene expression of glial
trophic substance S100 in C6 glioma and primary astrocyte cultures, Mol. Brain Res. 34 ,118–
126,1995
158.Y. Li, S.W. Barger, L. Liu, R.E. Mrak, W.S.T. Griffin, S100b induction of the
proinflammatory cytokine interleukin-6 in neurons, J. Neurochem. 74,143–150. 2000
159. M.A. Mariggio , S. Fulle, P. Calissano, I. Nicoletti, G.Fano , The brain protein S100ab
induces apoptosis in PC12 cells, Neuroscience 60 ,29–35. 1994
160.S. Fulle, T. Pietrangelo, M.A. Mariggio , P. Lorenzon, L.Racanicchi, J. Mozrzymas, S.
Guarnieri, G. Zucconi-Grassi, G. Fano, Calcium and fos involvement in brainderived Ca2+binding protein (S100)-dependent apoptosis in rat phaeochromocytoma cells, Exp. Physiol. 85
243–253. 2000
161.C. Adami, G. Sorci, E. Blasi, A.L. Agneletti, F. Bistoni,R. Donato, S100B expression in
and effects on microglia.Glia 33 ,131–142,2001
162.R.Donato.S100:a multigenic family of calcium-modulated proteins of the EF-hand type
with intracellular and extracellular functional roles.The International Jou of BioChemistry
and Cell Biology 33 ,637-668,2001
163.L.A. Gromov, L.P. Syrovatskaya, G.V. Ovinova, Functional role of the neurospecific
S100 protein in the processes of memory, Neurosci. Behav. Physiol. 22 ,25–29.1992
164.B.S. O’Dowd, W.Q. Zhao, K.T. Ng, S.R. Ribinson, Chicks injected with antisera to either
S100a or S100b protein develop amnesia for a passive avoidance task, Neurobiol. Learning
Memory 67, 197–206,1997
165. P.M. Whitaker-Azmitia, M. Wingate, A. Borella, R.Gerlai, J. Roder, E.C. Azmitia,
Transgenic mice overexpressing the neurotrophic factor S100_ show neuronal cytoskeletal
and behavioral signs of altered aging processes:implications for Alzheimer’s disease and
Down’s syndrome, Brain Res. 776 ,51–60,1997
83
166. L.I. Benowitz, A. Routtenberg, GAP-43: an intrinsic determinant of neuronal
development and plasticity, Trends Neurosci. 20 ,84–91. 1997
167. Kulak W, Sobaniec W. Molecular mechanisms of brain plasticity: neurophysiologic and
neuroimaging studies in the developing patients. Rocz Akad Med Bialymst;49:227-236,2004
168. Stahl SM. Temel Psikofarmakoloji 2. Baskı. FSH Matbaacılık;24-29, 2003
169. Taupin P, Gage Fh. Adult neurogenesis and neural stem cells of the central nervous
system in mammals. Journal of Neuroscience Research; 69: 745-749,2002
170. Sala M, Perez J , Soloff P. Stress and hippocampus abnormalities in psychiatric
disorders. Eur Neuropsychopharmacol; 14:393-405,2004
171. Fuchs E, Czeh B, Flugge G. Examining novel concepts of the pathophysiology of
depression in the chronic psychosocial stres paradigm in tree shrews.
Behav
Pharmacol;15:315-325,2004
172. Duman RS, Malberg J. Neural plasticity to stres and antidepressant treatment. Biol
Psychiatry; 46: 1181-1191,1999
173. Kole MH, Czeh B, Fuchs E. Homeostatic maintenance in excitability of tree shrew
hippocampal CA3 pyramidal neurons after chronic stress. Hippocampus;14:742-751, 2004
174.Charney DS Substance P antagonist: mechanism of action and clinical implications.
Program and abstracts of the 153rd annual meeting of the American Psychiatric Association;
May 13-18, Chicago, American Psychiatric Press,:132-145,2000
175. Nemeroff CB The preeminent role of early untoward experienceon vulnerability to major
psychiatric disorders: the naturenurture controversy revisited and soon to be resolved. Mol
Psychiatry; 4:106-108, 1999
176. Duman RS, Malberg J. Neural plasticity to stres and antidepressant treatment. Biol
Psychiatry; 46: 1181-1191, 1999
177.yasui T,fusijawa S,ısukamoto M,matsuki N,ıkegava Y,dynamic synapses as archives of
synaptic history:state-dependent redistribution of synaptic efficacy in the rat hippocampal
CA1.J Physiol;566:143-160, 2005
178.Stahl
SM
Essential
Psychopharmacology.Neuroscientific
basis
and
Practical
Aplications,2.Baskı,Cambridge,University Press,Cambridge:135,2000
179.Heizmann
W.C,Fritz
G.,Schafer
W.B
S100
proteins:Structure,Functions
and
pathology.Frantiers in Bioscience Zürich;7:1356-1368, 2002
180.Whitaker-Azmitia PM,Murpy R,Azmitia EC:Stimulation of astroglial 5-HT1A receptors
releases the serotonergic growth factor,protein S-100,and alters astroglial morphology.Brain
Res;528:155-158, 1990
84
181.Whitaker-Azmitia PM,Azmitia EC:Astroglial 5-HT1A receptors and S100beta in
development and plasticity.Perspect Dev Neurobiol;2:233-238, 1994
182.Whitaker-Azmitia PM,Clarke C,Azmitia EC:Localization of 5-HT1a receptors to
astroglial cells in adult rats:İmplications for neuroglial interactions and psyhoactive drug
mechanism of action.Synapse;14;201-205, 1993
183.Işık E.Depresyon ve Bipolar bozukluklar.1.Baskı,Görsel sanatlar Matbaacılık:123-124,
,2003
184.Kuipers SD,Trentani A. Molecular correlates of impaired prefrontal plasticity in response
to chronic stres.J Neurochem;85:1312-1323, 2003
185. Işık E. Depresyon ve Bipolar Bozukluklar. 1. Baskı, Görsel Sanatlar Matbaacılık: 150153, 2003
186.J. Steiner, H.G. Bernstein, H. Bielau, A. Berndt, R. Brisch, C. Mawrin, G. Keilhoff and
B. Bogerts, Evidence for a wide extra-astrocytic distribution of S100B in human brain, BMC
Neurosci. 8: p. 2, 2007
187.X. Si, J.J. Miguel-Hidalgo, G. O'Dwyer, C.A. Stockmeier and G. Rajkowska, Agedependent reductions in the level of glial fibrillary acidic protein in the prefrontal cortex in
major depression, Neuropsychopharmacology 29, pp. 2088–2096, 2004
188. Suzuki E, Yagi G, Nakaki T, Kanba S, Asai M: Elevated plasma nitrate levels in
depressive states.J Affect Disord, 63: 221-224, 2001
189.Shelince
YI,Wang
PW,Gado
MH,Hippocampal
atrophy
in
recurrent
major
depression.Proc Natl Acad Sci,USA:3908-3913,1996
190.Vyas A,Mitra R,Shankaranarayana BS,Chronic Stres induces contrasting patterns of
dentritic remodeling in hipocampal and amygdaloid neurons.J Neurosci,22:6810-6818,2002
191. Whitaker-Azmitia PM, Murphy R, Azmitia EC. Stimulation of astroglial 5-HT1A
receptors releases the seretonergic growth factor, protein S100, and alters astroglial
morphology. Brain Res; 528: 155-159, 1990
192.Karpiak SE, Serokosz M, Rapport MM. Effects of antisera to S100 protein and to
synaptic membrane fraction on maze performance and EEG. Brain Res; 102:313-321. 1976
193.Mello e Souza T, Rohden A, Meinhardt M, Goncalves CA, Quilfeldt JA. S100B infusion
into the rat hippocampus facilitates memory for the inhibitory avoidance task but not for the
open-field habituation. Physiol Behav.;71:s: 29-33. 2000
194.Volker Arolta , Marion Petersa, Andreas Erfurtha, Martin Wiesmannb, Ulrich Missler
Sebastian Rudolf Holger Kirchner , Matthias Rothermundt, . S 100B and response to
85
treatment in major depression: a pilot study European Neuropsychopharmacology 13 ,235–
239,2003
195.Manev, Tolga Uz, Hari Manev,Fluoxetine increases the content of neurotrophic protein
S100b in the rat hippocampus European Journal of Pharmacology: 420,11–12,2001
196.Detlef E. Dietricha, Ute Hausera, Marion Petersb, Yuanyuan Zhanga, Martin Wiesmannc,
Mark Hasselmanna, Sebastian Rudolfd, Oliver Junglinga, Holger Kirchnerd, Target
evaluation processing and serum levels of nerve tissue protein S100B in patients with remitted
major depression Neuroscience Letters 354 ,69–73,2004
197.R. Machado-Vieira , D.R. Lara , L.V.C. Portela , C.A. Gonc¸alves , J.C. Soares ,F.
Kapczinski, D.O. Souza Elevated serum S100B protein in drug-free bipolar patients during
first manic episode: a pilot study European Neuropsychopharmacology 12 ,269–272,2002
198. Rothermunt M, Missler U, Arolt V, Peters M, Leadbeater J, et al. Increased S100B blood
levels in unmedicated and treated schizophrenic patients are correlated with negative
symptomatology. Mol Psychiatry; 6: 445-449,2001
199. Matthias Rothermundt, Volker Arolt, Martin Wiesmann, Ulrich Missler, Marion Peters ,
Sebastian Rudolf , Holger KirchnerS-100B is increased in melancholic but not in nonmelancholic major depression Journal of Affective Disorders 66 ,89–93,2001
200. Matthias L. Schroeter,Hashim Abdul-Khaliq,Albert Diefenbacher,Ingolf E. Blasig
S100B is increased in mood disorders and may be reduced by antidepressive treatment Glial
cells Vol 13 No 13:1675-1678,2002
201. Mattie Tops, Harriette Riese, Albertine J. Oldehinkel,Fruhling V. Rijsdijk, Johan Ormel
Rejection sensitivity relates to hypocortisolism and depressed mood state in young women
Psychoneuroendocrinology 33, 551–559, 2008
202.Grabbe H, Ahrens N,Rose H,Kessler C,Neurotrophic Factor S100B in Major Depression
Neuropsychobiology;44:88-90,2001
203. Popoli M, Brunello N, Perez J, Racagni G.Second messenger-regulated protein kinases
in the brain: their functional role and the action ofantidepressant drugs. J Neurochem;74:2133. 2000
204. Jimerson DC, Post RM, Carman JS, van Kammen DP, Wood JH, Goodwin FK, et al.
CSF calcium: clinical correlates in affective illness and schizophrenia. Biol Psychiat; 14:3751. 1979
205. Wu F, Zhang M, Gong W Crystallization preliminaryncrystallographic studies apoptosislinked CaBP ALG-2. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 57, 1162–1163. 2001
86
206.MacLennan DH Ca2+ signalling muscle disease. Eur J Biochem. 267 (17), 5291–5297.
2000
207.Petersen PJ. Psychiatric disorders in primary hyperparathyroidism. Clin Endocrinol
(Oxford); 28:1491-1495. 1968
208. Martha E Payne, John J.B. Anderson and David C. Steffens,Calcium and vitamin D
intakes may be positively associated with brain lesions in depressed and nondepressed elders.
Nutrition Research Volume 28 Issue 5,, Pages 285-292 ,May 2008
87
.
88
89