Anksiyete Bozukluklarında İlaç Tedavileri Benzodiyazepinler

Anksiyete Bozukluklarında İlaç
Tedavileri
Benzodiyazepinler
Şebnem Pırıldar
Ege Tıp Fakültesi Psikiyatri AD
Etki mekanizması
Farmakokinetik
Kullanım alanları
Yan etkileri
yoksunluk belirtileri
bağımlılık
SSRI
Uzun süre kullanan hastalarda
zararlı kullanım
bağımlılık
ev, iş ve araba kazaları
Int Clin Psychopharmacology 2015
Benzodiyazepinler antidepresanlar kadar etkili
Etki başlangıcı hızlı
İyi tolere ediliyor
Offidani ve ark. Psychother Psychosomatics 2013
GABA Anksiyete ve Benzodiyazepinler
Benzodiyazepinler
 Noradrenalin
aktivitesini azaltır
 Adenozin aktivitesini
artırır
Benzodiyazepinlerin klinik açıdan önemli 5 farmakolojik etkisi vardır
1. anksiyete giderici etki
2. sedatif-hipnotik etki
3. antikonvülzan etki
4. kas gevşetici etki
5. amnestik özellikler
Farmakokinetik özellikler
Oral alımda yağda çözünürlüklerine göre hızlı yavaş ve orta düzeyde
emilirler
Diyazepam yağda çözünürlüğü en fazla
Lorazepam ve ativana göre GIS’den hızlı emilir etkisi çabuk başlar
Boş midede emilim hızlı
İntramuskuler kullanımda biyoyararlılıkları düşük
lorazepam çabuk emilir
diyazepam yavaş emilir
Lorazepam dışında parenteral kullanılıcaksa IV verilmeli
Benzodiyazepinleri farmakolojik özellikleri
Çok kısa etkililer (≤ 5 saat)
midazolam (dormicum)
triazolam (halcion)
Kısa orta etkililer (5-12 saat)
Oksazepam (serepax)
Temazepam
Uzun etkililer
Klorezepat (tranxilene, anksen 5,10mg)
Klordiyazepoksit (librax 5mg)
Diyazepam (diazem 2,5,10mg; nervium
5mg)
Klonazepam (rivotril 2mg tb; 2.5mg/ml
damla; 1 mg ampul)
Alprazolam (xanax)
Lorazepam (ativan)
Lorazepam ve alprazolam aktif metaboliti yok, etki süresi kısa
Metabolizma
Karaciğerde N-dealkilasyon hidroksilasyon ve desmetilizasyon ile
metabolize olurlar
Aktif metabolitler
Etki süresi uzun
 Oksazepam ve lorazepam yıkılma ürününe dönüşmez, KC glukuronize
olur idrarla atılır
 KC etkilenmesi olan hastalarda oksazepam ve lorazepam güvenli
Özellikler
Kısa etkili
Uzun etkili
Potens
Yüksek
Düşük
Günlük doz
4-6 saatte bir
Günde 1-2
Doz arası anksiyete
Sık
Nadir
Birikme
Çok az
Sık
Hipnotik artık etkiler
Hafif
Hafif/orta
Rebound anksiyete
Sık
Nadir
Bağımlılık riski
Yüksek
Orta düşük
Kesilme semptomlarının başlangıcı
1-3 gün
4-7 gün
Kesilme semptomlarının süresi
2-5 gün
8-15 gün
Paradoks etkiler
Sık
Sık değil
Anterograd amnezi
Sık
Sık değil
Aktif metabolit
Yok
Var
Kullanım alanları
JOURNAL OF PALLIATIVE MEDICINE Volume 19, Number 5, 2016
Tedavi rehberleri
Benzodiyazepinler anksiyete bozukluklarında ikinci üçüncü sıra tedaviler
Tedaviye dirençli olgularda öneriliyor
Benzodiyazepinlerin SSRI ile kullanılması akılcı, etki düzenekleri farklı
Tedavi yanıtı daha hızlı
Goddard ve ark 2001
Yaygın anksiyete bozukluğu
Kronik ve yineleyici
Bağımlılık potansiyeli
Kısa süre kullanılabilir
Geçici stres durumlarında kullanılması uygundur
Panik Bozukluğu
1990
PB’da alprazolam FDA onayı
Dozlar arasında anksiyete belirtileri
Doz sonrası sedasyon
Benzodiyazepinler PB’da etkili ama bağımlılık riski fazla
Uhlenhuth ve ark. J of Affective Disorders 1998
Stein 2010
Alprazolam ve klonazepam antipanik etkileri belirgindir
Panik bozukluk alt tipleri ile benzodiyazepin yanıtı ilişkili bulunmamış
Valenca ve ark 2003
 Hızlı ve güçlü etki nedeniyle bağımlılık potansiyeli yüksek
 Diğer tedavilere motivasyonu azaltabilir
 Bedensel belirtilere hassasiyet nedeniyle ilaçtan fazla korkma ve
tedaviye uyumsuzluk olabilir
Anksiyete bozuklukları ve depresyon eş tanılı durumlarda
benzodiyazepinler daha fazla reçete ediliyor
Ancak eş tanılı depresyon olgularında benzodiyazepin etkili değil
Uzun süreli tedavide tedavi sonucu benzodiyazepinler ile daha kötü
NICE 2011
YAB’da psikoterapötik yaklaşımlar daha az
PB’da psikoterapötik yaklaşımlar daha fazla
Dold ve ark. 2017 J of Psychiatric Res.
Özgül fobi
Sosyal anksiyete bozukluğu
Obsesif kompulsif bozukluk
Eştanılı olgular
Klonazepam serotonerjik etkili
Güçlendirme amaçlı kullanılıyorsa tedaviye en az 4 hafta devam etmeli
Travma sonrası stres bozukluğu
Benzodiyazepinler TSSB çekirdek belirtilerine etkili değil
Uyku ve anksiyete belirtilerine etkili
Beyin hasarı
Emosyon disregülasyonu
Kişilik bozukluğu
Dürtü denetim bozukluğu
benzodiyazepinlerden kaçınmalı
Akut dönemde benzodiyazepinler
TSSB riskini artırır
Benzodiyazepinler yeni bilginin öğrenilmesi ve sönme davranışını etkiler
BDT uygulanan hastalarda kaçınılmalıdır
‘Gereğinde al’ uygun değil
İnsomnia
Uyku latansını ve uyarılmayı azaltır
Toplam uyku süresi artar, gece uyanmalar azalır
Evre3 uyku baskılanır
REM uykusu baskılanır
Bilişsel ve psikomotor belirtiler ve gündüz uyku hali
Hipnotik etkilerine tolerans daha hızlı gelişir
Benzodiyazepin kullanırken dikkat edilmesi
gereken noktalar
Benzodiyazepin yan etkileri
MSS depresyonu
Sedasyon uyuşukluk, uyku hali, yargılama ve motor becerilerde etkilenme
Bilişsel işlevlerde bozulma
Konfüzyon, bellek ve yönelim bozukluğu
Uykusuzluk
Rebound etki
Amnezi
Sıklıkla anterograd amnezi, retrograd amnezi de olabilir
Nörolojik bozukluklar
Motor koordinasyon, nistagmus, ataksi, dilde dolanma, baş dönmesi, tremor
KVS
Önerilen dozlarda kardiyak açıdan güvenli
Nadiren hipotansiyon, ventriküler aritmi, taşikardi, kardiyak arrest
Solunum depresyonu
IV hızlı yüksek doz, yaşlı ve solunum sistemi hastalığı olanlarda, OSAS hastalarında dikkatli
kullanılmalı
Davranışsal etkiler
Öfori, ajitasyon, öfke, canlı rüyalar, saldırganlık, ajitasyon
Hipersensitivite
Nadien cilt döküntüsü ve kaşıntı
Diğer
Kilo artışı, bulantı, göre bulanıklığı, GİS huzursuzluk, kekeleme, baş ağrısı, libido azalması,
ejakülasyon bozukluğu, KC ve böbrek bozukluğu, kan diskrazileri
Gebelik ve laktasyon döneminde kullanımı
Plasentaya geçer
Klonazepam C kategorisi, diğerleri D kategorisi
İlk trimester yarık dudak damak
Doğuma yakın hipotoni, ağlamama, emmeme, yoksunluk belirtileri
Diğer dönemlerde yarar/zarar hesabı yapılarak bilgilendirme ile ve
düşük dozda
Bağımlılık ve Tolerans
 APA kayıtlarına göre erişkin popülasyonda 1 ayda bir ya da birkaç kez
benzodiyazepin kullanımı %11-15
 Bunların %1-2 si 12 ay ya da daha uzun süre günde en az 1 kez
benzodiyazepin kullanıyor
 Benzodiyazepinlerle primer bağımlılık %0.09
SAMHSA 2015
Park TW 2017
Bağımlılık
hasta
hastalık
ilaç
Psikolojik bağımlılık
maddeye aşırı güvenme madde olmadan yaşayamayacağına
inanır
tedavisi zor
hastanın motivasyonu önemli
Fizyolojik bağımlılık
Bağımlılık ve tolerans
Düşük doz ve aralıklı kullanılırsa bağımlılık riski düşük
3-4 haftadan daha uzun önerilmez
 Olağan dozların 10-20 katı 3-4 ay kullanılırsa bağımlılık gelişir
 İV uygulamada daha hızlı bağımlılık riski fazla
 Benzodiyazepinler çok yavaş kesilmelidir
uzun süreli kullanıldığında bzd reseptör sayısı azalır
DBP artar (ters agonist etkili)
GABA-A reseptörlerinde Cl hücre içine girişi azalır
Tremor myokloni epilepsi
Benzodiyazepinlerin anksiyolitik etkilerine tolerans daha geç gelişir
4-6 ay düzenli benzodiyazepin kullananlarda anksiyolitik etki?
Birçok hasta yoksunluk belirtilerini ortadan kaldırmak için kullanmayı
sürdürür
Yoksunluk belirtileri

myalji, otonomik instabilite, nabız ve TA yükselme, insomni,
hipersensitivite

nöbet, deliryum (ani kesme)
Benzodiyazepinlerin kesilmesinde dikkat edilmesi gerekenler
 Doz azaltılarak kesilmeli
 Ek farmakoterapi
 Psikoterapötik yaklaşımlar
Benzodiyazepinlerin kesilmesinde dikkat edilmesi gerekenler
 Doz azaltılarak kesilmeli
 Ek farmakoterapi
 Psikoterapötik yaklaşımlar (motivasyon, kendine güven)
Endikasyonu dikkatli konmalıdır
Bağımlılık riski (doz ve kullanma süresi ile risk artar)
PB hastalarında risk fazla
Geçmişte ya da şimdi bağımlılık öyküsü
Doz ve günlük doz ayarlama
En düşük doz ve en kısa süre
IV uygulamada hipotansiyon riski yüksek (TA kontrolü mutlaka yapılmalı)
Yaşlılarda kullanım
Unutkanlık konfüzyon
Aktif metaboliti olmayanlar kullanılmalı
Yaşlılarda zorunlu olmadıkça kullanılmamalı
Bzd kullanmaya engel olan ya da dikkat edilmesi gereken tıbbi durumlar ve diğer durumlar
Solunum sistemi hastalığı
Uyku apne, narkolepsi, ağır ataksi, dar açılı glokom, KC yetmezliği, alkol kullanımı
Gebelik ve emzirme
Alkol ve MSS etkileyen ilaçlar (alprazolam nöbet riski nedeniyle dikkatli olunmalı)
Öğrenme bozukluğu, dürtü kontrol bozukluğu, kafa travması ve dejeneratif hastalıklarda davranışsal belirtiler daha sık
Yoksunluk belirtileri benzodiyazepin bırakmayı güçleştirir ve iyileşmeyi engelleyebilir
Uzun süreli kullanma (6aydan fazla)
Yüksek doz
Kısa YÖ
İlacın Potensi
belirtilerin sürmesi
sosyal işlevselliğin kötü olması
madde kullanım bozukluğu
kişilik özellikleri
en önemlisi?
Uhlenhuth ve ark.
International Study of Expert Judgment on Therapeutic Use of Benzodiazepines and Other Psychotherapeutic Medications: IV.
Therapeutic Dose Dependence and Abuse Liability of Benzodiazepines in the Long-Term Treatment of Anxiety Disorders 2014
 İyileşen hastalarda bağımlılık riski düşük 15/34 (%44.1)
 İyileşmeyen hastalarda bağımlılık riski yüksek 16/17 (%94.1)
 Belirtilerin şiddeti bağımlılık gelişmesinde önemli
 Belirti şiddeti fazla ve tedaviye yanıtı yetersiz olgularda psikolojik
bağımlılık fazla
Hastalık şiddeti
Tedaviye yanıt
Uzun süreli ve yüksek
dozda bzd kullanma
Bağımlılık
Alprazolamla tedavi edilen hastaların %62.2 sinde remisyon
Tolerans ve bağımlılık gelişmemiş
Rickels ve ark. 1986
Başlangıçta alprazolam alan PB hastalarında 15 yıl sonra %18.2 si
alprazolam kullanmaya devam ediyor
Hastaların önemli kısmı alprazolamı bırakabilmiş
Andersch ve ark. 2003
3 yıl boyunca 2,7±1,2mg/g klonazepam kullanan 73 PB hastası
Asemptomatik 1 yıl sonunda klonazepam 0.25mg/hafta azaltılarak kesilmiş
(%95 hafif kesilme belirtileri)
Olguların %70’inde klonazepam kesilmiş ve 4 ay boyunca rekurrens
olmamış
6. ayda klonazepam 0.5mg/g kullanan 8 hastada mirtazapine geçilmiş
3 hastada rekurrens
Sonraki 6-8 ayda %80 olgu panik ataksız
Bağımlılık hastalarında benzodiyazepin reçete edilebilir mi?
Hasta beni manipüle eder mi?
Başka amaçla mı kullanır
Dozu artırır mı
Bağımlılık gelişir mi
Alkol madde bağımlılığında eşlik eden anksiyete bozukluğu sık
Bu olgularda tedavi yanıtı kötü
Regier ve ark 1990
Grant ve ark. 2004
Campton ve ark. 2003
Opiod kullananlarda kontrendike
Yarar/zarar dikkatli değerlendirilmeli
Sınırlı kullanma yakın takip
Ayrıntılı değerlendirme
Park TW 2017 J Addict Med.
 Alkol madde bağımlılığında bzd kontrendike değil
 Bu grup bzd anksiyolitik etkileri nedeniyle kullanmıyor
 Farklı alternatifler
DuPont 2017 J Addict Med
Anksiyete bozuklukları sık görülen ruhsal hastalıklar
İlaç ve psikoterapilere yeterli yanıt vermeyen hastalar var
Benzodiyazepinler anksiyete bozukluklarında etkili
Benzodiyazepinlerden kaçınmak yerine etkili ve güvenli kullanım
alanlarını bilmeliyiz