Lösemili Çocuklarda Tromboz Nedenleri ve Yaklaşımı







U.A. 10,5 yaş erkek hasta
Common B ALL nedeniyle 02.12.2011de TRALL
2000 BFM indüksiyon tedavisine başlandı.
Geliş lökosit: 7200/mm³
Risk grubu: MRG
07.12.2011 sırt ağrısı, baş ağrısı yakınması
sonucu çekilen kranial ve spinal MR: N,
Gözdibi ve nörolojik muayene : N
15.12.2011 şiddetli karın ağrısı nedeniyle akut
batın ve pankreatit açısından izleme alındı.
Fibrinojen<40mg/dl, fibrinojen takviyesi yapıldı,
kemoterapisine birkaç gün ara verildi.
25.12.2011: 4.ASP sonrası hasta konvulziyon
geçirdi. Fibrinojen: 91mg/dl. 1gr fibrinojen
desteği verildi.
 Kranial BT: sağ frontal ve sağ oksipital
bölgede 2 adet kanama odağı (en geniş
çapı 7mm)
 24 saat sonra kontrol BT’de kanamalarda
progresyon yok, sagital sinüs trombozu
açısından MR venografi önerildi.
 Faktör V Leiden mutasyonu : homozigot (+)

Kranial MR: sağ frontal lob 24mm çapta
kronik hematom, sağ frontal superolateral
15-20 mm subakut kanama, sağ oksipital
2 cm çapta kronik hematom, dural sinüsler
doğal
 D-dimer : >5000 ng/ml


Hasta status epileptikus nedeniyle 3 gün
yoğun bakım servisine gönderildi , MR
venografi sonucuna göre LMWH tedavisi
(enoxaparin) günde 2 doz olarak başlandı,
antiFaktör Xa düzeylerine göre doz
ayarlaması yapıldı, konvulziyonları kontrol
altına alındıktan sonra hematolojiye geri
alınarak kemoterapisine kaldığı yerden
devam edildi.
•3 ay sonra çekilen MR
venografi: superior sagital
sinüs net izlenmedi:
tromboze? Yavaş akıma
sekonder?
• Diğer alanlarda
tromboz lehine
görünüm saptanmadı.
Hasta şu anda Prot.2 Faz 1
tedavisini günde tek doz LMWH
profilaksisi altında almakta.
Nörolojik sekeli yok.

VTE
mortalite
trombüsün gerilememesi,
tekrarlama riski,
venöz yolun kaybı
posttrombotik sendrom (PTS)
gibi morbiditeyle birliktedir

VTE primer olarak altta yatan ve hayatı
tehdit eden hastalığa sekonder olarak
ve/veya bu hastalığa santral venöz yol
(CVL) veya kemoterapi gibi terapötik
girişim sonucu gelişir

ALL çocuklarda en sık rastlanan kanser
tipidir ve pediatrik yaş grubunda VTE ile
bildirilen en sık malignitedir .

APL’li çocuklarda vaka bildirimi şeklinde,
erişkinde ise % 2.9-19 arasında değişen
oranlarda, tromboz vakaları
yayınlanmaktadır.
Nowak-Göttl U,Kenet G,Mitchell L.G. Thrombosis in childhood acute
lymphoblastic leukaemia:epidemiology,aetiology,diagnosis,
prevention and treatment Best Prac Res Clin Haematol 2009
Mar;22(1): 103-114
 APL’de
giderek artan sayıda bildirilen
tromboz vakaları ATRA kullanımıyla
bağlantılı bulunmuştur.
 APL hücrelerinde artmış doku faktörü ve
kanser prokoagulan ekspresyonu ve de
salınan sitokinlerle ilişki kurulmuştur.
Choudhry A,DeLoughery T.G. Bleeding and thrombosis in acute promyelocytic
leukemia Am J Hematol 2012 Feb 15.doi: 10.1002/ajh.23158.



VTE prevalansı: %1- %73 (teşhis yöntemleri,
çalışma dizaynı ve hastalara uygulanan
kemoterapi protokollerinin farklılığı)
Klinik semptomatik VTE’leri içeren prospektif
çalışmalarda prevalans %3-%14 . Bu
çalışmalarda yapılan bir metaanalizde
semptomatik tromboz riski % 5.2 bulunmuştur
Asemptomatik DVT taraması için radyolojik
yöntemlerin kullanıldığı çalışmalarda
prevalans % 37-73
Kuhle ve ark. asemptomatik DVT tanısını
radyolojik olarak almış PARKAA çalışmasındaki
13 hastalık grupla yaşayan ALL’li hastalardan
oluşan seçilmemiş 41 hastalık grubu (PTS)
açısından incelemişler , PARKAA
çalışmasındaki 13 hastanın 7’sinde PTS (% 54)
gelişirken, ALL nedeniyle tedavi görmüş 41
hastanın 10’unda (%24) PTS geliştiğini
bildirmişlerdir .
 Asemptomatik DVT’lu hastalardaki bu oran
semptomatik hastalardaki %63’lük oranla
karşılaştırılabilir bulunmuştur.

Kuhle Set al. Prevalence of post-thrombotic syndrome following
asymptomatic thrombosis in survivors of acute lymphoblastic
leukemia. J Thromb Haemost 2008;6:589–94
VTE tanısı çoğunlukla
şişme, eritem,
deride renk değişikliği,
ısı artışı, ağrı,
hassasiyet,
venöz dolgunluk,
derialtı kollateral
venlerin varlığı veya
CVL’da akışkanlığın
kaybolması gibi
semptomlar üzerine
oluşan klinik şüpheye
dayanır.
•Trombozun klinik tanısı hem
duyarlı değildir, hem de
nonspesifiktir.
•Asemptomatik trombozlu
çocuklarda venöz yolun kaybı,
sepsis riski ve yaşam boyu
tekrarlama riskiyle sonuçlanan
venöz sistemin major hasarı
gelişebilir.
•Pulmoner emboli de önemli bir
risktir.
Genel pediatrik populasyonda ilk VTE piki
yenidoğan döneminde ve yaşamın ilk
yılında bulunur.
 ALL nedeniyle kemoterapi gören
çocuklarda ise semptomatik VTE
çoğunlukla 12 aydan büyük çocuklarda
tanımlanmıştır ve yaş ilerledikçe artma
eğilimi gösterir

Doppler sonografi, juguler venlerde
 Venografi, santral venöz sistemda hassas,
 Üst venöz sistemde bir trombozdan
şüphe ediliyorsa hasta önce doppler
ultrasonla taranır, negatifse bilateral
venografi gerekir.
 BT/MR incelemesi ve MR anjiografi/
konvansiyonel anjiografi seçilmiş
vakalarda tromboemboli tanısını
doğrulamak için önerilebilir.

MR venografi serebral venöz tromboz
tanısı için seçilecek yöntemdir.
 Alt venöz sistemdeki VTE tanısında
ultrasonun yeri belirsizdir. Tanıyı
kesinleştirmek için MR venografi gerekli
olabilir.
 Pulmoner emboli tanısında
ventilasyon/perfüzyon sintigrafsi veya MR
anjiografi kullanılır.

Tromboz yeri
n=91
n(%)
MSS
49 (53.8)
Serebral venöz
26 (28.6)
Serebral (belirsiz)
5 (5.5)
Serebral infarkt
9 (9.9)
İnme
9 (9.9)
MSS dışı
39 (42.8)
Yeri belirsiz DVT
3 (3.3)
DVT alt ekstremite
7 (7.7)
DVT üst eks;CVL (!)
25 (27.5)
Pulmoner emboli
1 (1.1)
Sağ atrium
1 (1.1)
Yüzeyel tromboz
2 (2.2)
Yeri belirlenmemiş
3 (3.3)
Asemptomatik trombozların çoğu (% 96.6)
üst venöz sistemde, sadece %3.4’ü MSS’de
saptanmıştır .
 Sağ atrial trombozlar semptomatik
hastaların %2’sinde gelişir, ancak hem
semptomatik, hem de asemptomatik
vakalar incelendiğinde bu oran çok daha
yüksektir. PARKAA çalışmasında % 13.4’lük
bir oran bildirilmiştir





.
İnternal (derialtı port-a-cath) veya eksternal
( Broviac/ Hickman kateter) yerleştirilen CVL
hastaların yaşam kalitesini yükseltir.
ALL’li çocuklar diğer maligniteli çocuklara
nazaran daha sık CVL’ye bağlı tromboz
geçirirler.
Çoğu asemptomatiktir ve kataterin vene
girdiği yerde lokalize olmuştur .
CVL’e bağlı tromboz tekrarlayabilir (% 4-19),
pulmoner emboli (%8-15), PTS (%5-25) ve
ölümle (%2-4) sonuçlanabilir .
Glaser DW, Medeiros D, Rollins N, et al. Catheter-related thrombosis in
children with cancer. J Pediatr 2001;138:255–9.


Standart risk ALL’li hastalarda yapılan bir
retrospektif analizde Mc Lean ve ark.
eksternal CVL’ın internal yerleştirilene göre
artmış tromboz riskiyle birlikte olduğunu ve
daha sık çıkarttırıldığını saptamışlardır.
İndüksiyonun 15. gününden önce
yerleştirilen CVL’da enfeksiyon riski yüksek
bulunmuş, ancak bu VTE veya kateterin geri
çekilmesi için bir risk faktörü olarak
belirlenmemiştir .
McLean TW et al. Central venous lines in children with lesser risk acute
lymphoblastic leukemia: optimal type and timing of placement. J Clin Oncol
2005;23:3024–9


Kalıtsal trombofilinin artmış tromboz gelişme
ve tekrarlama riskiyle birlikte olduğu
gösterilmiştir.
Farinasso ve ark. protrombotik bozukluğun
VTE’nin prevalansından ziyade ağırlığıyla
ilişkili olduğunu saptamışlardır.
Farinasso L et al. Risk factors of central venous lines-related
thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia during
induction therapy: a prospective study. Leukemia 2007;21:552–6.
Çok merkezli, prospektif bir Alman çalışmasında,
tanı anında saptanmış en az bir protrombotik
defekt taşıyan çocuklardaki tromboemboli riskini
araştırılmış, protein C, protein S ve AT eksikliğinin en
yüksek VTE riski taşıdığı gösterilmiş, kalıtsal
trombofilili hastalarda semptomatik VTE gelişme
oranı daha yüksek bulunmuştur (% 46.5’a karşı
% 2.2; p<0.0001) .
 Birden fazla defekt taşıyan hastalar tek defektlilere
kıyasla anlamlı yüksek risk taşımaktadır (p=0.009)

Nowak-Göttl U et al. Prospective evaluation of the thrombotic risk
in children with acute lymphoblastic leukemia carrying the
MTHFR TT 677 genotype, the prothrombin G20210A variant, and
further prothrombotic risk factors. Blood 1999;93:1595–9.



Caruso ve ark. kalıtsal trombofilinin ALL’li
hastalarda VTE riskini 8.5 kat arttırdığını
saptamışlardır
Kuzey Amerika PARKAA çalışması faktör II
20210A varyant veya FV G1691A mutasyonu
ile asemptomatik VTE arasında ilişki
gösterememiştir. Ancak bu çalışmada hasta
sayısı az olup çalışma istatistiki anlamlı
birlikteliği göstermede yetersiz kalmıştır.
Ayrıca asemptomatik VTE’lerin kalıtsal
trombofiliyle daha düşük oranda birlikte
olması mümkündür.



Altuner Torun ve ark. ardışık tanı konan 82
ALL’li çocuğu protrombotik risk faktörü
açısından taramışlar, 29 hastada MTHF
genotipi (22 heterozigot, 7 homozigot); 3
heterozigot PT G20210A variant; 16 FV
mutasyon taşıyıcısı saptamışlardır.
İlave olarak 11 hastada kombine
protrombotik defekt bulunmuştur.
82 hastanın 7’sinde (% 8.5) VTE gelişmiştir .
Torun YA,Patıroglu T,Ozdemir M.A,Ozkul Y,Ekici A,Karakukcu M.
Inherited prothrombotic risk factors in Turkish children with acute
lymphoblastic leukemia: Significance of concomitant genetic
mutation Clin Appl Thromb Hemost 2012 Mar-Apr 18(2):218-21



Son 8 yıldaki ALL’li hastalarımızda semptomatik
tromboz oranı: %2,7 (330 hastada 9 tromboz olgusu :
3 arteriel, 6 venöz)
Lokalizasyon: serebral
8 hasta
alt ekstremite
1 hasta
Protrombotik risk faktörü:
6 hasta (%66,6)
Protein S eksikliği
2 hasta
Protein C eksikliği
1 hasta
Faktör V Leiden
2 hasta
(1 homozigot, 1 heterozigot)
Protrombin 20210 A 1 hasta (heterozigot)
ALL’li hastalarda VTE patogenezinde tedavinin
önemine, tanı anında nadiren VTE saptanması
ve sıklıkla tedavi esnasında oluşması nedeniyle
dikkat çekilmiştir.
 Trombozların ortalama %90’ı indüksiyon
tedavisi esnasında ve kalan %10’u da
konsolidasyon veya tedavi intensifikasyon
protokolleri sırasında gelişir.
kemoterapatik
ajanların verilmesi ve hemostaz üzerine
etkilerine yoğunlaşılmış, L-asparaginazı tek ya
da vinkristin, prednizon ve/veya bir antrasiklinle
kombine alan çocuklar incelenmiştir.



ASP asparagin aminoasidinin aspartik asit
ve ammoniaya çevrilmesini katalize eder,
dolaşımdaki asparagin havuzunda hızlı bir
küçülmeye ve sonuçta karaciğerdeki
protein sentezinde azalmaya neden olur.
ASP ‘ın hemostatik sistem üzerine etkisi
asparagin deplesyonu sonucu hem
koagülasyon faktörlerinin hem de
inhibitörlerinin sentezinin azalması sonucu
gelişir. Bu etki en fazla antitrombin (AT)
üzerinde görülür


İnsanda E. coli ve E. chrisanthemi kaynaklı
asparaginazın yarılanma ömürleri değişkendir.
Yarılanma ömürleri E. colinin tip A ve tip B
tipleri arasında da, farklı E. coli preparatlarında
da değişir.
Kyowa ASP sistein yokluğu sonucu Bayer’in
tipA ASP’a ( Crasnitin) göre daha düşük
izoelektrik noktaya, daha düşük klirense ,daha
uzun yarılanma ömrüne sahiptir,
daha
uzun asparagin baskılanması
protein
sentezinin inhibisyonunun uzaması
benzer dozlardaki diğer ASP’lara göre farklı
aminositler ve proteinler üzerinde istenmeyen
etkiler ve yüksek yan etki oranı ile sonuçlanır.

Eşdeğer dozda Erwinia ürünleri E. coli
ASP’a göre anlamlı düşük serum
asparaginaz aktivitesine sahiptir
daha hafif asparagin deplesyonu
(Erwinase’ın bazı çalışmalarda gözlenen
koagulasyon üzerine belirgin daha az
etkisinin muhtemel açıklaması !)

Caruso ve ark. yaptıkları metaanalizde
ASP’ı daha düşük dozda (≤6000U/m²) ve
9 günden daha uzun sürede alanlarda
daha yüksek tromboz insidansı
saptanmıştır
Caruso V, Iacoviello L, Di CA, et al. Thrombotic complications
in childhood acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis
of 17 prospective studies comprising 1752 pediatric patients.
Blood 2006;108:2216–22

Kortikosteroidlerin inflamatuvar
reaksiyonlar üzerine inhibitör etkisi vardır.

Deksametazonun prednizona göre daha
önemli glukokortikoid etkisi vardır.Bu da
VTE açısından deksametazonun
koruyucu rolünü açıklar.

Kortikosteroidlerin ALL’de E. coli ASP’la birlikte
kullanımını kıyasladığımızda prokoagulan
faktörlerin yükselmesi, fibrinolitik faktörlerin
azalması gibi protrombotik durumların oluşması
deksametazon yerine prednizon verildiğinde
daha belirgindir.

2 nonrandomize BFM çalışmasında
deksametazonun prednizona göre VTE riski çok
daha düşük bulınmuştur (BFM 2000
deksametazon: %1.8; BFM 90/95 prednizon:
%10.4 p=0.028 )
ALL’li hastalarda CVL’ın açık kalmasının
sürdürülmesi tromboz riskinin yönetilmesinde
kritik noktadır.
 Bir metaanaliz standart UFH’in kateterin açık
kalmasında plaseboya göre daha efektif
olduğunu göstermiştir. Böylece bakteriyel
kolonizasyon veya CVL enfeksiyonu riski azalır
 Dillon ve ark. 2 haftada bir ürokinaz
uygulamasının internal CVL’deki tıkanma
olaylarını ve eksternal kateterdeki enfeksiyon
oranlarını standart UFH’e göre anlamlı olarak
azalttığını göstermişlerdir.

VTE komplikasyonlarının ağırlığından dolayı
ASP uygulaması esnasında primer
profilaksiye uygulanabilir. Primer profilaksinin
etkinliği ve güvenliği ile ilgili yeterli güçlü
çalışma yok.
 TDP koagulan eksikliğini ve endojen trombin
generasyonu testlerini düzeltmede başarısız.

PARKAA çalışmasında AT konsantrelerinin ASP
alacak çocuklarda etkinliği ve güvenliği
değerlendirilmiştir.
 Bu açık randomize çalışma AT konsantrelerinin
koruyucu etkisiyle ilgili bir meyil göstermiştir,
fakat sonuç istatistiki anlamlılığa ulaşmamıştır.
 Veriler çalışma dışında rutin uygulamayı
desteklememektedir




Bazı merkezlerde uygulanan ASP tedavisi
esnasında rutin fibrinojen verilmesi VTE riskini
arttırabilir.
Nonrandomize bir ALL çalışmasında 41
çocuk LMWH (enoxaparin) kullanmış, hiçbir
semptomatik VTE veya kanama
gözlenmemiş.
Bir başka randomize klinik çalışmada
maligniteli ve juguler CVL’lı 62 çocukta
düşük doz warfarin kullanılmış, tedavinin
yararı gösterilememiş.
2008’de Meister ve ark. LMWH ve AT’in
birlikte kullanıldığı 41 hastalık prospektif
bir kohort çalışması yayınlamışlar ve
geçmişte yalnız AT uygulanmış, BFM
protokolüyle tedavi edilmiş bir hasta
grubuyla karşılaştırmışlar.
 Çalışmada AT grubunda % 12.7
semptomatik VTE gelişirken, kombine
tedavi alan grupta hiç semptomatik VTE
saptanmamış, herhangi bir major
kanama gözlenmemiş.



Çocuklarda tedavide antikoagülan olarak
LMWH yaygın olarak kullanılmaktadır . VTE’li
genel pediatrik populasyonda (ACCP)
rehberi yenidoğan dönemi dışında 3 aylık
antikoagülasyon önerir.
Sekonder trombozda takipte BT veya MR
venografide tam rekanalizasyon
görülmezse süre 6 aya uzatılır. ASP tedavisi
gibi bir risk faktörü varsa terapötik veya
profilaktik tedaviye risk faktörü ortadan
kalkıncaya kadar devam edilir.
Başlangıçta LMWH günde 2 kez, dozdan 4 saat
sonraki antiXa düzeyi 0.5-0.8 (1) IU/ml olacak
şekilde verilir, sonra günde 1mg/kg (50kg
ağırlığa kadar), antiXa düzeyi 0.1-0.3 IU/ml
olacak şekilde ASP tedavisi süresince devam
edilir.
 50kg’ın üstündeki çocuklar erişkin rehberlerine
göre tedavi edilir.
 Profilaktik tedavi esnasında VTE tekrarladığı
taktirde tedavi dozları CVL çekilinceye kadar
önerilir.ASP tekrar başlanacağı zaman ilk
dozdan önceki gün ve son dozdan 48 saat
sonraya kadar günde 1 kez profilaktik LMWH
uygulaması yapılır.




Ciddi trombositopenili hastalarda kanama
komplikasyonunu engellemek ve trombosit
düzeylerindeki artış halinde tromboz
tekrarından korumak için antikoagülasyon
çok dikkatle ayarlanmalıdır.
Bu hastalarda trombosit değerlerini 2000040000/mm³ düzeylerinde sürdürecek şekilde
trombosit transfüzyonu yapılması
önerilmekte, LMWH dozunun azaltılması
veya kesilmesi takip eden merkezin
seçimine bırakılmaktadır.
Lomber ponksiyon yapılacağında LMWH
girişimden 24 saat önce kesilmelidir.