Çocuk ve Adolesanlarda Hiperandrojenizm
advertisement
İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Adolesan Sağlığı Sempozyum Dizisi No: 43 • Mart 2005; s. 169-178 Çocuk ve Adolesanlarda Hiperandrojenizm Dr. Müge Gökçe, Prof. Dr. Feyza Darendeliler Androjenler; başlıca etkilerini deri, kas, kemik ve üreme organları üzerinde gösteren steroid yapıda hormonlardır. Androjen fazlalığı peripübertal ve postpübertal kızlarda, hirsutizm, akne, virilizasyon ya da menstrüasyon bozukluklarına neden olabilir. Hirsutizm; kızlarda özellikle yüz, çene, boyun, gövde ön-orta hat, sırt ve uyluk iç yüzünde görülen, erkek tipi kıllanma artışına verilen isimdir. Genel toplumda görülme sıklığı %5-8 olarak bildirilmektedir. Androjen fazlalığının ya da deride artmış androjen etkisinin göstergesidir. Hipertrikoz ise; aynı yaş ve cinse göre kılların aşırı büyümesine verilen isimdir. Hipertrikozun androjen fazlalığı ile ilişkisi yoktur. Genetik ve etnik nedenlerin rol oynadığı düşünülmektedir. Peripübertal kız çocuklarında adrenal korteks ve overler başlıca androjen kaynaklarıdır. Androjenler ya direkt olarak bu organlardan salgılanır ya da periferde diğer steroid yapıdaki prekürsörlerden dönüşümle elde edilir. Adrenal kortekste üretilen başlıca androjenler; dehidroepiandosteron (DHEA), dehidroepiandosteron-sülfat (DHEA-S) ve androstenediondur (Δ4- AS)1. Adrenal androjen sentezi ve salınımından sorumlu hormon ise; adrenokortikotropin hormondur (ACTH) (Tablo 1). Overlerde; androjen üretimi luteiniz hormon (LH) uyarısı altında teka ve stroma hücreleri ile korpus luteumdan olur. Overlerde sentezlenen başlıca androjenler ise; Δ4- AS ve testosterondur. Hirsutizm; fizik muayene sırasında Ferriman-Gallwey derecelendirme tablosuna göre değerlendirilip puanlandırılabilir.2 Kızlarda androjene duyarlı 11 bölgede (üst dudak, çene, göğüs, üst kol, alt kol, üst sırt, alt sırt, uyluk, kalça, üst abdomen ve alt abdomen) 0’dan (terminal kıl yok) 4’e (belirgin siyah, kalın kıl) kadar puanlama yapılarak skor belirlenir. Bu puanlama sisteminde; <8 puan normal, 8-16 hafif, 11-25 orta ve >25 ağır hirsutizm olarak değerlendirilir (Tablo 2 ve Şekil 2). 169 • Müge Gökçe, Feyza Darendeliler 170 Çocuk ve Adolesanlarda Hiperandrojenizm • Tablo 2. Ferriman Gallwey skorlama tablosu 1 2 3 4 Üst dudak Dış kenarlarda birkaç Dış kenarlarda adet biraz daha fazla Dış kenarlardan orta Dış kenarlardan içe hatta yayılma doğru yayılma Çene Birkaç adet Biraz daha fazla Tümüyle kaplı Tümüyle kaplı Göğüs Areola çevresinde Areola çevresi ve orta hat ayrı ayrı Areola çevresi ve orta hat birleşik Tümüyle kaplı Üst sırt Birkaç adet Biraz daha fazla Tümüyle kaplı Tümüyle kaplı Alt sırt Sakral bölgede az Sakral bölgeden yana doğru uzanım Sakral bölgenin 3/4’ü Tümüyle kaplı Üst karın Orta hatta birkaç Orta hatta biraz fazla Tümüyle kaplı Tümüyle kaplı Alt karın Orta hatta birkaç adet Orta hatta biraz daha fazla Orta hatta band tarzında Ters V şeklinde Üst kol ’ünden az _-1/2 arası Tümüyle kaplı Tümüyle kaplı Ön kol Birkaç adet Biraz daha fazla Yaygın Tümüyle kaplı Uyluk Birkaç adet Biraz daha fazla Yaygın Tümüyle kaplı Bacak Birkaç adet Biraz daha fazla Yaygın Tümüyle kaplı Tablo 3. Peri ve postpübertal kızlarda hiperandrojenemi nedenleri I- Adrenal nedenler Konjenital adrenal hiperplazi (nonklasik) • 21-hidroksilaz eksikliği • 11-hidroksilaz eksikliği • 3-hidroksisteroid dehidrogenaz Fonksiyonel adrenal hiperandrojenizm Cushing Sendromu/hastalığı Adrenal tümörler Hiperprolaktinemi Glikokortikoid reseptör mutasyonu 11-hidroksisteroid dehidrogenaz –1 eksikliği III- Periferik nedenler II - Over kaynaklı nedenler Polikistik over sendromu İnsülin direnci birlikteliği/ veya yokluğu Stromal hipertekozis Over tümörleri • Lipoma • Luteoma • Stroma hücreli tümör • Hilar hücreli tümör Hilar hücre hiperplazisi Steroidogenez defektleri •17 hidrosteroid dehidrogenaz eksikliği eksikliği •Aromataz eksikliği •Tip-2 3 beta hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği IV- İdiyopatik Obezite Artmış organ duyarlılığı 171 • Müge Gökçe, Feyza Darendeliler Şekil 1 . 172 Ferriman-Gallwey değerlendirme tablosu Çocuk ve Adolesanlarda Hiperandrojenizm • 173 • Müge Gökçe, Feyza Darendeliler Adolesan kızlarda; hirsutizm nedenlerini gonadal, adrenal ve periferik nedenler olmak üzere üç ana grupta toplayabiliriz. Hirsutizm nedenleri Tablo 3’de özetlenmiştir. Çok nadir görülen bazı olgularda, germ hücreli ya da diğer tümörler aşırı androjen üretimine yol açarlar. İdiyopatik hirsutizm ise; normal serum androjen düzeyine rağmen, 5α redüktaz enziminin derideki aktivitesinin artmış olmasına bağlı olarak gelişir.3 Diazoksit, minoksidil, fenitoin ve siklosporin gibi ilaçların kullanımı da hirsutizme yol açabilir.3 ADRENAL KAYNAKLI NEDENLER Konjenital Adrenal Hiperplazi (KAH) Adrenal kaynaklı hirsutizmin en sık nedenidir. Steroid biyosentezinde gerekli adrenokortikal enzimlerden birinin aktivitesinde, otozomal resesif geçen bir defekt sonucu azalma ile ortaya çıkan konjenital adrenal hiperplazilerin daha hafif ve farklı mutasyonlarla oluşan nonklasik (NKKAH) formları; hirsutizme yol açar. Adrenokortikal enzimlerin eksikliğinde; kortizol sentezinin azalması ile negatif geri bildirim ortadan kalkar ve ACTH stimülasyonunun artmasıyla aşırı androjen sentezi başlar. NKKAH içinde en sık olan 21-hidroksilaz eksikliğidir. Prematür adrenarşla gelen çocuklarda %0-40 arasında, hirsutizm ve/veya menstrüasyon bozukluğu ile gelenlerde %1-30 gibi değişken oranlarda bildirilmektedir. Nonklasik 21 hidroksilaz eksikliğinin toplumda sıklığı 1/100-1/1000 arasında verilmektedir.4,5 Foliküler fazda sabah alınan 17-hidroksiprogesteron (17OHP) düzeyinin 2ng/ml’nin üzerinde veya ACTH uyarılı 17OHP düzeyinin 12ng/ml üzerinde olması tanı koydurucudur.6 Kesin tanı moleküler analiz ile konur. Fonksiyonel Adrenal Hiperandrojenizm Abartılı adrenarş veya izole adrenal androjen artışı olarak tanımlanır. Bazal ve/veya ACTH uyarısı sonrası hafif DHEA-S artışı ile beraber androstenedion ve 17OHP artışı da vardır. Bu adrenal androjen artışının nedeni tam olarak bilinmemekle beraber bazı yazarlar tarafından fonksiyonel adrenal hiperandrojenemi olarak adlandırılmakta ve 17 hidroksilaz (17OH) veya 17-20 liyaz aktivite artışına bağlanmaktadır. Cushing Sendromu Hastalığı Cushing Sendromu ya da hastalığı sadece glikokortikoid fazlalığı bulgularına yol açmaz aynı zamanda hirsutizm veya virilizm bulguları da gösterebilir. Hirsutizmin nadir görülen nedenleri arasındadır. 2-4 yaş altı çocuklarda %75 174 Çocuk ve Adolesanlarda Hiperandrojenizm • oranında adrenal tümörden, 10 yaş üzeri çocuklarda ise %75 hipotalamo-hipofizer sistemden kaynaklanır. Hirsutizm ise %75-80 arasında görülür. Obezite, aydede yüzü, stria ve hipertansiyon gibi hiperkortizolemi bulguları sıklıkla hirsutizme eşlik eder. Adrenal tümörlerden kaynaklanan Cushing sendromlu olguların yaklaşık %40’ında tek başına hiperandrojenemi ve virilizasyon bulguları bulunur. Adrenal Tümörler Adrenal adenom ya da karsinomlar serum DHEA ve DHEA-S düzeylerinde aşırı artışa neden olabilirler. Bu olgularda hiperandrojenizm bulguları aniden ortaya çıkar ve hızla ilerler. Çoğunlukla virilizm bulguları da eşlik eder. Bazı adrenal tümörlerde, Δ4-AS ve testosteron düzeyleri de artış gösterebilir. Radyolojik ve hormonal değerlendirme sonrası tümörün bir an önce çıkarılması gerekmektedir. Hiperprolaktinemi Hiperprolaktineminin en sık nedeni prolaktinomadır. Hiperprolaktinemi, menstürel bozukluklara, galaktoreye ve infertiliteye yol açabilir. Prolaktin düzeyi yüksek olan kızlarda, serum DHEA ve DHEA-S düzeyleri yüksek saptanır.7 Hiperprolaktinemisi olan olgularda ACTH uyarısına Δ4-AS ve kortizol yanıtlarının yüksek olduğu gösterilmiştir.8 Ayrıca prolaktin androjenlerin doku düzeyinde etkilerini göstermelerinde rol oynar.9 Polikistik over sendromuna da, hiperprolaktinemi eşlik edebilir. OVER KAYNAKLI NEDENLER Polikistik Over Sendromu (PKOS) PKOS; klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm bulguları (hirsutizm, akne, virilizm) ve kronik anovülasyon (amenore, oligomenore, polimenore ve infertilite) ile karakterize bir tablodur. PKOS’na insülin direnci ve obezite eşlik edebilir. Görülme sıklığı %4-7’dir. PKOS semptom ve bulguları püberteden sonra ortaya çıkar. Serbest ve total testosteron, Δ4-AS düzeyi ve LH/FSH oranı yükselmiş, IGF-1 düzeyi ise azalmıştır. PKOS’lu olguların %31-35’inde glikoz toleransı bozuk bulunmuş, %7,5-10’nunda ise tip 2 diyabet saptanmıştır.10 Aşırı insülin karaciğerden cins hormon bağlayan globulinin sentezini azaltarak serbest testosteron düzeyini arttırır. Bu da LH’da artışa ve FSH’da baskılanmaya yol açar. PKOS’ndaki kronik hiperandrojenizmin nedeni bu şekilde açıklanmaktadır. 175 • Müge Gökçe, Feyza Darendeliler Tablo 4. Dekzametazon süpresyon testi Kortizol, serbest testosteron, DHEAS Deksametazon 1mg/m2 x 5gün Androjenler baskılı değil Androjenler baskılı Kortizol baskılı Kortizol baskılı değil Anormal ACTH testi Normal ACTH testi PKOS Tümör Cushing KAH Hiperprolaktinemi İdyopatik Androjen Salgılayan Over Tümörleri Androjen salgılayan over tümörlerine çocukluk yaş grubunda oldukça az rastlanır. Hızlı gelişen tablolarda ve özellikle Δ4-AS ya da testosteron düzeyinin belirgin olarak artmış olduğu olgularda akla gelmelidir. Over tümörlerinin en sık görüleni germ hücre kaynaklı olanlardır. Aromataz Eksikliği Aromataz enzimi; testosteronu periferde östrojene dönüştüren bir enzimdir. Eksikliğinde; hirsutizm, kliteromegali, primer amenore ve overlerde çok sayıda kist görülebilir. Bu olguların serum testosteron ve LH düzeyleri yüksek, östrojen düzeyleri düşüktür. AYIRICI TANI Hirsutizm tablosunda başvuran bir olgudan önce ayrıntılı bir öykü alınmalı ve dikkatlice fizik muayenesi yapılmalıdır. Öyküde etnik köken, aile öyküsü, bulguların ortaya çıkışı zamanı ve ilerleme hızı sorgulanmalıdır. Ferriman-Gallwey skorlama sistemine göre hirsutizmin derecesi değerlendirilmelidir. Kliteromegali, ses kalınlaşması gibi virilizm bulgularının ve menstrüel bozuklukların eşlik edip etmediği iyice sorgulanmalıdır. İlk basamak olarak, serum 17-OHP, DHEA-S, Δ4-AS ve total/serbest testosteron düzeyleri ölçülmelidir. Eğer bu hormonların serum düzeyleri normal saptanırsa, idiopatik hirsutizm olabileceği düşünülerek cins hormonu bağlayan globülin (SHBG) düzeyine bakılmalıdır. Peripübertal kızlarda zaman içinde yavaş gelişen hirsutizm/akne hikayesi ve belirgin menstrüel bozukluklar söz konusu ise, PKOS, nonklasik KAH, idiyopatik adrenal hiperandrojenizm, tiroid hastalıkları ve hiperprolaktinemi 176 Çocuk ve Adolesanlarda Hiperandrojenizm • akla gelmelidir. Serum 17-OH P, androstenedion, DHEA-S, testosteron, LH, FSH, sT4, TSH, prolaktin düzeylerine bakılmalıdır. Virilizm bulgularının eşlik etmediği olgularda adrenal tümör olasılığı oldukça düşüktür ancak oldukça yüksek DHEA ve DHEA-S (>700 g/dl) düzeylerinde adrenal tümör unutulmamalıdır. Böyle bir durumda batın ultrasonografisi, ileri görüntüleme yöntemleri yapılmalıdır. Dekzametazon süpresyon testi ayırıcı tanıda yardımcı olabilir (Tablo 4). Hiperprolaktinemi olgularında ise, öncelikle bu duruma yol açabilecek bir ilaç kullanımı (antipsikotik ya da oral kontraseptif) sorgulanmalıdır. Daha sonra prolaktin salgılayan bir hipofiz adenomunu atlamamak için hipotalamo-hipofizer bölgeyi ayrıntılı gösteren bir görüntüleme yapılmalıdır. LH düzeyi ile beraber özellikle serbest testosteron (>200ng/dl) ve Δ4- AS (>3,5ng/ml) düzeylerinin yükseldiği olgularda mutlaka over görüntülemesi ve serum Δ-hCG incelemesi yapılarak PKOS, androjen salgılayan over tümörü ya da hCG üreten germ hücreli tümörler dışlanmalıdır. PKOS’lu olgularda ya da ovarian steroid enzim defektlerinde, LHRH stimülasyon testinde LH cevabı yüksek saptanır.11 Bu durumda mutlaka jinekolojik muayene, gerekirse laparoskopi, önerilmelidir. TEDAVİ Hiperandrojenizmde tedaviyi başlatabilmek için öncelikle etiyolojinin doğru olarak saptanması gerekmektedir. A. Nonklasik KAH/İdiyopatik Adrenal Hiperandrojenizm Aşırı adrenal androjen sentezinin baskılanması düşük doz oral glikokortikoid tedavisi ile sağlanabilir. Çocukluk çağında tercih edilen 10-15 mg/m2/ gün 2-3 dozda olmak üzere hidrokortizondur. Stres durumlarında doz 2-3 katına arttırılabilir. Daha ileri yaşlarda ise tercih edilen gece yatarken 0,25-0,375 mg dozunda dekzametazondur. Tedavi başlangıcından yaklaşık 2-3 ay sonra menstürel düzensizlikler ortadan kalkarken, 1 yıl sonra ise hirsutizm bulguları kaybolur. Tedavi sırasında düzenli aralıklarla serum 17-OH P, Δ4-AS ve DHEA düzeylerine bakılmalıdır. B. Polikistik Over Sendromu / Stromal Hipertekosis İnsülin direncinin ve/veya obezitenin eşlik ettiği PKOS’lu olgularda; öncelikle hiperandrojenizmin asıl nedeni olan hiperinsülineminin tedavi edilmesi şarttır. Bu nedenle öncelikle diyet ve egzersiz önerileri ile tartı kaybının sağ- 177 • Müge Gökçe, Feyza Darendeliler lanması gerekmektedir. Bunun yeterli olmadığı durumlarda bazı farmakolojik ajanlara başvurulur. Metformin hidroklorid; intestinal glikoz emilimini, hepatik glikoz üretimini azaltıp, periferik dokularda glikoz kullanımını arttırarak etkisini gösterir.12 Günde 1000-2000 mg olarak – 2 ya da 3 dozda- kullanıldığında glisemik parametreleri düzenler, insülin düzeyini düşürür. Böylelikle menstürel siklüs düzene girer. Troglitazon; insülin duyarlılığını arttıran başka bir ilaçtır. PKOS’lu olgularda; günde 400-600 mg kullanımı ile tüm glisemik parametreleri ve ovülasyonu düzene sokmaktadır. Çocuk ve adolesanlarda kullanımı önerilmemektedir. Eğer PKOS’lu olgularda ana sorun hirsutizm ise; kombine oral kontraseptiflerle beraber anti-androjen tedavi kullanılabilir. Anti-androjen tedavi idiyopatik hirsutizm tedavisinde anlatılacaktır. Siklik kombine oral kontraseptif kullanımı ile, uzun dönemde serbest östrojene bağlı gelişebilecek endometrial hiperplazi riski ortadan kalkmış olur. Siklik oral kontraseptif ile beraber, gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) analog tedavisi kemik mineral yoğunluğunun korunması açısından önemlidir. Bu kombine tedavi ile, over kaynaklı androjen sentezi azalıp, cins steroidlerini bağlayan globülin (SHBG) düzeyi artar. Bu nedenle, bu tedavi protokolü PKOS ya da stromal hipertekozis olgularında oldukça başarılıdır Hiperprolaktineminin eşlik ettiği PKOS’lu olgularda dopamin agonisti olan bromokriptin tedavisi de önerilmektedir. Böylece menstürel siklüs düzene girmekte, ancak hirsutizm üzerine etkileri tam olarak bilinmemektedir. C. İdiyopatik Hirsutizm İdiyopatik hiperandrojenizm olgularında, anti-androjenik ilaçlar ilk tercihtir. Ancak; tüm anti-androjenik ilaçların teratojenik olduğu tedavi sırasında unutulmamalıdır. Spironolakton (100-400 mg/gün); dihidrotestosteronun reseptörüne bağlanmasını engelleyerek anti-androjenik etkisini gösterir. Uzun süreli kullanımda deride 5α redüktaz aktivitesini azaltmaktadır. Siproteron asetat; progesteronun sentetik bir analogudur. Hem anti-androjenik hem de anti-gonadotropik etkisi vardır.13 Düşük doz östrojenle beraber 178
