İleri Evre Prostat Kanserli Olgularda İskelet

e-ISSN:2148-1547
İleri Evre Prostat Kanserli Olgularda İskelet Sistemi İle İlgili Olaylara
Yaklaşım
Approach to Skeleton System Events of Advanced Prostate Cancer
Derleme
Başvuru: 10.04.2014
Kabul: 13.05.2014
Yayın: 25.08.2014
Hüseyin Aydemir1, Salih Budak1, Utku Sarı2
1
2
Sakarya Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Üroloji Anabilim Dalı
Medeniyet Üniversitesi Göztepe Eğitim Araştırma Hastanesi Üroloji Anabilim Dalı
Özet
Abstract
İleri evre prostat kanseri sıklıkla kemik metastazı
yaparak iskelet istemini etkilerken diğer taraftan
uygulanan hormonal tedaviler kemik mineral dansitesini
azaltarak kırık riskini artırmaktadır. İskelet sisteminin
etkilenmesi hayatı tehdit edici patalojilerin yanında
fiziksel, ruhsal, fonksiyonel bir çok yönden hayat
kalitesini olumsuz etkilemekte bunların yanı sıra önemli
sağlık maliyetleri oluşturmaktadır. Bu nedenle ileri evre
prostat kanserli olgularda iskelet sisteminin yakın takip
edilmesi oldukça önemlidir. Bu yazıda kemik metastazı
olan prostat kanserli olgularda iskelet ile ilgili olayları
(İİO) ve tanı, tedavi yaklaşımlarını literatür eşliğinde
gözden geçirmeyi amaçladık.
Advanced prostate cancer influence skeleton system
by bone metastasis and hormonotherapy increase the
bone fracture risk by reducing the bone mineral
dansity. Skeleton system events can be life
threatening, poorly effect quality of life by phsically,
mentally or functionally and cause health care costs.
For that reason, it’s crucial the patients with advanced
prostate cancer should be closelly followed. İn this
article we aimed to review diagnosis and therapeutic
approaches to the skeleton system events of patients
with bone metastatic prostate cancer with literature.
Anahtar kelimeler: Prostat kanseri, İskelet sistemi
Keywords: Prostate Cancer, Skeleton System
Giriş
Prostat kanseri (PCa) elli yaş üzerindeki erkeklerde en sık tanı konulan kanserler arasında olup, kansere bağlı
ölümlerde ikinci sırayı almaktadır [1]. Tanı anında hastaların %30’unda ileri evre hastalık mevcuttur ve %25
hastada takipler sırasında ileri evre hastalığa geçiş olacaktır [2]. İlk tanı anında metastatik olan olgularda olduğu
gibi primer tedavi sonrası nüks gelişen olgularda da standart tedavi androjen deprivasyon tedavisidir (ADT). İleri
evre prostat kanseri bir taraftan kemik metastazı yaparak iskelet istemini etkilerken diğer taraftan uygulanan
hormonal tedaviler kemik mineral dansitesini azaltarak kırık riskini artırmaktadır. Patolojik kırık gelişmesinin
PCa’li hastalarda ölüm riskini %30 arttırdığı bildirilmiştir [3]. İskelet sisteminin etkilenmesi hayatı tehdit edici
patalojilerin yanında fiziksel, ruhsal, fonksiyonel bir çok yönden hayat kalitesini olumsuz etkilemekte bunların
yanı sıra önemli sağlık maliyetleri oluşturmaktadır [4]. Bu nedenle özellikle ileri evre prostat kanserli olgularda
iskelet sisteminin yakın takip edilmesi oldukça önemlidir.
Patofizyoloji
Kemik yapı sürekli şekillenme sürecindedir. İskeletin fonksiyonel bütünlüğünün ve kalsiyum dengesinin
sağlanması, kemik yıkım ve yapımından sorumlu yapıların düzen içerisindeki birlikteliğiyle olur. Bunu sağlayan
osteositler, osteoblastlar ve osteoklastlar gibi fizyolojik birimlerdir [5]. Kemik yapı metastatik tümör hücreleri için
Sorumlu Yazar: Hüseyin Aydemir, Sakarya Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Üroloji Anabilim Dalı
Sakarya Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Şirinevler Mh., 54100
husaydemir@yahoo.com
The Cystoscope (173-178)
Sayfa 173
e-ISSN:2148-1547
zengin mitojenik ortama sahiptir. Tümör hücrelerinden salınan faktörler kemik yapının içinde yer alan fizyolojik
birimleri harekete geçirerek osteolitik ve/veya osteoblastik yanıtlar meydana getirirler. Özellikle PCa’nın sebep
olduğu metastazlar mineralizasyonda hızlanma ile kemik yüzeyinde ve hacminde artış ile karakterizedir [6-8].
Ayrıca prostat kanserinde kemik metastazları genellikle osteoblastik olmasına rağmen, osteoblastların salgıladığı
epidermal büyüme faktorü, transforming growth factor (TGF ) ve plateled derived büyüme faktörü parakrin etki
ile osteoklastik aktiviteyi artırarak kemik dokuda yıkıma yol açmaktadır [9]. Normal kemik dokuda artan kemik
yıkımı ile metastatik odaklarda artan kalsiyum kullanımı dengelenmeye çalışılır.
Testosteronun hemopoetik sistem ve kemik metabolizması üzerinde etkili olduğu bilinmektedir. Orşiektominin
kemikte TGF düzeylerini düşürdüğü ve bunun testosteron replasmanı ile düzeldiği saptanmıştır. TGF-Beta’nın
kemik yapımını uyardığı ve kemik rezorbsiyonunun inhibisyonunu sağladığı bildirilmiştir [10]. Sadece TGF değil
bir çok molekülün gerek tümör hücrelerinin kemiğe metastaz yapmasında gerekse kemik yapı üzerine olumsuz
rolü vardır. Ancak son dönemde özellikle prostat kanser hücrelerinin indüklediği osteoklast aktivitesinde NF kapa
B ligand reseptör aktivatörü (RANKL), osteoklast gelişimi için gerekli olduğu gösterilen ve prostat kanser
hücreleri tarafından salgılanan en kritik pro-osteoklastojenik faktördür. RANKL blokajı veya RANKL-RANK
etkileşiminin blokajı prostat kanser hücrelerinin indüklediği osteoklastik aktiviteyi ve RANK-pozitif kanser
hücresi seviyelerinde kemikte prostat kanseri metastazlarının gelişmesini ve ilerlemesi durdurabilecek yeni
hedefe yönelik tedavi alternatifi sunmaktadır [11].
Epidemiyoloji
İlerlemiş prostat kanserinde hormonal tedavi olarak medikal veya cerrahi kastrasyon uygulanabilmektedir. Bütün
ADT yöntemlerinde, tedavi stratejisi ne olursa olsun, serum ve doku testosteron düzeyi azaldığından kemik
mineral dansitesinde azalma görülür. ADT alan olgularda osteoporoza bağlı kemik kırığı riski önemli bir
komplikasyondur. Hormonal tedavi uygulanan elli bin prostat kanserli hastanın değerlendirildiği, Shainian ve
ark. çalışmalarında kırık riskinin teşhisten sonra bir yıl içerisinde başladığı saptanmıştır [12]. Erkeklerde primer
osteoporoz nadir olmakla birlikte kemik mineral dansitesi otuzlu yaşlardan itibaren başlayarak her dekatta %7-12
oranında azalmaktadır [13]. Dolayısıyla prostat kanseri tanısı konulduğunda bir çok erkekte osteoporoz
bulunmaktadır. Hormonal tedavi süresi 12-36 ay, 36-60 ay ve 60 aydan daha uzun olanlarda sırası ile %36,4,
%42,1 ve %50 osteoporoz görülme oranları bulunmuştur [14].
Klinik
İleri evre prostat kanserinde morbiditenin en önemli nedenlerinden biri kemik metastazlarıdır. Metastazlar sıklıkla
vertebralar, pelvik kemikler ve alt ekstremitelerde görülmektedir. Kemik metastazında sıklıkla semptom ağrıdır.
Bu ağrı geceleri artan sıklıkta olabileceği gibi sızlama, yanma veya batma şeklinde de ifade edilebilir. Bazen
hareketle ortaya çıkabilir. Etkilenen kemik üzerinde hassasiyete yol açabilir. Servikal vertebra metastazları
solunum güçlüğü hatta ölüme neden olabilirken, torakal vertebra metastazları paraplejiye neden olabilir. Yine
kemik metastazı; pansitopeni, hiperkalsemi ya da immobilizasyon nedenli dekübit yaraları ve infeksiyonlara yol
açabilir.
Tanı
Kemik metastazlarına yönelik incelemenin üç önemli amacı vardır. Birincisi hastada ağrılı lezyonunun tanısının
konulması, ikincisi hastalığın evrelenmesi ve takibinin yapılması, diğeri ise olası kemik fraktürü gibi istenmeyen
komplikasyonların önüne geçilmesidir.
Serum Belirteçleri
The Cystoscope (173-178)
Sayfa 174
e-ISSN:2148-1547
İskelet ile ilgili olaylarda PSA değişiklikleri gözlenebileceği gibi kemik rezorpsiyonu ve oluşumunu gösteren
belirteçlerde de değişikliler olabilmektedir. İlk tanı anında PSA değeri çok yüksek olan olgularda (>50ng/ml)
kemik metastazı ihtimali oldukca yüksek iken PSA değeri çok yüksek olmayan (<20ng/ml) olgularda yeterli
derecede bilgi vermeyebilmektedir [15]. Yine küratif tedavi sonrasında takip edilen hastalarda yükselen PSA’nın
kemik metastazı olasılığı ile ilişkili olduğu ancak bunun yeterli bir gösterge olmadığı ifade edilmektedir [16].
Bunun dışında N- telopeptid (NTx) ve kemik spesifik alkalen fosfataz düzeyleri gibi idrar ve serum kemik yıkım
belirteçleri değerlendirilmelidir [17]. Hormona dirençli hastalarda alkalen fosfataz velositesinin kemik metastazı
riskinin güçlü göstergesi olduğu bildirilmiştir [18].
Görüntüleme Yöntemleri
Kemik metastazlarının tanı ve takibinde birçok kılavuzda kemik sintigrafisi standart uygulama olarak kabul
görmektedir [19,20]. Manyetik Rezonans (MR) ise kemik metastazlarında yüksek sensitivitesi ile dikkat
çekmektedir [21]. Ancak MR; kullanım maliyeti, ulaşılabilirliği ve pace maker gibi kişiye özgü engelleyici
nedenler ile ilk basamak değerlendirmede kullanılmamaktadır.
Kemik sintigrafisi tüm vücudu tek bir çekimde değerlendirerek kemik metastazlarını saptamada oldukça sık
kullanılan ve duyarlı bir tetkiktir. Günümüzde kemik metastazı taramasında 99mTc-MDP tüm vücut kemik
sintigrafisi standart olarak kullanılır. 99m Tc-MDP osteoblastik aktivite için nonspesifik bir madde olup
özgüllüğü düşüktür. Bu nedenle sadece tümör aktivitesinin olduğu alanlarda değil, dejenerasyon, inflamasyon gibi
benign lezyonlarda da tutulum artışı göstermektedir [22]. Sintigrafinin kemik metastazı duyarlılığı literatürde %
62-89 olarak bildirilmektedir [21,23]. MR’ın kemik metastazlarının saptanmasında yüksek duyarlılığa sahip olduğu
literatürde gösterilmiştir [23,24]. Ancak konvansiyonel MR ile iskelet sisteminin sadece bir bölümünün
görüntülenebilmesi, tüm vücut değerlendirmesinin zaman alması ve maliyeti taramada ilk basamak değerlendirme
yöntemi olarak kullanılmasını engellemektedir.
Tedavi
Metastaza bağlı gelişen ağrının tedavisi basit analjezik tedavilerinin yanı sıra, metastatik sahaya radyoterapi
uygulamaları, tümöre bağlı kemik kayıplarının azaltılması, gerektiğinde kemik dokunun stabilize edilmesi ve
narkotik ajanların kullanımı ile yapılabilir.
Radyoterapi (RT) ağrılı kemik metastazlarının tedavisinde, spinal kord ve sinir köklerinin kompresyonunun
önlenmesinde ilk tercih edilen palyasyon yöntemidir. Radyoterapi ile hastaların %70-80’ninde ağrı palyasyonu
sağlanmaktadır [25]. Başlıca RT endikasyonları; ağrı, fraktür riski ve spinal kord basısı varlığıdır. Eğer lokalize
lezyon ise yüksek doz verilebileceğinden radyoterapi oldukça etkin bir tedavidir. Multipl metastazlarda ise
öncelikle ağırlık taşıyan, kırık tehlikesi olan ve çok ağrı veren kemiklere uygulanmalıdır [26].
Kemik ağrısı palyasyonunda radyoizotoplar kullanılabilmektedir. Stronsiyum-89 (Sr89) , fosfor (P32), reniyum
(Re186) ve samaryum (Sm153) bunlar arasındadır. Bunlar kısa erişimli β ışını yayarak kemik içinde konsantre
olarak, radyasyon enerjilerini kısa mesafeye yayabilmektedirler. Fosfor-32 oral kullanılırken diğerleri intravenöz
yolla uygulanır. Hemen hepsinin kemik iliği üzerine olumsuz etkisi vardır. Genellikle 2-3 ayda bir uygulanırlar
[27]
. RT’ye cevap vermeyen, multipl ağrılı kemik metastazı olan, narkotik olmayan analjeziklere direnç gösteren
ve üç aydan uzun sağ kalım beklenen hastalara uygulanır. Kırık riski ve spinal kord basısı riski olmayan
hastalarda, özellikle osteoblastik lezyonlarda tercih edilmelidir. Tek metastatik lezyon, son dönem böbrek
yetmezliği, uzun kemiklerde % 50’den fazla kemiği tutan metastaz, disemine intravasküler koagülasyon
varlığında kontraendikedir [28,29]. Alfaradin, (radium-223) kemik spesifik bir ajandır. Hedefe yönelik tedavi
planlarında yer almaktadır. Genel sağkalım faydasının dışında radium-233’un ağrılı kemik metastazı olan
hastalarda önemli palyatif etkisi gösterilmiştir [30].
The Cystoscope (173-178)
Sayfa 175
e-ISSN:2148-1547
Bifosfonatlar sentetik pirofosfat analoglarıdır, hidroksiapatite bağlanırlar, kemikte yoğunlaşırlar ve osteoklast
aktivitesini baskılarlar [31] Zoledronik asit üçüncü kuşak oldukça güçlü bir bifosfonattır. İki nitrojen atomu içeren
imidazol halkası, bifosfonatın kemiğe yapışmasını sağlar. Kemik rezorbsiyonu in vitro olarak ilk kuşak
bifosfonatlar olan klodronat veya pamidronattan en az 100, etidronattan 1000 kat daha güçlüdür [32]. Kemik
metastazı olan prostat kanserinde sadece zolendronik asidin plaseboya göre İİO riskini azaltan bifosfonat olduğu
bildirilirken, pamidronat ve klodronatla yapılmış randomize kontrollü çalışmalarda bu başarı gösterilememiştir
[33]
. Bifosfonatlar barsaktan zayıf absorbe olur ve oral alımında özefagusta mukozal irritasyon yaparlar. Bu
nedenle zoledronik asidin intravenöz uygulaması tercih edilir [34].
Saad ve ark. randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarında metastatik ve hormona dirençli prostat kanserli
643 hastada zoledronik asidin hastaların yaşadığı İİO insidansını 15. ve 24. aylarda plaseboya göre anlamlı
azaltığını, ilk İİO gelişme zamanını 5 aydan fazla geciktirdiğini bildirmişlerdir. Ayrıca zoledronik asit İİO’da %25
ve patolojik kırık görülme sıklığında ise %41 azalma sağlamıstır [35]. İntravenöz uygulanan bifosfonatların böbrek
yetmezliği, çene osteonekrozu, grip benzeri semptomlar (ateş, artralji, miyalji, kemik ağrısı) gibi yan etkileri
görülebilmektedir. Kreatinin klerensi 30-60 mL/dakika olan hastalarda zolendronik asit doz azaltılarak
uygulanabilir ancak klerens 30 mL/dakikanın altında olduğunda kullanılması önerilmemektedir [33].
Denosumab yeni nesil bir ilaçtır ve RANKL'ye karşı geliştirilen bir monoklonal antikordur. RANKL inhibe
edilerek osteoklastik aktivite baskılanmaktadır. Prostat kanserli hastalarla, denosumab ile zolendronik asit
karşılaştırılarak yapılmış olan bir faz 3 çalışmada, denosumabın zolendronik aside göre ilk İİO gelişene kadar ki
süreyi daha fazla uzattığı tespit edilmiştir. Ayrıca, kemik metabolizması ile ilgili markerların düzeyinde daha
fazla azalma sağlamıştır [36]. ADT alan erkeklerde osteoporotik kırıkları önlediği tespit edilen tek ajan
Denosumab’dır. Kemik metastazı olan hormona dirençli prostat kanserli olgularda iskelet ile ilişkili olayları
önlemede zoledronik asitten üstün olduğu gösterilmiştir [37].
Sonuç olarak prostat kanserli olgularda gerek hormonal tedavilerin gerekse kemik metastazlarının neden olduğu
İİO önemli bir morbidite ve ekonomik sorun olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu grup hastalarda hem sistemik hem
de lokal tedavi seçenekleri mevcuttur. Tedavi seçiminde hastanın performansı, prognozu ve yaşam beklentisi
dikkate alınmalıdır.
Kaynaklar
1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM: Estimates of worldwide burden of cancer
in 2008. Int J Cancer 2010; 127: 2893–2917.
2. Bono AV. Overview of Current Treatment Strategies in Prostate Cancer. Eur Urol. 2004;1(3):2-7.
3. Oefelein MG, Ricchiuti V, Conrad W, Resnick MI. Skeletal fractures negatively correlate with overall
survival in men with prostate cancer. J Urol 2002;168:1005-7.
4. Weinfurt KP, Li Y, Castel LD, Saad F,Timbie JW, Glendenning GA, Schulman KA: The significance of
skeletal-related events for the health-related quality of life of patients with metastatic prostate cancer. Ann
Oncol 2005; 16: 579–584.
5. Parfitt AM. Bone remodeling, normal and abnormal: a biological basis for the understanding of cancerrelated bone disease and its treatment. Can J Oncol 1995;5(Suppl 1):1-10.
6. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer 1997;80:1546-56.
7. Orr FW, Lee J, uivenvoorden WC, Singh G. Pathophysiologic interactions in skeletal metastasis. Cancer
2000;88:2912-8.
8. Maurer T, Retz M, Gschwend JE. Palliative and supportive treatment options in patients with advanced
prostate cancer. Urologe A 2007;46:30-5.
9. Pollard M, Luckert PM, Scheu J. Effects of diphosphonates and x-rays on bone lesions induced in rats by
The Cystoscope (173-178)
Sayfa 176
e-ISSN:2148-1547
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
prostate cancer cells. Cancer1988; 61: 2027.
Gill RK, Turner RT, Wronski TJ, Bell NH. Orchiectomy markedly reduces the concentration of the three
isoforms of transforming growth factor in rat bone, and reduction is prevented by testosterone.
Endocrinology 1998;139:546-50.
Mori K, Le Goff B, Charrier C, Battaglia S,Heymann D, Rédini F. DU145 human prostate cancer cells
express functional receptor activator of NFkappa B: new insights in the prostate cancer bone metastasis
process.Bone 2007;40:891-990.
Shainian VB, Kuo Y-F, Freeman Jl, Goodwin JS. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate
cancer. N eng J med 2005; 352:154-164.
Siddiqui NA, Shetty KR. Osteoporosis in older men: discovering when and how to treat it.Geriatrics
1994;54:20-37.
Morote J, Martinez E, Trilla E, Esquena S,Abascal JM, Encabo G, et al. Osteoporosis during continuous
androgen deprivation: influence of the modality and length of treatment. Eur Urol 2003;44:661-665.
Hricak H, Choyke PL, Eberhardt SC, Leibel SA, Scardino PT. Imaging prostate cancer: A
multidisciplinary Perspective. Radiology 2007;43:28-53.
Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, et al: EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced,
relapsing, and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2011; 59:572-83.
Coleman RE, Major P, Lipton A, et al.Predictive value of bone resorption and formation markers in cancer
patient patients with bone metastases receiving the bisphosphonate zolendronic acid. J Clin Oncol. 2005
2005; 23: 4925-4935.
Metwalli AR, Rosner IL, Cullen J, Chen Y, Brand T, Brassell SA, et al. Elevated alkaline phosphatase
velocity strongly predicts overall survival and the risk of bone metastases in castrate-resistant prostate
cancer. Urol Oncol. 2014 Jun 11. pii: S1078-1439(14)00140-9.
National Comprehensive Cancer Network, Clinical practice guidelines in oncology. Prostate cancer vol. 1.
2011.
A. Heidenreich, P.J. Bastian, J. Bellmunt, M. Bolla, S. Joniau, M.D. Mason,et al. “Guidelines on prostate
cancer” in Urology EAU, European Association of Urology, 2012.
Eustace S, Tello R, DeCarvalho V, Carey J, Wroblicka JT, Melhem ER et al. A comparison of whole-body
turboSTIR MR imaging and planar 9mTcmethylene diphosphonate scintigraphy in the examination of
patients with suspected skeletal metastases. Am J Roentgenol 1997; 169(6):1655-61.
Shie P, Cardarelli R, Brandon D, Erdman W, Abdulrahim N. Meta-analysis:comparison of F-18
Fluorodeoxyglucose-positron emission tomography and bone scintigraphy in the detection of bone
metastases in patients with breast cancer. Clin Nucl Med 2008; 33: 97-101.
Daldrup-Link HE, Franzius C, Link TM, Laukamp D, Sciuk J, Jürgens H, et al. Whole body MR imaging
for detection of bone metastases in children and young adults: comparison with skeletal scintigraphy and
FDG PET. AM J RoentgenoL. 2001;177:229–236.
S. V. Kattapuram, J. S. Khurana, J. A. Scott, and G. Y. El-Khoury.Negative scintigraphy with positive
magnetic resonance imaging in bone metastases. Skeletal Radiol. 1990;19(2):113-6.
Goetz MP, Callstrom MR, Charboneau JW, et al. Percutaneous image-guided radiofrequency ablation of
painful metastases involving bone: a multicenter study. J Clin Oncol 2004; 22: 300-6.
Hoskin PJ.Radiotherapy for bone pain. Pain 1995; 63: 137-9.
Hillegonds DJ, Franklin S, Shelton DK, Vijayakumar S, Vijayakumar V. The management of painful bone
metastases with an emphasis on radionuclide therapy. J Natl Med Assoc 2007; 99: 785-94.
Pandit-Taskar N, Batraki M, Divgi CR. Radiopharmaceutical Therapy for Palliation of Bone Pain from
Osseous Metastases. J Nucl Med 2004;45:1358-65.
Silberstein EB. Teletherapy and radiopharmaceutical therapy of painful bone metastases. Semin Nucl Med
2005;35: 152-8.
Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al.Updated analysis of the phase III, double blind,randomized,
multinational study of radium-223 chloride in castration-resistant prostate cancer (CRPC) patients with
bone metastases (ALSYMPCA). J Clin Oncol 2012;30 (suppl ; abstr LBA4512).
The Cystoscope (173-178)
Sayfa 177
e-ISSN:2148-1547
31. Diamond TH, Bucci J, Kersley JH, Aslan P, Lynch WB, Bryant C. Osteoporosis and spinal fractures in
men with prostate cancer: risk factors and effects of androgen deprivation therapy. J Urol
2004;172:529-32.
32. Green JR, Muller K, Jaeggi KA. Preclinical pharmacology of CGP 42’446, a new, potent, heterocyclic
bisphosphonate compound. J Bone Miner Res 1994;9:745-51.
33. Aapro M, Saad F, Costa L. Optimizing clinical benefits of bisphosphonates in cancer patients with bone
metastases. Oncologist 2010; 15: 1147-58.
34. Polascik TJ, Mouraviev V. Zoledronic acid in the management of metastatic bone disease. Ther Clin Risk
Manag 2008;4:261-8.
35. Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, et al. Long-term effi cacy of
zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormonerefractory
prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004;96:879-82.
36. Fizazi K. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castrationresistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011; 377: 813-22
37. Saylor PJ.Bone targeted therapies for the prevention of skeletal morbidity in men with prostate cancer.
Asian J Androl. 2014;16(3):341-7.
The Cystoscope (173-178)
Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)
Sayfa 178