DENEY HAYVANLARINDA OLUŞTURULAN DUODENUM
advertisement
T.C SAĞLIK BAKANLIĞI GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ IV.GENEL CERRAHİ KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Doç.Dr. M. Rafet YİĞİTBAŞI DENEY HAYVANLARINDA OLUŞTURULAN DUODENUM PERFORASYON MODELİNDE KLASİK CERRAHİ YÖNTEMLER ve FİBRİN GLUE İLE YAPILAN ONARIMIN KISA VE UZUN DÖNEM SONUÇLARININ KARŞILAŞTIRILMASI (DENEYSEL ÇALIŞMA) TIPTA UZMANLIK TEZİ Dr. Nurhan Haluk Belen İSTANBUL-2009 T.C SAĞLIK BAKANLIĞI GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ IV.GENEL CERRAHİ KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Doç.Dr. M. Rafet YİĞİTBAŞI DENEY HAYVANLARINDA OLUŞTURULAN DUODENUM PERFORASYON MODELİNDE KLASİK CERRAHİ YÖNTEMLER ve FİBRİN GLUE İLE YAPILAN ONARIMIN KISA VE UZUN DÖNEM SONUÇLARININ KARŞILAŞTIRILMASI (DENEYSEL ÇALIŞMA) TIPTA UZMANLIK TEZİ Dr. Nurhan Haluk Belen Danışman Doç.Dr. M. RAFET YİĞİTBAŞI İSTANBUL-2009 TEġEKKÜR Uzmanlık eğitimimin ilk 3 yılında birlikte çalışma fırsatı yakaladığım, gerek cerrahi hayatı, gerekse sosyal hayatı ile kendime örnek aldığım, değerli hocam Sayın Doç.Dr. Faik Çelik’e; Asistanlığımın son 2 yılında birlikte çalıştığım, bilimselliği, cerrahi yeteneği, sabrı ve azmi ile örnek bir cerrah olan, hocam Sayın Doç.Dr. M.Rafet Yiğitbaşı’na; Geldiği günden itibaren hastanemize yerleştirdiği düzen, disiplin ve eğitim ilkeleri doğrultusunda, fedakarca çalışan başhekimimiz, hocam Sayın Prof.Dr.Hamit Okur’a; Tezimi yapmamda büyük emekleri olan hocam Prof.Dr. Yeşim Erbil, Yrd.Doç.Dr. Mutlu Küçük ve Op.Dr. H. Baysal’a; Asistanlığım süresince her zaman yanımda olan, hiçbir karşılık beklemeden eğitim veren, sabırlı, yaptığımız her hatayı olgunlukla karşılayan klinik şef yardımcımız Op.Dr. Y.Erkan Kılıç’a; Eğitimim ve cerrahi yetimi geliştirmem için bana destek olan, yol gösteren ve iyi günde de, kötü günde de her zaman yanımda olan kliniğimiz uzmanları Op.Dr. Y.Gülhan, Op.Dr. L.Eldem, Op.Dr. K.Güler, Op.Dr. S.Bozkurt, Op.Dr. M.Altan Kaya, Op.Dr. G.Turan ve Op.Dr. G.Uluç’a; Birlikte çalışmaktan her zaman mutluluk ve gurur duyduğum asistan arkadaşlarım, servis ve ameliyathane hemşireleri ile hastane personeline; Eğitim hayatım boyunca tüm imkanlarını bana sunan, her zaman arkamda olan ailem ve değerli, fedakar eşim Op.Dr. Ayşe Özlem Belen’e teşekkürlerimi sunarım. i ĠÇĠNDEKĠLER TEġEKKÜR ………………………………………………….............................i ĠÇĠNDEKĠLER.................................................................................................ii-iii-iv KISALTMALAR………………………….……………………………………..v TABLO LĠSTESĠ………………………………………….……………………..vi ġEKĠL LĠSTESĠ………………………………………………………................vii RESĠM LĠSTESĠ………………………………………………………...............viii GRAFĠK LĠSTESĠ…………………………………………………………...........ix ÖZET…………………………………………………………………...................x-xi SUMMARY…………………………………………………………….…….…xii-xiii GĠRĠġ………………………………………………………………..……………..1 GENEL BĠLGĠLER…………………….……………………………...................5 II.1 Tarihçe…………………………………………………………..................5 II.1.1 Cerrahi Dışı Tedavi………………………………….........6 II.1.2 Cerrahi Tedavi……………………………………….........7 II.1.3 Laparoskopik ve Endoskopik Yöntemlerle Tedavi…….…8 II.2 Anatomi…………………………………….………………………………9 II.3 Duodenum Histoloji ve Fizyolojisi…………...……………..…….............13 ii II.4 Etyopatogenez……………………………..…………...............................15 II.4.1 Hiperasidite…………………………………...………....15 II.4.2 Helicobacter Pylori Enfeksiyonu………………..….......16 II.4.3 Mukozal Defansın Bozulması ve Nonsteroid Antiinflamatuar İlaç Kullanımı……………………......16 II.4.4 Gastroduodenal Motilite Değişiklikleri…………………17 II.4.5 Diğer Faktörler………………………………………….17 II.5 Tanı Yöntemleri…………………………………………………….18 II.5.1 Anamnez, Fizik Muayene ve Klinik Bulgular……..……19 II.5.2 Laboratuar Bulguları.…………………………………....19 II.5.3 Görüntüleme Yöntemleri………………………………..20 II.6 Tedavi Yöntemleri………………………..…………………………22 II.6.1 Cerrahi Dışı Tedavi………………………………………22 II.6.2 Cerrahi Tedavi……………………………………………23 II.7 Fibrin bazlı doku yapıştırıcılar……………………………………....28 II.7.1 Tarihçe…………………………………………………...28 II.7.2 Etki Mekanizması………………………………………..28 GEREÇ ve YÖNTEM………………………………………………………….....30 III.1 Ameliyat Tekniği…………………………………………………………...32 III.2 Patlama Basıncı Ölçümü………………………………………………….35 iii III.3 Hidroksiprolin Düzeyi Ölçümü……………………………………….…..36 BULGULAR……………………………………………………..………………..37 IV.1 Hidroksiprolin Ölçüm Değerleri…………………………………………..37 IV.2 Patlama Basıncı Ölçüm Değerleri…………………………………………44 IV.3 İstatistiksel İncelemeler…………………………………………………...47 TARTIġMA…………………………………………………………….…………48 SONUÇ………………………………………………………..…………………...55 KAYNAKLAR……………………………………..……………………………..57 TEZ ONAY SAYFASI…………………………………..…………………………66 iv KISALTMALAR A. : Arteria A.D.B.G :Ayakta direkt batın grafisi B.T :Bilgisayarlı tomografi cm : Santimetre GİS : Gastrointestinal sistem gr : Gram H2 : Histamin HCL : Hidroklorik asit H.P : Helicobacter pylori L : Litre mg : Miligram mm : Milimetre M.R : Manyetik rezonans NSAİİ : Nonsteroid antiinflamatuar P.A : Posterior-anterior V. :Vena v TABLO LĠSTESĠ Tablo 1: Hidroksiprolin ölçümlerinin 4.gün, 7.gün ve 22.gün ölçümlerinin çalışma ve kontrol gruplarına göre değerlendirmesi. Tablo 2: Gruplarda günlere göre hidroksiprolin düzeylerinin değerlendirmesi. Tablo 3: Hidroksiprolin düzeylerinin Post Hoc değerlendirmesi. Tablo 4: Gruplarda günlere göre patlama basınçlarının değerlendirmesi. Tablo 5: Patlama basıncı düzeylerinin Post Hoc değerlendirmesi. vi ġEKĠL LĠSTESĠ ġekil 1: Duodenumun arteryel dolaşımı. ġekil 2: Duodenumun venöz dolaşımı. ġekil 3: Duodenum’un lenfatik dolaşımı. ġekil 4: A-Standart Billroth I ameliyatı, B-Billroth II + Hoffmeister-Finsterer tipi anastomoz, C- Billroth II + Roux Y anastomoz, D-Billroth II+ Polya tipi anastomoz. ġekil 5: A-Trunkal vagotomi, B-Selektif vagotomi, C-Proksimal gastrik vagotomi. ġekil 6: Fibrin yapıştırıcıların etki mekanizması. vii GRAFĠK LĠSTESĠ Grafik 1: Grup I olguların hidroksiprolin düzeyleri. Grafik 2: Grup II olguların hidroksiprolin düzeyleri. Grafik 3: Grup III olguların hidroksiprolin düzeyleri. Grafik 4: Grupların hidroksiprolin düzeyleri dağılımı. Grafik 5: Grupların patlama basıncı düzeyleri dağılımı. viii RESĠM LĠSTESĠ Resim 1: Batın traşı ve povidon-iot ile batının boyanması. Resim 2: Batın eksplorasyonu ve duodenumun bulunması. Resim 3: Duodenum perforasyon odağı. Resim 4: Duodenum primer tamir işlemi. Resim 5: Duodenum primer tamir+omentoplasti işlemi. Resim 6: Fibrin glue ile tamir işlemi. Resim 7: Patlama basıncı ölçümü. ix ÖZET AMAÇDuodenal ülser perforasyonu, toplum içinde, duodenal ülser hastalığı olan kişilerin yaklaşık %5-%11’inde görülen, dramatik bir tabloya sebep olan, ciddi ve tehlikeli bir komplikasyondur. Günümüzde bu komplikasyon gerek açık, gerekse laparoskopik ve endoskopik yöntemlerle tedavi edilmektedir. Bu çalışmada duodenal ülser perforasyonu tedavisinde kullanılan klasik cerrahi yöntemler olan primer tamir, primer tamir ve omentoplasti yöntemleri ile son 20 yıldır kullanım alanı genişleyen, birçok cerrahi branşta kullanılan, fibrin bazlı doku yapıştırıcı (fibrin glue) ile tamirin sonuçları karşılaştırıldı. GEREÇ ve YÖNTEMBu çalışmada ağırlıkları 175 gr. ile 236 gr. arasında değişen, Wistar-Albino cinsi, 72 adet, dişi sıçan kullanıldı. Bu denekler, 18 sıçandan oluşan 3 ana gruba ve 6’şar sıçandan oluşan kontrol gruplarına ayrıldı. 3 ana grupta 4., 7., 22. günlerde tekrar ameliyat edilmek üzere 6’şar sıçandan oluşan alt gruplara ayrıldı. Deneklerin ketamin ve xylazin ile anestezileri sağlandıktan sonra eksplorasyon uygulanarak, duodenum tüm duvar katlarını içeren perforasyon odakları oluşturuldu. Bu odaklar primer tamir, primer tamir ile omentoplasti ve yalnızca fibrin glue vasıtası ile onarıldı. Ameliyattan sonra 4., 7., 22. günlerde, deneklerin sakrifikasyonunu takiben, yapılan reeksplorasyonda, perforasyon nedeni ile onarım yapılan duodenum kısımları rezeke edildi. Bu örneklerde yara iyileşmesini değerlendirme amaçlı, patlama basıncı ölçümü ve HPLC yöntemi ile doku hidroksiprolin düzeyi tayini yapıldı. x SONUÇİlk ameliyatlar sonrası 4. günde sakrifiye edilen deneklerde bakılan hidroksiprolin düzeyleri ve patlama basıncı değerleri gruplar arasında karşılaştırıldığında, fibrin glue ile onarım yapılan grubun değerleri, klasik cerrahi yöntemlerle onarım yapılan grupların değerlerinden anlamlı düzeyde düşük bulundu. Bu sonuç fibrin glue ile onarım yapılan gruplarda doku iyileşmesinin diğer gruplara göre daha yavaş olduğunu ve mekanik direncin de daha düşük olduğunu gösterdi. Bu veriler ışığında, perforasyon odağındaki erken bir yetersizlik, hastaların morbidite ve mortalitelerinde anlamlı değişiklikler yapacağı için, fibrin yapıştırıcıların duodenum perforasyonlarının tedavisinde tek başlarına kullanımlarının uygun olmadığı, erken dönemde etkili olabilen, yeni jenerasyon fibrin yapıştırıcılara ihtiyaç duyulduğu sonucu çıkmaktadır. Anahtar Kelimeler: Peptik ülser, duodenum ülser perforasyonu, fibrin glue, hidroksiprolin xi SUMMARY ObjectiveDuodenal ulcer perforation, which is a dramatic, serious and dangereous complication of peptic ulcer disease, can be seen in approximately %5-11 of the patients with duodenal ulcer. Generally, this complication is treated by surgical technics including laparoscopic surgery, with or without endoscopic aid. In this study, the results of primary closure and primary closure with omentoplasty have been compared with closure by fibrin tissue adhesives (fibrin glue) only. MethodsIn this study 72, female, Wistar-Albino rats were used. These experimental animals were divided into 3 main groups, each group containing 18 rats. For each group 6 rats were seperated for being control groups. All groups were divided into 3 subgroups for reexploration on 4., 7., 22. days, postoperatively. After providing the anesthesia by ketamine and xylazine, abdominal exploration was applied. Duodenum was perforated manually, containing all layers of duodenum wall. Afterwards perforation sites were repaired by primary closure, primary closure with omentoplasty and fibrin glue only. 4., 7., 22. days after first exploration, reexplorations were applied following the sacrification of rats. The healed perforation site was resected for measuring bursting pressure and tissue hydroxyproline levels by HPLC method for evaluating wound healing. ConclusionIn this study, on 4. day after first exploration, the wound healing of perforation sites repaired by fibrin tissue adhesives was found weaker than the perforation sites repaired by classical surgical techniques. When the bursting pressures and hydroxyproline leves of the groups were compared on 4. day, it was seen that, in both bursting pressure and hydroxyproline levels, there was a statically significant xii difference between the fibrin tissue adhesive group and the other two groups. As early leakage from the repaired perforation sites will increase the morbidity and mortality of the patients significantly, it is unsafe to use fibrin tissue adhesives only while repairing duodenal perforation sites. The use of fibrin glue as an auxiliary material for classical surgical techniques can be benefical and it is necessary to develope new generation fibrin tissue adhesives for succesful repair of duodenal perforations. Key Words: Peptic ulcus, duodenal ulcer perforation, fibrin glue, hydroxyproline. xiii I-GĠRĠġ Peptik ülser hastalığı, batı toplumlarında popülasyonun yaklaşık %10’unun hayatının bir evresinde etkilendiği bir hastalıktır(1). Özofagus,mide ve duodenumun, asit-peptik aktivite ile karşılaşan mukozalarında oluşan kronik yaralara peptik ülser denilir. Peptik ülser tanımının temel koşulları, bölgenin asit ve pepsinle teması ve oluşan yaranın en az organ duvarının submukoza katmanına kadar uzanmış olmasıdır(2). Özofagus, mide, duodenum dışında daha önceden oluşturulmuş gastroenterostomiler çevresindeki jejunumda, Meckel divertikülüne komşu ileumda ve Zollinger Ellison sendromunda oluşan yaralar da peptik ülser hastalığı başlığı altında incelenirler(2). Bu çalışmada mide ve duodenumda oluşan peptik ülser hastalığının komplikasyonu olan perforasyonlar inceleneceği için bu iki organın peptik ülser hastalığı üzerinde durulacaktır. Duodenal ve prepilorik mide ülserlerinin patogenezinde hiperasidite, mide ülserlerinin patogenezinde ise mukozal savunma sistemlerinin bozulması ve pilor tonusunun azalması ile duodenal içeriğin mide içine reflüsü sorumlu tutulmaktadır. Bu hastaların %75-85’inde Helikobakter pylori (H.P) enfeksiyonu mevcuttur(1,3,4). 1960 ve 1970’li yıllarda peptik ülser hastalığı, asit sekresyonunu kuvvetli bir şekilde azaltan histamin (H2) reseptör blokerleri ve proton pompa inhibitörleri bulunmadığı ve H.P enfeksiyonu bilinmediği için, antiasit ilaçlar ve diyet ile tedavi 1 edilmeye çalışılmaktaydı. Bu tedavilere rağmen semptomları devam eden hastalara cerrahi tedavi uygulanıyordu(3,4). Cerrahi tedavide amaç, duodenal ülserlerde hiperasiditeyi azaltacak yöntemler uygulamak, gastrik ülserlerde ise malignite riski de taşıyan ülserin çıkarılması (parsiyel distal gastrektomi) ve vagal uyarıyı vagotomi ile durdurmaktı(3,4). Son 30 yılda peptik ülser hastalığının tedavisinde çok önemli ve radikal değişimler gerçekleşmiştir. 1970’li yılların sonunda H2 reseptör blokerlerinin keşfi, 1980’li yılların sonunda proton pompa inhibitörlerinin bulunması ve yapılan araştırmalar sonucunda peptik ülserli hastaların %75-85’inin H.P ile enfekte olduğunun gösterilmesi ile peptik ülser hastalığı cerrahi bir hastalık olmaktan çıkmış, asit salınımını baskılayan ve H.P enfeksiyonunu tedavi eden ilaçlar ile kür sağlanılabilen, rekürrens sıklığı azaltılabilen bir hastalığa dönüşmüştür(3,4). Cerrahi tedavi günümüzde, medikal tedavi ile yanıt alınamayan hastalarda ve peptik ülser hastalığının komplikasyonları söz konusu olduğunda devreye girmektedir(3,5). Peptik ülser hastalığının 3 ana komplikasyonu mevcuttur. Bunlar kanama (%15-35), perforasyon (%5-10) ve mide çıkış darlığıdır (pilor stenozu) (%1-2) (3,4,5) . Güncel tedavi yaklaşımları ile bu komplikasyon oranlarında da oldukça azalma saptanmıştır. Bu komplikasyonlardan kanama ve gastrik çıkış darlıkları endoskopik olarak tedavi edilebilmektedir. Endoskopik tedaviden yanıt alınamayan olgularda ise cerrahi tedavi gündeme gelmektedir. Bazı serilerde, peptik ulkus perforasyonlarında dahi, hemodinamik olarak stabil, sepsis bulguları olamayan ve semptomların başlangıç süresi 24 saati aşmayan olgularda nazogastrik dekompresyon ve medikal destek ile vakaların takibi önerilmektedir. Bu şekilde peptik ulkus perforasyonu olan hastaların 2/3’ünün cerrahi bir işlem uygulanmadan tedavi edilebileceği bildirilmiştir(4). Fibrin bazlı doku yapıştırıcılar (fibrin glue) birbirinden ayrı kendine özgün maddelerden oluşan 2 ana materyalin meydana getirdiği oluşumlardır. 1. materyal saflaştırılmış-dondurulup kurutulmuş insan fibrinojeni ve FXIII, 2.materyal ise insan veya sığır trombini, kalsiyum (FIV) ve antifibrinolitik bir ajan olan aprotininden oluşmaktadır(6,7,8,9). Bu fibrin bazlı doku yapıştırıcılar kardiovasküler cerrahi, torasik 2 cerrahi, gastrointestinal cerrahi ve diğer cerrahi branşlarda oldukça geniş bir kullanım alanına sahiptirler(6). Özellikle üst gastrointestinal sistem kanamalarının endoskopik tedavisinde, barsak anastomozlarında, GIS fistüllerinin non-operatif tedavisinde, karaciğer cerrahisinde, laparoskopik cerrahide hemostaz kontrolü ve cerrahi sütürlere destek olarak yaygın bir şekilde kullanılmaktadırlar(6,10,11). Laparoskopik kolesistektomi ameliyatının yaygınlaşması ile birlikte laparoskopik ameliyatlar gastrointestinal cerrahi içinde gün geçtikçe daha önemli bir yer edinmektedir(12). Peptik ulkus perforasyonu cerrahisinde de laparoskopinin açık cerrahiye göre avantajları mevcuttur. Karın boşluğunun daha iyi eksplore edilebilmesi, enfeksiyon ve fıtık gibi yara yeri komplikasyonlarının daha az gözlemlenmesi, post operatif dönemde daha az analjezik ajan ihtiyacı, hospitalizasyon süresinin kısalması ve günlük yaşama dönüşün hızlanması gibi avantajlar laparoskopik cerrahiyi çekici kılmaktadır(12,13). Ayrıca yapılan randomize, prospektif çalışmalarda laparoskopik cerrahi ile açık cerrahi arasında komplikasyon ve mortalite açısından anlamlı bir fark saptanmamış ve bu da laparoskopik cerrahinin açık cerrahi kadar güvenli olduğunu göstermiştir(12,13). Peptik ulkus perforasyonun laparoskopik cerrahi ile onarımında çeşitli yöntemlerden faydalanılabilir. Bunlar, primer dikiş ile onarım, fibrin yapıştırıcı, fibrin yapıştırıcı ve jelatin sünger ile onarım, ligamentum teres hepatis’in laparoskopik olarak hazırlanmasını takiben endoskopi ile mide içine çekilmesi ve yine endoskopi yardımlı omental yama yapılması gibi tekniklerdir(11,12,13). Bu çalışmanın amacı, günümüzde halen tıbbi bir sorun olan peptik ulkus hastalığına sekonder gelişen duodenal perforasyonların onarımında kullanılan klasik cerrahi yöntemler olan primer kapama, primer kapama ve omentoplasti yöntemleri ile özellikle son 20 yılda kullanım alanı genişleyen fibrin bazlı doku yapıştırıcılar ile onarımın sonuçlarının karşılaştırılması ve birbirlerine olan üstünlüklerinin değerlendirilmesidir. Fibrin bazlı doku yapıştırıcıların etkinliği gösterilirse, sık karşılaştığımız duodenal perforasyonların onarımı esnasında dokular daha az travmatize edilecek ve bu perforasyonların tamirinde laparoskopik cerrahi 3 ve endoskopik yaklaşım gibi günümüzde minimal invaziv yöntemler olarak adlandırılan yöntemler kullanılarak tamir yapılıp, insan vücüdu minimal cerrahi travmaya maruz bırakılacak,iyileşme süreci hızlanacaktır. 4 II.GENEL BĠLGĠLER II.1.TARĠHÇE Tıp tarihinde dokümente edilmiş en eski peptik ülser perforasyonu vakası günümüzden yaklaşık 2200 yıl önce Çin’de ölen ve ölümünden sonra bitkisel bir solüsyonda, kalın, tahta tabut içinde saklanmış şekilde, 1975 yılında yapılan kazılarda bulunan bir erkek cesedinde Wu Zhongbi ve arkadaşları tarafınca yapılan patolojik incelemeler sonucunda saptanmıştır. Bu kişinin ölümünün nedeni prepilorik perfore olmuş bir ülserin meydana getirdiği sekonder yaygın peritonit olarak bildirilmiştir(14,15). Bailee, 1799’da pilorik halkanın distalinde perfore olmuş ülseri olan bir hasta bildirmiştir. Akut, serbest peptik ülser perforasyonu olan hastalar, ilk kez 1817 yılında Benjamin Travers tarafından tüm semptom ve bulguları net bir şekilde tasvir edilerek yayımlanmıştır(14). 1843 yılında Edward Crisp 50 vakadan oluşan bir peptik ülser perforasyonu serisi yayımlamış ve bu hastalarda cerrahi tedavinin yapılmasının faydalı olduğu görüşünü bildirerek, bu hastalıkta ilk kez cerrahi tedaviyi önermiştir. Peptik ülser perforasyonunda tanı kriterleri belirlendikten sonra eğer herhangi bir tedavi uygulanmaz ise hastalığın mortalitesinin oldukça yüksek olduğu belirlenmiş ve bu şekilde günümüze kadar birçok tedavi 5 yöntemi tanımlanmıştır(14). II.1.1. Cerrahi DıĢı Tedavi Crisp 1843’de, Battams 1883’de ve Hall 1892’de gastrik ülser perforasyonu sonrasında yaptıkları otopsilerde perforasyon odaklarının fibrin ve çevre dokular tarafınca sınırlandırılıp, kapandığını bildirmişlerdir. Bu bilgiye rağmen 1935’deki Wangensteen’in yayımladığı, 9 hastanın nasogastrik dekompresyon uygulanarak tedavi edildiği seriye kadar, peptik ülser perforasyonlarının cerrahi tedavi dışında tedavileri hakkında ciddi bir bildirim olmamıştır. Wangensteen peptik ülser perforasyonu kliniği olan ancak direkt grafilerinde pnömoperitoneum olmayan hastaları, perforasyon odağının kapandığını varsayarak cerrahi dışı yöntemle tedavi etmiştir(14,16). Bundan 10 yıl sonra Bedford-Turner ve yine aynı yıl Taylor peptik ülser perforasyonlarında konservatif tedavi ettikleri hastaları bildiren yayınlar yapmışlardır(17). Cerrahi dışı peptik ülser perforasyonu tedavisi hakkında geniş bir seride 1963 yılında Fontaine tarafınca yayınlanmış ve olguların %80’i cerrahi dışı tedaviye olumlu yanıt vermiştir(14). Berne-Donovan ve arkadaşları ise, peptik ülser perforasyonu tanısı koydukları hastalara suda çözünen kontrast madde içirmişler, direkt grafide batın içine kaçak olmayan hastalarda perforasyon odağının kendiliğinden kapandığını söyleyerek operatif olmayan tedavi uygulamışlardır. Bu çalışmada cerrahi tedavi uygulanan hastalarda mortalite %6 iken, cerrahi dışı yöntemle tedavi edilen hastalarda mortalite %3 olarak bildirilmiştir. Ayrıca cerrahi dışı yöntemle tedavi edilen hastalarda oldukça düşük bir komplikasyon oranı bildirilmiştir. (batın içi abse gelişimi, reperforasyon gibi) Crofts ve arkadaşlarının 1989’da yayınlanan, Hong Kong’da yaptıkları bir çalışmada da perforasyon tanısı konan hastalar, suda çözünen kontrast madde içirilmeyip, direkt grafi çekilmeden klinik takibe alınmış ve klinik takipte, muayene bulguları gerilemeyen hastalar ameliyat edilmiştir. Bu çalışmada da cerrahi ve 6 cerrahi dışı yöntemle tedavi edilen hastaların, mortalite ve morbiditelerinde anlamlı bir fark bulunmamıştır. İki grup arasındaki en önemli fark cerrahi dışı tedavinin 70 yaş üzeri hasta grubunda, genç hastalara göre başarısız olduğudur(14,16). II.1.2.Cerrahi Tedavi Peptik ülser perforasyonu olgularında ilk cerrahi girişim 1884 yılında MikuliczRadecki tarafınca laparotomi ve basit kapama yöntemi uygulanarak yapılmış ancak hasta operasyon sonrası kaybedilmiştir. Aynı yöntemle 1892 yılında Ludwig Heusner tarafınca ilk başarılı operasyon uygulanmıştır. Laparotomi ve basit kapama yöntemi oldukça revaçta ve birçok merkezin uyguladığı bir yöntem olarak karşımıza çıkmaktadır. Ancak H.P enfeksiyonunun keşfi ve çok etkili asit sekresyonu baskılayıcı ilaçların bulunmasından evvel, basit kapama yöntemi ile onarım yapılan hastaların takibinde, bu hastaların yalnızca %20’sinin işlemden sonra asemptomatik olarak yaşamlarına devam ettiği, geri kalanında dispepsi, nüks perforasyon, kanama, pilor darlığı gibi komplikasyonların geliştiği bildirilmiştir. Bu sebepten ötürü peptik ülser perforasyonu olan olgularda sadece perforasyona yönelik değil, ayrıca ülserin tedavisini de içeren birçok definitif cerrahi işlem tanımlanmıştır. 1897’de Braun perforasyon odağının tamirine posterior gastroenterostomi işlemini eklemiş ve bu prosedür 40 yılı aşkın süre kullanımda kalmıştır. Dowden 1909 yılında piloroplasti işlemini tanımlamış, ancak her 2 yöntem de nüks ülser sıklığı sebebi ile yeterli derecede efektif olmamıştır(14). 1902 yılında Keetley ilk kez perfore bir mide ülseri için mide rezeksiyonu uygulamış, Von Harberer ise 1919 yılında perfore bir duodenum ülseri için ilk kez subtotal gastrektomi ameliyatı yapmıştır(14,16). Bundan sonraki 30 yıl içerisinde tüm Avrupa ve Amerika’da birçok cerrah yeni ameliyat teknikleri geliştirmiştir. 1800’lü yılların sonunda Brodie, Claude Bernard ve Pavlov tarafınca deneysel olarak gerçekleştirilen vagotomi işlemine 1925 yılında Schiassi tarafından drenaj için gastroenterostomi eklenmiş ve 1943 yılında Dragstedt ve Owens duodenal ülser 7 tedavisinde vagotomi işlemini tekrar gündeme getirmiştir(14). 1960’lı yılların sonu ile 1970’li yılların başına kadar vagotomi ve gastroenterostomi prosedürü yaygın bir şekilde kullanılmış ancak bu yıllardan sonra yavaş yavaş terkedilmiştir. 1960’lı yıllarda trunkal vagotomi ve antrektomi işlemi ön plana çıkmış ve duodenal ülser perforasyonlarında yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır. 1970 yılında Johnston, Wilkinson, Amdrup ve Jensen yüksek selektif vagotomi işlemini tanımlamış ve gastrointestinal sistem üzerine yan etkileri az olan bu yöntem geliştirilen modifikasyonlarla günümüzde kullanılan şeklini almıştır. Bu yöntem duodenal ülser tedavisinde kullanılmaya başlandıktan ve gastrointestinal yan etkilerinin az olduğu, nüks ülser oranlarının düşük olduğu görüldükten sonra duodenum ülser perforasyonu ameliyatlarında da kullanılmaya başlanmıştır(14). Günümüzde halen genel durumları uygun olan hastaların duodenal perforasyon ameliyatlarında kullanılan bir ameliyat tekniğidir. II.1.3.Laparoskopik ve Endoskopik Yöntemlerle Tedavi 1990 yılında Nathanson ve arkadaşları ilk kez duodenal ülser perforasyonunda laparoskopik onarım ve peritoneal tuvalet işlemini bildirmişlerdir. Bunu takiben Fletcher, Jones, Kavic ve Oshima gibi cerrahlar ise, duodenal ülser perforasyon odağının laparoskopik yöntemlerle tamir edildiği olgular bildirmişlerdir(14). 1992 yılında Sigman ve arkadaşları duodenal ülser perforasyonu olan bir hastaya laparoskopik omental yama onarımı yapmışlar ve peritonun irrigasyon ve aspirasyon işlemi sonrası, ameliyatı batın içi dren yerleştirmeden başarılı bir şekilde bitirmişlerdir. Bunu takip eden yıllarda daha geniş serilerde laparoskopik dikişli onarım, laparoskopik dikişsiz onarım(fibrin glue ve spongostan vasıtası ile), açık dikişli ve dikişsiz onarım yöntemleri karşılaştırılmıştır(11,14). Perrissat ve arkadaşları 1992 yılında geniş bir duodenal ülser perforasyon odağının onarımında, üst gastrointestinal endoskopi vasıtası ile Dormia basket kullanarak, 8 perforasyon odağından batın içine girmişler ve laparoskopik yöntemle hazırlanan omental yamayı bu Dormia basket vasıtası ile perforasyon odağından gastrointestinal lümen içine çekip, fibrin glue ile bu yamayı kuvvetli bir şekilde fikse etmişlerdir(14,18). Bu şekilde üst gastrointestinal sistem endoskopisi ve laparoskopik cerrahi kombine bir şekilde kullanılarak, minimal invaziv yöntemlerle onarım yapılmıştır. 1990 yılında Mouret ve arkadaşları ilk kez peptik ülser perforasyonunda laparoskopik omental yama ile onarımı bildirmiş, 1992 yılında da Cadiere ve arkadaşları yayınlamıştır aynı yöntemle tedavi edilen 10 hastadan oluşan bir seri (14,19,20) . II.2.ANATOMĠ Duodenum, pars süperior, pars descendes, pars horizontalis (inferior) ve pars ascendes isimli 4 bölümden oluşan, ilk bölümü intraperitoneal diğer 3 bölümü sekonder retroperitoneal şekilde seyreden bir organdır. Duodenum’un bölümleri teker teker incelendiğinde; II.2.1.Pars Superior Yaklaşık 5 cm. uzunluğundadır. Pilordan başlayıp safra kesesi boynunda pars descendes ile devam eder. İlk yarısı intraperitonealdir ve diğer bölümlere göre daha geniştir. Bu bölüme bulbus duodeni adı verilir. İkinci yarısı ise retroperitoneal olarak devam eder. Yukarı-arkada foramen bursa omentalis, arkada arteria(a.) gastroduodenalis, koledok kanalı ve vena porta hepatis, aşağı-arkada pankreasın baş ve boyun kısımları ile komşudur(21). 9 II.2.2.Pars Descendes Safra kesesi boynundan 3. lomber vertebra hizasına kadar uzanır. Yaklaşık 8-10 cm. uzunluğundadır. Bu bölümün ön yüzünün komşuluğunda mezokolon transversum mevcuttur. Arkada sağ böbreğin iç kenarı, sağ üreter, sağ renal damarlar, vena cava inferior ve musculus psoas major ile, medialde pankreasın baş kısmı ve koledok kanalı ile, lateralde ise kolonun sağ fleksurası ile komşudur. Koledok kanalı ve ana pankreatik kanal duodenum’un medial kenarında yan yana gelir ve duodenum duvarına girdikten sonra birleşerek ampulla hepatopankreatika’yı oluştururlar. Bu oluşum duodenumun pars descendes kısmının medial ve arka duvarlarının birleştiği yerde bulunan papilla duodeni major’a açılırlar. Burası pilordan 8-10 cm. distaldedir. Anatomik olarak minor pankreatik kanal mevcut ise papilla duodeni minöre açılır(21,22). II.2.3. Pars Horizontalis (Ġnferior) Yaklaşık 8-10 cm. uzunluğunda olan bu kısım 3. lumbal vertebranın sağından başlar ve vena cava inferior’un önünden geçerek sola ve biraz da yukarı yönelir. Aort damarının önünde 4. kısım olarak devam eder. Bu bölümün büyük bir kısmı peritonsuzdur. Arkada sağ üreter, sağ psoas major kası, sağ testiküler arter ve ven (kadında ovarian arter ve ven), Vena cava inferior ve Aort damarı ile buradan çıkan inferior mesenterik arteri çaprazlar. Üst yüzü pankreas, alt yüzü jejunum ile komşudur(21). II.2.4.Pars Ascendes Aort damarının önünde veya biraz sol tarafında yer alır. Yaklaşık 2.5 cm. uzunluğundadır. Yukarıda 2. Lumbal omurun üst kenarı seviyesinde öne ve aşağı dönerek jejunum ile birleşir. Buraya fleksura duodenojejunalis adı verilir. Arkada trunkus sympathicus, sol psoas major kası, sol böbrek, sol testiküler arter ve ven (kadında ovarian arter ve ven) ve Vena mesenterica inferior ile komşudur. Sağ 10 kenarına radix mesenteri tutunur ve sol tarafın ön yüzünü örter. Yukarıda pankreas gövdesi, ön tarafında transvers kolon ve mezosu bulunur. Duodenumun son bölümü ve fleksura duodenojejunalis, suspensorium duodeni (Treitz bağı) ile karın arka duvarına asılmıştır ligamentum (21,22) . II.2.5.DolaĢım Arterial DolaĢımDuodenumu besleyen ana arterial yapılar A. gastrica dekstra, A. supraduodenalis, A. gastroepiploica dekstra, A. pankreatikoduodenalis süperior ve inferior’dur. Duodenum’un üst bölümü A. hepatica propria’dan da dallar alır(22). ġekil 1-Duodenumun arteryel dolaĢımı 11 Venöz DolaĢımVenöz dolaşım Vena(V.) lienalis, V.mesenterica superior ve V. porta’ya olur. ġekil 2-Duodenumun venöz dolaĢımı Lenfatik DolaĢımDuodenumun ön ve arka yüzlerinde bulunan lenf damarları kendi aralarında bolca anastomoz yaparlar. Ön taraftaki lenfatikler superior pankreatikoduodenal lenf nodları aracılığı ile pilorik nodlara drene olurlar. Buradan çıkan lenfatik damarlarda çöliak lenf nodlarına drene olurlar. Duodenum’un arka yüzündeki lenf damarları pankreas başının arkasına geçip inferior mesenterik lenf nodlarına drene olurlar(22). ġekil 3-Duodenum’un lenfatik dolaĢımı 12 2.2.6.Ġnnervasyon Duodenum duvarı içinde, birbirine bir lif şebekesiyle bağlanmış nöronlardan oluşmuş, iyi bilinen 2 adet gastrointestinal sistem nöral pleksusu mevcuttur(22). Biri submukozal pleksus olan Meissner pleksusu, diğeri de muskularis eksterna içerisinde yerleşmiş olan Aurbach pleksusudur. Pleksuslardaki preganglionik parasempatik lifler vagus siniri, postganglionik sempatik lifler ise çöliak ve süperior mesenterik ganglionlardaki, T6 ve T12 arasındaki sempatik zincirdeki veya splanknik sinirler boyunca dağılmış ganglionlardaki hücre gövdelerinden çıkar. Duodenumun innervasyonuna hepatik pleksusdan ayrılan lifler de katılır(22,24,25,26). II.3.DUEDONUM HĠSTOLOJĠ VE FĠZYOLOJĠSĠ Duodenum duvarı içten dışa doğru mukoza, submukoza , muskularis eksterna ve seroza katmanlarından oluşur. Mukoza, intestinal lümenin uzun eksenine dik olarak yerleşmiş yarımay şeklinde katlantılar halinde yerleşir (Kerckring kapakçıkları). Epiteli silindirik epitelden oluşmuştur. Yaprak şeklindeki villuslar mukoza içine çıkıntılar oluşturur. Villuslarda emilim görevi olan mikrovilluslar, duodenum mukozasını koruyan asit glikoproteinleri salgılayan Goblet hücreleri, protein polisakkarit kompleksi yapan ekzokrin Paneth hücreleri ve argentaffin hücreler bulunur(27,28). Duodenal mukoza yüzeyinden lümene doğru yönlenen villuslar arasında, lamina propria katmanına uzanan basit tübüler yapılar Liberkühn kriptaları adını alır. Submukoza tabakasında, mukozayı delip kriptalara açılan Brunner bezleri mevcuttur. Brunner bezleri yaptıkları alkali karakterde salgı vasıtası ile duodenum mukozasını, mideden gelen asidik şimusdan korurlar(27). Duodenum, pilor ile birlikte, nöral ve hümoral mekanizmalar vasıtasıyla mide boşalmasını kontrol etmektedir. Duodenum’dan salgılanan hormonlar, sindirim sistemi salgıları ve motilitesi üzerinde 13 önemli etkilere sahiptir. -Kolesistokinin: Protein sindirim ürünleri, yağ ve yağ asitleri ile salınımı uyarılır. Pankreatik enzim salınımını, safra kesesi kontraksiyonunu, oddi sfinkteri gevşemesini uyarır. Mide asit salınımını ve mide boşalma hızını azaltır. -Sekretin: Duodenum’a gelen asidik mide içeriği ve yağ asitleri tarafınca salınımı uyarılır. Pankreastan bikarbonat ve sıvı salınımını uyarır. Mide asit salınımı ve mide boşalma hızını azaltır. -Motilin: Açlık ve dietteki yağ oranı tarafınca salınımı düzenlenir. Peristaltik hareketleri düzenler. -Gastrik Ġnhibitör Polipeptit: Besinlerin duodenuma geçişi tarafınca uyarılır. İnsülin salınmasını uyarır. Asit salınımını inhibe eder(29). -Pankreatik Polipeptit: Protein sindirim ürünleri ve gastrik distansiyon tarafınca salınımı uyarılır. Pankreatik sekresyonları inhibe eder. -Somatostatin: Tüm gastrointestinal sistem boyunca yerleşmiş olan D hücreleri tarafınca salgılanır. Yağ alımı salınımını uyarır. Gastrin ve insülin salınımını inhibe eder. Asit salınımı ve intestinal absorbsiyon azalır(29). Duodenal ülser gelişiminde etkili olduğu düşünülen patofizyolojik etkenler midenin yüksek miktarda hidroklorik asit salgılaması, pepsin salgısının yüksekliği, duodenal mukus salınım anormallikleri, pankreas sıvısının yeterince alkali olmaması, safra akım azlığı, vagus sinirlerinin aşırı uyarılması ve Santorini kanalı yokluğu sayılabilir(27). 14 II.4.ETYOPATOGENEZ Duodenal ülser perforasyonu, duodenal peptik ülser hastalığının bir komplikasyonudur. Duodenal ülser oluşumunda tek yönlü bir patofizyolojik mekanizmadan çok, çeşitli faktörlerin etkileşimi ile ortaya çıkan ve duodenal mukozanın zedelendiği bir tablo söz konusudur. Bu faktörlerin önde gelenleri hiperasidite, peptik aktivite, artmış mide boşalma hızı, bozulmuş mukozal savunma, prostaglandinler ve H.P enfeksiyonudur(30,31,32,33,34). II.4.1.Hiperasidite Asitle ülser arasındaki ilişki tıp tarihinin en eski dönemlerinden beri bilinmektedir. ‘’Asit yoksa ülser yok’’ terimi hala geçerliliğini sürdürmektedir. Asit, midenin korpus ve fundus bölümlerindeki paryetal hücrelerden; nöral, hormonal ve parakrin faktörlerin etkisi altında salgılanır. Kolinerjik sistem nöral, gastrin hormonal ve histamin de parakrin faktörlerdir(30,35). Duodenal ülserli hastalarda bazal ve maksimal asit salgısı artmıştır. Ancak hastaların çoğunda bu değerler normal popülasyonla aynı düzeydedir. Normal popülasyondan farklı olarak mide pH düzeyleri normalden düşüktür ve bu hem gece hem de gündüz boyunca devam etmektedir. Geceleri mide pH’sının düşük olmasının ülser oluşumunda önemli bir faktör olduğu bilinmektedir. Bunlara ek olarak yemek yendikten sonra uzamış ve miktarı artmış asit salınımı duodenal ülserli hastalarda saptanmıştır(30). Artmış vagal tonusun ülser gelişiminde önemli bir mekanizma olduğu düşünülmektedir. Bunun yanında antral pH’nın düşüşüyle inhibe olan gastrin salınım mekanizmasının duodenal ülserli hastalarda bu şekilde çalışmaması, yemeğe cevap olarak daha fazla gastrin salgılanması ve paryetal hücrelerde artmış gastrin duyarlılığının varlığı duodenal ülser 15 oluşumunda etkili sebeplerdir. II.4.2.Helicobacter Pylori Enfeksiyonu Mide mukozasında yerleşen, spiral yapılı mikroorganizmalar ilk olarak 1893 yılında Bizzozero tarafından tanımlanmış, ancak bunların üretilmesi ve peptik ülser hastalığı ile ilişkilerinin ortaya konması 1983 yılında Marshall ve Warren tarafından gerçekleştirilmiştir(30). 24 çalışmanın sonuçlarının değerlendirildiği bir metaanalizde duodenum ülserli olguların %94’ünün, mide ülserli olguların %84’ünün antral biopsi örneklerinde H.P gastriti saptanmıştır(36). Bu birliktelik, peptik ülser ve H.P ilişkisini destekleyen verilerden biri olarak kabul edilebilir. Ancak peptik ülser ve H.P ilişkisini destekleyen en kuvvetli kanıt H.P eradikasyonunu takiben peptik ülser hastalığının seyrindeki dramatik değişikliktir. Yapılan bir metaanalizde 686 duodenal ülserli olguda 1 yıllık takibin ardından nüks oranı H.P eradikasyonu yapılanlarda %4-9, eradikasyon yapılmayanlarda ise %69-72 olarak bulunmuştur. Ayrıca aynı çalışmada eradikasyon yapılanlarda, sık rastlanan peptik ülser komplikasyonlarında azalma saptanmıştır(37,38,39,40). Yapılan çalışmalar çerçevesinde H.P’nin duodenal ülser patogenezindeki rolü bir hipotezle açıklanmaktadır. Bu hipoteze göre antrumdaki H.P gastritine ikincil, yemek sonrası gastrin ve ona bağlı asit salınımı artmaktadır. Duodenum bu şekilde normalden fazla asit ile karşılaşmakta ve duodenum mukozasında gastrik metaplazi alanları oluşmaktadır. H.P bu gastrik metaplazi alanlarında kolonize olmakta ve duodenit oluşturmaktadır. Duodenit gelişince duodenal bikarbonat salınımı azalmakta ve mukozal iltihapla beraber direnci azalan mukozada ülserasyon gelişmektedir(35). II.4.3.Mukozal Defansın Bozulması ve Nonsteroid Antiinflamatuar Ġlaç (NSAII) Kullanımı Mukozal defansif faktörler olan mukus ve bikarbonat sekresyonu, epitelyum hücrelerinin bütünlüğü, yenilenmesi ve kanlanmasında prostoglandinlerin rolü çok 16 önemlidir. Aspirin ve NSAİİ’lar endojen prostoglandin sentezini inhibe ederek defansif faktörlerin zayıflamasına yol açarlar(35). II.4.4.Gastroduodenal Motilite DeğiĢiklikleri Duodenal ülserli hastalarda mide boşalma hızının arttığı, buna bağlı olarak da fazla miktarda ve tamponlanmamış asidin duodenuma geçişine bağlı olarak ülser oluşumuna yol açtığı belirtilmektedir(30,41). II.4.5.Diğer Faktörler Genetik yapıya bağlı olarak artmış parietal hücre kitlesi varlığı, sigara ve alkol kullanımı, psikolojik sebepler, diyet özellikleri, NSAİİ’lar ile beraber kortikosteroid kullanımı, Zollinger-Ellison karakterizedir) peptik ülser Sendromu (atipik etyopatogenezinde yerleşimli rol peptik ülserlerle oynamaktadır(35). H.P enfeksiyonunun gastrik ve duodenal ülser etyopatogenezindeki rolü anlaşılmış ve buna yönelik eradikasyon tedavileri ile ülser iyileşmesi sağlanmış, definitif ülser cerrahisi özellikli vakalar dışında terk edilmiş olmasına rağmen peptik ülser perforasyonu sebebi ile yapılan cerrahi müdahalelerin insidansında azalma gözlenmemektedir. 19. yüzyılda sık rastlanmayan bir komplikasyon olan ülser perforasyonu, 20. yüzyıldan itibaren sıklığı artarak gözlemlenmeye başlamıştır(16,42). Matsukura ve ark. H.P enfeksiyonunun duodenal ülser perforasyonundaki rolünü araştırdıkları çalışmalarında duodenal ülser perforasyonunun etyopatogenezinin, kronik duodenum ülseri etyopatogenezinden tamamen farklı bir antite olduğunu belirtmişlerdir(43). Thorkild ve ark.’nın yaptıkları çalışmada da, H.P enfeksiyonunun kronik duodenal ülser patogenezinde risk faktörü olduğu ancak ülser perforasyonu gelişen hastalarda böyle bir bağ kurulamadığı belirtilmiştir(44). Bu iki çalışmada da sigara içimi, steroid ve NSAİİ kullanımı ile peptik ülser perforasyonu arasında anlamlı ilişki saptanmış ve bu iki sebep peptik ülser perforasyonu için risk faktörü olarak belirtilmiştir. Sigara kullanımı ile oluşan mukozal vazokonstrüksiyonun yol açtığı iskeminin mukozal bariyerde zayıflamaya yol açtığı belirtilmiştir(43,44,45). NSAİİ’lar ve aspirin ise siklooksijenaz enzimini bloke ederek gastrik ve duodenal 17 mukoza bariyerinin korunmasında önemli rolü olan protaglandinlerin salınımını engelleyerek etki gösterirler(46). Akut stres ise peptik ülser perforasyonlarının etyopatogenezinde suçlanan diğer bir nedendir. II. Dünya savaşının bitimi ile İngiltere, Fransa ve Avusturya’da peptik ülser perforasyonu insidansında önemli azalmalar saptanmıştır. Bu da peptik ülser perforasyonunda stresin önemini vurgulayan bir durumdur(47). Peptik ülser perforasyonu, peptik ülser hastalığı olan popülasyonun yaklaşık %511’inde görülen, nedeni tam olarak açıklanamamış, tehlikeli bir komplikasyondur. Günümüze kadar yapılan birçok çalışmada perforasyona yatkınlığı arttıracak bazı etyolojik faktörler tanımlansa da, nedeni tam olarak anlaşılamamıştır. II.5 TANI YÖNTEMLERĠ II.5.1.Anamnez,Fizik Muayene ve Klinik Bulgular Peptik ülser perforasyonu, ülser tabanının mide veya duodenumun seroza katmanını aşması ile ortaya çıkan klinik bir tablodur. İki farklı şekilde karşımıza çıkar. Akut ülser perforasyonlarında olay hızlı seyirlidir ve delinen mide veya duodenum lümeni direkt batın boşluğuna açılır. Kronik ülser perforasyonunda ise süreç yavaştır ve perforasyon odağı çevre doku ve organ tarafınca sınırlanır. Buna kapalı perforasyon adı da verilir(2). Peptik ülser perforasyonunda hastanın hikayesi ve muayene bulguları oldukça tipiktir. Burada dikkat edilmesi gereken nokta hastanın daha önceki ülser yakınmaları ile bu yakınmasını ayırmaktır. Diğer bir dikkat edilecek nokta da %7 hastada peptik ülser perforasyonunun peptik ülser hastalığının ilk belirtisi olarak ortaya çıkmasıdır. Ağrı genellikle yemek sonrasında veya uzun bir açlık döneminin ardından, aniden epigastriumda başlar. Kısa sürede sağ hipokondrium, sırt, her iki omuz arası ve tüm batına yayılır. İlk anda bulantı, kusma ve senkop atağı olabilir. Batın muayenesinde tahta karın olarak da tariflenen, yaygın bir rijidite mevcuttur. Hasta karnını elletmek 18 istemez. Dinlemekle barsak sesleri azalmış veya hiç alınamaz. Perküsyonda karaciğer matitesi kaybolmuştur. Solunum hızlı ve yüzeyeldir; karın solunuma katılmaz. Bu dönem perforasyonun birinci evresidir ve batına kaçan mide, duodenum içeriğinin sebep olduğu peritonite ikincil gelişir(2,48). Peptik ülser perforasyonunun ikinci evresi her hastada rastlanmaz. Bu dönemde hastada rahatlama oluşur. Hasta kendini iyi hisseder ancak muayenesinde batında yaygın hassasiyet ve rijidite devam etmektedir. Dinlemekle barsak sesleri alınamaz. Bu iki dönem yaklaşık 6 saatlik bir zaman dilimini kapsar ve genellikle hasta bu dönemler içinde tanı alıp tedavi edilirler. 1. ve 2. dönemler tedavi uygulandığı takdirde mortalite ve morbiditenin düşük olduğu kimyasal peritonit dönemleridir. Peptik ülser perforasyonunun 3. evresinde ise kimyasal peritonit yerini bakteriyal translokasyon sonucu gelişen bakteriyal peritonite bırakır ki işte bu dönemde hipovolemi, taşikardi, ateş, hipotansiyon gibi ciddi bulgularla seyreden, sistemik inflamatuar yanıt gelişir. Karın iyice şişer ve barsak sesleri hiç alınamaz. Bu dönem hastada septik bulguların oturduğu dönemdir. Hastaların çoğunda perforasyon tanısı kolaylıkla konarken yaşlı, obez, immün sistem hastalığı olan, immün süpresif tedavi alan, ameliyat sonrası nekahat döneminde olan, akıl sağlığı yerinde olmayan, medulla spinalis yaralanması olan hastalarda tanı koymak sıkıntılı olabilir. Bu tip hastalarda tanı konması, yüksek bir kuşku indeksi ve tanısal testlerin serbestçe kullanılmasına bağlıdır(2,49). II.5.2 Laboratuar Bulgular Peptik ülser perforasyonu şüphesi olan hastalardan ilk planda tam kan sayımı ve karaciğerin, böbreğin fonksiyonlarını, vücuttaki sıvı elektrolit durumunu gösteren temel biyokimyasal tetkikler istenmelidir. Eğer hastada septik bulgular mevcut ise arterial kan gazı ve serum laktat düzeyi ölçümleri ile fizyolojik bozukluğun derecesi hakkında fikir edinilebilir. Bu tetkik, hastanın resüsitasyonunda bizi yönlendirecek bir rehberdir. Perforasyonun erken döneminde lökositoz ve sola kayma ile hafif bir amilaz yüksekliği dışında laboratuar bulgular normaldir. Kandaki amilaz yüksekliği 19 deliğin çapı ile doğru orantılıdır ve kötü prognoza işaret eder. Hasta gecikmiş ve bakterial peritonit gelişmiş ise karaciğer, böbrek, solunum fonksiyonlarında, kan gazı değerlerinde bozulma saptanır. Bu da sistemik inflamatuar cevabın bir sonucudur(2,49). II.5.3 Görüntüleme Yöntemleri - Direkt Grafiler: Akut batın düşünülen hastalarda öncelikle tanı için direkt grafilerden faydalanılır. Eğer hasta ayakta durabiliyor ise posterior-anterior (P.A) akciğer grafisi ve ayakta direkt batın grafisi (A.D.B.G) çektirilmelidir. Eğer hasta ayakta duramıyor veya pozisyon vermede güçlük var ise yatarak veya lateral dekübit pozisyonda direkt karın grafileri çekilmelidir(48,49). A.D.B.G’de periton içi serbest hava genellikle sağ diafragma altında hilal şeklinde görülür (%80). Lateral dekübit pozisyonda ise sağ iliak kemik altında gözlemlenir (%38). Yatarak çekilen grafilerde barsak duvarının her iki yanında hava görülmesi (Rigler bulgusu), karaciğer etrafında hava birikmesi sık rastlanan periton içi serbest hava bulgularıdır. Yatarak çekilen grafilerde nadiren de olsa falsiform bağ etrafında hava, peritoneal boşluğu çevreleyen hava (Futbol bulgusu), göbek bağı etrafında hava (ters v bulgusu) saptanabilir. Yatarak çekilen grafilerin batın içi serbest havanın saptanmasında %59 oranında duyarlı olduğu belirtilmiştir. -Kontrastlı Grafiler: Suda çözünen kontrast madde içirilmesini takiben çekilen direkt grafilerde batın içine kontrast kaçmasının saptanmasına dayanır. Kapalı bir perforasyonu açık hale dönüştürülebilir. Genellikle perforasyon odağının cerrahi tedavisini takiben hastaya oral gıda başlanmadan kaçak olup olmadığını görmek için kullanılır. -Ultrasonografi: Ultrasonografi non-invazif, ucuz, hastaları radyasyona maruz bırakmadan yapılan; endikasyonlarında seçici davranmak koşulu ile akut karınlı hastalarda tanıyı doğrulamak için veya ayırıcı tanı için rahatlıkla kullanılabilen bir yöntemdir(50). Ultrasonografi ile peptik ülser perforasyonlarında batın içinde bulunan sıvı, sıvı koleksiyonları, abse odakları saptanabilir. Ancak abdominal gaz sebebi ile 20 perforasyonun demonstrasyonunda yetersizdir. Ultrasonografi, peptik ülser perforasyonu ile akut kolesistit, akut bilier pankreatit, akut apandisit, divertikülit perforasyonu gibi diğer akut batın sebeplerinin ayırıcı tanısında oldukça faydalı bir yöntemdir(50,51). -Bilgisayarlı Tomografi (B.T): Bilgisayarlı tomografi akut batın hastalarının değerlendirilmesinde gittikçe artan bir sıklıkta kullanılmaktadır(48). Özellikle akut apandisit, divertikülit, pankreatit, organ perforasyonları hakkında çok önemli bilgiler verir(50). BT’nin perforasyona ikincil gelişen pnömoperitoneumu belirlemede etkinliği daha evvel yapılmış çalışmalarda gösterilmiştir. Ancak bu çalışmalarda BT’nin perforasyon odağının gösterilmesi ve tanımlanmasında yetersiz kaldığı vurgulanmıştır(52,53). Son yıllarda geliştirilen ince kesitli spiral BT’nin avantajı tek nefes tutumluk bir sürede tüm batını tarayabilmesi, ince kesitleriyle gastrointestinal sistem lümenini ayrıntılı göstermesidir. Ongolo ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada kontrastsız ince kesitli spiral BT ile gastroduodenal perforasyonu olan 10 hastanın 8’inde gastroduodenal duvar etrafındaki inflamatuar değişiklikler, çevre organ ve dokulardaki değişiklikler ile lümen dışı hava net bir şekilde saptanmış ve tanı konmuştur. Bu da özellikle duodenal perforasyonu olan ve Taylor’ın konservatif tedavisi uygulanması planlanan hastalarda hem gastrointestinal lümene kontrast verilmeden hem de perforasyon odağını belirlemek için eksplorasyon yapmadan tanı imkanı sağlamaktadır(52,54). -Manyetik Rezonans (M.R): Yüksek maliyeti, barsak ve solunum hareketlerinden etkilenmesi, uzun sürmesi, birçok merkezde bulunmaması, klostrofobi, kalp pili ve başka metal implantları olan hastalarda kullanılamaması bu tetkikin akut karınlı hastalarda kullanımını sınırlamıştır. Akut karınlı hastaların değerlendirilmesinde MR’ın BT’ye herhangi bir üstünlüğü gösterilememiştir(48,50,51). -Endoskopi: Peptik ülser perforasyonu tanısında yeri yoktur. Peptik ülser perforasyonu şüphesi olan hastalarda yapılması kontrendikedir. Kapalı bir perforasyonu açık hale çevirebilir. Endoskopi günümüzde peptik ülser perforasyonunun tanısında değilse de tedavisinde rol almaktadır. Üst gastrointestinal 21 sistem endoskopisi yapılırken meydana gelen perforasyonlarda endoskopik metal klip vasıtası ile onarım ilk kez 1993 yılında Binmoeller tarafınca yapılmış, Kaneko, Baron, Roses ve Aline yaptıkları yayınlarla onu takip etmiştir. 2004 yılında Malkov ve ark. laparoskopik onarım uyguladıkları 35 vakanın 15’inde endoskopi vasıtası ile omental yama yapmışlardır(55,56). II.6.TEDAVĠ YÖNTEMLERĠ II.6.1.Cerrahi DıĢı Tedavi Medikal veya konservatif tedavi olarak da isimlendirilen bu metodun temelinde oral alımın durdurulması, nazogastrik sonda ile mide içeriğinin dışa drenajı, intravenöz yolla mide asit salınımın baskılanması ve intravenöz yolla verilen geniş spektrumlu antibiotikler ile bakteryal peritonitin önüne geçilmesi yatar. Bu şekilde tedavi edilen hastalara sık sık batın muayenesi yapılmalı, kan tahlilleri ve kan gazı tetkikleri ile devamlı takip altında tutulmalıdır(49). Tarihte peptik ülser perforasyonunun konservatif olarak tedavi edildiğini bildiren ilk yayın 1935 yılında Wangensteen tarafından yapılmıştır(14,16). Yaklaşık 55 yıl önce yani cerrahi tedavilerin mortalite oranlarının %20’li değerlerde olduğu yıllarda Taylor peptik ülser perforasyonlarında konservatif tedaviyi gündeme getirmiş ve önermiştir. Berne ve Donovan’ın çalışmasında ise cerrahi yöntemlerle tedavi edilen hastaların mortalitesi %6.2 iken, konservatif metodlarla tedavi edilen hastaların mortaliteleri %3 olarak bulunmuştur. Croft ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada peptik ülser perforasyonu gelişen hastalar cerrahi ve cerrahi dışı yöntemlerle tedavi edilmiş ve morbidite ile mortalite değerleri arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır(16). Bu noktada önemli olan hangi hastaların konservatif tedavi ile takip edilebileceği, hangi hastaların ise cerrahi müdahaleler ile tedavi edileceğidir. Yaygın peritoniti olmayan, hemodinamik durumu stabil, suda eriyen kontrast madde ile yapılan üst 22 gastroinestinal sistem direkt grafisinde batın içine kaçak olmayan hastalar konservatif metodlarla tedavi edilebilirler. Gelişebilecek komplikasyonlar açısından yakından takip edilmeleri gereklidir(39). II.6.2.Cerrahi Tedavi Peptik ülser perforasyonu tedavisinde medikal yöntemlerle tedavinin seçilmiş vakalarda etkinliği gösterilmiş olsa bile, günümüzde cerrahlar tarafınca seçilen standart tedavi, cerrahi yöntemlerle yapılan tedavidir. Graham tarafınca duodenal ülser perforasyonlarının tedavisinde basit dikiş ile kapama yöntemi tarif edildiğinden beri, bu yöntem birçok cerrah tarafınca uygulanmış ancak bu işlem sonrası ülser nüksünün %37-%58 gibi yüksek oranlarda olması sebebi ile yaşlılık, yaygın pürülan peritonit, organ yetmezliği gibi yüksek morbidite faktörlerinin olmadığı hastalarda definitif cerrahi yöntemlerin operasyona eklenmesi gündeme gelmiştir. Ancak gerek definitif cerrahi işlemlerin diare, kusma, kilo kaybı, dumping sendromu gibi yan etkilerinin olması, gerek ameliyat süresini uzatması gibi dezavantajlarının bulunması sebebi ile bazı cerrahlar tarafınca acil operasyona uygulanmaları uygun bulunmamıştır(16). Basit kapama ile onarım ve definitif cerrahi işlemlerin acil operasyona eklendiği vakaların karşılaştırıldığı 3 adet randomize çalışma yapılmıştır(57,58,59). Bu çalışmaların ikisinde morbiditesi yüksek olan hastalar çalışma dışında bırakılmıştır. Bu çalışmalarda, ameliyat sonrası ortalama 20 aylık bir takip süresi sonunda sadece basit kapama ile tamir yapılan olgularda %61, onarıma defitif cerrahi işlemlerin eklendiği vakalarda ise %6’lık bir nüks oranı bildirilmiştir(57,58,59). Definitif cerrahi yöntemler seçilirken düşük ülser nüks oranı ve düşük yan etkileri olan bir yöntem seçilmelidir. Definitif cerrahi yöntemleri aşağıda kısaca özetlenecektir. i)Subtotal Gastrektomi: Midenin %75 distal kesiminin rezeksiyonu demektir. Ana koşul hiç antrum mukozası kalmaması ve yeterince kenar hücre çıkarılmasıdır. Bu şekilde sindirimin antral fazı ve kenar hücrelerin bir bölümü asit üretiminden dışlanır. %75’den az rezeksiyonlar nüks oranını arttırırken, daha fazla rezeksiyonlar 23 ameliyat sekellerini kabul edilemez düzeylere yükseltir. Subtotal gastrektomi sonrası pasaj iki yolla sağlanır. Bunlardan birincisi gastroduodenostomi anastomozunun yapıldığı Billroth I yöntemi, ikincisi gastrojejunostomi anastomozunun yapıldığı Billroth II yöntemidir. Billroth I yönteminde genelde vagotomi işlemi de eklendiği için tam bir subtotal gastrektomi işlemi yapmak gerekmez ve işlem kısmi gastrektomi olarak da adlandırılabilir. Billroth II işleminde yapılan gastrojejunostomi anastomoz tipleri Hoffmeister-Finsterer, Polya, Roux- Y tipi anastomozlardır. ii)Vagotomiler:Duodenal ülser oluşumunda vagus sinirinin öneminin anlaşılmasından sonra vagotomi işlemi kullanıma girmiştir. Vagotomi işleminin 4 farklı tipi mevcuttur ve bu işlemler doğru şekilde uygulandıkları zaman asit salınımını eşit miktarda azaltırlar. Gastrointestinal yan etkileri sebebi ile birbirlerinden ayrılırlar. -Trunkal vagotomi: Vagus ana gövdelerinin torakal ya da karından tam olarak kesilmesidir. Hem midenin, hem pelvik organların, hem de sol kolon dışı batın içi organların vagal liflerinin tümünün kesilmesi demektir. Bu yapılınca mutlaka mide boşaltımını kolaylaştıran bir işlem eklenmelidir. Bu işlemler ya gastrojejunostomi ya da piloroplasti ameliyatıdır. Piloroplasti daha fizyolojik bir yöntem olduğu için tercih edilir. Sık kullanılan 4 tipi vardır. Bunlar Heineke-Mikulicz, Finney, Jaboulay ve Judd piloroplastileridir. -Selektif vagotomi: Vagusların sadece mideye giden dallarının kesildiği yöntemdir. Diğer batın organlarının innervasyonları korunur. Her iki vagus çöliak ve hepatik dallarını verdikten sonra kesilir. Bu yöntemde de ameliyata bir drenaj işlemi eklemek gerekir. Yöntemin teknik güçlüğü ve uygulamada istenilen sonuçların elde edilememesi nedeni ile kullanımı sınırlıdır. 24 -Proksimal gastrik vagotomi: Midenin korpus ve fundusundaki parietal hücre alanına giden tüm vagal lifler kesilir, antruma giden Laterjet sinirleri korunur. Bu şekilde antral staz veya drenaja bağlı çabuk boşalma, dumping sendromu, ishal, alkalen reflü gastrit gibi yan etkiler gözlenmez. Medikal vagotomi olarak da adlandırılır. -Ön seromyotomi ve arka trunkal vagotomi: Proksimal gastrik vagotominin teknik güçlüğü, eksik vagotomi olasılığının yüksekliği ve Laterjet sinirinin yaralanması olasılığındaki yükseklik sebebi ile Taylor tarafından ön seromyotomi ve arka trunkal vagotomi ameliyatı önerilmiştir. Teknik yönden daha kolay bir yöntemdir(2,61). A B C D ġekil 4-A-Standart Billroth I ameliyatı, B-Billroth II + Hoffmeister-Finsterer tipi anastomoz, C- Billroth II + Roux Y anastomoz, D-Billroth II+ Polya tipi anastomoz. 25 ġekil 5-A-Trunkal vagotomi, B-Selektif vagotomi, C-Proksimal gastrik vagotomi 26 iii)Kombine ameliyatlar:İki taraflı trunkal veya selektif vagotomi ameliyatı ile midenin gastrin salgılayan antrum kesiminin tümü ile çıkarıldığı ameliyatlara verilen isimdir. Amaç hidroklorik asit (HCl) salınımını kontrol eden 2 etkeni devre dışı bırakmaktır. Bu ameliyatlarda peptik ülserlerin %99’u iyileşir. Asit salınımı yüksek olan hastalarda tercih edilir(2). Komplike olmamış duodenal ülserlerin etyolojisinde H.P enfeksiyonu varlığı ve bunun eradikasyonu ile ülser tedavisi yaygın şekilde kabul görse de, halen duodenal ülser perforasyonları ile H.P enfeksiyonu arasında bir ilişki olup olmadığı tam olarak kanıtlanmamıştır(16). 2000 yılında Enders ve ark.’nın yaptığı bir çalışmada duodenal ülser perforasyonu sebebi ile basit kapama işlemi yapılan hastaların bir kısmına operasyon sonrası H.P eradikasyon tedavisi uygulanmış, bir kısmına da sadece proton pompa inhibitörleri ile asit supresyon tedavisi verilmiştir. 1 yıllık takip sonucunda H.P eradikasyon tedavisi uygulanan hastalarda %4.8, sadece asit azaltmaya yönelik tedavi uygulanan hastalarda ise %38.1 ülser nüksü saptanmıştır(60). Basit kapama ile onarılan duodenal ülser perforasyonu sonrasında, H.P eradikasyonu yapılan hastalarda saptanan düşük nüks ülser değerleri sonucunda basit kapama cerrahlar arasında popüler hale gelmiştir. Gelişen teknoloji ve laporoskopik cerrahi konusunda katedilen mesafe peptik ülser perforasyonlarının laparoskopik onarımını gündeme getirmiştir. Lau ve ark. ile Siu ve ark. yaptıkları çalışmalarda laparoskopik cerrahi ile açık cerrahi arasında mortalite, morbidite ve reoperasyon gereksinimleri açısından fark bulamamışlardır(11,12). Lau ve ark.’nın yaptığı çalışmada bir grupta hastalar dikiş materyali kullanılmadan, perforasyon odağına jelatin bir materyal tıkayıp üzerine fibrin yapıştırıcı sıkılarak opere edilmişlerdir. Bu da ameliyat süresi açık yöntemden daha uzun olan laparoskopik onarımın süresini kısaltmıştır. Bu çalışmada nazogastrik sonda ile drenaj süresinde, damar içi ilaçla tedavi süresinde, hastanede yatış ve normal diete geçme süresinde her iki grup arası anlamlı bir fark bulunmamış; ancak Siu ve ark.’nın yaptığı çalışmada ise hem hastanede kalış süresinde, hem ameliyat sonrası ağrı şiddetinde hem de normal yaşam aktivitesine dönüş süresinde laparoskopik yöntemin daha üstün olduğu 27 gösterilmiştir(11,12). Bu çalışmalar laparoskopik yöntemle operasyonun, açık yöntemlere göre minimal invaziv girişim üstünlüklerini taşıdığını göstermektedir ve cerrahlar için alternatif bir yöntem olarak kabul edilmiştir. II.7.FĠBRĠN BAZLI DOKU YAPIġTIRICILAR(FĠBRĠN GLUE) II.7.1.Tarihçe Fibrinojenin hemostaz amaçlı kullanımı ilk kez 1909 yılında Bergel tarafından bildirilmiştir. 1915 yılında Lippincot beyin cerrahisi operasyonlarında yine fibrin bazlı bu materyalleri kullanmıştır. 1940 yılında Young ve Medawar fibrinojeni periferik sinir onarımlarında yapıştırıcı olarak kullanmışlardır. 1944 yılında ilk kez Cronkite ve arkadaşları tarafınca, fibrinojen ve trombin deri greftlerinde doku yapıştırıcı olarak kullanılmışlardır. 1982 yılında Matras ve arkadaşları nöral anastomozlar için konsantre fibrinojen içeren fibrin yapıştırıcı kullanmışlardır. 1980’li yıllarda Gestring ve Lerner, Siedentop ve arkadaşları ile Spotnitz ve arkadaşları fibrin yapıştırıcılar içinde kullanılmak üzere, konsantre fibrinojen üretmek için farklı kimyasal ve kriyopresipitasyon metodları tanımlamışlardır. Bu yılları takiben cerrahi çalışmalarda yaygın bir şekilde denenen fibrin bazlı doku yapıştırıcıların, bu çalışmalardan toplanan verilerin analizleri sonucunda, 1998 yılında güvenli, efektif bir ürün olarak genel kullanımı kabul görmüştür(6,7). II.7.2.Etki Mekanizması Fibrin bazlı doku yapıştırıcılar iki farklı ürünün birbiri ile karıştırılması sonucu oluşur. İlk ürün saflaştırılmış-dondurulup kurutulmuş insan fibrinojeni ve faktör XIII, ikinci ürün ise insan veya sığır trombini, kalsiyum (FIV) ve antifibrinolitik olan aprotininden oluşur. Bu iki ana materyali birbirine karıştırdığımızda trombin fibrinojeni fibrin monomerlerine parçalar. Fibrin monomerleri hidrojen bağları ile birbirine bağlanarak fibril agregatları oluşturur ve bunu takiben kovalent bağlarla birbirine bağlanıp fibrin polimerlerini oluştururlar(pıhtılaşma-60 saniye) (6,8). 28 Bu oluşan fibrin polimerleri dokulara kovalent, hidrojen, elektrostatik bağlar veya mekanik kitlenme yoluyla bağlanır(6,8). Fibronektin, kollajen, trombositler ve megakaryositlere Fxıııa, fibroblastlara glikoprotein 2b-3a vasıtası ile yapışırlar. Bu doku kollajeni etrafında bir pıhtı ağı oluşumuna yol açar(3 dakika-3saat). Bundan sonraki 3.gün ile 18. gün arasında fibrinoliz işlemi oluşur ki, bu olayda ortaya çıkan yıkım ürünleri de fibroblast ve makrofajların yıkım alanına göçünü, bağ dokusu sentezini ve neovaskülarizasyonu tetikler (3.günden itibaren) (6,7,8,9). Bunu takiben bu bölgede bağ dokusu şeklinde nedbe gelişir (günler-haftalar). Bu da bize fibrinin yara iyileşmesindeki önemli rolünü açıklar. Fibrin yapıştırıcıların dört farklı kullanım aparatı mevcuttur. Bu aparatlar şırınga sistemi, sprey sistemi, endoskopik kullanım için tasarlanmış sistem ve fibrin glue içeren yamalardan oluşur. Kardiovasküler cerrahi, göğüs cerrahisi, gastrointestinal cerrahi, sinir cerrahisi, travmatoloji, plastik cerrahi gibi branşlarda kullanılır. ġekil 6-Fibrin yapıĢtırıcıların etki mekanizması. 29 III.GEREÇ VE YÖNTEM Bu deneysel çalışma İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü laboratuarında gerçekleştirildi. İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi etik kurulundan 28/01/2009 tarihinde alınan, 11 protokol numaralı izinle yapılan bu çalışmada, İ.Ü DETAE laboratuarından temin edilen, Wistar Albino cinsi, ağırlıkları 175 ile 236 gram (gr) arasında değişen 72 adet, dişi sıçan kullanıldı. Çalışmada duodenum perforasyonu oluşturulan sıçanlar, yapılan cerrahi onarım şekline göre, 24’er denekten oluşan 3 ana gruba ayrıldı. Birinci gruptaki deneklere sadece primer tamir ile, ikinci gruptaki deneklere primer tamir ve omentoplasti ile, üçüncü gruptaki deneklere de sadece fibrin yapıştırıcı (Tisseel,Eczacıbaşı-Baxter) ile onarım uygulandı. Bu 3 ana grup da 4., 7., 22. günlerde patlama basıncı ölçümü ve doku hidroksiprolin düzeyi tayini için 3’er alt gruba ayrıldı. Deneklerin bu şekilde alt gruplara ayrılmalarının sebebi yara iyileşmesinde ilk olgun kollajen sentezinin 72. saatte olması, kollejen sentezinin en yüksek düzeye ulaştığı dönemin 5-7. günler arasında olması ve yaradaki maturasyon evresinin başlangıç gününün 21. gün olarak belirlenmiş olmasıdır(65,66). Bu 3 ana grup içinde 6’şar adet sıçana perforasyon odağı oluşturulmadan ve duodenuma herhangi bir cerrahi travma yapılmadan, sadece eksploratif laparotomi uygulandı. Bu şekilde perforasyon oluşturulmayan ve duodenumları cerrahi travmaya maruz kalmayan sıçanların duodenumlarındaki hidroksiprolin değerlerinin saptanması ve bunun cerrahi onarım yapılan gruplardaki 30 sıçanlardan alınan örneklerle karşılaştırılması amaçlandı. Böylece 9 adet 6’şar sıçandan oluşan alt grup ve 4., 7., 22. günlerde bakılmak üzere 6’şar adet sıçandan oluşan 3 adet kontrol grubu oluşturuldu. Günümüzde yapılan çalışmalar sonucu duodenal ülser perforasyonlarında primer kapama yöntemlerini takiben uygulanan H.P eradikasyonu sonrasında nüks ülser düzeylerinin düşük bulunması ve perforasyon geçiren hastalarda bazal asit salınımı ile en yüksek asit salınımı arasında belirgin bir farklılık saptanmadığı için, çalışmada definitif cerrahi işlemler uygulanmamış ve operasyonlar kliniğimiz rutininde de kullanılan primer kapama yöntemleri ile gerçekleştirilmiştir(60,64). Ameliyat sonrası denekler her kafeste 6 hayvan olacak şekilde yerleştirildiler. Kontrol grubu hariç diğer tüm deneklere, ameliyat günü ve ameliyat gününü takip eden gün ağızdan su veya yem verilmedi. Bu süreçte sıçanlar, intraperitoneal yoldan günde 20ml/kg. olacak şekilde %10 Dextroz serum (Eczacıbaşı-Baxter,Türkiye) ile beslendiler. Ameliyat sonrası 2. gün deneklere ağızdan yem ve su verilmeye başlanarak, normal diyete geçildi. Deneklere, ait oldukları gruplara göre, operasyondan sonraki 4., 7., 22. günlerde, normal anestezi dozunun 4 katı olacak şekilde 20mg/kg diazepamın (Diazem ampul, Deva, Türkiye) intraperitoneal yoldan verilmesi ile sakrifikasyon uygulandı. Reeksplorasyonda onarılan perforasyon odağı bulunarak, proksimalden 4 santimetre (cm.), distalden 2 cm. sağlam kısım alacak şekilde rezeke edilerek batın dışına alındı. Rezeksiyon yapılırken perforasyon odağı ile çevre dokular arası yapışıklıkların açılmamasına özen gösterildi. Bu şekilde patlama basıncı ölçümü esnasında oluşabilecek hatalar engellendi. Patlama basıncı ölçüldükten sonra doku parçaları, onarım uygulanan alan çevresinde 1 cm. sağlam doku olacak şekilde iskeletize edildi ve laboratuara gönderilmek üzere saklama kaplarına konuldu. 31 III.1.AMELĠYAT TEKNĠĞĠ Sıçanlara 100 mg/kg ketamin (Ketalar, Eczacıbaşı İlaç San., Türkiye) ve 10 mg/kg Xylazin (Rompun ampul, Bayer, Almanya) intraperitoneal olarak verilerek anestezileri sağlandı. Anestezi derinliği kornea refleksi ve kuyruk kıstırma yöntemleri ile 15 dakikada bir kontrol edildi. Sıçanların batın traşlarını takiben ameliyat sahası povidon-iot ile silindi. Ameliyat sahası açıkta kalacak şekilde steril yeşil örtü ile örtülen sıçanların batınına, yapılan yaklaşık 4 cm.’lik median insizyon ile cilt, cilt altı ve faysal dokular geçilerek girildi. Eksplorasyon’da mide bulunup takip edilerek duodenuma ulaşıldı. Kontrol grubundaki denekler haricinde, standart olarak tüm deneklerin duodenumlarında (postpilorik alanda) 3 milimetre (mm) çaplı perforasyon odakları oluşturuldu. Bu odaklar duodenumun tüm katlarını içermekte idi ve tüm deneklerde duodenal içeriğin lümen dışına çıkışı gözlemlendi. Resim 1-Batın traĢı ve povidon-iot ile batının boyanması 32 Resim2-Batın eksplorasyonu ve duodenumun bulunması. Resim 3-Duodenum perforasyon odağı. Duodenum lümeninden çıkan gastrointestinal içeriğin temizlenmesini takiben perforasyon odakları ilk grupta 4-0 ipek sütür materyali vasıtası ile primer tamir edildi. İkinci grupta yine 4-0 ipek sütür materyali ile primer tamir ve omentoplasti 33 işlemi uygulandı. Son gruptaki sıçanlara ise yalnızca fibrin yapıştırıcı (Tisseel, Eczacıbaşı-Baxter, A.B.D) vasıtası ile onarım yapıldı. Bu onarım için 0.125cc/cm2 dozda fibrin yapıştırıcı kullanıldı. Kontrol grubundaki deneklere sadece eksploratif laparotomi uygulandı. Tamir işlemlerini takiben deneklerin batınları tek kat üzerinden 3-0 propilen dikiş materyali ile kapatıldı. Resim 4-Duodenum primer tamir iĢlemi. Resim 5-Duodenum primer tamir+omentoplasti iĢlemi 34 Resim 6-Fibrin glue ile tamir iĢlemi. III.2.PATLAMA BASINCI ÖLÇÜMÜ Sakrifiye edilen denekler 4.,7. ve 22. günlerde tekrar eksplore edildiler. Onarılmış perforasyon odakları bulunarak, bu odakların 4 cm. proksimal ve 2 cm. distalinden rezeksiyon uygulandı. Rezeksiyon uygulanırken onarılmış perforasyon odağı ile çevre dokular arası yapışıklıkların korunmasına özen gösterildi. Bu şekilde olabilecek yanlış ölçümlerin önüne geçildi. Çıkarılan parçanın duodenal ucu serbest olarak bağlandı, mide ucu ise daha önceden hazırlanan düzeneğe yerleştirilip bağlandı. Bu dokunun tamamı su dolu kabın içine batırılıp, 6ml/dk’lık sabit hızla, hava ile şişirilmeye başlandı. Suda hava kabarcıklarının görüldüğü basınç, patlama basıncı olarak kayıt edildi. Resim 7-Patlama basıncı ölçümü. 35 III.3.HĠDROKSĠPROLĠN DÜZEYĠ ÖLÇÜMÜ Patlama basıncı ölçümü işlemi tamamlandıktan sonra, alınan dokular onarım yapılan bölgenin etrafında 1 cm’lik sağlam doku kalacak şekilde, çepeçevre küçültüldü. Daha sonra bu dokular hassas tartıda tartılarak ağırlıkları 1 gr. olacak şekilde tekrar küçültülerek serum fizyolojik içerisinde -40C0 sıcaklıkta derin dondurucuda saklandılar. Saklanan dokular 120C0 sıcaklıkta (yüksek ısı) ve saf HCL (derişik asit) ile muamele yapılarak ekstrakte edildi. 5000 rpm’de 30 dakika santrifrüj edilerek çalışma materyali elde edildi. Elde edilen materyalde, HPLC ( high performance liquid cromotografi yöntemi) yöntemi ile, Shimadzu (made in japan) aleti vasıtasıyla Sistem Tıp Laboratuar Hizmetleri Sanayi ve Ticaret Limited Şirketi’nin Göztepe şubesinde, dokuda hidroksiprolin düzeyi tayin edildi. 36 IV.BULGULAR Bu çalışma 09/02/2009-05/03/2009 tarihleri arasında İstanbul Üniversitesi Hayvan deneyleri Yerel Etik Kuruluna yapılan başvuru sonucunda alınan onay ile yine İstanbul Üniversitesi Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü hayvan deneyi laboratuarında gerçekleştirilmiştir. Deney toplam 72 sıçan üzerinde yapılmıştır. Primer tamir yapılan sıçanlar grup I; primer tamir+omentoplasti uygulanan sıçanlar grup II ve fibrin yapıştırıcı uygulaması yapılanlar ise grup III olarak tanımlanmıştır. Ölçümler 4.gün, 7.gün ve 22.günde alınarak değişimler incelenmiştir. IV.1.HĠDROKSĠPROLĠN ÖLÇÜM DEĞERLERĠ Grup I olgularda; 4.gün hidroksiprolin ölçümleri çalışma grubu olgularında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı değerde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01). 7.gün çalışma ve kontrol gruplarının hidroksiprolin düzeyleri arasında anlamlı farklılık görülmemektedir (p>0,05). 22.gün hidroksiprolin düzeyleri çalışma grubu olgularında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05). Grup II olgularda; 4.gün hidroksiprolin ölçümleri çalışma grubu olgularında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı değerde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01). 7.günde de çalışma grubu olgularının hidroksiprolin düzeyleri kontrol 37 gruplarından anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05). 22.gün hidroksiprolin düzeyleri çalışma ve kontrol grubu olgularında anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05). Tablo 1: Hidroksiprolin ölçümlerinin 4.gün, 7.gün ve 22.gün ölçümlerinin çalıĢma ve kontrol gruplarına göre değerlendirmesi. HĠDROKSĠPROLĠN DÜZEYLERĠ (mg/L/gr.doku) GRUPLAR 4.gün 7.gün 22.gün Ort+SD (medyan) Ort+SD (medyan) Ort+SD (medyan) 305,66±22,07 268,2±108,5 (272) 215,3±256,6 (62,5) 208,3±18,53 (211,5) 24,5±10,9 (20,5) 0,004** 0,378 0,010* 295,5±126,5 (316,5) 582,7±232,7 (500,5) 63,16±35,5 ÇalıĢma (308,5) 122,0±34,73 Grup I Kontrol (136) + p ÇalıĢma (57) 122,0±34,73 Grup II 208,3±18,53 (211,5) 24,5±10,9 (20,5) 0,004** 0,004** 0,055 272,0±26,98 (301,5) 637,3±204,5 (561) 63,7±24,3 (64,5) 122,0±34,73 208,3±18,53 (211,5) 24,5±10,9 (20,5) 0,004** 0,008** Kontrol (136) + p ÇalıĢma Grup III Kontrol (136) + + p Mann Whitney U test 0,004** *p<0,05 38 Grup III olgularda; 4.gün hidroksiprolin ölçümleri çalışma grubu olgularında istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı olarak yüksek saptanmıştır (p<0,01). 7.gün çalışma grubu olgularının hidroksiprolin düzeyleri kontrol gruplarından anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05). 22.gün hidroksiprolin düzeyleri yine çalışma grubu olgularında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05). Hidroksiprolin Düzeyleri (Grup I)(mg/L/gr. doku) medyan 350 ** ** 300 250 200 Çalışma Kontrol 150 100 50 0 4.gün 7.gün 22.gün Grafik 1: Grup I olguların hidroksiprolin düzeyleri. 39 Hidroksiprolin Düzeyleri (Grup II)(mg/L/gr. doku) medyan 500 450 400 * 350 300 Çalışma 250 Kontrol 200 150 100 50 0 4.gün 7.gün 22.gün Grafik 2: Grup II olguların hidroksiprolin düzeyleri Hidroksiprolin Düzeyleri (Grup III)(mg/L/gr. doku) medyan 600 500 ** 400 ** Çalışma 300 Kontrol 200 ** 100 0 4.gün 7.gün 22.gün Grafik 3: Grup III olguların hidroksiprolin düzeyleri. 40 Grup I olgularda; 4.gün, 7.gün ve 22.gün hidroksiprolin düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01) (Tablo 2). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan alt gruplar arası değerlendirmelerde (Post Hoc değerlendirme); 4.gün hidroksiprolin ölçümleri 7.günden daha yüksek olarak saptanmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05). 4.gün hidroksiprolin düzeyleri ise 22.günden ileri düzeyde anlamlı olarak yüksek saptanmıştır (p<0,01). 7.güne göre 22.günde görülen düşüş ise ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 3). Grup II olgularda; 4.gün, 7.gün ve 22.gün hidroksiprolin düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01) (Tablo 2). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan Post Hoc değerlendirmelerde; 4.gün hidroksiprolin ölçümleri 7.günden daha düşük olarak saptanmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05). 4.gün hidroksiprolin düzeyleri ise 22.günden ileri düzeyde anlamlı yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01). 7.güne göre 22.günde görülen düşüş ise ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 3). Grup III olgularda; 4.gün, 7.gün ve 22.gün hidroksiprolin düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01) (Tablo 2). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan Post Hoc değerlendirmelerde; 4.gün hidroksiprolin ölçümleri 7.günden ileri düzeyde anlamlı olarak düşük saptanmıştır (p<0,01). 4.gün hidroksiprolin düzeyleri 22.günden ise ileri düzeyde anlamlı olarak yüksek saptanmıştır (p<0,01). 7.güne göre 22.günde görülen düşüş yine ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 3). 4.gün hidroksiprolin ölçümleri gruplar arası karşılaştırılmıştır. Grup I ile grup II’nin hidroksiprolin ölçümleri arasında anlamlı farklılık görülmezken (p>0,05), grup I olguların hidroksiprolin düzeyleri grup III’den anlamlı yüksek olarak saptanmıştır. 41 Tablo 2: Gruplarda günlere göre hidroksiprolin düzeylerinin değerlendirmesi HĠDROKSĠPROLĠN DÜZEYLERĠ (mg/L/gr.doku) GRUPLAR 4.gün 7.gün 22.gün ++ p Ort+SD (medyan) Ort+SD (medyan) 305,66±22,07 264,7±106,9 (262) Ort+SD (medyan) 58,66±19,05 (62,0) Grup I 0,003** (308,5) Grup II 353,3±49,19 (343) 582,7±232,7 (500,5) 63,16±35,5 (57) 0,001** Grup III 265,3±29,43 (259) 637,3±204,5 (561) 63,7±24,3 (64,5) 0,001** + + p + p p Grup I-Grup II 0,108 0,016* 0,936 Grup I-Grup III 0,024* 0,004** 0,749 Grup II-Grup III 0,004** 0,423 1,000 ++ Kruskal Wallis test *p<0,05 + Mann Whitney U test **p<0,01 Tablo 3: Hidroksiprolin düzeylerinin Post Hoc değerlendirmesi. 4.gün-7.gün 4.gün-22.gün 7.gün-22.gün + + + p p p Grup I 0,521 0,004** 0,004** Grup II 0,054 0,004** 0,004** Grup III 0,004** 0,004** 0,004** + Mann Whitney U test *p<0,05 **p<0,01 42 (p<0,05). Grup II olguların hidroksiprolin düzeyleri de grup III olgulardan ileri derecede anlamlı değerde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01)(Tablo 2). 7.gün hidroksiprolin ölçümleri gruplar arası karşılaştırılmıştır. Grup I’in hidroksiprolin ölçümleri Grup II’den anlamlı düzeyde düşük olarak saptanmıştır (p<0,05). Grup I olguların hidroksiprolin düzeyleri Grup III’den de ileri derecede anlamlı olarak düşük saptanmıştır (p<0,01). Grup II ile Grup III arasında ise anlamlı farklılık görülmemektedir (p>0,05)(Tablo 2). 22.gün hidroksiprolin ölçüm değerleri gruplar arasında karşılaştırıldığında, anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05)(Tablo 2). Hidroksiprolin Düzeyleri(mg/L/gr. doku) medyan 600 500 400 4.gün 7.gün 300 22.gün 200 100 0 Grup I Grup II Grup III Grafik 4: Grupların hidroksiprolin düzeyleri dağılımı 43 IV.2.PATLAMA BASINCI ÖLÇÜM DEĞERLERĠ Grup I olgularda; 4.gün, 7.gün ve 22.gün patlama basıncı düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01) (Tablo 4). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan Post Hoc değerlendirmelerde; 4.gün patlama basıncı ölçümleri 7.günden ileri derecede anlamlı düzeyde düşük olarak saptanmıştır (p<0,01). 4.gün hidroksiprolin düzeyleri 22.günden ileri derecede anlamlı düzeyde düşük olarak saptanmıştır (p<0,01). 7.güne göre 22.günde görülen artış da ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 5). Grup II olgularda; 4.gün, 7.gün ve 22.gün patlama basıncı düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01) (Tablo 4). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan Post Hoc değerlendirmelerde; 4.gün patlama basıncı ölçümleri 7.günden ileri derecede anlamlı düzeyde düşük olarak saptanmıştır (p<0,01). 4.gün hidroksiprolin düzeyleri 22.günden ileri derecede anlamlı olarak düşük saptanmıştır (p<0,01). 7.güne göre 22.günde görülen artış da ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 5). Grup III olgularda; 4.gün, 7.gün ve 22.gün patlama basıncı düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01) (Tablo 4). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan Post Hoc değerlendirmelerde; 4.gün patlama basıncı ölçümleri 7.günden ileri derecede anlamlı düzeyde düşük olarak saptanmıştır (p<0,01); 4.gün hidroksiprolin düzeyleri 22.günden ileri düzeyde anlamlı olarak düşük saptanmıştır (p<0,01). 7.güne göre 22.günde görülen artış da anlamlı bulunmuştur (p<0,05) (Tablo 5). 44 Tablo 4: Gruplarda günlere göre patlama basınçlarının değerlendirmesi. PATLAMA BASINCI DEĞERLERĠ (mmHg) GRUPLAR 4.gün 7.gün 22.gün ++ p Grup I Ort+SD (medyan) Ort+SD (medyan) Ort+SD (medyan) 73,3±12,11 (75) 236,6±21,6 (240) 296,7±8,16 (300) 84,16±9,17 (80) 265,83±31,05 (277,5) 300,0±0 Grup II 0,001** 0,001** (300) Grup III 37,50±6,12 (40) 257,5±37,17 (265,5) 285,0±36,74 (300) + + + p p p Grup I-Grup II 0,157 0,075 0,317 Grup I-Grup III 0,004** 0,292 0,902 Grup II-Grup III 0,003** 0,868 0,317 ++ Kruskal Wallis test *p<0,05 + Mann Whitney U test **p<0,01 Tablo 5: Patlama basıncı düzeylerinin Post Hoc değerlendirmesi 4.gün-7.gün 4.gün-22.gün 7.gün-22.gün + + + p p p Grup I 0,004** 0,003** 0,003** Grup II 0,004** 0,002** 0,002** Grup III 0,003** 0,003** 0,030* + Mann Whitney U test *p<0,05 **p<0,01 45 0,001** 4.gün patlama basıncı ölçümleri gruplar arası karşılaştırıldığında, Grup I ile Grup II’nin patlama basıncı ölçümleri arasında anlamlı farklılık görülmezken (p>0,05); Grup I olguların patlama basıncı düzeyleri Grup III’den ileri düzeyde anlamlı olarak yüksek saptanmıştır (p<0,01). Grup II patlama basıncı düzeyleri Grup III’den anlamlı yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01) (Tablo 4). 7.gün patlama basıncı ölçümleri gruplar arasında karşılaştırıldığında, Grup I ile Grup II, Grup I ile Grup III ve Grup II ile Grup III’ün patlama basıncı ölçümleri arasında anlamlı farklılık görülmemektedir (p>0,05, p>0,05, p>0,05)(Tablo 4). 22.gün patlama basıncı ölçümleri gruplar arasında karşılaştırıldığında, Grup I ile Grup II, Grup I ile Grup III ve Grup II ile Grup III’ün patlama basıncı ölçümleri arasında anlamlı farklılık görülmemektedir (p>0,05, p>0,05, p>0,05)(Tablo 4) Patlama Basıncı Ölçümleri(mmHg) medyan 300 250 200 4.gün 7.gün 150 22.gün 100 50 0 Grup I Grup II Grup III Grafik 5: Grupların patlama basıncı düzeyleri dağılımı 46 IV.3.ĠSTATĠSTĠKSEL ĠNCELEMELER Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra normal dağılım göstermeyen parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Kruskal Wallis test ve farklılığa neden olan grubun tespitinde ve iki gruba göre değerlendirmelerde ise Mann Whitney U test kullanıldı. Parametreler arası ilişkilerin değerlendirilmesinde Spearman’s korelasyon analizi kullanıldı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. 47 V.TARTIġMA Peptik ülser perforasyonu, peptik ülser hastalığı olan popülasyonun yaklaşık %5-11 kadarında görülen, nedeni tam olarak açıklanamamış bir komplikasyondur. Duodenum ülser perforasyonunun mide ülser perforasyonuna oranı yaklaşık 15/1 olup, gelişen tanı ve medikal tedavi yöntemlerine rağmen peptik ülserin en önemli komplikasyonlarından biri olan peptik ülser perforasyonu insidansında belirgin bir azalma saptanmadığı gözlemlenmiştir gibi, 20. yüzyılda 19. yüzyıla oranla artış (16,39,64) . Duodenal ülser perforasyonunun etyopatogenezi araştırıldığında, perforasyona sebep olan etmenlerin duodenal peptik ülser oluşumuna neden olan etmenlerden farklı olduğu belirtilmiştir. Matsukura ve ark. ile Thorkild ve ark.’nın yaptıkları çalışmalarda, H.P enfeksiyonunun akut ve kronik duodenal ülser oluşumunda önemli bir etken olduğu belirtilmiş ancak duodenal ülserlerde gelişen perforasyon komplikasyonunda etkisi olmadığı söylenmiştir. Her iki çalışmada da sigara içimi, NSAİİ ve steroid bazlı ilaçların kullanımı risk faktörü olarak belirtilmiştir(40,41). Akut stres ise peptik ülser perforasyonu etyolojisinde suçlanan diğer bir etkendir(44). Duodenal ülseri olan hastalarda bazal ve en yüksek asit salgıları artmıştır. Ancak çoğunda bu değerler normal topluma yakın değerdedir. Normal toplumdan farklı olarak mide pH düzeyleri normalden düşüktür ve bu hem gece hem de gündüz devam eder. Buna ek olarak yemek sonrası uzamış ve artmış asit salınımı da duodenal 48 ülserli hastalarda saptanmıştır(27). Duodenal ülser perforasyonu olan hastalarda bazal ve en yüksek asit sekresyonu oranları, perforasyon geçirmeyen hastalardan belirgin bir fark göstermemiştir(64). Bu da bize asitin aşırı salınımının duodenal ülser perforasyonu etyolojisinde önemli bir rolü olmadığını göstermiştir. Tarih boyunca Wangensteen, Bedfort-Tuner, Taylor, Fontaine, Berne-Donovan ve Crofts gibi araştırmacılar peptik ülser perforasyonlarında medikal tedavi yöntemini inceleyen çalışmalar yapmış ve başarılı sonuçlar yayınlamışlardır(14,16,17). Ancak günümüzde peptik ülser perforasyonlarının seçkin tedavisi cerrahi tedavi olarak kabul edilir. 19. yüzyılın sonlarından itibaren peptik ülser perforasyonlarının tedavisinde birçok yöntem tanımlanmıştır. Bu dönemde öncelikle perforasyon odağının tamirine yönelinmiş, ancak takiplerde hastaların %20’ye yakın kısmında tekrarlayan ülser ve buna bağlı yeni komplikasyonlar oluşması nedeni ile sadece perforasyon odağına yönelik değil ayrıca perforasyona neden olan ülserin tekrarını engellemek için ülserin tedavisine yönelik cerrahi işlemler tanımlanmıştır. H.P enfeksiyonunun tanımlanması ve bu bakteriye yönelik tedavilerin ülserin tekrarlamasını engellemedeki rolünün anlaşılması ile ‘’definitif ülser cerrahisi’’ dediğimiz bu ameliyatlar, duodenum ülser perforasyonu tedavisinde yavaş yavaş geçerliliklerini kaybetmişlerdir(2,14,17). 19. yüzyılın sonlarında Brodie, Claude Bernard ve Pavlov tarafınca deneysel olarak gerçekleştirilen vagotomi işlemi, 20. yüzyıl boyunca çeşitli cerrahlar tarafınca geliştirilmiş ve 1970 yılında Johnston, Wilkinson, Amdrup ve Jensen ‘’yüksek selektif vagotomi’’ işlemini tanımlamışlardır. Bu şekilde vagusun sadece midenin gövde ve fundus kısımlarına giden dalları bağlanmış, pilora giden dalları korunmuş ve hastalar vagotomi işleminin olası komplikasyonlarından korunmuşlardır. 1979 yılında da Taylor ‘’ön seromyotomi ve arka trunkal vagotomi’’ işlemini tanımlamıştır. Günümüzde duodenal ülser tedavisine yönelik uygulanan definitif cerrahi işlemlerin en önemlisi ‘’yüksek selektif vagotomi’’ ve ‘’ön seromyotomi ile arka trunkal vagotomi’’ işlemleridir(2,14). 49 1990’lı yıllardan itibaren laporoskopik cerrahi peptik ülser perforasyonlarının tedavisinde gündeme gelmiştir. Nathanson, Fletcher, Jones, Kavic, Oshima gibi cerrahlar duodenal ülser perforasyonunda laparoskopik onarım ve peritoneal tuvalet işlemini gerçekleştirmişlerdir. 1992 yılında Perissat ve ark. geniş bir duodenal ülser perforasyon odağını, laporoskopik ve endoskopik yöntemleri birlikte kullanarak onarmıştır(14,18). Laparoskopik ve endoskopik yöntemler kullanılarak yapılan onarımların hasta açısından avantajları bilinmesine rağmen olguların %2-5’inde onarılan perforasyon odağında yetersizlik bildirilmiştir(64). Fibrin bazlı doku yapıştırıcılar ilk kez 1909 yılında hemostatik ajan olarak Bergel tarafınca kullanılmıştır. Bunu takip eden yıllar boyunca yapılan çalışmalar sonucunda 1998 yılında güvenli ve faydalı bir ürün olarak genel kullanımı kabul görmüştür(6,7). Fibrin bazlı doku yapıştırıcılar 2 ana ürünün birbiri ile karıştırılması sonucu oluşur. İlk ürün saflaştırılıp, dondurulup kurutulmuş insan fibrinojeni ve faktör XIII, ikinci ürün ise trombin, faktör IV (kalsiyum) ve antifibrinolitik olan aprotininden oluşur. Bu iki ürünün birbiri ile karıştırılması sonucu çeşitli reaksiyonlardan sonra fibrin polimerleri oluşur. Bu polimerler çevre doku ile fibroblast, megakaryosit, trombositlere bağlanırlar. Bu şekilde doku kollajeni etrafında ağ oluştururlar. Bundan sonra, 3. günden itibaren fibrinoliz işlemi gerçekleşir ve bu yıkımdan ortaya çıkan ürünler makrofaj ve fibroblastların yıkım alanına göçünü tetikleyerek bağ dokusu oluşumunu ve neovaskülarizasyonu kuvvetlendirir. Bu olaylar bize fibrin bazlı doku yapıştırıcıların yara iyileşmesindeki önemli rolünü gösterir(6,7,8,9). Fibrinin yara iyileşmesindeki önemi Branstedt ve Olson tarafından gösterilmiştir. Bu araştırmacılar, granülasyon dokusu oluşumunda defibrinojenasyonun etkisini incelemişler ve fibrinin granülasyon dokusu ve normal yara iyileşmesi için gerekli olduğunu belirtmişlerdir(64). Hedelin ve ark. ise lokal fibrin uygulamasıyla yaradaki kollajen konsantrasyonunun arttığını göstermişlerdir(64). 50 hidroksiprolin değerlerini ölçerek GIS’de yara iyileşmesi temel olarak 3 safhadan oluşur. Bunlar, ‘’inflamasyon’’, ‘’proliferasyon-fibroplazi’’ ve ‘’olgunlaşma (remodeling)’’ fazlarıdır(68). Cerrahlar için en önemli olayların gerçekleştiği safha fibroplazi aşamasıdır. Özellikle, fibröz bir protein olan kollajen bu aşamada sentezlenir. Yaralanmadan sonraki 10 saat içinde, yara kollajen sentezinde artışa dair deliller gözlenir. 5 ile 7 gün içinde kollajen sentezi en yüksek düzeye ulaşır ve devamında kademeli olarak azalır. Yara iyileşmesinin son fazı olan olgunlaşma fazında ise kollajen yapımı ve yıkımı arasında bir denge oluşur. Yaralanmadan yaklaşık 3 hafta sonra kollajen yıkımı yapımından daha fazla olmaya başlar. Onarılan dokudaki kuvvet artışı kollajenin yapısal düzenlenmesinin bir sonucu olarak ortaya çıkar(66). Bu çalışmada da primer tamir yöntemi ile onarım yapılan grupta 4. günde, primer tamir ile omentoplasti ve fibrin glue ile tamir yapılan gruplarda da ameliyat sonrası 7. günde en yüksek kollajen yapım hızına ulaşılmıştır. Tüm gruplarda ameliyat sonrası 22. günde tedrici bir düşüş saptanmıştır. Hidroksiprolin sadece kollajen dokuda bulunan ve kollajen dokunun biyokimyasal tetkikinde kullanılan, suda eriyebilen bir aminoasittir. Elastin gibi diğer fibröz dokular önemli ölçüde hidroksiprolin içermedikleri için hidroksiprolinin dokudaki düzeyini belirlemek, kollajen yapım hızı hakkında relatif bir bilgi verir(67). Aoto, hepatik fibrozisde, karaciğer dokusundaki hidroksiprolin seviyesinin arttığını göstererek, kollajen doku oluşumu ile hidroksiprolin seviyesi arasındaki ilişkinin anlamını vurgulamıştır(67). Bu çalışmada da yara iyileşmesinin değerlendirilmesi için doku hidroksiprolin değerlerinden faydalanılmıştır. Hidroksiprolin sentezinin en yüksek değere ulaşma zamanı yazarlara göre farklılıklar göstermiştir. Irvin radyoaktif işaretleme yöntemi kullanarak kolon anastomozlarında hidroksiprolin düzeyi ölçmüş ve en yüksek değere 3.günde ulaşmıştır(68). Ahomen ise yaptığı çalışmada bu değere anastomozdan sonraki 10. günde ulaşmıştır(69). Scott ve ark. sıçanlarda yaptığı bir çalışmada linea alba üzerinde yapılan insizyondan alınan örneklerde en yüksek değere ameliyat sonrası 9. günde ulaşmıştır(70). Goodson ve ark. ise bu değere ameliyat sonrası 7. günde ulaşmıştır(71). 51 Bu çalışmada yapılan hidroksiprolin düzeyi tayininde primer kapama ile onarım yapılan grupta en yüksek hidroksiprolin ölçüm değerleri ameliyat sonrası 4. günde saptandı. Kontrol grupları ile karşılaştırma yapıldığında 4. ve 22.günlerdeki hidroksi prolin değerleri anlamlı bulundu (p<0.05). 7. günde ise kontrol grubu ile arasında anlamlı fark bulunamadı (p>0.05). Hidroksiprolin değerleri baz alınarak günlere göre yapılan karşılaştırmada ise 4. gün hidroksiprolin değerleri 7.günden yüksek olmasına rağmen, bu iki gün arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamadı (p>0.05). 4. ve 7. Günlerdeki hidroksiprolin değerleri 22. güne göre anlamlı yüksek bulundu (p<0.01, p<0.01). Bu sonuçlar primer tamir grubunda kollajen sentezinin ameliyat sonrası 4. günde en yüksek seviyeye ulaştığını, kollajen sentezinin en üst seviyede olmasının beklendiği 7. günde ise diğer gruplardan anlamlı olarak daha düşük seviyede kollajen sentezi olduğunu göstermektedir. Primer kapama ve omentoplasti yöntemi ile yapılan onarımın sonuçlarında ise 4. ve 7. günlerdeki hidroksiprolin düzeyleri kontrol gruplarına göre anlamlı düzeyde yüksek olarak saptandı (p<0.01 ve p<0.05). En yüksek hidroksiprolin düzeylerine 7. gün ulaşıldı. 22. gün değerlerinin ise kontrol grubu ile arasında anlamlı bir farklılık saptanmadı (p>0.05). Günlere göre yapılan karşılaştırmada ise 4. gün değerleri 7. günden düşük olmasına rağmen her iki grup arasında anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05). 4. ve 7. günlerdeki hidroksiprolin düzeyleri 22. güne göre anlamlı yüksek bulundu (p<0.01). Primer kapama ve omentoplasti işleminin yapıldığı deneklerde ameliyat sonrası 4. gün kollajen sentezi artmış, 7. gün ise en yüksek kollajen sentezi seviyesine ulaşmıştır. 7. gün kollajen sentezi seviyeleri fibrin yapıştırıcı ile onarım yapılan gruptan anlamlı farklılık göstermemektedir. Fibrin yapıştırıcı ile yapılan onarım sonuçlarında ise 4., 7., 22. günlerde doku hidroksiprolin değerleri kontrol gruplarına göre anlamlı düzeyde yüksek bulundu (p<0.01, p<0.05, p<0.05). En yüksek hidroksiprolin değerlerine, yine aynı primer kapatma ve omentoplasti işleminin yapıldığı gruptaki gibi 7. günde ulaşıldı. Günlere göre yapılan karşılaştırmada ise 4. gün hidroksiprolin değerleri 7. güne göre anlamlı 52 olarak düşük saptandı (p<0.01). 4. ve 7. günlerdeki değerler 22. güne göre anlamlı yüksek saptandı (p<0.01, p<0.01). Kaya ve ark. yaptığı çalışmada, sıçanlarda oluşturulan duodenum perforasyonunun tamiri sonrasında bakılan doku hidroksiprolin değerlerinde, primer tamir ve primer tamir ile omentoplasti yapılan grubun değerleri, fibrin yapıştırıcı ile onarım yapılan grubun değerlerinden anlamlı derecede düşük bulunmuştur(64). Bu çalışmada ise, sadece fibrin yapıştırıcı ile tamir yapılan grupların ameliyat sonrası 4. günde bakılan hidroksiprolin değerleri, primer tamir ve primer tamir ile omentoplasti yapılan gruplara göre anlamlı düzeyde düşük bulunmuştur (p<0.01 ve p<0.05). 7. gün sonuçlarına bakıldığında ise primer tamir yapılan grubun değerlerinin, fibrin yapıştırıcı ve primer tamir ile omentoplasti yapılan gruplardan anlamlı düzeyde düşük olduğu saptanmıştır (p<0.01, p<0.05). 22. gün sonuçlarında gruplar arası farklılık saptanmamıştır. Bu veriler ışığında bu çalışmada, Kaya ve arkadaşlarının yaptığı çalışmanın aksine, fibrin yapıştırıcı ile onarım yapılan sıçanların dokularında kollajen sentezinin 4. gün ölçümlerinde kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek ancak diğer onarım tiplerine göre anlamlı derecede düşük olduğu saptandı. Bu da bize fibrin glue ile tamir yapılan grupta 4. gün kollajen sentezinin başladığını ancak diğer gruplarla karşılaştırıldığında daha az olduğunu göstermektedir. 7. gün değerlerine bakılınca fibrin glue ile tamir uygulanan deneklerin doku kollajen sentezinde primer tamir uygulanan deneklere oranla anlamlı bir artış saptandı. Ancak bu değer primer tamir ve omentoplasti yapılan deneklerin değerlerinden anlamlı olarak farklı değildi. Bu sonuçtan anlaşılacağı üzere fibrin yapıştırıcı ile onarım yapılan grupta kollajen sentezi 7. gün, primer tamir ve omentoplasti yapılan grubun değerlerine ulaşmıştır. 22. gün değerlerinde ise fibrin yapıştırıcı ile onarım yapılan deneklerin doku kollajen sentezi kontrol grubuna oranla anlamlı yüksek olmasına rağmen diğer gruplarla karşılaştırıldığında anlamlı farklılık saptanmadı. Özer ve ark.’nın yaptığı çalışmada belirtildiği gibi gastrointestinal sistem yara iyileşmelerinde anastomozlardaki kollajen sentezi erken dönemde başlamasına rağmen (yaklaşık 12 saat), ilk 2-4 günde yaranın mekanik direnci giderek düşer. 53 Gastrointestinal sistemin çeşitli bölgelerinde farklı olmakla birlikte, genellikle yara direncinin %60’ını kaybeder. Bunun sebebi de kollajenaz enzim aktivitesinin bu dönemde yüksek olmasıdır. Genellikle 4. günden itibaren kollajen yıkımına oranla sentez artmaktadır. Yeniden yapılanma fazına giren yaradaki kollajenin yapısal düzenlemesi ile de yara direnci yükselmektedir(72). Bu çalışmada da yapılan patlama basıncı ölçümlerinde ameliyattan sonraki 4. günde bakılan değerler, her 3 grupta da 7. ve 22.gün değerlerine göre anlamlı düzeyde düşük bulundu (p<0.01, p<0.01). Gruplar arası yapılan karşılaştırmada ise primer tamir ile primer tamir ve omentoplasti yapılan gruplar arasında anlamlı bir fark saptanmazken (p>0.05), bu iki grubun değerleri fibrin yapıştırıcı ile onarım yapılan grubun değerlerine göre anlamlı düzeyde yüksek bulundu (p<0.05). Her 3 grubun 7. ve 22. gün sonuçlarına bakıldığında ise 3 grup arasında patlama basıncı değerleri açısından anlamlı bir fark saptanmazken (p>0.05), 7. gün değerleri 4. günden, 22.gün değerleri de 7. Günden anlamlı düzeyde yüksek bulundu. Bu sonuçlarla da, yapıştırıcı ile tamir yapılan grubun ameliyat sonrası 4. günde diğer gruplara oranla daha zayıf bir mekanik dirence sahip olduğu saptandı. Bu veriler ışığında çalışmada yaptığımız saptama, sadece fibrin yapıştırıcı ile onarım yapılan grupta, ameliyat sonrası erken dönemde yara iyileşmesinin diğer gruplara göre daha yavaş gerçekleştiğidir. 7. güne bakıldığında ise fibrin yapıştırıcı ile onarım yapılan grubun hidroksiprolin değerleri, kontrol gruplarına göre anlamlı düzeyde yükselmiş ve patlama basıncı değerleri diğer 2 grubun değerlerine ulaşmış ve hatta primer tamir grubunun önüne geçmiştir. Bu da bize sadece fibrin yapıştırıcı ile onarımın, ameliyat sonrası erken dönemde, klasik cerrahi yöntemlere nazaran daha yavaş bir iyileşme süreci başlattığı ancak yara iyileşmesinin proliferasyon fazında iyileşmenin hızlanarak diğer yöntemlerle benzer sonuçlar verdiği göstermiştir. 54 VI.SONUÇ Günümüzde gelişen teknoloji ve ilerleyen tıbbi tedavi yöntemleri ile peptik ülser hastalığı ilaç ile tedavi edilebilen bir hastalık halini almıştır. Ancak bu aşamada dahi peptik ülser hastalığının komplikasyonlarının görülme sıklığında azalma görülmemektedir. Bu komplikasyonlardan biri de peptik ülser perforasyonudur ve duodenumdaki peptik ülserlerin perforasyon sıklığı, midedeki peptik ülser perforasyonlarına göre çok daha fazladır. Günümüzde bu komplikasyon gerek konvansiyonel, gerekse laparoskopik cerrahi teknikleri ve endoskopik yöntemlerle tedavi edilmektedir. Bu çalışmada hem konvansiyonel, hem de laporoskopi ile endoskopik tedavi yöntemleri uygulanan hastalarda cerrahi tekniğin daha kolay uygulanabilmesi ve hastaların daha az cerrahi travmaya maruz kalmasını sağlamak için kullanılabilecek fibrin bazlı doku yapıştırıcıların yara iyileşmesi üzerindeki rolü incelendi. Çalışmanın sonucunda sadece fibrin yapıştırıcı ile onarım yapılan deneklerde, klasik cerrahi yöntemlerle onarım yapılan deneklerin örneklerine göre erken dönemde (4.gün) yara iyileşmesinin daha yavaş gerçekleştiği, hem hidroksiprolin değerlerinin düşüklüğü (doku kollajen sentez hızının göstergesi) hem de patlama basıncı değerlerinin düşüklüğü ile gözlemlendi. Yara iyileşmesinin 7. ve 22. günlerinde ise gerek kollajen sentezi düzeyleri, gerekse patlama basıncı ölçüm değerlerine bakıldığında klasik cerrahi yöntemlerin değerlerine yakın ve hatta primer kapatma yöntemine oranla daha iyi sonuçlar verdiği saptandı. Burdan çıkarılabilecek sonuca göre, fibrin yapıştırıcılar tek başına kullanıldığı zaman, klasik cerrahi 55 yöntemlere göre erken dönemde daha güvensizdir ve tek başına kullanılması düşünülmemelidir. Onarılan perforasyon odağındaki erken bir yetersizlik, hastaların morbidite ve mortalitelerinde anlamlı değişiklikler yapacağından, erken dönemde etkili olabilen, yeni jenerasyon fibrin yapıştırıcılara ihtiyaç olduğu kanısındayız. Ancak yara iyileşmesinin ilerleyen safhalarında diğer yöntemlerden çok farklı sonuçlar vermediği için, fibrin glue bu yöntemlere destek olması amacı ile yardımcı olarak kullanılması düşünülebilecek bir materyaldir. 56 VII.KAYNAKLAR 1. Ashley SW, Evoy D, Daly J.M. Mide.Ed Schwartz S., Principles of Surgery 7.basım, Baran Ofset Matbaacılık, Ankara, 2002;s:1201-34 2. Gökşen Y. Peptik Ülser ve Stres Gastriti. Ed Kalaycı G. Genel Cerrahi (cilt 2). Nobel Tıp Kitapevleri,İstanbul, 2002; s:973-1003. 3. Kalafat H.Peptik Ülserin Cerrahi Tedavisi.İ.Ü Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Gastrointestinal Sistem Hastalıkları Sempozyumu, İstanbul, 2001;s:119-31 4. Zittel TT, Jehle EC, Becker HD. Surgical management of peptic ulcer disease today-indication, technique and outcome. Langenbeck’s Arch Surg 2000;385:84-96 5. Lipof T, Shapiro D, Kozol R.A. Surgical perspectives in peptic ulcer disease and gastritis. World J Gastroenterology 2006;12:3248-52 6. Radosevich M, Goubran HA, Burnouf T. Fibrin Sealant:Scientific rationale, production methods, properties and current clinical use. Vox Sang 1997;72:133-43 7. Spotnitz W, Burks SG, Prabhau Roshan. Fibrin Based Adhesives and Hemostatic Agents.In Sierra D.H, Saltz R (eds). Surgical Adhesives and Sealants,Current Technology publication,Atlanta ,1996;s:77-112 57 and Applications. Technomic 8. Ryou M, Thompson CC. Tissue Adhesives:A Review. Tech Gastrointest Endosc 2006;8:33-7 9. Petersen B, Barkun A, Carpenter S, et al. Tissue adhesives and fibrin glues. Gastrointestinal Endoscopy 2004;60:327-33 10. Huang CS, Hess DT, Lichtenstein DR. Successful endoscopic management of postoperative GI fistule with fibrin glue injection:Report of two cases. Gastrointestinal Endoscopy 2004; 60:460-3 11. Lau W, Leung K, Kwong K. A randomised study comparing laparoscopic versus open repair of perforated peptic ulcer using suture or sutureless technique. Annals of Surgery 1996;224:131-8 12. Siu WT, Leong HT, Law BKB. Laparoscopic repair for perforated peptic ulcer. Annals of Surgery 2002;235:313-9 13. Sarıbeyoğlu K, Baca B, Kol E. Duodenal ülser perforasyonunda laparoskopik duodenorafi. Bakırköy Tıp Dergisi 2007;3:134-8 14. Lau W, Leow CK. History of perforated duodenal and gastric ulcers. World J. Surg 1997;21:890-6 15. Herrington JL. Historial aspects of gastric surgery.In Scott HW, Sawyers JL. (ed).Surgery of the Stomach,Duodenum and Small Intestine (2.edition). Blackwell Scientific publication, Boston, 1992;s:1-28 16. Menakuru SR. Current Management of Peptic Ulcer Perforations. Pak J Med Sci 2004; 20:157-163 17. Bedfort-Turner EW. Conservative treatment of duodenal ulcer. BMJ 1945; 1:457 18. Perissat J, Collet D, Edye M. Therapeutic laparoscopy. Endoscopy 1992; 24:138 58 19. Mouret P, Francois Y, Vignal J, Barth X. Laparoscopic treatment of perforated peptic ulcer. Br. J. Surg. 1990; 77:1006 20. Cadiere B, Dubail D, Bruyns J, Himpeors J. Laparoscopic treatment of perforated gastric ulcer. In The Society for Minimaly Invasıve Therapy, Forth International Meeting, 1992;1:62 21. Arıncı K. Sindirim Sistemi. Ed. Arıncı K., Elhan A. Anatomi (cilt 1). Set Ofset Ankara, 1995;s: 308-11 22. Skandalakis JE, Colborn GL, Weidman TA. Duodenumun cerrahi anatomisi. In Skandalakis JE (ed). Cerrahi Anatomi (Modern Cerrahinin Embriyolojik ve Anatomik Temelleri) (cilt2). Palme Yayıncılık, Ankara, 2008;s:800-8 23. Wood JD. Physiology of the enteric nervous system.In Johnson LR (ed). Physiology of the Gastrointestinal Tract. Raven pres, New York 1987;s:286-290 24. Skandalakis JE, Gray SW, Soria RE, Sorg JL, Rowe JS. Distribution of the vagus nevre to the stomach. Am Surg 1980;46:130-9 25. Skandalakis JE, Rowe JS, Gray SW, Androulakis JA. Identification of vagal structures at the esophageal hiatus. Surgery 1974;75:233-7 26. Skandalakis LJ, Donahue PE, Skandalakis JE. The vagus nevre and its vagaries. Surg Clin North Am 1993;73:769-84 27. Skandalakis JE, Colborn GL, Weidman TA. İnce barsakların histolojisi ve fizyolojisi.In. Skadalakis JE (ed). Cerrahi Anatomi (Modern Cerrahinin Embriyolojik ve Anatomik Temelleri) (cilt2). Palme Yayıncılık, Ankara 2008;s:818-21 59 28. Junqueira JC, Carneiro J, Kelley RO. Sindirim kanalı. Ed.Yener A. Temel Histoloji, 7.baskı. Barış Kitabevi, İstanbul ,1993;s:356-68 29. Taheri S, Ghatei MA, Bloom SR. Endocrinology of the gastrointestinal tract. In Besser GM, Thorner MO (eds). Comprehensive Clinical Endocrinology (3.edition). Mosby, Elsevier Science, 2002;s:453-71 30. Abbasoğlu O, Sayek İ. Peptik ülser. Ed. Sayek İ. Temel Cerrahi, 3.baskı. Güneş Kitabevi, Ankara, 2004;s:1132-41 31. Tiynak N,Aksoy F, Demiral G, Özçelik A., Şaban B. Perfore peptik ülser olgularında Helikobakter Pilori insidansı ve lansoprozol, klaritromisin, amoksisilin ile yapılan üçlü eradikasyon tedavi sonuçları. Akademik Gastroenteroloji Dergisi 2006;5:94-9 32. Enders KW, Lam YH, Sung JY, et al. Eradication of helicobacter pylori prevents recurrence of ulcer after simple closure of duodenal ulcer perforation. Ann Surg 2000;231:153-8 33. Graham DY, Lew GM, Klein PD, et al. Effect of treatment of Helicobacter pylori infection on the long-term recurrence of gastric or duodenal ulcer:a randomised, controlled study. Ann Intern Med 1992;116:705-8 34. Hosking SW, Ling TK., Chung SC, et al. Duodenal ulcer healing by eradication of Helicobacter pylori without anti-acid treatment: a randomised, controlled trial. Lancet 1994; 343:508-10 35. Uzunismail H. Peptik Ülser Hastalığı:Etyopatogenez, Semptomatoloji, Tanı ve Komplikasyonlar. İ.Ü Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Gastrointestinal Sistem Hastalıkları Sempozyumu, İstanbul 2001;s:105-12 60 36. Kuipers EJ, Thijs JC, Festen HP. The prevalance of Helicobacter pylori in peptic ulcer disease (review). Alimentary Pharmacologic Theraphy 1995;9(suppl 2):59-69 37. Soll AH.Peptic ulcer and its complications.In Feldman M, Scharschmidt B, Slesenger MH. (eds). SlesengerFordtran’s Gastrointestinal and Hepatic Disease:Pathophisiology, Diagnosis, Management.(6th edition).Saunders, Philadelphia, 1998;s:620-78 38. Soll AH, Isenberg J. Peptic ulcer disease:epidemiology, pathophysiology, clinical manifestations and diagnosis.In Drazen JM, Gill GN, Grigss RC, Kokko JP, Mandel GL, Powell DW, Schafer AI (eds).Goldman Bennett Cecil Textbook of Medicine.(21 th edition). Saunders, Philadelphia, 2000;6715 39.Hopkins RJ, Girardi RS, Tuney EA.Relationship between Helicobacter eradication and reduced duodenal and gastric ulcer recurrence:a review. Gastroenterology 1996;110:1244-52 40. Santander C, Gravalos RG, Gomez CA, Cantreo J, Pajares JM. Antimicrobial Therapy for Helicobacter pylori infection versus long term maintenance antisecration treatment in prevention of recurrent hemorrhage from peptic ulcer: Prospecive nonrandomised trial on 125 patients. Am J Gastroenterol 1996;91:1549-52 41. Friedman LS, Peterson WL.Peptic ulcer and related disorders. In Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, Wilson JD, Martin JB, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL (eds). Harrison’s Principles of Internal Medicine (14th edition). Mc Graw-Hill ,1998;s:1596-1616 42. Cecilie S. Trends in perforated peptic ulcer:Incidence, etiology, treatment and prognosis. World J. Surg 2000;24:277-83 61 43. Matsukura N, Onda M, Tokunaga A et al. Role of Helicobacter pylori infection in perforation of peptic ulcer: An age and Gender matched case control study. Journal of Clinical Gastronterology 1997; 25 (suppl 1):235-9 44. Andersen B, Jorgensen T, Bonnevie O, Grobaek M, Sorensen T. Smoking and alcohol intake as risk factors for bleeding and perforated peptic ulcers:A population-based cohort study. Epidemiology 2000;11:434-9 45. Sorbye H, Svanes K. The role of blood flow in gastric mucosal defense, damage, healing. Digestive Disease 1994;12:305-17 46. Kaunitz JD, Akiba Y. Gastroduodenal mucosal defense:Role of endogenous mediators. Current Opinion in Gastroenterology, 2004; 20:526-32 47. Işıkoğlu BH. Sıçanlarda oluşturulan duodenum perforasyonlarının tedavisinde klasik cerrahi teknikler ile doku yapıştırıcı uygulamasının (siyanoakrilat) karşılaştırılması. Tıpta uzmanlık tezi (deneysel çalışma), İstanbul 2005;s:7-8 48. Ertekin C. Akut Karın Hastalıkları. Ed. Kalaycı G.Genel Cerrahi (cilt 1). Nobel Tıp Kitapevleri,İstanbul, 2002; s:195-215 49. Broderick TJ, Matthews JB. Ülser Komplikasyonları.In Zinner M.J, Ashley S.W (eds). Abdominal operasyonlar. Nobel Tıp Kitapevleri, İstanbul 2008;s:353-75 50. Turan M, Şen M, Koyuncu A, Aydın C, Karadayı K, Canbay E. Yeni gelişmeler ışığında akut karın. Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2002;24:45-52 51. Çetin M, Demirpolat G, Bozkaya H,Elmas N. İatrojenik duodenal perforasyonun BT bulguları. Türk Tanısal ve Girişimsel Radyoloji Dergisi 2002;8:79-81 62 52. Zogo OP, Borson O, Garcia P, Gruner L, Valette PJ. Acute gastroduodenal peptic ulcer perforation: Contrast-enhaced and thin-section spiral CT findings in 10 patients. Abdominal Imaging 1999; 24:329-32 53. Fultz PJ, Skucas J, Weiss SL. CT in upper gastrointestinal tract perforations secondary to peptic ulcer disease. Gastrointestinal Radiology 1992 ;17:58 54. Ghekiere O, Lesnik A, Hoa D, Laffargue G, Uriot C, Taourel P. Value of Computed Tomography in the diagnosis of the cause of nontraumatic gastrointestinal tract perforation. J Comput Assist Tomogr 2007;31:16976 55. Charabaty-Pishvaian A, Al-Kawas F. Endoscopic treatment of duodenal perforation using a clipping device:Case report and review of the literature. Southern Medical Association 2004;97:190-3 56. Malkov IS, Zaynutdinov AM, Veliyev NA, Tagirov MR, Merrell RC. Laparoscopic and endoscopic management of perforated duodenal ulcers. J Am Coll Surg 2004;198:352-5 57. Boey J, Branicki FJ, Alagaratnam TT, et al. Proksimal gastric vagotomy(The preferred operation for perforations in acute duodenal ulcer). Ann Surg 1988;208:169-74 58. Tnaphiphat C, Tanprayoon T, Na-Thalang A. Surgical treatment of perforated duodenal ulcer:a prospective trial between simple closure and definitive surgery. Br J Surg 1985; 72:370-2 63 59. Hay JM, Lacaine F, Kohlman G, Fingerhut A. Immediate definitive surgery for perforated duodenal ulcer does not increase operative mortality:a prospective controlled trial. World J Surg 1988;12:705-8 60. Enders KW, Lam YH, Sung JJY, et al. Eradication of Helicobacter pylori prevents recurrence of ulcer after simple closure of duodenal ulcer perforation. Ann Surg 2000;231:153-8 61. Skandalakis JE, Colborn GL, Weidman TA, et al. Mide.In. Skandalakis J.E (eds). Cerrahi Anatomi (Modern Cerrahinin Embriyolojik ve Anatomik Temelleri) (cilt1). Palme Yayıncılık Ankara ,2008;s:691-788 62. Erbil Y. Yara İyileşmesi. Ed. Kalaycı G. Genel Cerrahi (cilt 1). Nobel Tıp Kitapevleri,İstanbul, 2002; s:51-60 63. Cohen IK, Diegelmann RF, Yager DR,Wornum IL, Graham MF, Crossland MC.Yara Bakımı ve Yara İyileşmesi.In Schwartz S (ed). Principles of Surgery (7.baskı).Baran Ofset Matbaacılık, Ankara ,2002; s:269-301 64. Kaya C, Demir U, Coşkun H, Kalyoncu A, et al. Duodenum perforasyonlarında basit kapama ve omentoplasti, basit kapama ve fibrin yapıştırıcıyla onarım yöntemlerinin karşılaştırılması:deneysel çalışma. Ulusal Travma Dergisi 2004;10:11-16 65. Kılıçoğlu B, Kılıçoğlu SS, Eren VÇ. Gastrointestinal sistemde yara iyileşmesi. Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi dergisi 2005;12:67-76 66. Hüner T. Deneysel kolon anastomozu modelinde oluşturulan iskemi reperfüzyon hasarı üzerine etil pirüvatın etkisi. Tıpta Uzmanlık Tezi(deneysel çalışma), Ankara ,2006;s:18-20 64 67. Tolu A, Akkuş MA, Gökçe Ö, İlhan N. Yapışıklık önlenmesinde kullanılan maddelerin yara iyileşmesine etkileri. Türkiye Klinikleri Tıp Bilimleri Araştırma Dergisi 1990;8:487-90 68. Irvin T, Goligher JC, Johnston D. A randomised prospective clinical trial of single layer or two layer inverting intestinal anastomoses. Br. J. Surg, 1973;60(suppl 6):457-60 69. Jiborn H, Ahomen J, Zederfeldt B. Healing of experimental colonic anastomoses. Am J Surg 1978; 135:333-40 70. Scott PG, Chambers M, Johnson BW, Williams T. Experimental wound healing:Increased breaking strenght and collagen synthetic activity in abdominal fascial wounds healing with secondary closure of the skin. Br J Surg 1985;72 (suppl 10):777-9 71. Goodson WH III, Lopez-Sarmiento A, Jensen JA, West J, Granja-Mena L, Chavez-Estrella J. The influence of a brief preoperative illness on postoperative healing. Ann Surg 1987; 205:250-5 72. Özer Ö. Omega 3 yağ asitlerinin kolon anastomozundaki yara iyileşmesi üzerine etkisi. Tıpta uzmanlık tezi (deneysel çalışma) Ankara, 2006; s:17-18 65
