Untitled

HARRISON
Endokrinoloji
Editörler
Anthony S. Fauci, md
Chief, Laboratory of Immunoregulation;
Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases,
National Institutes of Health, Bethesda
Dennis L. Kasper, md
William Ellery Channing Professor of Medicine, Professor of
Microbiology and Molecular Genetics, Harvard Medical School;
Director, Channing Laboratory, Department of Medicine,
Brigham and Women’s Hospital, Boston
Eugene Braunwald, md
Distinguished Hersey Professor of Medicine,
Harvard Medical School; Chairman, TIMI Study Group,
Brigham and Women’s Hospital, Boston
Stephen L. Hauser, md
Robert A. Fishman Distinguished Professor and Chairman,
Department of Neurology, University of California, San Francisco
J. Larry Jameson, md, PhD
Dan L. Longo, md
Scientific Director, National Institute on Aging,
National Institutes of Health,
Bethesda and Baltimore
Joseph Loscalzo, md, PhD
Hersey Professor of Theory and Practice of Medicine,
Harvard Medical School; Chairman, Department of Medicine;
Physician-in-Chief, Brigham and Women’s Hospital, Boston
Professor of Medicine;
Vice President for Medical Affairs
and Lewis Landsberg Dean,
Northwestern University Feinberg
School of Medicine, Chicago
HARRISON
Endokrinoloji
Editör
J. Larry Jameson, MD, PhD
Professor of Medicine;
Vice President for Medical Affairs and Lewis Landsberg Dean,
Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago
Çeviri Editörü
Doç. Dr. Teoman Akçay
Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Pediatrik Endokrinoloji Bölümü
NOBEL TIP KİTABEVLERİ
© 2013 NOBEL TIP KİTABEVLERİ
HARRISON Endokrinoloji
Çeviri Editörü:
Doç. Dr. Teoman Akçay
ISBN: 978-975-420-932-7
Harrison’s Endocrinology, Second Edition
J. Larry Jameson, MD, PhD
ISBN: 978-0-07-174144-6
© Mc Graw Hill
Bu kitabın Türkçeye çeviri hakkı © Mc Graw Hill tarafından Nobel Tıp Kitabevleri Ltd.Şti’ne verilmiştir. 5846 ve 2936 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri yasası gereği herhangi bir bölümü, resmi veya yazısı,
yazarların ve yayınlayıcısının yazılı izni alınmadan tekrarlanamaz, basılamaz, kopyası çıkarılamaz, fotokopisi alınamaz veya kopya anlamı taşıyabilecek hiçbir işlem yapılamaz.
Düzenleme:
Nobel Tıp Kitabevleri - Hakkı Çakır
Kapak:
Hakkı Çakır
Baskı /Cilt:
Nobel Matbaacılık, Hadımköy - İSTANBUL
NOBEL TIP KİTABEVLERİ LTD. ŞTİ.
ÇAPA
Millet Cad. No:111 Çapa-İstanbul
Tel: (0212) 632 83 33
Fax: (0212) 587 02 17
CERRAHPAŞA
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Karşısı
Park içi Cerrahpaşa-İstanbul
Tel: (0212) 586 17 58
KADIKÖY
Rıhtım Cad. Derya İş Merkezi No: 7
Kadıköy-İstanbul
Tel: (0216) 336 60 08
ANKARA
Sağlık Sokak No:17/C Çankaya (Sıhhiye)
Tel: (0312) 434 10 87
ANTALYA
Meltem Mahallesi Dumlupınar Bulvarı
Başkent Sit. B Blok. No: 4 Meltem-Antalya
Tel: (0242) 238 15 55
BURSA
Uludağ Üniversitesi Görükle Kampüsü
Kampüs AVM No: 7 Nilüfer-Bursa
Tel: (0224) 224 60 21
ELAZIĞ
Yahya Kemal Cad. Üniversite Mah. No: 36/B
Tel: (0424) 233 43 43
SAMSUN
Ulugazi Mah. 19 Mayıs Bulvarı 16/6
Tel: (0362) 435 08 03
İÇİNDEKİLER
12 Menopoza Geçiş ve Postmenopozal
Yazarlar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VII
Önsöz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IX
1 Endokrinolojinin Esasları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
13 Hirsutizm ve Virilizasyon . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216
J. Larry Jameson
HİPOFİZ, TİROİD VE
ADRENAL HASTALIKLARI
Ön Hipofiz ve Hipotalamus Hastalıkları. . . . . . . 16
Shlomo Melmed, J. Larry Jameson
3
Nörohipofiz Hastalıkları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
Gary L. Robertson
4
Tiroid Bezi Hastalıkları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
Shlomo Melmed, J. Larry Jameson
5
Adrenal Korteks Hastalıkları. . . . . . . . . . . . . . . . . 99
Gordon H. Williams, Robert G. Dluhy
6
DİABETES MELLİTUS, OBEZİTE,
LİPOPROTEİN METABOLİZMASI
16 Obezitenin Biyolojisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242
Feokromositoma. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
Hartmut P. H. Neumann
Robert F. Kushner
18 Metabolik Sendrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259
Robert H. Eckel
19 Diabetes Mellitus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267
Alvin C. Powers
20 Hipoglisemi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314
7
Cinsel Gelişim Bozuklukları. . . . . . . . . . . . . . . . 144
John C. Achermann, J. Larry Jameson
8
Testis ve Erkek Üreme Sistemi Bozuklukları. . . 156
Shalender Bhasin, J. Larry Jameson
9
Testis Kanseri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180
Robert J. Motzer, George J. Bosl
Philip E. Cryer
21 Lipoprotein Metabolizması Bozuklukları. . . . . 323
Daniel J. Rader, Helen H. Hobbs
KISIM IV
MULTİPL ENDOKRİN SİSTEMLERİ
ETKİLEYEN HASTALIKLAR
Kontrasepsiyon. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186
Janet E. Hall
22 Gastrointestinal Traktus ve Pankreasın
11 Menstrüel Bozukluklar ve Pelvik Ağrı. . . . . . . . 201
Jeffrey S. Flier, Eleftheria Maratos-Flier
17 Obezitenin Değerlendirilmesi ve Tedavisi. . . . . 251
10 Kadın Üreme Sistemi: İnfertilite ve
Kevin T. McVary
KISIM III
REPRODÜKTİF ENDOKRİNOLOJİ
Robert C. Young
15 Cinsel Fonksiyon Bozukluğu. . . . . . . . . . . . . . . . 232
KISIM II
David A. Ehrmann
14 Jinekolojik Maligniteler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222
KISIM I
2
Hormon Tedavisi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
JoAnn E. Manson, Shari S. Bassuk
Janet E. Hall
V
Endokrin Tümörleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348
Robert T. Jensen
İçindekiler
VI
23 Multipl Endokrin Neoplaziler ve
27 Paratiroid Bezi Hastalıkları. . . . . . . . . . . . . . . . . 411
Otoimmün Endokrinopatiler . . . . . . . . . . . . . . . 367
Camilo Jimenez, Robert F. Gagel
24 Endokrin Neoplastik Hastalıklar . . . . . . . . . . . . 379
KISIM V
J. Larry Jameson
25 Sağlık ve Hastalıkta Kemik Mineral
Metabolizması. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348
F. Richard Bringhurst, Marie B. Demay,
Stephen M. Krane, Henry M. Kronenberg
26 Hiperkalsemi ve Hipokalsemiye
28 Osteoporoz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443
Robert Lindsay, Felicia Cosman
29 Paget Hastalığı ve Kemiğin Diğer
KEMİK VE KALSİYUM
METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI
John T. Potts, Jr.
Yaklaşım. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 406
Sundeep Khosla
Displazileri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 462
Murray J. Favus, Tamara J. Vokes
Ekler
Klinik Önemi Olan Laboratuar Değerleri. . . . . 475
Alexander Kratz, Michael A. Pesce, Daniel J. Fink
Gözden Geçirme ve Kendini Değerlendirme. . . . . 491
Charles Wiener, Gerald Bloomfield,
Cynthia D. Brown, Joshua Schiffer, Adam Spivak
İndeks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525
YAZARLAR
John C. Achermann, MD
Lecturer in Endocrinology, UCL Institute of Child Health,
University College, London, United Kingdom [7]
David A. Ehrmann, MD
Professor of Medicine; Associate Director, University of
Chicago General Clinical Research Center, Chicago [13]
Shari S. Bassuk, ScD
Epidemiologist, Division of Preventive Medicine,
Brigham and Women’s Hospital, Boston [12]
Murray J. Favus, MD
Professor of Medicine, Interim Head, Endocrine Section;
Director, Bone Section, University of Chicago Pritzker School
of Medicine, Chicago [29]
Shalender Bhasin, MD
Chief and Professor, Department of Endocrinology,
Diabetes, & Nutrition, Boston University, Boston [8]
Daniel J. Fink,† MD, MPH
Associate Professor of Clinical Pathology, College of Physicians
and Surgeons, Columbia University, New York [Appendix]
Gerald Bloomfield, MD, MPH
Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins
University School of Medicine, Baltimore [Review and SelfAssessment]
Jeffrey S. Flier, MD
Caroline Shields Walker Professor of Medicine,
Harvard Medical School; Dean of the Faculty of Medicine,
Harvard School of Medicine, Boston [16]
George J. Bosl, MD
Chairman, Department of Medicine, Memorial SloanKettering Cancer Center; Professor of Medicine, Joan and
Sanford I. Weill Medical College of Cornell University, New
York [9]
Robert F. Gagel, MD
Professor of Medicine and Head, Division of Internal Medicine,
University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston [23]
Janet E. Hall, MD
Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School;
Associate Physician, Massachusetts General Hospital, Boston
[10, 11]
F. Richard Bringhurst, MD
Senior Vice President for Medicine and Research
Management, Massachusetts General Hospital; Associate
Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston [25]
Helen H. Hobbs, MD
Investigator, Howard Hughes Medical Institute; Professor of
Internal Medicine and Molecular Genetics, University of Texas
Southwestern Medical Center, Dallas [21]
Cynthia D. Brown, MD
Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins
University School of Medicine, Baltimore [Review and SelfAssessment]
J. Larry Jameson, MD, PhD
Professor of Medicine; Vice President for Medical Affairs and
Lewis Landsberg Dean, Northwestern University Feinberg
School of Medicine, Chicago [1, 2, 4, 7, 8, 24]
Felicia Cosman, MD
Associate Professor of Clinical Medicine, Columbia University
College of Physicians and Surgeons; Medical Director, Clinical
Research Center, Helen Hayes Hospital, West Haverstraw,
New York [28]
Robert T. Jensen, MD
Chief, Digestive Diseases Branch, National Institute of
Diabetes, Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of
Health, Bethesda [22]
Philip E. Cryer, MD
Irene E. and Michael M. Karl Professor of Endocrinology and
Metabolism in Medicine, Washington University, St. Louis [20]
Camilo Jimenez, MD
Assistant Professor, Department of Endocrine Neoplasia &
Hormonal Disorders, The University of Texas MD Cancer
Center, Houston [23]
Marie B. Demay, MD
Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School;
Associate Physician, Massachusetts General Hospital, Boston
[25]
Sundeep Khosla, MD
Professor of Medicine and Physiology, Mayo Clinic College of
Medicine, Rochester [26]
Robert G. Dluhy, MD
Program Director, Fellowship in Endocrinology; Professor of
Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical
School; Associate Editor, New England Journal of Medicine,
Boston [5]
Stephen M. Krane, MD
Persis, Cyrus and Marlow B. Harrison Distinguished Professor
of Medicine, Harvard Medical School, Massachusetts General
Hospital, Boston [25]
Robert H. Eckel, MD
Professor of Medicine, Division of Endocrinology,
Metabolism and Diabetes, Division of Cardiology; Professor
of Physiology and Biophysics; Charles A. Boettcher II Chair
in Atherosclerosis; Program Director, Adult General Clinical
Research Center, University of Colorado at Denver and Health
Sciences Center; Director, Lipid Clinic, University Hospital,
Aurora [18]
Alexander Kratz, MD, PhD, MPH
Assistant Professor of Clinical Pathology, Columbia University
College of Physicians and Surgeons; Associate Director,
Core Laboratory, Columbia University Medical Center,
New York-Presbyterian Hospital; Director,
Allen Pavilion Laboratory, New York [Appendix]
VII
VIII
Yazarlar
Henry M. Kronenberg, MD
Chief, Endocrine Unit, Massachusetts General Hospital;
Professor of Medicine, Harvard Medical School,
Boston [25]
John T. Potts, Jr., MD
Jackson Distinguished Professor of Clinical Medicine, Harvard
Medical School; Director of Research and Physician-in-Chief
Emeritus, Massachusetts General Hospital, Charlestown [27]
Robert F. Kushner, MD
Professor of Medicine, Northwestern University Feinberg
School of Medicine, Chicago [17]
Alvin C. Powers, MD
Joe C. Davis Chair in Biomedical Science; Professor of
Medicine, Molecular Physiology and Biophysics;
Director, Vanderbilt Diabetes Research and Training Center;
Director, Vanderbilt Diabetes Center, Nashville [19]
Robert Lindsay, MD, PhD
Professor of Clinical Medicine, Columbia University College
of Physicians and Surgeons; Chief, Internal Medicine, Helen
Hayes Hospital, West Havershaw, New York [28]
JoAnn E. Manson, MD, DrPH
Professor of Medicine and the Elizabeth Fay Brigham
Professor of Women’s Health, Harvard Medical School; Chief,
Division of Preventive Medicine, Brigham and Women’s
Hospital, Boston [12]
Eleftheria Maratos-Flier, MD
Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School;
Chief, Obesity Section, Joslin Diabetes Center,
Boston [16]
Kevin T. McVary, MD
Associate Professor of Urology, Northwestern University
Feinberg School of Medicine, Chicago [15]
Shlomo Melmed, MD
Senior Vice President, Academic Affairs; Associate Dean,
Cedars Sinai Medical Center, David Geffen School of
Medicine at UCLA, Los Angeles [2]
Robert J. Motzer, MD
Attending Physician, Department of Medicine, Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center; Professor of Medicine,
Weill Medical College of Cornell University,
New York [9]
Hartmut P. H. Neumann, MD
Head, Section Preventative Medicine, Department of
Nephrology and General Medicine, Albert-LudwigsUniversity of Freiburg, Germany [6]
Michael A. Pesce, PhD
Clinical Professor of Pathology, Columbia University College
of Physicians and Surgeons; Director of Specialty Laboratory,
New York Presbyterian Hospital, Columbia University
Medical Center, New York [Appendix]
Daniel J. Rader, MD
Cooper-McClure Professor of Medicine, University of
Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia [21]
Gary L. Robertson, MD
Emeritus Professor of Medicine, Northwestern University
Feinberg School of Medicine, Chicago [3]
Joshua Schiffer, MD
Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins
University School of Medicine, Baltimore
[Review and Self-Assessment]
Adam Spivak, MD
Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins
University School of Medicine, Baltimore
[Review and Self-Assessment]
Tamara J. Vokes, MD
Associate Professor, Section of Endocrinology, University of
Chicago, Chicago [29]
Anthony P. Weetman, MD, DSc
Professor of Medicine and Dean of the School of Medicine
and Biomedical Sciences, University of Sheffield, Sheffield,
United Kingdom [4]
Charles Wiener, MD
Professor of Medicine and Physiology; Vice Chair,
Department of Medicine; Director, Osler Medical Training
Program, The Johns Hopkins University School of Medicine,
Baltimore [Review and Self-Assessment]
Gordon H. Williams, MD
Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief,
Cardiovascular Endocrinology Section, Brigham and Women’s
Hospital, Boston [5]
Robert C. Young, MD
Chancellor, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia [14]
ÖNSÖZ
Harrison’s Principes of Internal Medicine’nin yazarları bu
kitabı içeriği ve boyutuna hürmetin yanı sıra giderek sayıları artan Harrison’s kitaplarının da (Harrison’s Manual
of Medicine, Harrison’s Online ve Harrison’s Practice) atası
olma niteliği nedeniyle “Ana Kitap” olarak tanımlamaktadırlar. Bu kitap (Harrison’s Endocrinology, ikinci baskı)
Ana Kitap’ın en son yavrularından olup endokrinoloji
disiplinin alt bölümlerinin bir derlemesidir.
Okuyucularımız sürekli olarak “Harrison’s”un alt
bölümlerindeki materyalin çok kapsamlı olduğundan
bahsederler. Amacımız bu bilgileri okuyucuya daha derli
toplu ve kullanılabilir bir şekilde sunabilmekti. Konular
daha odaklanmış olduğundan, metnin ve tabloların genişletilmesi ile materyalin sunumunu artırmak mümkün
oldu. Şekillerde büyük değişiklikler yapıldı. Güncellemeye ek olarak, bilgisayar teknolojisi ile grafikler yeniden
çizildi. İlave bir eğitim materyali sağlamak için kitabın
sonuna Soru & Cevaplar eklendi.
Endokrin hastalıkların klinik bulguları genellikle
eksik ya da fazla olabilen hormonların fizyolojik rolleri
değerlendirilerek açıklanabilmektedir. Bu nedenle, hormonların etkilerinin ve feedback (geri bildirim) kontrollerinin doğru bir şekilde anlaşılması hekimin mantıklı bir
klinik yaklaşım ve tedavi kararı verebilmesini sağlar. Bu
kitabın ilk bölümü olan “Endokrinolojinin Esasları”nda
sistemler bu şekilde gözden geçirilmiştir. Patofizyoloji ve
klinik tedavinin bütünlüğü, Harrison’un önemli bir özelliğidir ve bütün bölümlerinde bu özelliğe rastlanacaktır.
Kitap endokrinolojinin fizyolojik temellerini yansıtan 5
ana kısma ayrılmıştır: (I) Hipofizer, Tiroid ve Adrenal
Hastalıklar; (II) Reprodüktif Endokrinoloji; (III) Diabetes Mellitus, Obezite ve Lipoprotein Metabolizması; (IV)
Multipl Endokrin Sistemleri Etkileyen Bozukluklar: (V)
Kemik ve Kalsiyum Metabolizması.
Harrison’s Endocrinology klasik bir organizasyona
sahip olmakla birlikte, okuyucular her bir bölümdeki
konuları okudukça güncel bilimsel ilerlemelerin de yansıtıldığını hissedeceklerdir. Genetik ve moleküler biyoloji sahasındaki dramatik ilerlemelere ek olarak, özellikle
diyabet ve osteoporoz ile ilgili çok sayıda yeni ilacın geliştirilmesi, endokrinoloji bilimini dönüştürmeye devam
etmektedir. Diyabet, obezite, hipotiroidi, osteoporoz ve
polikistik over sendromu gibi yaygın hastalıklar ile ilgili
çok sayıda klinik çalışmalar, tıbbi karar verme ve tedavi
ile ilgili güçlü kanıtlar sunmaktadırlar. Endokrinolojideki bu hızlı değişmeler tıp eğitimi görenler için oldukça
heyecan vericidir ve klinisyenlerin bilgilerini sürekli olarak güncellemeleri gerektiğine işaret etmektedir.
Web tabanlı dergilere ve veritabanlarına ulaşmanın
önemi ortadadır. Ancak bu göz korkutucu bilgi yığını
içinden bir sentez yapmak ve konuların özünü okuyucuya sunmak, deneyimli bir ekibin işidir. Bu nedenle editörler olarak dünyada kendi alanında söz sahibi olan bu
kitabın yazarlarına şükranlarımızı bir borç biliriz. Bu kitabın hazırlanmasında bize yardımcı olan Emily Cowan’a
mü teşekkiriz. McGraw-Hill’deki meslektaşlarımız sağlık
konusundaki yeni yayınlarına devam etmektedirler. Bu
yeni ürün Jim Shanadan tarafından mükemmelleştirilmiş ve Kim Davis tarafından kusursuz bir şekilde üretilmiştir.
Umarız bu kitap sürekli tıp eğitimini başarmada sizin
ve hastalarınız için yararlı olur.
J. Larry Jameson, MD, PhD
IX
ÇEVİRİ EDİTÖRÜNÜN ÖNSÖZÜ
İç Hastalıklarının temel klasikleri arasında yer alan
Harrison Endokrinoloji’ 2. baskısının Türkçe çevirisini Türk Tıbbı’na kazandırmanın kıvancını yaşıyoruz.
Titizlikle gerçekleştirilen bu çeviride mümkün olduğu
ölçüde akıcı ve anlaşılır bir Türkçe kullanmaya gayret edildi. Ancak tıbbi jargona yerleşmiş bazı Latince
ve İngilizce sözcükleri olduğu gibi bıraktık. Bunların
zaten kitabın okur kitlesi tarafından anlaşılmasında
bir sorun olmayacağını düşünüyoruz. Kitap daha çok
erişkin endokrinoloji ile uğraşan hekimlere hitap etmekle birlikte, pediatrik endokrinoloji ve jinekoloji ile
uğraşan hekimlerin de yararlanacaklarını düşünmek-
teyiz. Genetik bilimindeki gelişmelere paralel olarak
endokrinoloji bilimi de ilerlemektedir. Kitabın büyük
çoğunluğu birinci baskı ile benzer olmakla birlikte, tanımlanan yeni genlere ve mekanizmalara yer verilmiş
ve yeni klinik çalışmaların ışığında tanı ve tedavi kılavuzlarında birtakım önemli değişiklikler yapılmıştır.
Başta Ersal Bingöl ve kitabın mizanpajını büyük bir titizlikle yürüten Hakkı Çakır olmak üzere tüm Nobel
Tıp Kitabevleri çalışanlarına ve çeviride emeği geçen
tüm arkadaşlarıma katkılarından dolayı teşekkür eder,
meslektaşlarıma ve tıp öğrencilerine yararlı olmasını
dilerim.
Doç. Dr. Teoman Akçay
Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Pediatrik Endokrinoloji Bölümü
XI
ÇEVİRENLER
ÇEVİRİ EDİTÖRÜ
Doç. Dr. Teoman Akçay
Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Pediatrik Endokrinoloji Bölümü
ÇEVİRENLER
Yard. Doç. Dr. Ahmet Çorak
Marmara Üniversitesi, Diş Hekimliği Fakültesi
Temel Tıp Bilimleri, Fizyoloji Bilim Dalı
Yard. Doç. Dr. Korkut Ulucan
Üsküdar Üniversitesi, Muhendislik ve
Doğa Bilimleri Fakültesi,
Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü
Op. Dr. Serhat Mutlu
Özel Nisa Hastanesi,
Ortopedi ve Travmatoloji Kliniği
Op. Dr. Olcay Güler
Uzm. Dr. Zerrin Önal
T.C. Sağlık Bakanlığı Kanuni Sultan Süleyman Eğitim
ve Araştırma Hastanesi,
Çocuk Gastroenteroloji ve Hepatoloji Kliniği
Uzm. Dr. Arzu Akçay
T.C. Sağlık Bakanlığı Kanuni Sultan Süleyman Eğitim
ve Araştırma Hastanesi,
Çocuk Hematoloji-Onkoloji Kliniği
Uzm. Dr. Şehkar Oktay
Marmara Üniversitesi, Diş Hekimliği Fakültesi
Temel Tıp Bilimleri, Biyokimya Bilim Dalı
Özel Nisa Hastanesi,
Ortopedi ve Travmatoloji Kliniği
Op. Dr. Orkunt Ayaz
Op. Dr. Harun Mutlu
Op. Dr. Oğuzhan Parlakkılıç
T.C. S.B. Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
Ortopedi ve Travmatoloji Kliniği
Doç. Dr. Tülay Güran
T.C. Sağlık Bakanlığı Marmara Üniversitesi,
Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
Çocuk Endokrinoloji ve Diyabet Bilim Dalı
Uzm. Dr. Hasan Önal
T.C. Sağlık Bakanlığı Kanuni Sultan Süleyman Eğitim
ve Araştırma Hastanesi,
Çocuk Metabolizma Kliniği
Özel Medical Park Hastanesi, Üroloji Kliniği
Özel Medical Park Hastanesi, Üroloji Kliniği
Op. Dr. Özgür Akbayır
T.C. Sağlık Bakanlığı Kanuni Sultan Süleyman Eğitim
ve Araştırma Hastanesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum
Kliniği
Op. Dr. Ali Abdülrezzak
T.C. Sağlık Bakanlığı Gemerek Devlet Hastanesi,
Genel Cerrahi Kliniği
XIII
BÖLÜM 1
ENDOKRİNOLOJİNİN ESASLARI
J. Larry Jameson
Çeviri: Yard. Doç. Dr. Ahmet Çorak




Endokrinolojinin Sahası . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Hormonların Özellikleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Hormonlar ve Reseptör Aileleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Hormon Sentezi ve İşlenmesi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Hormon Sekresyonu, Transportu ve Degradasyonu. . . . . . . . . . .
Hormonların Reseptörler Üzerinden Etkileri. . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Membran Reseptörleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Nükleer Reseptörler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Hormonların Fonksiyonları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Büyüme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
2
2
3
4
5
5
7
8
8



Endokrin hastalıkların yönetimi için aracılı metabolizma, üreme fizyolojisi, kemik metabolizması ve
büyüme gibi birbirinden farklı alanların kavranması
gereklidir. Bundan dolayı, endokrinoloji pratiği, hormon sekresyonu, etkisi ve geribildirim (feedback)
kontrol sistemlerinin esaslarının yapısının anlaşılmasına bağlıdır. Endokrin sistem başlıca hormon
konsantrasyonlarının ölçülmesi ile değerlendirilir ve
klinisyene değerli tanısal bilgiler sağlar. Doğru tanı
konulduğu takdirde, endokrin sisteme ait çoğu hastalık etkili bir şekilde tedavi edilebilmektedir. Endokrin
eksiklik durumları fizyolojik hormon replasmanı ile
tedavi edilmektedir; genellikle benign glandüler adenomlardan kaynaklanan hormon fazlalığı durumları
ise tümörlerin cerrahi olarak çıkarılmaları ile veya
tıbbi olarak hormon düzeylerinin düşürülmeleri ile
tedavi edilmektedir.
Homeostazın Sürdürülmesi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Üreme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Hormonal Düzenleyici Feedback Sistemler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Parakrin ve Otokrin Kontrol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Hormonal Ritimler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Endokrin Hastalıkların Patolojik Mekanizmaları. . . . . . . . . . . . . . 10
Hormon Fazlalığının Nedenleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Hormon Eksikliğinin Nedenleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Hormon Direnci. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Önerilen Kaynaklar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
geribildirim mekanizmalarla fizyolojik süreçleri düzenleyen dinamik bir faaliyeti tarif eder.
Tıptaki diğer bölümlerin aksine, endokrinolojiyi kesin anatomik çizgilerle tanımlamak olanaksızdır. Klasik
endokrin bezler (hipofiz, tiroid, paratiroid, pankreatik
adacık hücreleri, adrenal ve gonadlar), diğer organlar
ile sinir sistemi, hormonlar, sitokinler ve büyüme faktörleri aracılığıyla yaygın bir şekilde iletişim kurarlar.
Beyin, geleneksel sinaptik fonksiyonlarının yanı sıra,
nöroendokrinoloji disiplini içerisinde bulunan çok sayıda peptid hormonları da üretir. Merkezi sinir sistemi
(MSS), hipotalamik salgılatıcı (releasing) faktörlerin
üretimi sayesinde, hipofiz hormon sekresyonu üzerinde en önemli düzenleyici role sahiptir (Bölüm 2).
Periferik sinir sistemi adrenal medullayı ve pankreatik
adacık hormon üretimini düzenler. İmmün ve endokrin sistemler de birbiri ile iç içedir. Bir adrenal glukokortikoid olan kortizol, güçlü bir immünosüpresandır.
Sitokinlerin ve interlökinlerin (IL’ler) hipofiz, adrenal,
tiroid ve gonadlar üzerinde önemli etkileri vardır. Otoimmün tiroid hastalığı ve tip 1 diabetes mellitus gibi sık
karşılaşılan endokrin hastalıklar, immün disregülasyon
nedeniyle ortaya çıkar. Poliglandüler yetersizlik, Addison hastalığı ve lenfositik hipofizit gibi daha nadir hastalıkların da immünolojik bir temeli vardır.
Diğer bilim dallarındaki fizyolojik süreçlerde de
hormonların önemli rolleri olabilir. Örneğin, hor-
ENDOKRİNOLOJİNİN SAHASI
Endokrinoloji bilim dalı, endokrin bezlerin çalışması
ve ürettikleri hormonlar ile ilgilenir. Endokrin terimi,
dışarı sekrete edilen (egzokrin) veya gastrointestinal
sistem gibi lümene sekrete edilen hormonların etkisine karşılık, içeri sekrete edilen (endokrin) hormonları
tanımlamak için Starling tarafından ortaya atılmıştır.
Hormon terimi, hücresel yanıtları ortaya çıkaran ve
1
2
BÖLÜM 1
Endokrinolojinin Esasları
monların kardiyovasküler sistemdeki kan basıncı, intravasküler volüm ve periferik direncin sürdürülmesinde önemli rolleri vardır. Katekolamin, anjiotensin
II, endotelin ve nitrik oksit gibi vazoaktif maddeler,
diğer dokulardaki çeşitli rollerinin yanı sıra vasküler
tonusun dinamik değişikliklerinde de yer alırlar. Kalp,
klasik endokrin tarzda etki ederek uzak hedef organda
(böbrek) natriüreze neden olan atriyal natriüretik peptidin önemli bir kaynağıdır. Geleneksel bir hormon
olan eritropoietin, böbrekte yapılır ve kemik iliğinde
eritropoezi uyarır. Böbreğin de renin-anjiotensin sisteminde (Bölüm 5) önemli bir rolü vardır ve paratiroid
hormon (PTH), mineralokortikoidler ve vazopressin
gibi bazı hormonların primer hedef organıdır. Gastrointestinal sistem kolesistokinin, ghrelin, gastrin,
sekretin ve vazoaktif intestinal peptid gibi şaşırtıcı sayıda peptid hormonları üretir. Karsinoid ve adacık tümörleri bu hormonlardan aşırı miktarda salgılayarak
spesifik klinik sendromlara yol açabilirler (Bölüm 22).
Bu gastrointestinal hormonların çoğu aynı zamanda
MSS’de de üretilirler, ancak bunların fonksiyonları iyi
anlaşılmış değildir. İnhibin, ghrelin ve leptin gibi yeni
hormonlar keşfedildikçe, bunların fonksiyonel rolleri
daha iyi anlaşılacaktır.
Hormon reseptörlerinin nitelendirilmesi sıklıkla
endokrin olmayan disiplinlerde, faktörler ile olan beklenilmedik ilişkileri ortaya çıkarır. Örneğin büyüme
hormonu (GH) reseptörü, sitokin reseptör ailesinin
bir üyesidir. Birçok peptid hormonun etkisine aracılık
eden G protein-coupled reseptörler (GPCR’ler), görme, koku ve nörotransmisyon gibi çok çeşitli fizyolojik süreçte yer alırlar.
HORMONLARIN ÖZELLİKLERİ
Hormonlar beş majör sınıfta incelenebilir: (1) dopamin, katekolamin ve tiroid hormonu gibi amino
asit türevleri; (2) gonadotropin-salgılatıcı hormon
(GnRH), tirotiropin salgılatıcı hormon (TRH), somatostatin ve vazopressin gibi küçük nöropeptidler; (3) insülin, lüteinizan hormon (LHRH) ve klasik endokrin
bezler tarafından üretilen PTH gibi büyük proteinler;
(4) kolesterol-bazlı prekürsörlerden üretilen kortizol
ve östrojen gibi steroid hormonlar; (5) retinoidler (vitamin A) ve vitamin D gibi vitamin türevleri. Çoğunluğu lokal etki gösteren çeşitli peptid büyüme faktörleri hormonlar ile ortak etkiye sahiptirler. Kural olarak,
amino asit türevleri ve peptid hormonlar, hücre yüzeyi
membran reseptörleri ile etkileşirler. Steroidler, tiroid
hormonları, vitamin D ve retinoidler yağda çözünürler ve hücreiçi nükleer reseptörler ile etkileşirler.
HORMONLAR VE RESEPTÖR AİLELERİ
Birçok hormon ve reseptör, yapısal benzerliklerini yansıtan aileler şeklinde gruplandırılabilir (Tablo 1-1). Bu
ailelerin evrimi hormon etkisinin farklı, ancak oldukça
seçici yolaklarını yansıtır. Bu ilişkilerin tanınması bir
hormon veya reseptörden elde edilen bilgilerin diğer
aile üyeleri için de genelleştirilmesine izin verir.
Tiroid stimülan hormon (TSH), folikül stimülan
hormon (FSH), LH ve insan koryonik gonadotropini (hCG) içeren glikoprotein hormon ailesi, ilişkili
hormonların birçok özelliğini gösterir. Glikoprotein
hormonlar, α subunitleri ortak olan heterodimerlerdir; β subunitleri farklıdır ve spesifik biyolojik etkilere
sahiptirler. β-subunitlerin genel üç boyutlu yapısının
benzer olması, protein konformasyonunu kısıtlayan
korumalı disülfid bağlarının lokalizasyonunu yansıtır.
β-subunitinin birçok türün geninden klonlanması, bu
ailenin ortak bir ata genden geldiğini ve muhtemelen
gen duplikasyonu ve sonrasındaki ayrılma sonucu yeni
biyolojik fonksiyonlar geliştirdiğini düşündürmektedir.
Hormon aileleri genişlediğinde ve ayrıldığında,
yeni biyolojik fonksiyonların ortaya çıkması için beraberinde reseptörleri de gelişmelidir. Örneğin ilişkili
GPCR’lerin her biri glikoprotein hormonlardan birisi
için gelişmişlerdir. Bu reseptörler yapısal olarak benzerdir ve her biri Gsα sinyalizasyon yolağına birleşmiştir. Bununla birlikte, hormon bağlanmasında minimal
örtüşmeler vardır. Örneğin TSH, TSH reseptörüne
yüksek spesifite ile bağlanır, ancak düşük düzeyde LH
veya FSH reseptörü ile de etkileşir. Hormonların başka reseptörlerle bu çapraz reaktivitesi bir takım fizyolojik sonuçları da beraberinde getirir. Hamilelik sırasındaki çok yüksek hCG düzeyleri TSH reseptörünü
stimüle eder ve tiroid hormon düzeylerini yükseltir.
Özellikle proteinlerin prekürsör formları açısından
karşılaştırıldıklarında, insülin, insülin-benzeri büyüme faktörü (IGF) I ve IGF-II’in benzer yapılara sahip
oldukları dikkati çeker. Glikoprotein hormonlarda
görülen yüksek dereceli spesifitenin aksine, insülin/
IGF ailesi üyeleri arasında orta dereceli çapraz geçiş
(cross-talk) vardır. Bazı tümörler tarafından (örn. sarkomlar) aşırı miktarda üretilen IGF-II prekürsörleri,
insülin ve IGF-I reseptörlerine kısmen bağlandıklarından hipoglisemiye yol açabilirler (Bölüm 27). İnsülinin yüksek konsantrasyonlarının IGF-I reseptörlerine bağlanması, ağır insülin direncinde görülen klinik
belirtilerin bir kısmını açıklayabilir.
Reseptör çapraz geçişi için başka bir önemli bir
örnek, PTH ve paratiroid hormon ile ilişkili peptid
(PTHrP) arasında görülen ilişkidir (Bölüm 27). PTH
paratiroid bezinde üretilirken, PTHrP çeşitli tümörler tarafından ve gelişme süresince yüksek düzeyde
eksprese edilir (Bölüm 24). Bu hormonların özellik-
6
Sitokin/GH/PRL
G protein–coupled
Yedi transmembran
İnsulin/IGF-I
Tirozin kinaz
BÖLÜM 1
Aktivin/MIS/BMP
TGF-β Serin kinaz
Büyüme faktörü
Tirozin kinaz
Endokrinolojinin Esasları
Membran
JAK/STAT
G protein
PKA, PKC
Smadlar
Ras/Raf
MAPK
Nükleus
Hedef gen
ŞEKİL 1-1
Membran reseptörü sinyalizasyonu. MAPK, mitojen-aktive protein kinaz; PKA, -C, protein kinaz A, C;
TGF, transforme edici büyüme faktörü. Diğer kısaltmalar için metne bakınız.
dığı bölgeyi içerir ve GTP’yi GDP’ye hidrolize eder. βγ
subunitleri sıkıca bağlıdırlar ve α subunitinin aktivitesini olduğu kadar kendi etki oluşturucu sinyal yolaklarını da modüle ederler. G protein aktivitesi GTP
hidrolizi ve α ve βγ subunitleri arasındaki dinamik etkileşimlerden oluşan bir siklus tarafından regüle edilir. Reseptöre hormonun bağlanması GDP’nin ayrışmasına neden olarak, Gα’nın GTP’ye bağlanmasına ve
βγ kompleksinden ayrılmasına yol açar. Bu durumda
Gα subuniti aktive olur ve adenilat siklaz ve fosfolipaz
C gibi enzimler ile sinyal transdüksiyonuna aracılık
eder. GTP’nin GDP’ye hidrolizi, βγ subunitlerinin yeniden birleşmesini sağlar ve yeniden inaktif duruma
geçişi sağlar. Aşağıda da belirtildiği gibi, G protein
mutasyonlarına veya reseptörlerde oluşan ve G proteinleri ile etkileşimleri değiştiren mutasyonlara bağlı
olarak çeşitli endokrinopatiler ortaya çıkar.
Ga subunitinin bir düzineden fazla izoformu vardır. Gsa ikinci haberciyi (siklik AMP) oluşturan bir
enzim olan adenilat siklazı stimüle ederken, Gia inhibe ederek, protein kinaz A’nın aktivasyonuna yol açar
(Tablo 1-1). Gq subunitleri fosfolipaz C ile birleşerek
diacilgliserol ve inositol trifosfat oluşturması protein
kinaz C’nin aktivasyonuna ve intraselüler kalsiyumun
salınımına yol açar.
Tirozin kinaz reseptörleri insülin ve IGF-I, epidermal
büyüme faktörü (EGF), sinir büyüme faktörü, trombosit kökenli büyüme faktörü ve fibroblast büyüme faktörü gibi çeşitli büyüme faktörleri için sinyal gönderirler.
Sisteinden zengin ekstrasellüler ligand bağlama bölgeleri (domain) büyüme faktörü bağlanma bölgelerini içerirler. Ligand bağlanmasından sonra bu sınıf reseptörler
otofosforilizasyona uğrayarak Shc ve insülin reseptör
substrat 1-4 gibi intrasellüler adaptör proteinlerle etkileşimi indüklerler. İnsülin reseptörü örneğinde, RafRas-MAPK ve Akt/protein kinaz B yolları gibi multipl
kinazlar aktive olur. Tirozin kinaz reseptörleri hücre
büyümesinde ve farklılaşmasında ve aynı zamanda intermediyer metabolizmada belirgin rol oynarlar.
GH ve PRL reseptörleri sitokin reseptör ailesine aittir. Tirozin kinaz reseptörleri ile benzer şekilde, ligand
bağlanması intrasellüler kinazlara-sinyal transdüksiyon ve transkripsiyon aktivatörü (STAT) ailesinin
üyelerini fosforilize eden Janus kinazları (JAK)- reseptör bağlanmasını ve ayrıca başka sinyal yollarını
da (Ras, PI3-K, MAPK) indükler. Aktive olmuş STAT
proteinleri nükleusa transloke olur ve hedef genlerin
ekspresyonunu stimüle eder.
Serin kinaz reseptörleri aktivinlerin, transforme edici büyüme faktörü β’nin, mülleryen-inhibe edici substansın (MiS, aynı zamanda anti-mülleryen hormon,
AMH, olarak da bilinir) ve kemik morfojenik proteinlerin etkilerine aracılık eder. Bu reseptör ailesi (tip I ve
tip II subunitleri içerir) sinyallerini smadlar (Caenorhabditis elegans sma + mammalian mad terimlerinin
birleşimi) olarak adlandırılan proteinler aracılığıyla
iletirler. STAT proteinleri gibi smadlar da reseptör
sinyallerini iletmek ve transkripsiyon faktörleri olarak etki göstermek şeklinde iki rol sergilerler. Büyüme
faktörlerinin pleomorfik etkileri, bunların primer olarak lokal (parakrin veya otokrin) şekilde etki ettiğini
gösterir. Aktivin ve bu ailenin diğer üyelerini bağlayan
follistatin gibi bağlayıcı proteinler, büyüme faktörlerini
inaktive ederler ve dağılmalarını kısıtlarlar.
NÜKLEER RESEPTÖRLER
Heterodimer
Reseptörler
TR, VDR, RAR, PPAR
Orphan
Reseptörler
SF-1, DAX-1, HNF4α
Ligandlar
DNA yanıt
elemanları
Gen ekspresyonu
Ligand koaktivatör
bağlanmasını indükler
Ligand korepresörleri ayırır ve
koaktivatör bağlanmasını indükler
Aktive
Yapısal aktivatör veya
represör bağlanması
Aktive
Aktive
Sessiz
–
+
Hormon
–
+
Hormon
Bazal
ŞEKİL 1-2
Nükleer reseptör sinyalizasyonu. ER, östrojen reseptörü; AR, androjen reseptörü; PR, progesteron reseptörü;
GR, glukokortikoid reseptörü; TR, tiroid hormon reseptörü; VDR, vitamin D reseptörü; RAR, retinoik asit reseptörü;
–
+
Reseptör
PPAR, peroksizom proliferatör aktive reseptör; SF-1, steroidojenik faktör-1; DAX, doza duyarlı seks-reversal; konjenital adrenal hipoplazi, X-kromozom; HNF4α, hepatik nükleer faktör 4α.
Endokrinolojinin Esasları
Homodimer Steroid
Reseptörler
ER, AR, PR, GR
7
BÖLÜM 1
Nükleer reseptör ailesi yaklaşık 100 üyeye kadar artmıştır ve bunların çoğu, eğer varsa tanımlanmayı bekleyen
ligandları nedeniyle orphan (yetim) reseptörler olarak
sınıflanmaktadır (Şekil 1-2). Nükleer reseptörlerin
çoğu ligandlarının özelliğine göre sınıflanırlar. Bütün
nükleer reseptörler sonuçta gen transkripsiyonunu artırıcı veya azaltıcı rol oynarlar, ancak bazıları (örn. glukokortikoid reseptörleri) primer olarak sitoplazmada
bulunurken, bazıları (örn. tiroid hormon reseptörleri)
daima nükleusta lokalizedir. Sitoplazmada lokalize olan
reseptörler ligandı bağladıktan sonra nükleusa transloke olurlar. Bazı nükleer reseptörlerin (örn. glukokortikoid, östrojen) sinyal ileti yolaklarını aktive ederek veya
baskılayarak, membran ve nükleer reseptörler arasındaki geçiş (cross-talk) için bir mekanizmaya da neden
olduğunu gösteren kanıtlar giderek güçlenmektedir.
Nükleer reseptörlerin yapısı X-ışını kristallografi
gibi yöntemlerle ayrıntılı olarak incelenmiştir. İki zinc
finger (çinko parmak) içeren DNA bağlama domaini hedef genlerde spesifik DNA tanıma sekanslarına
bağlanır. Nükleer reseptörlerin çoğu DNA’ya dimerler
şeklinde bağlanır. Bu nedenle, her monomer yarı alan
(half-site) olarak tanımlanan bağımsız bir DNA motifini tanır. Glukokortikoid, östrojen, progesteron ve
androjen reseptörleri gibi steroid reseptörleri DNA’ya
homodimerler şeklinde bağlanır. Bu iki katlı simetri ile
uygun olarak DNA tanıma yarı alanları palindromiktir. Tiroid, retinoid, PPAR ve D vitamini reseptörleri
DNA’ya tercihen heterodimerler şeklinde ve retinoid
X reseptörleri (RXR) ile kombinasyon halinde bağlanırlar. Bunların DNA yan alanları doğrudan tekrarlar
halinde düzenlenmiştir. DNA zincirleri için reseptör
spesifitesi (1) yarı alan sekansı (2) yarı-alanların oryantasyonu (palindromik, doğrudan tekrar) (3) yarıalanlar arası boşluklar ile belirlenir. Örneğin D vitamini, tiroid ve retinoid reseptörler benzer tekrarlanan
yarı-alanları (TAAGTCA) tanırlar, ancak bu DNA tekrarları sırasıyla üç, dört ve beş nükleotid aralıklıdır.
Karboksi-terminal hormon bağlama domainini
transkripsiyonel kontrole aracılık eder. Tiroid hormon reseptörü (TR) ve retinoik asid reseptörü (RAR)
gibi tip II reseptörler için, ko-represör proteinler ligand ve sessiz gen transkripsiyonu yokluğunda reseptöre bağlanırlar. Hormon bağlanması ko-represörlerin
salınımını tetikleyerek ve transkripsiyonu stimüle
eden koaktivatörleri güçlendirerek konformasyonel
değişiklikleri indükler. Böylece bu reseptörler gen
aktivitesi düzeyinde dramatik değişikliklere aracılık edebilirler. Bazı hastalık durumları bu olayların
defektif regülasyonu ile ilişkilidir. Örneğin, TR’deki
mutasyonlar ko-represör ayrışmasını önleyerek dominant geçişli bir hormon direnci ile sonuçlanabilir
(Bölüm 4). Promyelositik lösemide RAR’nün diğer
nükleer proteinlere füzyonu aberran gen sessizliğine
neden olur ve normal hücresel farklılaşmayı önler.
Retinoik asit tedavisi bu engeli geriye çevirir ve hücresel farklılaşmaya ve apoptozisin oluşmasına izin
verir. Tip l steroid reseptörlerin çoğu ko-represörlerle
etkileşmez, ancak ligand bağlanması koaktivatörlerin
düzenlenmesi ile etkileşime aracılık eder. X ışını kristallografisi, çeşitli SERM’lerin farklı reseptör konformasyonuna yol açtığını gösterir. Meme, kemik ve uterusta bu ajanlara bağlı oluşan dokuya spesifik yanıtlar,
koaktivatörlerle farklı etkileşimleri yansıtmaktadır.
18
GHRH
TRH
Hipotalamus
–
GnRH
CRH
KISIM I
Dopamin
Hedef
organlar
Superior
hipofizyal
arter
+
–
LH
Adrenal
bezler
PRL
GH
FSH
+
+
+
Tiroid bezi
+
Karaciğer
Laktasyon
Testosteron
İnhibin
Spermatogenez
Östradiol
Progesteron
İnhibin
Ovulasyon
Testisler
+
Kondrositler
Overler
Arka
hipofiz
Ön
hipofiz
T4/T3
Termogenez
metabolizması
İnferior
hipofizyal
arter
Trofik
hormon
sekrete
eden
hücreler
+
TSH
Stalk
(hipofiz sapı)
Uzun portal
damarlar
ACTH
Kortizol
Hücre homeostazı
ve fonksiyonu
+
+
Hipotalamus
Hormon
sekresyonu
Kısa portal
damarlar
ŞEKİL 2-2
Hipotalamik-pitüiter damarlanma diyagramı. Hipotalamik
nükleuslar, portal sistemden geçen ve pitüiter hormon
sekresyonunu regüle etmede ön hipofiz hücrelerini etkileyen
hormonları üretirler. Arka hipofiz hormonları, doğrudan
nöral uzantılardan kaynaklanırlar.
Lineer ve organ
büyümesi
IGF-1
ŞEKİL 2-1
Pitüiter eksenlerin diyagramı. Hipotalamik hormonlar ön
hipofiz trofik hormonları regüle ederler. Periferik hormonlar
feedback mekanizma ile hipotalamik ve hipofizer hormonları
regüle ederler. Kısaltmalar için metne bkz.
LH mlU/mL GnRH pg/mL
Hipofiz, Tiroid ve Adrenal Hastalıkları
+
Hipofiz
–
Üçüncü ventrikül
Nöroendokrin
hücre nükleusları
GnRH pulsları
LH pulsları
ŞEKİL 2-3
Hipotalamik gonadotropin-salgılattırıcı hormon (GnRH)
pulsları, lüteinizan hormonun (LH) sekretuar pulslarına yol
açar.
bir mekanizma sağlar. Transkripsiyon faktör Prop-1,
Pit-1 spesifik soylarının olduğu kadar gonadotropların da gelişimlerini indükler. Gonadotrop hücre gelişimi, nükleer reseptörlerin, steroidogenik faktörün
(SF-1) ve DAX-1’in hücreye özgü ekspresyonları ile
de ayrıca tanımlanır. Proopiomelanokortin (POMC)
genini eksprese eden kortikotrop hücrelerin gelişimi
için, kortikotropin upstream transkripsiyon elemanı
(CUTE) ve PTX-1 transkripsiyon faktörü gereklidir.
Hipofizin gelişim anomalileri, selektif veya kombine
Pit-1, Prop-1, SF-1 ve DAX-1 mutasyonları sonucunda oluşmaktadır.
HİPOTALAMUS VE ÖN HİPOFİZ
YETERSİZLİĞİ
Hipopitüitarizm, ön hipofiz trofik hormonlarının bir
ya da daha fazlasının bozulmuş üretiminden kaynaklanmaktadır. Hipofizer fonksiyonların azalması kalıtımsal olabilir veya daha sıklıkla edinsel olup, tümörlerin kitle etkisini veya enflamasyon ya da vasküler
hasarın sonuçlarını yansıtır. Bu süreçler, hipotalamik
hormonların sekresyon ve sentezlerini de bozarak hipofizer yetersizlik oluşturabilir (Tablo 2-2).
TABLO 2-4
ERİŞKİN HİPOPİTUİTARİZMİNDE HORMON REPLASMAN
TEDAVİSİa
GH
Vazopressin
Hidrokortizon (10-20 mg sabah; 10
mg akşam)
Kortizon asetat (25 mg sabah; 12,5
mg akşam)
Prednizon (5 mg sabah; 2.5 mg
akşam)
L-tiroksin (0.075-0.15 mg/gün)
Erkekler
Testosteron enanthate (200 mg IM,
2 haftada bir)
Testosteron deri bandı (5 mg/gün)
Testosteron jel (5-10 g/gün)
Kadınlar
Konjüge östrojen (0.65-1.25 mg/
gün, 25 gün
Progesteron (5-10 mg/gün), 16-25.
günler
Östradiol deri bandı (0.5 mg, gün
aşırı)
Fertilite için: Menapozal
gonadotropinler, human koriyonik
gonadotropinler
Erişkinler: Somatotropin (0.3-1.0 mg/
gün) SC
Çocuklar: Somatotropin (0.02-0.05
mg/kg/gün)
İntranazal desmopressin (5-20 μg
günde 2 kez)
Oral 300-600 μg/gün
Spesifik hastada tüm dozlar bireyselleştirilmelidir ve stres, cerrahi
veya gebelik durumlarında yeniden değerlendirilmelidir. Erkek ve
kadınlarda fertilite için gerekenler Bölüm 8 ve 10’da tartışılmıştır.
Not: Kısaltmalar için metne bak.
a
PİTÜİTER TÜMÖRLER
Pitüiter adenomlar, erişkinlerde pitüiter hormon
hipersekresyon ve hiposekresyon sendromlarının
en sık nedenidir. Tüm intrakraniyal neoplazmların
~%10’unu oluşturur. Otopsilerde, tüm hipofiz bezlerinin dörtte biri kadarında şüphelenilmeyen bir mikroadenom (<10 mm çapında) bulunmaktadır. Benzer şekilde, pitüiter görüntülemelerde, normal bireylerin en
az %10’unda küçük pitüiter lezyonlar saptanmaktadır.
Patogenez
Pitüiter adenomlar, beş ön hipofiz hücre tipinin birinden kaynaklanan benign neoplazmlardır. Pitüiter
adenomların klinik ve biyokimyasal fenotipleri, kaynaklandığı hücre tipine göre değişmektedir. Bu yüzden,
laktotroplardan (PRL), somatotroplardan (GH), kortikotroplardan (ACTH), tirotiroplardan (TSH) veya gonadotroplardan (LH; FSH) köken alan tümörler, kendilerine özgü hormonları aşırı derecede salgılarlar (Tablo
2-5). GH, PRL, TSH, ACTH ve glikoprotein hormon
α subunit kombinasyonlarını gösteren plurihormonal
tümörler, dikkatli immünokimyasal tetkiklerle tanınabilirler veya bu hormonal hipersekresyon sendromlarının özelliklerini bir arada gösteren klinik sendromlar
olarak ortaya çıkabilirler. Morfolojik olarak, bu tümörler tek bir multihormon sekrete eden hücre tipinden
kaynaklanabilirler veya aynı tümör içinde karışık fonksiyonlu hücre tiplerinden oluşabilirler.
Hormonal olarak aktif tümörler, normal fizyolojik
inhibisyon yollarına azalmış yanıt gösterirler ve oto-
TABLO 2-5
PİTUİTER ADENOMLARIN SINIFLANDIRILMASIa
ADENOM HÜCRE ORİJİNİ
HORMON ÜRÜNÜ
KLİNİK SENDROM
Laktotrop
PRL
Hipogonadizm, galaktore
Gonadotrop
Somatotrop
Kortikotrop
Mikst büyüme hormonu ve prolaktin hücre
Diğer plurihormonal hücre
FSH, LH, subunitler
GH
ACTH
GH, PRL
Herhangi
Sessiz veya hipogonadizm
Akromegali/jigantizm
Cushing hastalığı
Akromegali, hipogonadizm, galaktore
Mikst
Asidofil kök hücre
Mammosomatotrop
Tirotirop
PRL, GH
PRL, GH
TSH
Hipogonadizm, galaktore, akromegali
Hipogonadizm, galaktore, akromegali
Tirotoksikoz
Null hücre
Onkositoma
Hiç biri
Hiç biri
Hipofizer yeterszilik
Hipofizer yetersizlik
Hormon sekrete eden tümörler sıklık sırasına göre listelenmiştir. Bütün tümörler görme bozuklukları, kraniyal sinir paralizileri ve başağrısı
gibi lokal basınç etkilerine sahip olabilirler.
Not: Kısaltmalar için metne bak.
Kaynak: S Melmed in JL Jameson (ed): Principles of Molecular Medicine, Totowa, Humana Press 1998’ den uyarlanarak.
a
Ön Hipofiz ve Hipotalamus Hastalıkları
TSH
FSH/LH
HORMON REPLASMANI
23
BÖLÜM 2
TROFİK HORMON
DEFİSİTİ
ACTH
HİPOTALAMİK, PİTÜİTER VE DİĞER
SELLAR KİTLELER
33
Yüksek Prolaktin Seviyesi
Semptomatik Prolaktinoma
Makroadenom
Mikroadenom
Serum PRL
<20
İdame
tedavi (Rx)
20–50
Dopamin agonisti
dozunu titre et
İlaç intoleransı
Dopamin agonistini
değiştir
4 ay içerinde
MRG’yi tekrar et
Tümörde küçülme yok
ya da tümörde büyüme
veya persistan
hiperprolaktinemi
>50 (mg/L)
Tanıyı tekrar
değerlendir
Dozu artır
Pitüiter rezerv
fonksiyon testi
Cerrahi düşün
Tümörde küçülme
ve prolaktin
düzeyinin
normale dönmesi
PRL takibi ve
yıllık MRG
ŞEKİL 2-6
Prolaktinoma yönetimi. MRG, manyetik rezonans görüntüleme, PRL, prolaktin.
başlandıktan sonra günler içinde genellikle başağrısı ve
görme bozuklukları gibi kitle etkileri semptomları geriler;
seksüel fonksiyonların düzelmesi için birkaç hafta gerekebilir, ancak prolaktin düzeyleri tamamen normale dönmeden de gerçekleşebilir. İlacın kesilmesi genellikle rekürran
hiperprolaktinemi ve tümörün yeniden büyümesine bağlı
görme bozukluğu ile sonuçlanır. PRL düzeyinde kontrol
sağlandıktan sonra, kabergolin etkili olduğu en düşük
doza inilmelidir. Tedavi edilen hastaların ~ %5’inde, dopamin agonisti uzun dönem tedavi sonrası kesildikten sonra
hiperprolaktinemi düzelebilir ve nüks etmeyebilir. Kabergolin ayrıca bromokriptine dirençli hastalarda da etkili
olabilir. Advers olaylar ve ilaç intoleransı bromokriptine
göre daha az sıklıktadır.
Bromokriptin Ergot alkaloidi bromokriptin, prolaktin
sekresyonunu baskılayan bir dopamin reseptör agonistidir. Kısa etki süresi nedeniyle, gebelik arzu edildiğinde tercih edilir. Mikroadenomlarda, hastaların %70’inde serum
prolaktin düzeyini hızla normale düşürür, tümör boyutunu küçültür ve gonadal fonksiyonların normale dönmesini sağlar. Makroadenomu olan hastalarda da hastaların
yaklaşık %70’inde prolaktin düzeyini normale düşürür,
hastaların %40 kadarında da tümör kitlesinin küçülmesini
(≥%50) sağlar.
Bromokriptin tedavisi, gece yatmadan hafif bir ara
öğün alındıktan sonra düşük bir dozla (0.625-1.25 mg)
başlanır, sonra doz giderek artırılır. Hastaların çoğu ≤7.5
mg günlük dozla (günde 3 kez 2.5 mg) başarılı bir şekilde kontrol edilir. Hastaların ~ %25’inde ilk dozdan sonra
bulantı, kusma ve postural hipotansiyona bağlı baygınlık
gelişir. Bu semptomlar bazı hastalarda kalıcı olabilir.
Diğer Dopamin Agonistleri Bunlar, dopaminerjik
özellikleri olan bir ergot türevi olan pergolid mesilat; bir
ergot türevi olan lisurid; ve spesifik D2 reseptör aktivitesi
olan bir non-ergot oral dopamin agonisti olan quinagolid
(CV 205-502, Norprolac)’dir.
Yan Etkileri Dopamin agonistlerinin yan etkileri,
konstipasyon, nazal konjesyon, ağız kuruluğu, gece kabusları, insomnia ve vertigodur; dozun azaltılması ile
genellikle semptomlarda gerileme olur. Oral bromokriptine intoleransı olan hastaların yaklaşık %15’inde,
kabergolin daha iyi tolere edilebilir. Bromokriptinin intravaginal verilmesi sıklıkla etkilidir. Hastaların %5’inde
duysal halüsinasyonlar, delüzyonlar ve ruhsal durumda
dalgalanmalar bildirilmiştir. Bunlar dopamin agonistinin
kendi özelliğine veya bileşiğin liserjik asid türevine bağlı
olabilir. Bromokriptin kullananlarda nadir olarak lökopeni, trombositopeni, plevral fibroz, kardiyak aritmiler ve
hepatit de bildirilmiştir.
Cerrahi Cerrahi olarak küçültme (debulking) endi-
kasyonları, dopamin direnci veya intoleransı veya ilaç
tedavisinden sonra hızla düzelmeyen görme kaybı tehlikesine yol açan invaziv makroadenom varlığıdır. Cerrahi rezeksiyondan sonra mikroadenomların yaklaşık
%70’inde PRL düzeyi başlangıçta normale dönmesi sağlanır, ancak makroadenomların sadece %30’u başarılı
bir şekilde rezeke edilebilir. Takiplerde, cerrahi sonrası
ilk yıl içinde hastaların %20’sinde hiperprolaktineminin
nüks ettiği bildirilmiştir. Makroadenomlarda uzun dö-
Ön Hipofiz ve Hipotalamus Hastalıkları
Dopamin agonisti
dozunu titre et
Görme testi
alanı
BÖLÜM 2
Hiperprolaktineminin sekonder nedenlerini ekarte et
Pitüiter kitle açısından MRG bulgusu
ERİŞKİN GH EKSİKLİĞİ TEDAVİSİ
38
Pitüiter patoloji öyküsü
Klinik özellikler mevcut
Uyarılı GH <3 mg/dL
AKROMEGALİ NEDENLERİ
REVALANS, %
KISIM I
Kontrendikasyonları ekarte et
0.1-0.3 mg/gün
GH ile tedavi et
1 ay sonra IGF-I kontrolü
Hipofiz, Tiroid ve Adrenal Hastalıkları
GH dozunu 1.25
mg/gün’e kadar titre et
6 ay
Yanıt
yok
Tedaviyi sonlandır
TABLO 2-10
Yanıt var
IGF-I seviyesini
takip et
ŞEKİL 2-7
Erişkin büyüme hormonu (GH) eksikliği tedavisi. IGF,
insülin benzeri büyüme faktörü.
Aşırı büyüme hormonu sekresyonu
Pitüiter
Yoğun ya da seyrek granüle GH hücreli adenom
Karışık GH hücreli ve PRL hücreli adenom
Mammosomatotrop hücreli adenom
Plurihormonal adenom
GH hücreli karsinom veya metastazlar
Multipl endokrin neoplazi-1
(GH hücreli adenom)
McCune-Albright sendromu
Ektopik sfenoid veya parafarengeal
sinüs adenom
Pitüiter dışı tümör
Pankreatik adacık hücre tümörü
Lenfoma <1
AKROMEGALİ
Etiyoloji
GH fazlalığı genellikle hipofiz adenomlarına bağlıdır,
ancak nadiren pitüiter dışı bir lezyona da bağlı olabilir
(Tablo 2-10). Tipik olarak GH sekrete eden somatotrop adenomlara ek olarak karışık mammosomatotrop
tümörler ve asidofilik kök hücre adenomları hem GH
hem de PRL salgılayabilirler. Asidofilik kök hücre adenomu olan hastalarda, hiperprolaktineminin (hipogonadizm, galaktore) klinik bulguları klinik olarak daha
az belirti veren olan akromegali bulgularından daha
baskındır. Bazen, GH’a ilaveten ACTH, glikoprotein
hormon α-subunit veya TSH sekrete eden karışık plurihormonal tümörlerle karşılaşılır. Parsiyel boş sella
sendromu olan hastalarda baskılanmış hipofiz dokusu
içinde bulunan küçük bir GH salgılayan adenoma bağ-
25
10
Aşırı büyüme hormonu-releasing hormon sekresyonu
Hastaların yaklaşık %30’unda doza bağlı ve geri dönüşümlü sıvı retansiyonu, eklem ağrıları, karpal tünel sendromu; %40’a varan kısmında ise miyalji ve paresteziler
ortaya çıkar. İnsülin kullanan hastalarda GH tedavisine
başlandıktan sonra dozların arttırılması gerekir, çünkü GH
güçlü bir insülin karşıtı hormondur. Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda insülin direnci başlangıçta daha da artar.
Bununla birlikte, uzun süreli GH tedavisi ile abdominal
yağ kitlesinin azalması ile birlikte glisemik kontrol düzelir.
Nadiren, baş ağrısı, kafa içi basınç artışı, hipertansiyon, atriyal fibrilasyon ve tinnitus görülebilir. Hipofiz tümörünün
yeniden büyümesi ile deri lezyonlarının potansiyel progresyonu, uzun dönem sürveyans programlarında değerlendirme altındadır. İlk sonuçlara göre bu potansiyel yan
etkilerin gelişimi önemli gibi görünmemektedir.
98
60
Santral Hipotalamik hamartom, koristoma, ganglionörom
Periferal Bronşial karsinoid, pankreatik adacık
hücre tümörü, küçük hücreli akciğer
kanseri, adrenal adenom, meduller
tiroid karsinom, feokromositoma
<1
<1
<1
Kaynak: S Melmed: N Engl J Med 322:966, 1990
lı olarak GH hipersekresyonu olabilir; bunların bir kısmı daha önceden büyük olan tümörlerin spontan nekrozunu yansıtabilir. GH sekrete eden tümörler nadiren
nazofarenks veya orta-hat sinüsleri içinde artık halinde
bulunan ektopik hipofiz dokusundan kaynaklanır.
Pankreas, over veya akciğer kaynaklı ektopik GH
salgılayan tümörlere ait olgular bildirilmiştir. Aşırı
GHRH yapımı, somatotrop hücrelerin kronik uyarımına bağlı olarak akromegaliye neden olabilir. Bu
hastalarda klasik akromegali bulguları, yüksek GH
düzeyleri, MRG’de hipofiz büyümesi ve hipofizer hiperplazinin patolojik bulguları mevcuttur. GHRH
nedenli akromegalinin en sık nedeni göğüs veya abdominal karsinoid tümördür. Bu tümörler genellikle
pozitif GHRH immünoreaktivitesi göstermekle birlikte, karsinoid hastalığı olan hastaların az bir kısmında
akromegalinin klinik özellikleri bulunmaktadır. Başta
koriostomalar ve nöromalar olmak üzere hipotalamik
tümörler de aşırı GHRH salgısına neden olabilirler.
Prezentasyon ve Tanı
GH ve IGF-1 hipersekresyonu ile ilgili çeşitli klinik
bulgular sessizdir ve sıklıkla klinik olarak tanınanabilmesi için 10 yıl veya fazla bir sürenin geçmesi gerekir.
Akral kemiklerde büyüme sonucu frontal çıkıntı, el ve
ayak ölçülerinde artış, prognatizm ile birlikte mandi-
39
BÖLÜM 2
B
Ön Hipofiz ve Hipotalamus Hastalıkları
A
C
ŞEKİL 2-8
Akromegali/jigantizmin özellikleri. Aşırı büyüme hormonuna bağlı 22 yaşında jigantizmli bir erkek, tek yumurta ikizi ile birlikte gösterilmektedir. Etkilenen ikizin uzun boy ve
prognatizmi (A) ve büyümüş elleri (B) ve ayağı (C) görülmektedir. Klinik özellikleri yaklaşık 13 yaşında başlamıştı. (R Gagel,
IE McCutcheon: N Engl J Med 350:524, 1999, izin alınarak.
bular genişleme ve alt kesici dişler arasındaki boşlukta
genişleme ortaya çıkar. Çocuk ve adolesanlarda epifizyal uzun kemiklerin kapanmasından önce başlayan
GH hipersekresyonu pitüiter jigantizme neden olur
(Şekil 2-8). Yumuşak doku şişmesi, topukta kalınlaşmaya, ayakkabı ve eldiven numaralarında büyümeye,
yüzüklerin parmağı sıkmasına, kaba yüz hatlarına ve
burunda büyümeye neden olur. Sık olarak karşılaşılan
diğer klinik bulgular arasında hiperhidroz, derinde gelen ve yankı yapan uğuldayıcı ses, yağlı deri, artropati,
kifoz, karpal tünel sendromu, proksimal kas zayıflığı
ve halsizlik, akantozis nigrikans ve deri çıkıntıları (skin
tags) bulunur. Kardiyomegali, makroglossi ve tiroid
bezinde büyüme gibi yaygın viseromegali ortaya çıkar.
GH fazlalığının en önemli klinik sonuçları kardiyovasküler sistem üzerinde görülür. Hastaların yaklaşık %30’unda koroner kalp hastalığı, aritmilerin eşlik
ettiği kardiyomiyopati, sol ventrikül hipertrofisi, diastolik fonksiyonda azalma saptanır. Hastaların yaklaşık
%30’unda uyku apnesine yol açan üst hava yolu obstrüksiyonu ortaya çıkar ve gerek yumuşak doku laringeal havayolu gerekse de santral uyku disfonksiyonu ile
ilişkilidir. Akromegalili hastaların %25’inde diabetes
mellitus gelişir ve hastaların çoğunda glukoz intoleransı mevcuttur (GH, insülin karşıtı bir hormondur).
Akromegalide kolon polipleri ve kolonda malignite
riski de artmıştır; akromegalili hastaların üçte birine
varan bir kısmı polip tanısı alır. Total mortalite üç kat
artmıştır ve başlıca kardiyovasküler ve serebrovasküler
nedenler, maligniteler ve solunum hastalıklarına bağlıdır. GH düzeyleri kontrol edilmezse, yaşam süresi yaşla uyumlu kontrollere göre 10 sene kadar azalır.
Laboratuar Tetkikleri
Akromegalide, yaş ve cinsiyet ile karşılaştırılan serum
IGF-I düzeyleri yüksektir. Bu nedenle, klinik olarak
akromegaliden şüphelenildiğinde, tarama testi olarak IGF-I yararlı bir tarama testi olarak kullanılabilir.
GH’nun pulsatil olarak sekrete edilmesi nedeni ile tek
bir GH ölçümünün akromegali tanısı koymada veya
tanıyı dışlamada yararı yoktur ve hastalığın şiddeti ile
bir korelasyon göstermez. Oral glukoz yüklemesinden
(75 g) sonra 1-2 saat içinde GH konsantrasyonunun l
g/L’nin altına baskılanmaması tanıyı doğrular. Hastaların %20 kadarında glukoz sonrası GH konsantrasyonunda paradoksal bir artış olur. GH sekrete eden
tümörü olan hastaların yaklaşık %60’ında, TRH uygulamasına paradoksal GH yanıtı görülebilir. Akromegalili hastaların yaklaşık %25’inde yüksek bulunabilen PRL mutlaka ölçülmelidir. Tümörün kitle etkileri
nedeni ile tiroid fonksiyonu, gonadotropinler ve seks
steroidleri azalmış olabilir. Hastaların çoğu glukokortikoid replasmanı yapılarak operasyona alındığından,
asemptomatik hastalarda ACTH rezervi operasyondan sonra değerlendirilir.
40
Tedavi:
AKROMEGALİ
KISIM I
Hipofiz, Tiroid ve Adrenal Hastalıkları
GH sekrete eden adenomların cerrahi eksizyonu, hastaların çoğunda başlangıç tedavisidir (Şekil 2-9). Büyük
invazif makroadenomların preoperatif olarak küçültülmesinde, hastanın yaşam kalitesini bozan semptomların
çabucak giderilmesinde, GH hipersekresyonunun azaltılmasında, morbidite beklenen yaşlı hastalarda, cerrahiyi
kabul etmeyen veya cerrahi sonrası biyokimyasal kontrol
sağlanamayan hastalarda yardımcı tedavi olarak somatostatin analogları kullanılır. Yardımcı tıbbi tedaviye yanıt vermeyen veya tolere edemeyen hastalarda ışınlama
veya yeni bir operasyon gerekli olabilir. Radyoterapinin
başlıca dezavantajları arasında geç dönemde ortaya çıkan
hipopitüitarizm ve biyokimyasal yanıtın geç olması (5-15
yıl) sayılabilir. Radyoterapi normal IGF-I düzeylerinin elde
edilmesi açısından nispeten etkisizdir. GH sekrete eden
adenomların gamma-knife radyoterapi ile stereotaktik
ablasyonu ümit vericidir, ancak uzun dönem sonuçları ve
yan etkileri tam olarak bilinmemektedir. Radyoterapinin
etkisinin tam olarak ortaya çıkması beklenirken somatostatin analogları verilebilir. Kardiyovasküler hastalık, diyabet ve artrit gibi sistemik akromegali sekelleri de hızla
tedavi edilmelidir. Mandibular onarım için maksillofasiyal
operasyon da gerekebilir.
CERRAHİ Gerek mikro (kür oranı ~ %70) gerekse de makroadenomların (<%50 kür) tercih edilen primer tedavisi deneyimli bir cerrah tarafından gerçekleştirilen transsfenoidal
cerrahi rezeksiyondur. Yumuşak doku şişliği tümör rezeksiyonundan sonra hemen düzelir. GH düzeyleri l saat içinde
normale döner ve IGF-I düzeylerinin normale dönmesi için
3-4 gerekir. Hastaların ~ %10’unda, başarılı görünen bir
operasyondan bir kaç yıl sonra akromegali nüks edebilir;
hastaların %15 kadarında hipopitüitarizm gelişir.
SOMATOSTATİN ANALOGLARI Somatostatin
analogları terapötik etkilerini, her ikisi de GH sekrete
eden adenomlar tarafından eksprese edilen SSTR2 ve
-5 reseptörleri aracılığı ile gösterirler. Oktreotid asetat, 8
amino asitten oluşmuş bir sentetik somatostatin analogudur. Doğal somatostatin ile karşılaştırıldığında, analog
plazmada degradasyona nispeten daha dirençlidir. Serum
yarılanma ömrü 2 saattir ve doğal somatostatine göre GH
suprese etme gücü 40 kat daha fazladır. Oktreotid subkutan enjeksiyon olarak günde üç kez (tid) 50 μg başlanır;
tedricen 1500 μg/gün dozuna kadar çıkılabilir. Hastaların
%10’undan daha azında analog tedavisine yanıt alınmaz.
Oktreotid hastaların ~ %70’inde ortalama GH düzeyini
<5 μg/L düzeylerine, %60 kadarında da <2 μg/L düzeylerine suprese eder. Tedavi edilen hastaların ~%75’inde
IGF-I düzeylerini normal sınırlara getirir. Tedaviden ≥10
yıl sonra bile analogun uzun süreli kullanımı ile ilgili desensitizasyon gelişmez. Olguların ~ %75’inde tedavi başlangıcından sonraki günler, haftalar içinde yumuşak doku
şişliği ve başağrısında hızlı düzelme gözlenir. Oktreotid
tedavisinde gözlenen sübjektif klinik yararlar biyokimyasal düzelmeden daha sık olarak gözlenir ve çoğu hasta
başağrısı, terleme, obstrüktif apne ve kalp yetersizliği gibi
semptomlarda düzelme olduğunu bildirirler. Hastaların
yaklaşık %40’ında pitüiter tümörün boyutunda ılımlı bir
küçülme olur, ancak tedavi sonlandırıldığında bu etki eski
haline döner.
AKROMEGALİ TEDAVİSİ
GH-sekrete
eden adenom
Olası
Cerrahi
Kontrol
altında
GH/IGF-I
ölçümü
Olası değil Somastostatin
analogu
Cerrahi kür
şansını düşün
MSS bası etkileri için debulking (küçültme) gerekir
kontrollü
yüksek
Somatostatin analogu
İzle
Kontrol altında
İzle
GH/IGF-I
ölçümü
Somatostatin analogu etkisini artır; doz/
verilme sıklığını artır; dopamin agonisti
veya GH reseptör antagonisti ekle
İzle
kontrol altında
GH/IGF-I
ölçümü
GH/IGF-I
ölçümü
kontrolsüz
kontrolsüz
• GH reseptör
antagonisti
• Radyoterapi
• Reoperasyon
ŞEKİL 2-9
Akromegali tedavisi. GH, büyüme hormonu; MSS, merkezi
sinir sistemi; IGF, insülin-benzeri büyüme faktörü (S. Melmed
et al: J Clin Endocrinol Metab 83:2646, 1998; Society.’den alınmıştır).
GH RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ Pegvisomant,
GH’nun periferik reseptörüne bağlanmasını inhibe ederek endojen GH etkisini antagonize eder. Bunun sonucunda serum IGF-I düzeyleri de suprese edilerek aşırı
endojen GH’nun zararlı etkileri azaltılır. Pegvisomant günlük subkutan olarak (10-20 mg) uygulanır ve hastaların
>%90’ında IGF-I’i normalize eder. Bununla birlikte, ilacın
antitümör etkisi olmadığından, GH seviyesi yüksek kalır.
Yan etkileri karciğer enzimlerinde geçici yükselme, lipodistrofi ve enjeksiyon bölgesinde ağrıdır. Tümörün boyutu MRI ile izlenebilir.
Aylık oktreotid-LAR ve haftalık ya da haftada iki kez
pegvisomant enjeksiyonu kombinasyonunun dirençli
hastalarda etkili olduğu gösterilmiştir.
DOPAMİN AGONİSTLERİ Bromokriptin ya da kabergolin bazı hastalarda, özellikle de beraberinde PRL
sekresyonu olanlarda, GH sekresyonunu baskılayabilir.
Orta düzeyde bir GH terapötik etkisi elde etmek için genellikle yüksek dozlarda bromokriptin gerekir (≥20 mg/
gün). Kabergolin de nispeten yüksek dozlarda verildiğinde (0.5 mg/gün) GH’u orta düzeyde baskılar. Oktreotid ve
kabergolin ile kombine tedavi, tek bir ilaç tedavisine göre
daha avantajlı olabilir.
eksternal radyoterapi veya yüksek enerjili stereotaktik
teknikler kullanılabilir. Radyoterapinin avantajı, uzun süreli hasta uyumunu gerektirmemesidir. Zaman içinde GH
düzeyleri ve tümör boyutunda azalmalar ortaya çıkar. Ancak hastaların %50’sinde GH düzeylerinin <5 μg/L düzeylerine düşürülebilmesi için en azından 8 yıl gereklidir; bu
düzeyde GH supresyonu hastaların %90’ında 18 yıl sonra
sağlanır, ancak suboptimal GH supresyonunu temsil eder.
Radyasyonun maksimal yararının gözlenmesinden önce
hastaların bir kaç sene süre ile geçici bir tıbbi tedaviye gereksinimi olabilir. Çoğu hastada tedavinin ilk 10 yılı içinde
hipotalamo-hipofizer hasar oluşarak gonadotropin, ACTH
ve/veya TSH eksikliğine neden olur.
Özet olarak, GH salgılayan mikroadenomların tercih
edilen primer tedavisi cerrahidir (Şekil 2-9). Makroadenom rezeksiyonu sonrası GH hipersekresyonunun yüksek
oranda devam etmesi, bu büyük tümörler için genellikle
yardımcı veya primer tıbbi tedaviyi gerekli kılar. Tıbbi tedaviyi karşılayamayan veya tedaviye yanıt vermeyen hastalarda radyasyon tedavisi önerilebilir.
ADRENOKORTİKOTROPİK HORMON
(Ayrıca Bkz. Bölüm 5)
SENTEZİ
ACTH sekrete eden kortikotrop hücreler hipofiz hücre topluluğunun yaklaşık %20’sini oluştururlar. ACTH
(39 amino asit), POMC prekürsör proteininden köken alır (266 amino asit). Bu peptidden β-lipotropin,
β-endorfin, metankefalin, α-melanosit stimülan hormon (MSH) ve kortikotropin benzeri intermediyer
lob proteini (CLIP) da oluşur. POMC geni glukokortikoidler tarafından kuvvetle eksprese edilir ve CRH,
arginin vazopressin (AVP) ve IL-6 ve lösemi inhibitör
faktör gibi proenflamatuar sitokinler tarafından indüklenir.
Paraventriküler nükleusta ve beynin daha yüksek
merkezlerinde sentez edilen 41 amino asitlik hipotalamik bir peptid olan CRH, ACTH sentez ve salınımın en önemli uyaranıdır. CRH reseptörü, kortikotroplarca eksprese edilen ve POMC transkripsiyonunu
indükleyen bir GPCR’dir.
SEKRESYONU
ACTH sekresyonu da pulsatildir ve karakteristik bir
sirkadyen ritm sergiler; sabah saat 6.00 civarında pik
yapıp, gece yarısı (saat 24.00) en düşük düzeylere iner.
ACTH tarafından yönetilen adrenal steroid sentezi de
paralel bir diürnal varyasyon izler. Puls sıklığındaki
41
Ön Hipofiz ve Hipotalamus Hastalıkları
Yan Etkiler Somatostatin analogları çoğu hastada iyi
tolere edilir. Advers olaylar kısa sürelidir ve bunların çoğu
ilaca bağlı gastrointestinal motilite ve sekresyonun baskılanması ile ilişkilidir. Üçte birinde bulantı, karında rahatsızlık hissi, yağ malabsorbsiyonu, ishal ve şişkinlik ortaya
çıkar, ancak bu semptomların çoğu genellikle 2 hafta içinde geriler. Oktreotid postprandiyal safra kesesi kontraktilitesini suprese eder ve safra kesesi boşalmasını geciktirir;
tedavi edilen hastaların %30 kadarında safra çamuru veya
asemptomatik safra kesesi taşı oluşur. Diğer yan etkiler
geçici insülin supresyonuna bağlı hafif glukoz intoleransı,
asemptomatik bradikardi, hipotiroksinemi ve enjeksiyon
bölgesinde lokal ağrıdır.
RADYASYON Akromegalide yardımcı tedavi olarak
BÖLÜM 2
Akromegalik hastaların tıbbi tedavisinde giderek tercih
edilen iki uzun etkili somatostatin depo şekli oktreotid
ve lanreotiddir. Sandostatin-LAR yavaş salınımlı, uzun etkili, oktreotidin mikrosferlerle birleşmesi sayesinde intramüsküler enjeksiyonu takiben bir kaç hafta süre ile ilaç
düzeylerinin idame ettirilebildiği bir preparattır. GH supresyonu, 30 mg’lık enjeksiyon sonrası 6 hafta kadar devam eder; uzun dönem, ayda bir yapılan enjeksiyonlarla
GH ve IGF süpresyonu ve tümör büyüklüğünde küçülme
sağlanır. Yavaş salınımlı depo somatostatin preparatı olan
Lantreotid, 30 mg’lık intramusküler enjeksiyondan sonra
10-14 gün süre ile GH ve IGF-I supresyonunu sağlayan
siklik somatostatin oktapeptid analogudur. Uzun dönem
kullanımı tedavi edilen hastaların üçte ikisinde GH hipersekresyonu kontrol edilir ve ilaç enjeksiyonları arasındaki
sürenin uzun olması sayesinde hastanın tedaviye uyumu
kolaylaşır.
42
KISIM I
Hipofiz, Tiroid ve Adrenal Hastalıkları
değişikliklerden ziyade puls amplitüdündeki değişiklikler ACTH sirkadyen ritmisitesinden sorumludur.
Bu endojen ritmin haricinde, AVP, fiziksel stres, egzersiz, akut hastalıklar ve insüline bağlı hipoglisemi
ACTH düzeylerini arttırır.
Primer adrenal yetersizlikte olduğu gibi kortizol
feedback kontrolünün kaybı, aşırı yüksek ACTH düzeyleri ile sonuçlanır. Hipotalamo-hipofızer-adrenal
(HPA) eksenin glukokortikoidler tarafından negatif
feedback kontrolünü; gerek hipotalamik CRH supresyonu, gerekse de hipofizer POMC gen ekspresyonunun
azaltılması ile ACTH salınımının inhibisyonu sağlar.
Akut enflamatuar veya septik nedenler, proenflamatuar sitokinlerin, bakteriyel toksinlerin ve nöral sinyallerin kombine etkisi ile HPA eksenini aktive eder. ACTH’yi
indükleyen sitokinler [tümör nekroz faktör (TNF); IL-1,
-2 ve -6; ve lösemi inhibe edici faktörü] örtüşen kaskadı, hipotalamik CRH ve AVP sekresyonunu, hipofizer
POMC gen ekspresyonunu ve hipofizer lokal parakrin sistemleri aktive eder. Sonuçta ortaya çıkan kortizol
yüksekliği enflamatuar yanıtı sınırlandırır ve konağın
korunmasını sağlar. Bu arada, sitokin aracılı santral glukokortikoid reseptör direnci, HPA’nin glukokortikoid
supresyonunu bozar. Böylelikle nöroendokrin stres yanıtı, aralarında yüksek dereceli bir işbirliğinin bulunduğu
hipotalamik, intrahipofizer, periferik hormon ve sitokin
sinyalinin net bir sonucu şeklinde ortaya çıkar.
ETKİ
HPA ekseninin majör fonksiyonu, metabolik homeostazın idamesini sağlamak ve nöroendokrin stres yanıtı
regüle etmektir. ACTH, adrenal hücre proliferasyon
ve fonksiyonunun idamesini sağlayarak kortikal steroidogenezi indükler. Melanokortin-2 reseptörü olarak
adlandırılan ACTH reseptörü, steroidogenik enzimlerin kaskadını stimüle ederek steroidogenezi indükleyen bir GPCR’dır (Bölüm 5).
ACTH EKSİKLİĞİ
Prezentasyon ve Tanı
Hipofizer ACTH eksikliğinin bir sonucu olarak sekonder adrenal yetersizlik gelişir. Halsizlik, anoreksi,
bulantı, kusma ve bazen de hipoglisemi (azalmış insülin karşıt-düzenleyici aktiviteye bağlı) görülür. Primer adrenal yetersizliğin aksine hipofiz yetersizliğinin
eşlik ettiği hipokortizolizmde pigmentasyon değişiklikleri ve mineralokortikoid eksikliği görülmez. TPIT
mutasyonları primer ACTH yetersizliği ile sonuçlanır.
ACTH eksikliği en sık, HPA ekseninin supresyonuna neden olan glukokortikoid tedavinin kesilmesi
nedeniyle oluşur. İzole ACTH eksikliği, HPA eksenini süprese eden ACTH salgılayan bir tümörün cerrahi rezeksiyonu sonrası ortaya çıkabilir; bu fenomen
cerrahi küre işaret eder. Diğer hipofiz adenomlarının
veya sellar lezyonların kitle etkileri, genellikle diğer
hormon eksiklikleri ile kombine ACTH eksikliğine
neden olur. Parsiyel ACTH eksikliği bir tıbbi veya cerrahi akut hastalık sırasında belirgin hale gelebilir. Bu
durumlarda ortaya çıkan ciddi hipokortizolizm, azalmış ACTH rezervini yansıtır.
Laboratuar Tanısı
Düşük kortizol düzeyleriyle birlikte uygunsuz olarak
düşük ACTH düzeyleri, azalmış ACTH rezervinin
göstergesidir. Düşük bazal serum kortizol düzeylerinin
yanısıra, ACTH stimülasyonuna yetersiz kortizol yanıtı
ve insülin ile indüklenen hipoglisemiye veya metirapon
veya CRH’a kortizol yanıtının bozulması da dikkati
çeker. Provokatif ACTH testlerinin tanımı için Bölüm
5’teki “Hipofizer-Adrenal Yanıt Testleri”ne bakınız.
Tedavi:
ACTH EKSİKLİĞİ
ACTH eksikliğinin semptom ve bulguların çoğu glukortikoid replasman tedavisi ile ortadan kaldırılabilir. Toplam
hidrokortizon dozu 30 mg/gün’ü aşmamalıdır ve 2-3 doza
bölünerek verilmelidir. Prednizon (sabah 5 mg, akşam 2.5
mg) uzun etkilidir ve hidrokortizona göre daha az mineralokortikoid aktiviteye sahiptir. Bazı yazarlar, cushingoid
yan etkilerin ortaya çıkmaması için düşük idame dozları
önermektedir. Akut hastalık veya stres durumlarında dozlar bir kaç kat arttırılmalıdır.
CUSHİNG SENDROMU
(ACTH-ÜRETEN ADENOM)
(Ayrıca Bkz Bölüm 5).
Etiyoloji ve Prevalans
Cushing sendromuna neden olan endojen nedenlerin
%70’inden pitüiter kortikotrop adenomlar sorumludur. Bununla birlikte, cushingoid özelliklerin en sık
nedeninin iyatrojenik hiperkortizolizm olduğu da hatırlanmalıdır. Diğer nedenler arasında ektopik ACTH
üreten tümörler, kortizol üreten adrenal adenomlar,
karsinomlar ve hiperplaziler ve nadir olarak da ektopik CRH üreten tümörler sayılabilir.
Tüm hipofiz tümörlerinin yaklaşık %10-15’inden
ACTH üreten adenomlar sorumludur. Cushing sendromunun klinik özellikleri sıklıkla tanının erken konmasına yardımcı olduğundan, ACTH-üreten tümörlerin
çoğu mikroadenomlardır. Bununla birlikte makroadenomlar da görülebilir ve bazı ACTH sekrete eden makroadenomlar klinik olarak sessizdirler. Cushing hastalığı kadınlarda erkeklere göre 5-10 kat daha fazladır. Bu
pitüiter adenomlar kısıtlanmayan ACTH salgısına ve
buna bağlı hiperkortizolizme neden olur. Ancak yüksek
TABLO 2-11
CUSHİNG SENDROMUNUN KLİNİK ÖZELLİKLERİ
(TÜM YAŞ GRUPLARINDA)
SEMPTOMLAR/BULGULAR
Obezite veya kilo artımı (ideal vücut ağırlığının >%115’i) İnce deri Aydede yüzü Hipertansiyon Mor deri striaları Hirsutizm Anormal glukoz toleransı İmpotans Menstrüel bozukluklar (genellikle amenore) Pletore Proksimal kas zayıflığı Trunkal obezite Akne Çürük (ekimoz) oluşumu Mental değişiklikler Osteoporoz Alt ekstremite ödemi Hiperpigmentasyon Hipokalemik alkaloz Diabetes mellitus
SIKLIK, %
80
80
75
75
65
65
55
55
60
60
50
50
45
45
45
40
30
20
15
15
Kaynak: MA Magiokou et al, in ME Wierman (ed), Diseases of the
pituitary. Totowa, NJ, Humana, 1997’den uyarlanmıştır.
Laboratuar Tetkikler
Cushing sendromunun tanısı, endojen hiperkortizolizmin laboratuar testleri ile gösterilmesine dayanır.
24 saatlik idrarda serbest kortizol (UFC) ölçümü güvenilir ve maliyet-etkin bir tarama testidir. Alternatif
olarak saat 24.00’de l mg deksametazon verilmesinden sonra plazma kortizolünün baskılanmaması da
hiperkortizolizmli hastaları saptamada kullanılabilir.
Kortizol düzeyi gece en düşük düzeylere ulaştığından,
bu saatlerde ölçülen kortizol düzeyinin yüksek olması Cushing sendromunu düşündürür. Bazal plazma
ACTH düzeyleri ile genellikle ACTH’a bağımlı olan
(hipofizer, ektopik ACTH) ve olmayan (adrenal veya
ekzojen glukokortikoid) Cushing hastalığı ayırt edilir.
Ortalama bazal ACTH düzeyleri, ektopik ACTH salgılayan tümörlerde, hipofizer kaynaklı nedenlere bağlı
olanlardan yaklaşık 8 kat kadar yüksektir. Ancak bu
iki grup arasındaki fazlaca örtüşme, bu testin ayırıcı
tanıdaki değerini azaltır. Bunun yerine, glukokortikoid feedback’e verilen yanıt farklılığı veya CRH ile veya
kortizol azlığı ile ortaya çıkarılan ACTH stimülasyonu, ektopik veya hipofizer ACTH fazlalığı arasındaki
ayrımda kullanılır (Tablo 2-12). Çok nadiren, CRH
düzeylerinin yüksek olması, ektopik tümör kökenli CRH ve sıklıkla da ACTH sekresyonunu gösterir.
Cushing sendromu tanısında dinamik testler tartışması için, Bkz. Bölüm 5.
ACTH-sekrete eden tümörlerin çoğu <5 mm çapındadır ve yaklaşık yarısı hassas MRG ile saptanamaz. Rastlantısal pitüiter mikroadenomların yüksek
prevelansı, ACTH salgılayan hipofiz tümörlerinin
MRG ile kesin tanı alma gücünü azaltır.
İnferior Petrozal Venöz Örnekleme
Hipofizer ACTH sekrete eden küçük (<2 mm) adenomlar gadolinyumlu MRG ile hassas olarak saptanamadığından, bu lezyonları benzer klinik ve biyokimyasal özellik gösteren ektopik ACTH-sekrete eden
tümörlerden ayırt etmek için, CRH uygulamasından
önce ve sonra bilateral inferior petrozal sinüs ACTH
örneklemesi gerekebilir. Her bir inferior petrozal vende ve periferik dolaşımda ACTH konsantrasyonunun
eş zamanlı ölçümü hipofizer ACTH üretimini doğrulamada ve lokalize etmede bir strateji sağlar. Bazal ve
43
Ön Hipofiz ve Hipotalamus Hastalıkları
Prezentasyon ve Tanı
Tanıda karşılaşılan iki önemli güçlük vardır: (l) Patolojik kortizol fazlalığı ile fizyolojik veya kortizol üretimindeki diğer bozuklukların ayırt edilmesi, (2) Kortizol fazlalığının etiyolojisinin saptanması.
Kronik kortizol fazlalığının tipik bulguları arasında ince, dayanıksız deri, santral obezite, hipertansiyon,
pletorik aydede yüzü, mor strialar, kolay çürük ve bere
oluşumu, glukoz intoleransı, diabetes mellitus, gonadal
disfonksiyon, osteoporoz, proksimal kas zayıflığı, hiperandrojenizm bulguları (akne, hirsutizm), psikolojik
bozukluklar (depresyon, mani, psikoz) (Tablo 2-11)
sayılabilir. Hiperkortizolizmin hematopoetik bulguları
arasında lökositoz, lenfopeni ve eozinopeni bulunur.
İmmün baskılanma gecikmiş hipersensitiviteyi kapsar. Hiperkortizolizmin bulgularının değişken olması, hangi hastalar için laboratuar testlerinin yapılması
gerektiği sorusunu zorlaştırmaktadır. Bazı özellikler
patolojik hiperkortizolizm olasılığını güçlendirir: santral yağ dağılımı, stria ve çürüklerle birlikte ince deri,
proksimal kas zayıflığı. Çocuk ve genç bayanlarda erken osteoporoz özellikle belirgin olabilir. Temel ölüm
nedeni kardiyovasküler hastalıktır, ancak, enfeksiyonlar ve intihara bağlı ölüm riski de artmştır.
Deri hiperpigmentasyonu ve ciddi miyopati ile ilişkili hiperkortizolizm tablosunun hızlı gelişmesi, ektopik ACTH kaynağı olasılığını düşündürür. Hipertansiyon, hipokalemik alkaloz, glukoz intoleransı, ödem de
bu hastalarda belirgindir. Ektopik ACTH sekresyonu
olgularında hastaların ~ %70’inde potasyum konsantrasyonunu <3.3 mmol/L iken, bu oran hipofizer Cushing hastalığı olgularında %10’un altındadır.
BÖLÜM 2
dozda glukokortikoid uygulaması adenomda kısmi bir
supresyona neden olur ve bu özellik Cushing sendromunun hipofizer ve hipofizer olmayan nedenlerini ayırt
eden dinamik testlerin temelini oluşturur.
44
TABLO 2-12
ACTH-BAĞIMLI CUSHING SENDROMUNUN AYIRICI TANISIa
KISIM I
Hipofiz, Tiroid ve Adrenal Hastalıkları
ACTH-SEKRETE EDEN PİTÜİTER TÜMÖR
EKTOPİK ACTH SEKRESYONU
Etiyoloji
Pitüiter kortikotrop adenoma
Plurih ormonal adenoma
Cinsiyet
Klinik özellikler
K>E
Yavaş başlangıç
Serum potas sium <3.3 g/L
24-saatlik idrar serbest kortizolü (UFC)
Bazal ACTH seviyesi
Deksametazon supresyonu
1 mg gece
Düşük doz (0.5 mg 6 saatte bir)
Yüksek doz (2 mg 6 saatte bir)
UFC >%80 baskılanmış
İnferior petrozal sinüs örneklemesi (IPSS)
Bazal
IPSS: periferik
CRH-ile indüklenen
IPSS: periferik
<%10
Yüksek
Uygunsuz olarak yüksek
Kortizol >5 mg/dL
Kortizol <5 mg/dL
Mikroadenomlar: %90
Makroadenomlar: %50
Bronşiyal, abdominal karsinoid
Küçük hücreli akciğer kanseri
Timoma
E>K
Hızlı başlangıç
Pigmentasyon
Ağır miyopati
%75
Yüksek
Çok yüksek
Kortizol >5 mg/dL
Kortizol >5 mg/dL
%10
>2
<2
>3
<3
Cushing sendromunun ACTH-bağımsız nedenleri suprese ACTH düzeyleri ve hiperkortizolizm varlığında adrenal bir kitle ile tanı alır.
İyatrojenik Cushing sendromu öykü ile ekarte edilir.
Not: ACTH, adrenokortikotropin hormon; K, kadın; E, erkek; CRH kortikotropin salgılatıcı hormon.
a
IV ovine CRH (l μg/kg) enjeksiyonundan 2, 5 ve 10
dakika sonra örnekler alınır. İnferior petrozal:sistemik
ven örnekleri ACTH oranının artması (>2), hipofizer
Cushing hastalığını doğrular. CRH enjeksiyonundan
sonra zirve petrozal:periferik ACTH oranının ≥3 olması olması hipofizer ACTH sekrete eden tümör tanısını doğrular. Duyarlılığı %95 olan bu testin yalancı
pozitif sonuçları çok nadirdir. Aberran venöz anatomik drenajı olan olgularda yalancı negatif sonuçlarla
karşılaşılabilir. Petrozal sinüs kateterizasyonu teknik
açıdan zordur ve hastaların yaklaşık %0.05’inde nörovasküler komplikasyonlar gelişir. Hipertansiyon veya
MRG ile iyi görüntülenmiş hipofizer adenomu olan
hastalarda bu prosedür uygulanmamalıdır.
CUSHİNG HASTALIĞININ YÖNETİMİ
ACTH-Bağımlı
hiperkortizolizm
Petrozal MRG
Petrozal sinüs
ACTH örneklemesi*
ACTH sekrete eden
pitüiter adenoma
Transsfenoidal cerrahi
rezeksiyon
Biyokimyasal
kür
Tedavi:
CUSHİNG SENDROMU
Cushing hastalığında tedavi seçeneği selektif transfenoidal rezeksiyondur (Şekil 2-10). Bu prosedür için remisyon
oranı mikroadenomlar için ~%80, makroadenomlar için
ise <%50’dir. Başarılı tümör rezeksiyonundan sonra, çoğu
hastada 12 aya kadar sürebilen postoperatif adrenal yetersizlik dönemi görülür. Bu dönemde genellikle düşük
doz kortikosteroid tedavisi gerekir, çünkü çoğu hastada
kortikosteroid yoksunluk semptomları ortaya çıkar ve HPA
ekseni baskılanır. Cerrahinin başlangıçta başarılı olduğu
hastaların %5’inde biyokimyasal nüks görülür.
Persistan
hiperkortizolizm
Gerekirse
glukokortikoid
replasmanı
Takip:
Göğüs/abdominal
görüntüleme düşün
Seri biyokimyasal
ve MRG
değerlendirme
Işınlama?
Nelson sendromu
riski
Pitüiter
ışınlama
ve/veya
Steroidojenik
inhibitörler
Adrenalektomi
ŞEKİL 2-10
Cushing hastalığının yönetimi. ACTH, adrenokortikotropin
hormon; MRG, manyetik rezonans görüntüleme. *, Genellikle
gerekmez.
SENTEZİ VE SEKRESYONU
Gonadotrop hücreler ön hipofiz hücrelerinin yaklaşık
%10’unu luşturur ve iki gonadotropin (LH ve FSH)
üretir. TSH ve hCG gibi LH ve FSH da, α ve β subunitler içeren glikoprotein yapısında hormonlardır.
a-subunit bu hormonlarda ortaktır; spesifiteyi farklı
genler tarafından eksprese edilen β subunitler gösterir.
Gonadotropin sentez ve salınımı dinamik olarak
regüle edilir. Bu durum özellikle gonadal steroid düzeyleri menstrual siklus boyunca hızlı dalgalanmalar
ETKİSİ
Gonadotropin hormonları over ve testiste bulunan
kendilerine ait GPCR’ler ile etkileşerek germ hücre
gelişim ve olgunlaşması ve steroid hormon biyosentezini uyarırlar. FSH kadınlarda overlerdeki folikül
gelişimini düzenleyip östrojen yapımını stimüle eder.
LH, ovülasyon ve korpus luteumun idamesine aracılık eder. Erkeklerde, LH Leydig hücrelerinde yapılan
testosteron sentez ve sekresyonunu indükler, FSH ise
seminifer tübül gelişimini stimüle eder ve spermatogenezisi düzenler.
GONADOTROPİN EKSİKLİĞİ
Hipogonadizm, diğer hipofizer hormon eksiklikleri
eşlik etse bile, erişkin hipopitüitarizminin en sık görülen klinik formudur. Sıklıkla, GnRH yapımını bozan
veya hipofiz sapı aracılığı ile ön hipofize aktarılmasını
aksatan hipotalamik veya hipofizer hastalıkların bir
habercisidir. Yukarıda belirtildiği gibi hiperprolaktineminin en yaygın ortaya çıkma şekli hipogonadotropik hipogonadizmdir.
Çok çeşitli kalıtsal veya edinsel hastalıklar izole hipogonadotropik hipogonadizm (IHH) ile ilişkili olabilir
45
Ön Hipofiz ve Hipotalamus Hastalıkları
GONADOTROPİNLER: FSH VE LH
gösteren kadınlar için geçerlidir. On amino asitlik bir
peptid zinciri olan hipotalamik GnRH hem FSH hem
de LH’un sentez ve sekresyonunu regüle eder. GnRH
her 60-120 dakikada bir ayrı pulslar halinde salgılanıp,
LH ve FSH pulslarının oluşmasına neden olur (Şekil 2-3). Etkisi için pulsatil salınım gereklidir. Pulslar
gonadotrop gonadotrop yanıtını başlatırken, sürekli
GnRH maruziyeti desensitizasyona yol açar. Bu fenomene dayanarak, uzun etki süreli GnRH agonistleri
puberte prekokslu çocuklarda ve prostat kanseri olan
erişkinlerde gonadotropinleri baskılamak için ve bazı
ovulasyon indüksiyon protokollerinde endojen gonadotropin düzeylerini azaltmak amacı ile kullanılır (Bölüm 10). Östrojenler, hipotalamik ve hipofizer düzeyde
etki göstererek gonadotropin sekresyonunu kontrol
eder. Östrojene kronik olarak maruz kalmak inhibitör
etki gösterirken, preovulatuvar dönemde olduğu gibi
yükselen östrojen düzeyleri gonadotropin puls sıklığı
ve amplitüdünü pozitif feedback mekanizma ile arttırır.
Progesteron GnRH puls sıklığını azaltır, ancak GnRH’a
gonadotropin yanıtlarını artırır. Erkeklerde hipotalamik ve hipofizer düzeyde testosteron geri bildirim de
oluşur ve kısmen östrojene dönüşümü yansıtır.
GnRH, LH ve FSH sekresyonunun başlıca düzenleyicisi olmasına rağmen, FSH sentezi ayrıca transforme edici büyüme faktörü β (TGF-β) ailesinin üyeleri
olan inhibin ve aktivin gonadal peptidlerin farklı bir
kontrolü altındadır. İnhibin FSH’u selektif olarak suprese ederken, aktivin ise stimüle eder (Bölüm 10).
BÖLÜM 2
İlk operasyon başarılı değilse, özellikle hipofizer ACTH
kaynağının iyi gösterildiği hastalarda bazen cerrahinin
tekrarı gerekebilir. Büyüme ve fertilitenin önemli olmadığı
yaşlı hastalarda, eğer adenom iyi gösterilememişse hemiya da total hipofizektomi gerekebilir. Başarısız bir operasyondan sonra radyoterapi uygulanabilir, ancak hastaların
sadece %15’inde kür sağlanır. Radyasyon erişkinlerde
yavaş ve kısmi etki gösterdiği için, persistan olarak yüksek ACTH düzeylerinin adrenal etkilerini bloke etmek için
hipofiz ışınlaması ile kombine olarak steroidojenik inhibitörler kullanılır.
İmidazol türevi bir antimikotik ajan olan ketokonazol,
bazı P450 enzimlerini inhibe eden ve Cushing hastalığında günde iki kez (600-1200 mg/gün) şeklinde kullanıldığında çoğu hastada, kortizolü etkili bir şekilde düşüren
bir ilaçtır. Hepatik transaminaz artışı, jinekomasti, impotans, gastrointestinal yakınmalar, ödem sık görülen yan
etkiler arasındadır. Metirapon (2-4 mg/gün), hastaların
%75 kadarında 11β-hidroksilaz aktivitesini inhibe eder
ve plazma kortizolünü normal düzeylere indirir. Yan etkileri arasında bulantı, kusma, deri döküntüsü ile akne veya
hirsutizmin alevlenmesi bulunur. Mitotan (o,p’-DDD; 3-6
g/gün günde 4 kez oral), 11β hidroksilaz ve kolesterol
yan zincir klivaj enzimlerini inhibe ederek ve adrenokortikal hücreleri yıkıma uğratarak kortizol sentezini suprese
eder. Mitotanın yan etkileri gastrointestinal semptomlar,
sersemlik, jinekomasti, hiperlipidemi, deri döküntüleri ve
karaciğer enzim düzeylerinde artıştır. Hipoaldosteronizme de yol açabilir. Diğer ajanlar arasında aminoglutetimid
(250 mg günde 3 kez), trilostan (200-1000 mg/gün), siproheptadin (24 mg/gün) ve IV etomidat (0.3 mg/kg/saat)
sayılabilir.
Steroidogenezi engellemek için kullanılan ajanların
potansiyel bir yan etkisi glukokortikoid yetersizliğidir.
Steroid sentez inhibitörlerinin kullanılması bilateral adrenalektomi gereksinimini azaltmıştır. Her iki adrenal bezin
çıkartılması hiperkortizolizmi düzeltir, ancak ciddi morbiditeye yol açabilir ve kalıcı glukokortikoid ve mineralokortikoid replasmanını gerekli kılabilir. Rezidüel kortikotrop
adenom varlığında adrenalektomi yapılması, pitüiter tümörün hızlı büyümesi ve yüksek ACTH düzeylerine bağlı
hiperpigmentasyon ile karakterize Nelson sendromunun
gelişmesine zemin hazırlar. Adrenalektomi sonrası Nelson
sendromu gelişimini engellemek için radyoterapi gerekebilir.
92
TABLO 4-11
KISIM I
100,000/yıl için oran
10
TİROİD KANSERLERİ İÇİN TNM SINIFLMASI İLE
AMERICAN JOINT COMMITTE ON CANCERa EVRELEME
SİSTEMİ
Papiller veya folliküler tiroid kanserleri
<45 yaş
<45 yaş
8
6
Hipofiz, Tiroid ve Adrenal Hastalıkları
Evre I
Herhangi bir T,
T1, N0, M0
herhangi bir N, M0
Evre II
Herhangi bir T, T2 veya T3, N0, M0
herhangi bir N, M1
Evre III
—
T4, N0, M0
Herhangi bir T,
N1, M0
Evre IV
—
Herhangi bir T,
herhangi bir N, M1
Anaplastik tiroid kanseri
Evre IV
Tüm vakalar evre IV
Medüller tiroid kanseri
Evre I
T1, N0, M0
Evre II
T2-T4, N0, M0
Evre III
Herhangi bir T, N1, M0
Evre IV
Herhangi bir T, herhangi bir N, M1
4
2
0
0
20
40
Yaş (yıl)
60
80
ŞEKİL 4-11
İnvaziv tiroid kanseri için yaş ile ilişkili insidans (—◆—)
ve mortalite (—●—) oranı (LAG Ries ve arkadaşları (eds):
SEER Cancer Statistics Review, 1973-1996, Bethesda, National Cancer Institute, 1999.’den alınmıştır).
Tiroid kanserinin kendine özgü birkaç özelliği tedavisini kolaylaştırır: (1) tiroid nodüllerinin kolaylıkla
palpe edilmesi, bunun da kanserin erken saptanmasına ve İİA ile biyopsisine imkan sağlaması; (2) iyot
radyoizotoplarının, diferansiye olmuş tiroid kanserlerinin tanı (123I) ve tedavisi (131I) için kullanılabilmesi,
bu da anyonun tek olarak tiroid bezi tarafından tutulduğuna işaret eder ve (3) PTC ve FTC için kullanılan
Tg ve medüller tiroid kanseri (MTC) için kullanılan
serum belirteçlerinin rezidüel veya rekürran hastalığın saptanmasına imkan sağlaması.
SINIFLAMA
Tiroid neoplazileri tiroid folliküler hücreleri, kalsitonin üreten C hücreleri, lenfositler, stromal ve vasküler
elementler gibi bez içindeki herhangi bir hücre tipinden gelişebileceği gibi diğer bölgelerden metastazlar
da olabilir (Tablo 4-9). The American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM sınıflamasının kullanıldığı bir evreleme sistemi geliştirmiştir (Tablo 4-11).
TABLO 4-10
TİROİD NODÜLÜ OLAN HASTALARDA TİROİD
KARSİNOMU İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ
Baş ve boyun ışınlaması
öyküsü
Yaş <20 veya >70
Bilateral hastalık
Artmış nodül boyutu (>4
cm)
Yeni ya da büyüyen boyun
kitlesi
Erkek cinsiyet
Ailede tiroid kanseri veya
MEN 2 öyküsü
Vokal kord paralizisi, kısık
ses
Bitişik yapılara fikse olmuş
nodül
Tiroid dışına uzanma
Şüpheli lenf bezi tutulumu
İyot eksikliği (folliküler
kanser)
Not: MEN, multipl endokrin neoplazi.
Kriterler: T, primer tümörün büyüklüğü ve boyutu (T1, ≤1 cm; T2, >1
cm ve ≤4 cm; T3 > 4 cm; T4 tiroid kapsülü yoluyla direkt invazyon);
N, bölgesel lenf bezi tutulumu yokluğu (NO) veya bölgesel lenf bezi
tutulumu varlığı (N1); M, metastazların yokluğu (M0) veya varlığı (M1).
a
Bunun dışında birkaç sınıflama ve evreleme sistemi
de yaygın olarak kullanılmakta olup, bazılarında histolojik özellikler veya yaş ve cinsiyet gibi risk faktörleri
daha büyük öneme sahiptir.
PATOGENEZ VE GENETİK TEMEL
Radyasyon
Tiroid kanseri patogenezi üzerine olan erken dönemlerdeki çalışmalar, muhtemelen genetik yeniden
düzenlemelere (rearrangement) ve tümör supressör
genlerinin kaybına neden olması muhtemel olan kromozomal kırılmalara yatkınlık oluşturan eksternal
radyasyon üzerinde yoğunlaşmıştır. Mediasten, yüz,
baş ve boyun bölgesine eksternal radyasyon geçmişte
akne ve büyümüş timus, tonsiller ve adenoidler gibi
durumların tedavisi için kullanılmıştır. Radyasyona
maruziyet, multisentrik kanserlerle ilişkili benign ve
malign tiroid nodüllerinin gelişim riskini arttırır ve
tiroid kanser insidansının daha erken yaş gruplarına
kaymasına neden olur. Nükleer radyoaktif sızıntılara
bağlı radyasyon da tiroid kanserine zemin hazırlar.
Çocuklar, radyasyonun etkilerine yetişkinlerden daha
çok yatkın görünmektedirler. Önemli bir nokta, artmış
tiroid kanseri riski varsa bile, 131I tedavisinden kaynaklanan radyasyonun katkısı çok az görünmektedir.
TSH ve Büyüme Faktörleri
Çoğu diferansiye tiroid kanserleri TSH reseptörlerini
eksprese ederler ve bundan dolayı TSH’na cevap vermeye devam ederler. Bu gözlem tiroid kanseri olan has-
talarda TSH’nun T4 ile baskılanması mantığını açıklar.
TSH reseptörlerinin rezidüel ekspresyonu TSH ile stimüle 131I tedavisinin tutulumu için de olanak sağlar.
TİROİD NEOPLAZİSİNDEKİ GENETİK DEĞİŞİKLİKLER
GEN/PROTEİN
GEN TİPİ
TSH reseptörü
GPCR reseptörü
KROMOZOMAL
GENETİK BOZUKLUK
LOKALİZASYON
14q31
Nokta mutasyonları
Gsα
G protein
20q13.2
Nokta mutasyonları
RET/PTC
Reseptör tirozin kinaz
10q11.2
RET MEN 2,
Tirozin kinaz reseptörü
10q11.2
Yeniden düzenlemeler
PTCl: (inv(10)qll.2q21)
PTC2: (t(10;17)(qll.2;q23))
PTC3.-ELEI/TK
Nokta mutasyonları
MEN 2, medüller tiroid kanseri
BRAF
MEK kinaz
7q24
TRK
Tirozin kinaz reseptörü
lq23-24
RAS
Sinyal transdüksiyon p21
Nokta mutasyonları
p53
Tümör supresör, hücre
siklüs kontrolü, apoptosis
Hras Ilpl5.5
Kras 12pl2.1:
Nras Ipl3.2
17pl3
Nokta mutasyonları
Delesyon, insersiyon
Anaplastik kanser
APC
Tümör supresör,
adenomatöz
polipozis koli geni
Tümör supresör, hücre
siklus kontrol
5q21-q22
Nokta mutasyonları
9p2l
Delesyonlar
Anaplastik kanser, ayrıca
familyal polipozis
koli ile ilişkili
Diferansiye karsinomlar
Tümör supresör, hücre
siklus kontrolü
Tirozin kinaz reseptörü
Tirozin kinaz reseptörü
Fosfataz
6p21.2
Overekspresyon
Anaplastik kanser
7q31
8q24.12.-13
10q23
Overekspresyon
Overekspresyon
Nokta mutasyonları
CTNNB1
β-katenin
Heterozigotluğun ?Tümör supressörleri
kaybı (LOH)
3p22
3p; 11ql3
Diğer lokuslar
Nokta mutasyonları
Delesyonlar
PAX8-PPARγ1
t(2;3)(ql3;p25)
Translokasyon
Folliküler tiroid kanseri
Diferansiye karsinoma
Cowden sendromunda PTC
(multipl hamartomlar, meme
tümörleri, gastrointestinal
polipler, tiroid tümörleri)
Anaplastik kanser
Diferansiye tiroid
karsinomları, anaplastik
kanser
Folliküler adenom veya
karsinom
P16 (MTS1.
CDKN2A)
p21/WAF
MET
c-MYC
PTEN
Transkripsiyon faktör
Nükleer reseptör füzyon
Nokta mutasyonu,
yeniden düzenleme
Yeniden düzenlemeler
TÜMÖR
Toksik adenom, diferansiye
karsinomlar
Toksik adenom, diferansiye
karsinomlar
PTC
PTC
Multinodüler guatr, papiller
tiroid kanseri
Diferansiye tiroid karsinomu,
adenomlar
Not: TSH, tiroid stimülan hormon; Gsα, G-proteini uyarıcı α-subunit; RET, proto-onkogen işlenmesi sırasında yeniden düzenlenen (rearranged during transfection proto-oncogene); PTC, papiller tiroid kanseri; TRK, tirozin kinaz reseptörü; RAS, rat sarkoma protooncogeni; p53,
p53 tümör supresör geni; MET, met proto-oncogen (hepatosit büyüme faktörü reseptörü); c-MYC, miyelositomatöz virüsün selüler homolog
proto-oncogeni; PTEN, fosfataz ve tensin homolog; APC, adenomatöz polipozis koli; MTS, multiple tümör supresör; CDKN2A, siklin bağımlı
kinaz inhibitör 2A; P21, p21 tümör supresör; WAF, Vahşi tip (wild-type) p53 aktive olmuş fragmanı; GPCR. G protein-coupled reseptör; ELE1/
TK, ret-aktive edici gen ele1/tirozin kinaz; MEN 2, multipl endokrin neoplazi-2; PAX8, Paired domain transkripsiyon faktör; PPARγ1, peroksizom
proliferatör aktive olmuş reseptör γ1.
Kaynak: P Kopp, JL Jameson, in JL Jameson (ed): Principles of Molecular Medicine. Totowa, NJ, Humana Press 1998’den izin alınarak uyarlanmıştır.
Tiroid Bezi Hastalıkları
TABLO 4-12
93
BÖLÜM 4
Onkogenler ve Tümör-Süpresör Genler
Tiroid kanserleri, tek bir hücreye çoğalma avantajı
sağlayan mutasyonların bir sonucu olarak geliştiklerini savunan görüş ile tutarlı olarak, monoklonal orijinlidir. Proliferasyonun artmış oranına ek olarak, bazı
kanserler bozulmuş apoptozis ve invazyon, anjiogenez
ve metastazı arttıran özellikler sergilerler. Kolon kanserleri için önerilen çok aşamalı karsinogenez modeli
ile paralel olarak, tiroid neoplazileri genetik değişikliklerin bir çeşidi olarak değerlendirilmiştir, fakat benignden malign duruma ilerleme gibi somatik mutasyonlara ait özelliklerin kanıtları yoktur. Diğer taraftan
bazı mutasyonlar tiroid neoplazileri için spesifik olup,
bazıları histolojik sınıflama ile ilişkilidir (Tablo 4-12).
TABLO 6-2
137
FEOKROMOSİTOMA VE PARAGANGLİYOMA İLE İLİŞKİLİ SENDROMLAR
VHL
PGL4
PGL3
PGL1
NF 1
34
16
34
41
26
43
%65
%55
%12
%11
%48
%20
Adrenal/abdominal %97/%3
ekstra-adrenal
%92/%17
%42/%58
0
%86/%57
%94/%6
Torasik
%5
%12
0
%29
0
Baş ve boyun
0
paragangliyoması
0
%6
%100
%48
0
%4
%24
0
0
0
Malignite
%3
İlişkili tümörler
Diğer tümörler ile önemli
Medüller tiroid Göz hemanjiomları, MSS Küçük bir
bir ilişkisi yok
karsinomu,
hemanjioblastomları, ksımında
renal
primer
berrak hücreli
hücreli
hiperparatiroidi renal karsinoma,
karsinoma
pankreatik adacık
hücre tümörleri, iç
kulağın endolenfatik
kese tümörleri
Kalıtım
Otozomal
dominant
Otozomal dominant
Otozomal
dominant
%12
Nörofibromlar,
sütlü kahve
(café au lait)
lekeleri, aksiller
çillenme,
optik yol
tümörleri, iris
hamartomları
Otosomal
Otozomal Otozomal
Otozomal,
dominant dominant
annenin
çocuklarında
bulgu yok
Gen
RET
VHL
SDHB
SDHC
SDHD
NF1
Gen lokalizasyonu
10q11.2
3p25–26
1p36
1q23
11q23
17q11.2
Ekzon sayısı
21
3
8
6
4
57
Not: MSS, merkezi sinir sistemi; MEN 2, multipl endokrin neoplazi tip 2; NF 1, nörofibromatozis tip 1; PGL, paragangliyoma sendromu; VHL,
von Hippel-Lindau sendromu.
Kaynak: Freiburg International Pheochromocytoma and Paraganglioma Registry’den uyarlanarak alınmıştır.
ŞEKİL 6-2
Nörofibromatozis. A. Bilateral adrenal feokromositoma MRG. B. Kutanöz
nörofibromlar. C. İriste
Lisch nodülleri. D. Aksiller çillenme. [A, HPH Neumann et al: The Keio J Med
54(1):15, 2005’den izin ile
alınmıştır].
Feokromositoma
Ortalama tanı yaşı
Multifokal
BÖLÜM 6
MEN 2
138
KISIM I
Hipofiz, Tiroid ve Adrenal Hastalıkları
ositoma ve hiperparatiroidi ile karakterizedir; MEN
2B’de de multipl mukozal nöromaların yanısıra MTC
ve feokromositoma bulunur, ancak tipik olarak hiperparatiroidi bulunmaz. MTC hemen hemen tüm MEN
2’li hastalarda bulunurken, feokromositoma hastaların
sadece yaklaşık %50’sinde vardır. Feokromositomaların
çoğu benign, adrenallerde lokalize ve bilateraldir (Şekil
6-3). Feokromositomalar, MTC’den önce semptomatik
olabilirler. RET mutasyonu taşıyanların çoğunda profilaktik tiroidektomi yapılmaktadır; bu hastalarda cerrahiden önce feokromositoma ekarte edilmelidir.
Von Hippel-Lindau (VHL), beyin sapı ve spinal
kordda da görülebilen retinal ve serebellar hemanjioblastomlara zemin hazırlayan otozomal dominant bir
hastalıktır (Şekil 6-4). VHL’nun diğer önemli özellikleri, berrak hücreli renal karsinomlar, pankreatik adacık
hücre tümörleri, için kulağın endolenfatik kese tümörleri (ELST), epididim ve kalın ligamanların kistik adenomları ve multipl pankreatik ve renal kistlerdir.
VHL geni, diğer genler arasında hipoksi ile indüklenebilir faktör-1 (HIF-1)’in ekspresyonunu regüle
eden E3 ubiquitin ligazı kodlar. VHL kaybı, anjiogenezi indükleyen vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) ekspresyonunda artış ile ilişkilidir. VHL
geni tüm mutasyon tipleri ile inaktive olabilmekle
birlikte, feokromositomalı hastalarda belirgin olarak
missense (yanlış anlamlı) mutasyonlar vardır. VHL’lu
hastaların yaklaşık %20-30’unda feokromositoma
vardır, ancak bazı ailelerde insidansı %90’lara ulaşabilir. Feokromositomanın tanınması, VHL ile ilişkili
özellikler açısından retinal, renal ve merkezi sinir sistemi tümörlerinin erken evrelerde tanı almasını kolaylaştırabilir.
Paragangliyoma sendromları (PGL), boyun paragangliyomaları olan ailelerin genetik analizlerine
göre sınıflandırılmaktadır. Hastalığa yol açma potansiyeli olan genler, Krebs döngüsünde ve mitokondriyal elektron transport zincirinde bir komponent olan
ŞEKİL 6-3
Multipl endokrin neoplazi tip 2. (A) MIBG sintigrafisi ve
(B) operatif örnek ile gösterilen multifokal medüller tiroid
karsinomu; oklar, örnek kesi örneklerinin doku köprülerini
göstermektedir. (C) MIBG sintigrafisi, (D) BT görüntüleme
ve (E) operatif örnekler ile gösterilen bilateral adrenal feokromositoma. [HPH Neumann et al: The Keio J Med 54(1):15,
2005 izin alınarak].
139
BÖLÜM 6
Feokromositoma
ŞEKİL 6-4
Von Hippel-Lindau hastalığında ekstraparagangliyal
özellikler. Retinal anjiom (A); MRG’de serebellum hemanjioblastomları (B) beyin sapı; (C ve D) spinal kord; (E) sağ
böbreğin karsinomu, sol böbrek kistleri; ve (F) multipl
pankreatik kistler. [A, D; HPH Neumann et al: Adv Nephrol
Necker Hosp 27:361, 1997. Copyright Elsevier. B, Inherited Disorders of the Kidney, SH Morgan, J-P Grunfeld (eds). Oxford,
Oxford Univ Press, 1998. E, F; HPH Neumann et al: Contrib
Nephrol 136:193, 2001. Copyright S. Karger AG, Basel.’den
alınmıştır].
süksinat dehidrogenaz (SDH) enziminin alt birimlerini kodlarlar. SDH, dört alt birimden oluşur (A-D).
SDHB (PGL4), SDHC (PGL3) ve SDHD (PGL1) mutasyonlarında paragangliyoma sendromlarından üçüne yatkınlık oluşur (Tablo 6-3). PGL2’nin geni henüz
tanımlanmamıştır. SDHA mutasyonları paragangliyomaya zemin hazırlamaz, bunun yerine ensefalopatinin bir formu olan Leigh hastalığına neden olur.
SDHC ve SDHB genleri otozomal dominant olarak kalıtılır. Buna karşın, SDHD ailelerinde gen baskılanma
etkisi (imprinting) görülür; sadece etkilenen babanın
çocuklarında tümör gelişir. Ailesel feokromositomalı
az sayıdaki hastalarda henüz bir mutasyon bulunamamıştır.
PGL1 daha sıktır ve bunu PGL4 takip eder; PGL3
nadirdir. Adrenal, ekstradrenal abdominal ve torasik
feokromositomalar PGL1 ve PGL4’ün komponentleri olup PGL3’te bulunmazlar (Şekil 6-5). Hastaların
yaklaşık üçte birinde metastaz gelişir.
FEOKROMOSİTOMA VE
PARAGANGLİYOMALI HASTALARDA
GENETİK TARAMA KILAVUZU
Aile öyküsünün yanı sıra, kalıtımsal bir sendromu
düşündüren özellikler genç yaş, multifokal tümörler,
ekstradrenal tümörler veya malign tümörlerdir (Şekil
6-6). Feokromositoma veya paragangliyoma ile prezente olan hastalar arasında ailesel sendromların prevalansı nispeten yüksek olduğundan, bilinen bir aile öyküsü
olmayan hastalarda bile germ-line mutasyonları tanımlamak yararlıdır. İlk aşamada kalıtımsal sendromların
klinik özellikleri araştırılır ve birçok kuşağı kapsayan
derin bir aile öyküsü alınır. Bu sendromların her biri
değişken penetranslı otozomal dominant geçiş gösterirler (Tablo 6-3). Kutanöz nörofibromlar, sütlü kahve
lekeleri ve aksiller çillenme nörofibromatozisi düşündürür. Sporadik feokromositomalı hastalarda NF1’de
germ-line mutasyonlar bildirilmemiştir. Bu nedenle,
nörofibromatozisde diğer klinik bulgular yoksa NF1
140
KISIM I
Hipofiz, Tiroid ve Adrenal Hastalıkları
ŞEKİL 6-5
Paragangliyoma sendromu. PGL1, SDHD W5X mutasyonu
olan ve inkomplet sol karotid cisimcik tümör rezeksiyonu yapılan bir hasta. A. 18F-dopa pozitron-emisyon tomografisinde
sağ juguler glomus, sağ karotid cisimciği, sol karotid cisimciği, sol koroner glomus ve sağ adrenal bezde tümör uptake’i
görülmektedir. Böbrek, karaciğer, safra kesesi, glomus ve sağ
adrenal bezde radyofarmasötik ajanın fizyolojik birikimine
dikkat ediniz. B. ve C. Üç boyutlu BT anjiografi. Oklar paragangliyal tümörleri işaret etmektedir [S Hoegerle et al: Eur J
Nucl Med Mol Imaging 30(5):689, 2003]’den alınmıştır.
%100
Sporadic
NF1
SDHD
SDHC
SDHB
RET
VHL
%90
%80
%70
%60
%50
%40
%30
%20
%10
%0
0–10
11–20
21–30
31–40
41–50
51–60
61–70
71–81
Yaş/yıl
ŞEKİL 6-6
RET, VHL, NF1, SDHB, SDHC ve SDHD genlerindeki mutasyon dağılımı. Farklı yaş gruplarında, feokromositomanın
sporadik ya da çeşitli kalıtımsal tiplerinin sıklığı gösterilmiştir.
Feokromositoma ile prezente olan küçük yaştaki bireylerde
kalıtımsal hastalık sıklığı daha fazladır. (Freiburg International
Pheochromocytoma and Paraganglioma Registry.)’den alınmıştır.
BÖLÜM 10
KADIN ÜREME SİSTEMİ:
İNFERTİLİTE VE KONTRASEPSİYON
Janet E. Hall
Çeviri: Op. Dr. Özgür Akbayır






Overin Gelişimi ve Erken Foliküler Büyüme. . . . . . . . . . . . . . . . . . 186
Matür Bir Folikülün Oluşumu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187
Over Fonksiyonunun Regülasyonu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188
Hipotalamik ve Pitüiter Sekresyon. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188
Over Steroidler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189
Over Peptidler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190
Normal Menstrüel Siklüsün Hormonal Entegrasyonu . . . . . . . 191
Foliküler Faz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191
Luteal Faz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191
Over Fonksiyonunun Klinik Değerlendirmesi. . . . . . . . . . . . . . . . 192
Puberte. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192
Kızlarda Normal Pubertal Gelişim. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192



Dişi üreme sistemi, puberte ve erişkin reprodüktif
fonksiyonlardan sorumlu hormonal değişiklikleri düzenler. Kadınlarda normal üreme fonksiyonu için hipotalamus, hipofiz ve over kaynaklı hormonal sinyaller arasında dinamik bir etkileşim gereklidir; bunun
sonucunda tekrarlayan döngüler halinde folikül gelişimi, ovulasyon ve implantasyon sonrası konsepsiyonun oluşması için uterusun endometriyal kalınlığının
hazırlanması gerçekleşir.
Bu konularla ilişkili başka tartışmalar için, aşağıdaki bölümlere bkz: menstrüel siklüs bozuklukları
(Bölüm 11), hiperandrojenik bozukluklar (Bölüm 13),
cinsel farklılaşma (Bölüm 7), menopoz (Bölüm 12), jinekolojik maligniteler (Bölüm 14) ve erkek hormonal
kontrasepsiyon (Bölüm 8).
OVER GELİŞİMİ VE ERKEN FOLİKÜLER
BÜYÜME
Over, matür oositlerin gelişimini ve salınımını düzenler ve ayrıca pubertal gelişim ve kontrasepsiyon, implantasyon ve gebeliğin erken safhaları için uterusun
Puberte Bozuklukları. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
İnfertilite. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194
Tanım ve Prevalans. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194
İnfertilitenin Nedenleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
Kontrasepsiyon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
Bariyer Yöntemleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197
Sterilizasyon. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
Rahim İçi Araçlar (RİA). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
Hormonal Yöntemler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
Postkoital Kontrasepsiyon. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200
Önerilen Kaynaklar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200
hazırlanmasında kritik rol oynayan hormonları (örn.
östrojen, progesteron, inhibin) organize eder. Over,
aylık tekrarlayan sikluslarla bu fonksiyonları başarmak için vücuttaki herhangi bir organa ait birçok dinamik değişikliklerden bazılarını geçirir.
Primordiyal germ hücreleri gestasyonun üçüncü
haftasında tanımlanabilir ve genital kabartıya göçleri
gestasyonun 6. haftasında tamamlanır. Germ hücreleri sadece genital kabartı içinde sebat edebilirler ve
bundan sonra oogonia olarak adlandırılırlar. Testis
gelişiminin aksine, normal over gelişiminin indüklenmesi için germ hücrelerinin elzem olması primordiyal
foliküllerin oluşumunda oogonia’nın anahtar bir rol
oynadığını göstermektedir. Her ne kadar bir X kromozomu somatik hücrelerde X inaktivasyonuna uğrasa
da, oogonia’da yeniden aktif hale gelir ve normal over
gelişimi için her iki X kromozomu üzerindeki genler
gereklidir. 45,X Turner sendromlu hastalarda sadece
stromal hücreleri içeren streak (çizgi şeklinde) over
bulunur (Bölüm 7).
Gestasyonun yaklaşık 8. haftasından itibaren,
oogonia ilk mayotik bölünmenin profaz safhasına
girmeye başlar ve primer oositler oluşur. Bu durum,
186
Migratuar germ hücreler
Oogonia
Primer oositler
2 × 106
4 × 105
2m
5m
Doğum
Menarş
Menopoz
ŞEKİL 10-1
Overyan germ hücre sayısı gestasyon ortasında en fazladır,
sonra hızla azalır.
Primer folikül
Diğer büyüyen foliküllerden
AMH (–)
187
Granüloza hücreler
Regranüloza hücreler
Oosit
bFGF
(+)
BMP-4
BMP-7
(+)
GDF-9
BMP-15
(+)
KL
(+)
Teka hücreleri
Toplanma
Stromal hücreler
ŞEKİL 10-2
Primordialden primer foliküle geçiş küboidal granüloza
hücrelere doğru somatik hücre farklılaşmasını ve çevredeki
stromal hücrelerden teka hücre tabakasının oluşumunu kapsar. Bu aşamalar oositlerden ve somatik hücrelerden kaynaklanan sinyallerin işbirliğini gerektirir. AMH, anti-mülleryen
hormon; bFGF, temel fibroblast büyüme faktörü; KL, kit
igand; BMP, kemik morfojenik protein (Knight and Glister,
2006; izin alınarak).
kaynaklı aktivinler ve anti-müllerian hormon (AMH)
primordial foliküllerden primer foliküllerin gelişmesini
indükler. Oosit kaynaklı büyüme farklılaşma faktörü 9
(GDF-9), pre-teka hücrelerinin gelişen foliküllerin dış
yüzeyine göç etmesi için gereklidir (Şekil 10-2). Granüloza hücre kaynaklı ligand (KITL) ve forkhead transkripsiyon faktörünün (Foxl2) yanı sıra, sekonder foliküllerin oluşması için de GDF-9 gereklidir. Bu genlerde
mutasyon olan kadınlar potansiyel over yetersizliğine
adaylardır.ve insan FOXL2 geninin mutasyonu over yetersizliği ile ilişkili olan blefarofimozis/pitozis/epikantus inversus sendromuna neden olduğu gösterilmiştir.
MATÜR BİR FOLİKÜLÜN OLUŞUMU
Folikül büyümesinin erken evreleri over içi faktörler
tarafından yürütülürken, oosit içinde mayozun sürdürülmesinin de dahil olduğu ovülasyon için gereken
duruma kadar olan matürasyon için FSH ve luteinizan
hormonun (LH) kombine stimülüsleri gereklidir. Geriye kalan folikül havuzundan sekonder foliküllerin
temini için FSH’un direkt etkisi gerekir. Granüloza
hücrelerinin tabakaları arasında foliküler sıvının birikmesi, granüloza hücrelerini iki farklı fonksiyonel
gruba ayıran bir oyuk (antrum) oluşturur: folikül duvarını kaplayan mural hücreler ve oositleri çevreleyen küme hücreleri (kumulus ooforus) (Şekil 10-4).
Mensler başladıktan sonra ilk 5-7 gün içinde gelişmekte olan folikül havuzundan tek bir dominant folikül
ortaya çıkar ve diğer foliküllerin çoğunun büyümesi
durur ve atretik hale gelirler. Granüloza hücrelerinden
kaynaklanan kemik morfojenik protein-6 (BMP-6)
Kadın Üreme Sistemi: İnfertilite ve Kontrasepsiyon
7 × 106
Primordial folikül
BÖLÜM 10
oositin düz granüloza hücrelerinin tek tabaka ile sarılarak bir primordial folikül oluşmasına olanak sağlar.
Granüloza hücreleri erken gelişim aşamasındaki overe invaze olan mezonefrik hücrelerden köken alır ve
germ hücrelerini perifere ya da over korteksine iter.
Son çalışmalarda çelişkili sonuçlar ortaya çıkmakla
birlikte, overin yenilenemeyen germ hücre havuzuna
sahip olduğunu destekleyen kanıtlar ağır basmaktadır.
Kombine mitoz, mayoz ve atrezi süreçlerinden geçen
oogonia topluluğu 20. gestasyonel haftada maksimum
6-7 milyonluk sayıya ulaşır ve bundan sonra hem
oogonia hem de primordial foliküller kaçınılmaz bir
şekilde atrezi sürecine girerler. Doğumda, artık overde oogonia yoktur ve geride sadece 1-2 milyon germ
hücresi kalır (Şekil 10-1).
Oositler mayozun yeniden başladığı ovulasyondan
hemen öncesine kadar ilk mayotik bölünmenin profaz
safhasında persiste ederler. Sessiz primordial foliküller daha da büyümek ve farklılaşmak için toplanırlar.
Burada reprodüktif yaşam boyunca folikülogenezisin
sürmesini sağlayabilmek için gelişmekte olan grubun
büyümesini sınırlayan oldukça regüle bir süreç vardır.
Primer folüküller oluşturmak üzere primordial foliküllerin bu ilk toplanması oositlerin büyümesi ve skuamöz
hücrelerden granüloza hücrelerine geçiş ile karakterizedir (Şekil 10-2). Primer folikül büyüdükçe gelişen
folikülleri çevreleyen teka interna hücreleri oluşmaya
başlar. Oositler tarafından zona pellusidanın oluşturulması ve küboidal granüloza hücrelerinin etrafındaki
birkaç tabakanın varlığı sekonder foliküllerin gelişiminin göstergesidir. Bu safhada granüloza hücrelerinde
folikül-stimülan hormon (FSH), östradiol ve androjen
reseptörleri gelişir ve açıklık bağlantılarının (gap junction) gelişmesi ile birbirleri ile iletişim kurarlar.
Murin modellerinde, over gelişimini ve folikül oluşumunu düzenleyen genler tanımlanmıştır (Şekil 10-3).
Normal foliküler gelişim için, oositler ve etrafındaki somatik hücreler arasında çift yönlü sinyaller gereklidir.
Örneğin, germline α (FIGα)’daki oosit kaynaklı faktör, ilk folikül oluşumu için gereklidir. Somatik hücre
188
Preovulatuar
folikül
Ovulasyon
LHR, COX2, PR,
CEBPB, NRIP1
COC bütünlüğü
GDF9, BMP15
PTGER2, PTX3,
AMBP
Cumulus GC
INHA, INHBA, CX37
ERa, ERb
Erken antral folikül
FSH, FSHR,
IGF1, CCND2,
TAF4B
Mural GC
KISIM II
Fertilizasyon ve
pre-implantasyon
gelişim
ZP1, ZP2, ZP3,
MATER, DNMT1o,
PMS2, HSF1
Sekonder
folikül
GDF9, KITL
Korpus
luteum
FIGa
Primer folikül
KITL, KIT, AMH
Primodial foliküller
Reprodüktif Endokrinoloji
İmplantasyon
COX2, HOXA10
HOXA11, LIF, IL11R,
HMX3, PR, ERa
Luteal farklılaşma/regresyon
PTGFR, P27, CDK4,
PRL, PRLR
ŞEKİL 10-3
Over gelişimi ve folikül oluşumunun düzenli bir şekilde gelişimini kontrol eden spesifik genler (MM Matzuk, DJ Lamb: Nat Cell Biol 4:Suppl S41–9, 2002’den izin alınarak).
ve aktivinin otokrin etkileri ve oositlerden kaynaklanan GDF-9, BMP-15 ve BMP-6’nın parakrin etkileri
granüloza hücre proliferasyonunda ve FSH yanıtının
düzenlenmesinde rol oynar. Bu faktörlere ayrımcı maruziyet, preovulatuar evreye doğru gelişme için neden
bir folikülün seçildiğini açıklayabilir. Dominant folikül
boyutu, granüloza hücre proliferasyonu, FSH reseptör
sayısının fazla olması, yüksek aromataz aktivitesi ve foliküler sıvıdaki östradiol ve ihibin A konsantrasyonlarının yüksek olması ile ayırt edilebilir.
Dominant folikülün ovülasyondan önceki 5-6 gün
süresince hızlı bir büyüme göstermesi (ekspansiyon),
granüloza hücre proliferasyonunu ve foliküler sıvı birikimini yansıtır. FSH granüloza hücreleri üzerindeki LH reseptörlerini indükler ve preovulatuar (ya da
Graffian) folikül ovülasyon hazırlığı için overin dış
yüzeyine hareket eder. LH piki mayozun sürdürülmesini, granüloza hücre proliferasyonunun baskılanmasını ve siklooksijenaz 2 (COX-2), prostoglandinler
ve progesteron reseptörünün indüksiyonunu tetikler
(bunların her biri, küme ekspansiyonu ve yumurta ve
foliküler sıvının kontrollü atılımını içeren ovülasyon
için gereklidir). Luteinizasyon süreci LH ile birlikte
GDF-9, BMP-15 ve BMP-6 gibi oosit türevli luteinizasyon inhibitörlerinin kaybı ile indüklenir.
OVER FONKSİYONUNUN REGÜLASYONU
HİPOTALAMİK VE PİTÜİTER SEKRESYON
Primordial foliküller
Graffian folikül
Primer foliküller
Korpus luteum
ŞEKİL 10-4
Over foliküllerinin gelişimi. (JH Eichhorn and D Roberts,
Massachusetts General Hospital; izin alınarak.)
Gonadotropin-salgılatıcı hormon (GnRH) nöronları santral sisteminin dışındaki epitelyal hücrelerden
gelişirler ve (başlangıçta olfaktör nöronlar ile birlikte) mediyal bazal hipotalamusa göç ederler. Mediyal
bazal hipotalamus boyunca yayılmış olan yaklaşık
7000 GnRH nöronu, median eminensdeki pitüiter
portal sistemin kapillerleri ile temasa geçerler. GnRH,
pitüiter hücrelerin ~%10’unu oluşturan pitüiter gonadotroplardan LH ve FSH sentezini ve sekresyonunu
stimüle etmek üzere pitüiter portal sisteme kendine
özgü pulsasyonlar halinde sekrete edilir (Bölüm 2).
Portal sistem ile GnRH nöronlarının fonksiyonel bağlantıları, ilk trimesterin sonunda gerçekleşir ve pitü-
Plazma gonadotropinleri
OVER STEROİDLER
FSH
Doğum-20 aylık
Bebeklik dönemi Çocukluk
LH
50 yaş
10–14 yaş
Puberte Reprodüktif yaşlar
Menopoz
Teka hücreleri
LH
Kolesterol
pregnenolon
3β-HSD
progesteron
17-hidroksilaz
17-OHP
17,20-liyaz
Androstenedion
17β-HSD
Testosteron
Androstenedion
Testosteron
aromataz
Östron
Östradiol
FSH
Granüloza hücreleri
ŞEKİL 10-6
Overde östrojen üretimi luteinnizan hormon (LH) ve folikülstimülan hormon (FSH) kontrolü altındaki granüloza ve teka
hücrelerinin müşterek fonksiyonunu gerektirir. HSD, hidroksisteroid dehidrogenaz; OHP, hidroksiprogesteron.
Kadın Üreme Sistemi: İnfertilite ve Kontrasepsiyon
iter gonadotropinlerin üretimi ile aynı zamana denk
gelir. Bu nedenle, overlerde olduğu gibi, reprodüktif
sistemin hipotalamik ve pitüiter komponentleri doğumdan önce mevcuttur. Bununla birlikte, plasenta
tarafından üretilen yüksek seviyelerdeki östradiol ve
progesteron fetusun hormonal sekresyonunu baskılar.
Doğumdan sonra ve plasental steroidler çekildikten sonra gonadotropin seviyeleri artar. FSH seviyeleri kızlarda erkeklere göre daha yüksektir. FSH’daki
bu artış over aktivasyonu (ultrasonda gösterildiği gibi)
ve artan inhibin B ve östradiol seviyeleri ile ilişkilidir.
Hayatın 12-20. ayından sonra reprodüktif eksen yeniden baskılanır ve puberteye kadar nispeten sessiz bir
döneme girilir (Şekil 10-5). Pubertenin başlangıcında, pulsatil GnRH sekresyonu pitüiter gonadotropin
üretimini indükler. Pubertenin erken evrelerinde, LH
ve FSH sekresyonu sadece uyku sırasında belirgindir,
fakat puberte ilerledikçe gece ve gündüz boyunca pulsatil gonadotropin sekresyonu gerçekleşir.
Çocukluk çağındaki bu sessizlikten ve reprodüktif
eksenin pubertedeki reaktivasyonundan sorumlu mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştır. Hipotalamustaki GnRH nöronları hem eksitatör hem de inhibitör
faktörlere yanıt verir. Adiposit kaynaklı leptin gibi
metabolik sinyaller de rerodüktif fonksiyonda izin
verici bir rol oynar (Bölüm 16). İzole GnRH eksikliği
olan hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda pubertenin başlamasını önleyen G protein-coupled reseptör
(GPR54) genindeki mutasyonları açığa çıkarmıştır. Bu
reseptör için ligand olan melastatin ebeveyn (parent)
peptid olan kisspeptin-1 (KISS1)’den kaynaklanır ve
GnRH salınımı için güçlü bir stimülandır. Puberte sırasında hipotalamustaki KISS1 ve GPR54 transkriptlerinin up-regülasyonundan yola çıkılarak, pubertenin başlamasında metastin için potansiyel bir rolün
olduğu öne sürülmüştür. KISS/GPR54 sistemi ayrıca
GnRH sekresyonunun östrojen geribildirim regülasyonunda da rol oynayabilir.
Overde steroid üreten hücreler hormonları depolamaz, ancak normal menstrüel siklüs sırasında LH ve
FSH’na yanıt olarak bu hormonları üretirler. Over, adrenal ve testisteki steroid hormonların sentezinde yer
alan enzimler ve basamakların sırası birbirine benzer.
Bununla birlikte, spesifik basamakların katalizi için
gereken spesifik enzimler bölümlere ayrılmıştır ve
tüm hücre tiplerinde bol miktarda olmayabilir, hatta
hiç olmayabilir. Gelişen over folikülü içinde, kolesterol kaynaklı östrojen sentezi teka ve granüloza hücreleri arasında yakın bir ilişkiyi gerektirir ve bazen
steroidogenez için iki-hücre modeli olarak adlandırılır
(Şekil 10-6). FSH reseptörleri granüloza hücrelerinde sınırlı iken, LH reseptörleri ise foliküler gelişimin
geç evrelerine kadar teka hücrelerinde sınırlıdır ve bu
aşamadan sonra granüloza hücrelerinde de bulunur.
Folikülün etrafını kuşatan teka hücreleri oldukça vaskülarizedir ve LH kontrolü altındaki androstenedion
ve testosteron sentezi için başlama noktasında olduğu gibi başlıca kanda dolaşan lipoprotein kaynaklı
kolesterolü kullanırlar. Androstenedion ve testosteron bazal laminadan doğrudan kan desteği almayan
granüloza hücrelerine transfer edilir. Mural granüloza hücreleri özellikle aromatazdan zengindir ve FSH
kontrolü altında foliküler faz overden sekrete edilen
primer steroid ve en potent östrojen olan östradiolü
üretirler. Teka hücrelerinden üretilen androstenedion
(ve daha az oranda testosteron) da periferik kana sekrete edilir ve daha sonra deride dihidrotestosterona ve
yağ dokusunda östrojene dönüşür. Overin hiler interstisyel hücreleri fonksiyonel olarak Leydig hücrelerine
benzer ve ayrıca androjenleri de sekrete edebilirler.
Stromal hücreler androjenlere yanıt olarak prolifere
BÖLÜM 10
ŞEKİL 10-5
Folikül stimülan hormon (FSH) ve luteinnizan hormon
(LH) yenidoğan döneminde artış gösterir, ancak tekrar
artış gösterdiği puberte dönemine kadar sessiz kalır. Gonadotropin seviyeleri reprodüktif yaşlarda sikliktir ve menopoza eşlik eden negatif geribildirimin kaybı ile birlikte dramatik
olarak artar.
189
190
KISIM II
Reprodüktif Endokrinoloji
olabilirler [polikistik over sendromunda (PCOS) olduğu gibi], ancak androjen sekrete etmezler.
Ovülasyon sırasında folikülün rüptürüne granüloza hücre kaynaklı vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) gibi anjiogenik faktörler tarafından indüklenen zengin bir kapiller ağın eşlik etmesi, düşük
dansiteli lipoprotein (LDL) gibi büyük moleküllerin
lüteinize granüloza ve teka lutein hücrelerine ulaşmasını mümkün kılar. Luteinize granüloza hücreleri progestin sentezinde rol onayan genleri eksprese
eder. Teka lutein hücreleri, luteinize granüloza hücreleri tarafından aromatizasyon için bir substrat olan
17-hidroksiprogesteronu üretir. Korpus luteumun
majör sekretuar ürünü progesteron iken, östradiol
ve ve 17-hidroksiprogesteron da üretilir. LH, korpus
luteumun normal yapısı ve fonksiyonu için kritiktir.
LH ve human koryonik gonadotropin (hCG) ortak
bir reseptöre bağlandığından, korpus luteumun desteklenmesinde LH’un rolünü konsepsiyondan sonraki
ilk 10 hafta hCG üstlenebilir ve hCG sıklıkla infertilite
tedavisinde luteal fazın desteklenmesi için kullanılır.
Steroid Hormon Etkileri
(Bkz. Bölüm 1). Hem östrojen hem de progesteron
kadınlarda sekonder seks karakterlerinin gelişmesinde kritik rol oynar. Östrojen memede kanalcık sisteminin gelişimini sağlarken, progesteron glandüler
gelişimden sorumludur. Östrojenler reprodüktif yolda fertilizasyon için alıcı bir çevre oluştururlar ve endometriumdaki değişiklikleri, vaginal mukozanın kalınlaşmasını, servikal mukusun incelmesini ve uterin
büyümeyi ve kasılmayı dikkatli bir şekilde koordine
ederek gebeliği ve doğumu desteklerler. Progesteron
östrojen ile hazırlanmış endometriumdaki sekretuar
aktiviteyi indükler, servikal mukus viskositesini artırır
ve uterus kontraksiyonlarını inhibe eder. Her iki gonadal steroidin gonadotropin sekresyonunun negatif
ve pozitif geribildiriminde kritik rolleri vardır.
Kanda dolaşan östrojen ve androjenlerin büyük çoğunluğu, hücrelere serbestçe diffüze olmalarını kısıtlayan ve bir rezervuar olarak görev yaparak klirenslerini
uzatan taşıyıcı proteinlere bağlanarak taşınırlar. Yüksek
affiniteli bağlayıcı proteinler, östrojenlerden biraz daha
fazla affinite ile androjenleri bağlayan seks hormon
bağlayıcı globulin (SHBG) ve progesteronu da bağlayan
kortikosteroid bağlayıcı globulindir (CBG). İnsülin,
androjenler ve östrojenler ile bağlayıcı proteinlerdeki
modülasyonlar, PKOS’taki yüksek biyoyararlanımlı testosteron seviyelerine ve gebelik sırasında yüksek östrojen ve progesteron seviyelerine katkıda bulunurlar.
Östrojenler primer olarak nükleer reseptörler, östrojen reseptörü (ER) a ve b’ye bağlanarak etki ederler.
Transkripsiyonel koaktivatörler ve ko-represörler ER
etkisini modüle ederler. Her iki ER alt tipi hipotalamus, hipofiz, over ve reprodüktif yolda mevcuttur.
Her ne kadar ERa ve b bir miktar fonksiyonel fazlalık gösterse de, özellikle hücre tipi ekspresyonda yüksek derecede spesifiteye de sahiptirler. Örneğin, ERa
overin teka hücrelerinde fonksiyon gösterirken, ERb
granüloza hücre fonksiyonu için kritiktir. Östrojen ile
membran destekli sinyal iletimi için kanıtlar da vardır.
Progesteron reseptör (PR) a ve b protein izoformları
ile transkripsiyonel regülasyon kanıtına dayanan benzer sinyal iletimi mekanizmaları ve ayrıca hızlı membran sinyal iletimi progesteron ile ilişkilidir.
OVER PEPTİDLERİ
İnhibin ilk olarak pitüiter hücrelerden FSH sekresyonunu selektif olarak inhibe etme yeteneğine dayanılarak gonadal sıvılardan izole edilmiştir. İnhibin; inhibin A veya inhibin B (her ikisi de overden sekrete
edilir) oluşturmak üzere bir a-subunit ve bir bA- ya
da bB-subunitten oluşan bir heterodimerdir. İnhibinler ve aktivinler büyüme ve farklılaşma faktörlerinin
transforme edici büyüme faktörü b (TGF-b) superailesinin üyeleridir. İnhibin saflaştırılırken, FSH sekresyonunu inhibe eden ilişkisiz bir monomerik protein
olan follistatin keşfedilmiştir. Follistatin, aktivini bağlamak ve nötralize etmek suretiyle dolaylı yoldan FSH
sekresyonunu inhibe eder.
İnhibin B küçük antral foliküllerin granüloza hücrelerinden sekrete edilirken, inhibin A hem granüloza hem de teka hücrelerde mevcuttur ve dominant
foliküllerden sekrete edilir. İnhibin A ayrıca lüteinize
granüloza hücrelerinde de mevcuttur ve korpus luteumun majör sekretuar bir ürünüdür. İnhibin B FSH’na
yanıt olarak serumda artar ve over rezervinin bir belirteci olarak kullanılır. İnhibin B’nin ayrıca FSH üzerinde menstrüasyon sırasında östradiolden bağımsız
önemli bir negatif geribildirim rolü vardır. Her ne
kadar aktivin overden de sekrete edilse bile, serumda
follistatin fazlalığı ve bu follistatinin aktivine neredeyse geri dönüşümsüz bağlanması, overyen aktivinin
FSH regülasyonundaki endokrin rolünü olanaksız
hale getirir. Bununla birlikte, yukarıda belirtildiği gibi,
aktivinin overde otokrin/parakrin rol oynadığına dair
kanıtlar vardır ve ayrıca FSH üretimini modüle etmek
üzere hipofizde lokal olarak da rol oynayabilir.
Mülleryen inhibe edici substans (MIS) (antiMülleryen hormon, AMH olarak da bilinir), erkeklerde
mülleryen duktusların dejenerasyonundaki geleneksel
rolüne ilave olarak over biyolojisinde de önemli bir rol
oynar. MIS granüloza hücrelerde üretilir ve inhibin B
gibi over rezervinin bir belirtecidir. MIS ayrıca aromataz ekspresyonunu inhibe ederek primordiyal hücrelerin folikül havuzuna toplanmasını da inhibe edebilir.
NORMAL MENSTRÜEL SİKLÜSÜN
HORMONAL ENTEGRASYONU
–
+
LUTEAL FAZ
Bu faz ovulasyon sinyallerine yanıt olarak rüptüre foliküllerden kaynaklanan korpus luteumun oluşumu
ile başlar. Progesteron ve inhibin A luteinize granü-
Pozitif Geribildirim
GnRH
–
İnhibin B
İnhibin A
Bu faz sekonder foliküllerin bir grubunun toplanması
ve sonunda dominant preovulatuar bir folikülün seçilmesi ile karakterizedir (Şekil 10-8). Foliküler fazın
mensin ilk gününde başladığı kabul edilir. Bununla
birlikte, foliküler toplanma luteal fazın sonunda başlayan FSH’da artış ile birlikte gonadal steroidlerin ve
muhtemelen inhibin A’nın negatif geribildiriminin
kaybı ile başlatılır. FSH’daki %20-30 artış foliküler toplanma için yeterlidir. Oluşan granüloza hücre proliferasyonu inhibin B’nin erken foliküler faz seviyesinin
stimülasyonundan sorumludur. Östradiol seviyesindeki artış ile birlikte, inhibin B (ve muhtemelen inhibin
A) bu periyot sırasında FSH sekresyonunu kısıtlar ve
siklüslerin büyük çoğunluğunda sadece tek bir folikül
matür hale gelir. İleri maternal yaşın karakteristiği olan
FSH seviyesindeki artış ile ilişkili veya infertilite tedavisinde eksojen gonadotropin uygulaması ile ilişkili
artmış multipl gestasyon, FSH’un negatif geribildirim
regülasyonundaki önemine delalet eder. Dominant
folikülün daha da büyümesi ile östradiol ve inhibin A
katlanarak artar ve folikülde LH reseptörleri oluşur.
Artan östradiol seviyesi endometriyumdaki proliferatif değişikliklerden sorumludur. Katlanarak artan
östradiol, hipofizde pozitif geribildirime neden olur ve
LH pikinin oluşmasına (daha az oranda da FSH piki)
ve bunun sonucunda da ovulasyonun tetiklenmesine
ve granüloza hücrelerinin luteinizasyonuna yol açar.
FSH
LH
++
LH
FSH
Östradiol
Estradiol
++
Östradiol
Progesteron
Foliküler
faz
Primary Antral Dominant
Over foliküller
Luteal
faz
Ovulasyon
Korpus
luteum
Korpus
albikans
İnhibin B
İnhibin A
E2
Prog
Endo
ŞEKİL 10-7
Kadınlarda reprodüktif sistem, folikül stimülan hormon (FSH)
sekresyonunu modüle etmek hem gonadal steroidlerin negatif geribildirimine hem de inhibine, ayrıca preovulatuar luteinnizan hormon (LH) pikini oluşturmak için de östrojen pozitif geribildirime bağımlıdır. GnRH, gonadotropin-salgılatıcı
hormon.
Proliferatif
Sekretuar
ŞEKİL 10-8
Normal menstrüel siklüs sırasında gonadotropinler, folikül gelişimi, gonadal sekresyon ve endometrial değişiklikler arasındaki ilişki. FSH, folikül stimülan hormon; LH,
luteinizan hormon; E2, östradiol; Prog, progesteron; Endo;
endometrium.
Kadın Üreme Sistemi: İnfertilite ve Kontrasepsiyon
Negatif Geribildirim
191
BÖLÜM 10
Matür reprodüktif fonksiyondan sorumlu değişikliklerin sırası pulsatil GnRH sekresyonunu değiştiren
negatif ve pozitif geribildirim döngüleri, GnRH’ya pitüiter yanıt ve gonadotroplardan dengeli LH ve FSH
sekresyonu ile koordine edilir. Pulsatil GnRH sekresyonunun sıklığı ve amplitüdü, FSH sentezindeki
sıklığın yavaş ve LH sentezindeki amplitüdün yüksek
olmasını sağlayarak LH ve FSH’daki sentez farklılıklarını etkiler. İnhibinler, aktivin reseptörlerinin sekestrasyonu sayesinde potent aktivin antagonisti olarak
fonksiyon görürler. Her ne kadar inhibin hipofizde
eksprese edilse de, gonadal inhibin FSH’un geribildirim inhibisyonunun esas kaynağıdır.
Siklüsün genelinde, reprodüktif sistem klasik endokrin negatif geribildirim biçiminde fonksiyon görür. Östradiol ve progesteron GnRH sekresyonunu
inhibe eder ve inhibinler FSH sentez ve sekresyonunu selektif olarak inhibe etmek üzere hipofizde etki
ederler (Şekil 10-7). FSH’un bu negatif geribildirim
kontrolü kadındalarda normal reprodüktif fonksiyonu karakterize eden tek matür oositin gelişimi için
kritiktir. Bu negatif geribildirim kontrolüne ek olarak,
menstrüel siklüs kendine has bir şekilde matür bir folikülün ovulasyonu için elzem olan LH pikini oluşturmada östrojeninin indüklediği pozitif geribildirime
bağımlıdır. Östrojen negatif geribildirimi ile pozitif
geribildirimi ayırt ettiren nöral sinyal ileti yolakları
(yolları) tam olarak anlaşılmamıştır.
FOLİKÜLER FAZ
218
Üst dudak
1
2
3
4
1
2
3
4
Çene
Göğüs
KISIM II
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
Karın
Reprodüktif Endokrinoloji
Pelvis
Üst kol
Uyluk
Üst sırt
Alt sırt
ŞEKİL 13-1
Ferrimann ve Gallwey hirsutizm skorlama skalası. Androjene duyarlı 9 bölge 0’dan (terminal kıl yok) 4’e (belirgin olarak virilizasyon) kadar skorlanmıştır. Normal hirsutizm skoru
8’den azdır (DA Ehrmann et al: Hyperandrogenism, hirsutism,
and polycystic ovarian syndrome, in LJ DeGroot et al (eds), Endocrinology, 4th ed. Philadelphia, Saunders, 2000;)’den uyarlanarak ve izin ile alınmıştır.
Tip 2 diyabetik hastaların insülin tedavisi ile yoğun glisemik kontrol ve standart tedavi grubuna randomize edildiği, zayıf Japon hastalarda yapılan küçük
bir çalışmada da retinopati ve nefropati riskinde benzer azalmalar görülmüştür (Kumamoto çalışması).
Bu sonuçlar tahminen farklı etiyolojili diyabette ve
farklı etnik grupta glisemik kontrolde iyileşmenin etkinliğini göstermektedir (fenotipik olarak DCCT ve
UKPDS’dekilerden farklıdır).
DCCT, UKPDS ve Kumamoto çalışmasının sonuçları kronik hipergliseminin diyabetik mikrovasküler
komplikasyonlarının patogenezinde nedensel bir rol
oynadığı fikrini desteklemektedir. Bu dönüm noktası
tarzındaki çalışmalar metabolik kontrolün değerini
kanıtlamış ve (1) diyabetin tüm formlarında yoğun
glisemik kontrolün ve (2) tip 2 DM’de erken tam ve
sıkı kan basıncı kontrolünün önemini göstermiştir.
ŞEKİL 19-9
Yaygın hemoraji ve sarı eksüda ile sonuçlanan diyabetik
retinopati. Bu hastanın acil pan retinal fotokoagülasyon gerektiren optik diskten çıkan neovasküler damar proliferasyonu vardır.
Tedavi:
DİYABETİK RETİNOPATİ
Diyabetik retinopatinin en etkili tedavisi önlemedir. Hem
tip l, hem de tip 2 DM’de yoğun glisemik kontrol retinopati gelişimini belirgin olarak geciktirir veya retinopatinin ilerlemesini yavaşlatır. Paradoksal olarak glisemik
kontrolde iyileşme sağlandıktan sonraki ilk 6-12 ay içinde
diyabetik retinopati geçici olarak kötüleşebilir. Ancak bu
progresyon geçicidir ve uzun vadede glisemik kontrolde
iyileşme diyabetik retinopati sıklığında azalma ile ilişkilidir. Bilinen retinopatisi olan hastalar yoğun tedavi başlanacağı zaman profilaktik fotokoagülasyon adayları olarak
değerlendirilmelidir. İleri retinopati olduğunda, glisemik
kontrolde iyileşme daha az fayda sağlar. Bu nedenle yeterli oftalmolojik dikkat körlüklerin çoğunu önleyebilir.
Bütün diyabetik hastalarda düzenli ve ayrıntılı göz muayenesi glisemik kontrol kadar önemlidir. Erken saptanırsa diyabetik göz hastalıklarının çoğu başarılı olarak tedavi
Diabetes Mellitus
DM Amerika Birleşik Devletleri’nde 20-74 yaş arasında körlüğün önde gelen nedenidir. Bu problemin önemi diyabetik hastaların diyabetik olmayanlara göre
kör olma olasılığının 25 kat fazla olması ile açığa çıkmaktadır. Körlük primer olarak progresif diyabetik
retinopati ve klinik olarak anlamlı maküler ödemin
sonucudur. Diyabetik retinopati iki evreye ayrılabilir:
nonproliferatif ve proliferatif. Nonproliferatif diyabetik retinopati genellikle hastalığın birinci dekadının
geç veya ikinci dekadının erken döneminde ortaya
çıkar ve retinal vasküler mikroanevrizmalar, leke şeklinde kanamalar ve yumuşak eksüda ile karakterizedir
(Şekil 19-9). Hafif nonproliferatif retinopati, venöz
damar çapında değişiklik, intraretinal mikrovasküler
anormallikler ve daha çok mikroanevrizma ve kana-
285
BÖLÜM 19
DİABETES MELLİTUSUN OFTALMOLOJİK
KOMPLİKASYONLARI
ma ile karakterize olan daha yaygın göz hastalığına
ilerler. Nonproliferatif retinopatiye neden olan patofizyolojik mekanizmalar şunlardır: retinal perisitlerde
kayıp, retinal vasküler permeabilitede artış, retinal
kan akımında değişiklikler ve anormal retinal mikrovaskülatur. Bu mekanizmaların hepsi retinal iskemiye
yol açar.
Retinal hipoksiye cevap olarak neovaskülarizasyonun ortaya çıkışı proliferatif diyabetik retinopatinin
ayırt edici özelliğidir (Şekil 19-9). Bu yeni oluşan damarlar optik sinir ve/veya makülada ortaya çıkabilirler ve kolaylıkla rüptüre olarak vitröz hemorajiye,
fibrozise ve nihayetinde retinal dekolmana yol açabilirler. Nonproliferatif retinopatisi olan her hastada
proliferatif retinopati gelişmez, ancak nonproliferatif
hastalık ne kadar ağırsa 5 yıl içinde proliferatif retinopati gelişme şansı o kadar yüksektir. Bu durum
diyabetik retinopatinin erken tanı ve tedavisi için uygun zaman sağlar. Buna karşılık, klinik olarak anlamlı
maküler ödem ancak nonproliferatif retinopati varsa
ortaya çıkar. Maküler ödem üç yıl içinde %25 sıklıkta orta dereceli görme kaybı ile ilişkilidir ve maküler
ödemi saptamak için floresan anjiyografi genellikle
faydalıdır.
Retinopati gelişiminin öngörüsündeki en önemli
noktalar diyabet süresi ve glisemik kontrol derecesidir; hipertansiyon da bir risk faktörüdür. Nonproliferatif retinopati diyabet süresi >20 yıl olan hastaların
hemen hemen tamamında vardır (tip l DM’de ilk 5 yıl
içinde %25 insidans, 15 yılda %80 insidans). Retinopati için genetik yatkınlık söz konusu olmakla birlikte,
genetik retinopati gelişiminde, diyabet süresi veya glisemik kontrol derecesine göre daha az etkilidir.
EKLER
KLİNİK ÖNEMİ OLAN LABORATUAR
DEĞERLERİ
Alexander Kratz  Michael A. Pesce  Daniel J. Fink
Çeviri: Uzm. Dr. Şehkar Oktay






Giriş. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Laboratuar Testleri İçin Referans Değerleri. . . . . . . . . . . . . . . . . .
Spesifik Analizler için Referans Değerleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Özel Fonksiyon Testleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Diğer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Önerilen Kaynaklar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
GİRİŞ
Aşağıda laboratuar testleri, özel analizler ve özel fonksiyon testleri için referans değerleri tablo halinde
verilmiştir. Bu değişkenlere popülasyon çalışmaları,
örnek transportunun süresi ve şekli, laboratuar yöntemleri ve araçları ve örnek toplanmasında kullanılan
kabın şekli de dahil edilmiştir. Bu nedenle, bu bölümde verilen referans veya “normal” aralıklar her laboratuar için uygun olmayabilir ve bu değerler sadece
genel bir kılavuz olarak kullanılmalıdır. Mümkünse,
laboratuar sonuçlarının yorumlanmasında testin yapıldığı laboratuar tarafından sağlanan referans değerleri kullanılmalıdır. Bu bölümde sağlanan değerler
tipik olarak erişkinlerdeki referans aralığını yansıtır.
Pediatrik referans aralıkları erişkin değerlere göre çok
fazla farklılık gösterebilir.
475
476
487
488
489
489
Eklerin hazırlanmasında yazarlar çoğu ülkede
ve bazı tıp dergilerinde kullanılan uluslararası ünite
(SI) sistemini dikkate almışlardır. Bununla birlikte,
klinik laboratuarlar sonuçları “konvansiyonel” ünite
olarak vermeye devam edebilirler. Bu nedenle, bu bölümde her iki sistem de kullanılmıştır. Bu ikili sistem
aşağıdaki durumlar hariç metinde kullanılmıştır: (1)
sadece SI olarak verildiğinde, sayıların aynı kaldığı,
sadece terminolojinin değiştiği durumlarda (meq/L
için mmol/L veya mIU/mL için IU/L); ve (2) konvansiyonel ünitenin kullanıldığı (mmHg, mmH2O) çoğu
basınç ölçümlerinde (örn. kan ve beyin-omurilik sıvısı basınçları). Metinde diğer tüm durumlarda SI üniteden sonra parantez içinde geleneksel ünite de verilmiştir.
475
476
LABORATUAR TESTLERİ İÇİN REFERANS DEĞERLERİ
TABLO A-1
EKLER
HEMATOLOJİ VE KOAGÜLASYON
Klinik Önemi Olan Laboratuar Değerleri
ANALİZ
Aktive pıhtılaşma zamanı
Aktive protein C direnci (Faktör V Leiden)
Alfa2 antiplazmin
Antifosfolipid antikor paneli
PTT-LA (Lupus antiantikoagülan taraması)
Trombosit nötralizasyon prosedürü
Sulandırılmış yılan venomu taraması
Antikardiyolipin antikor
IgG
IgM
Antitrombin III
Antijenik
Fonksiyonel
Anti-Xa assay (heparin assay)
Anfraksiyone heparin
Düşük-molekül ağırlıklı heparin
Danaparoid (Orgaran)
Otohemoliz testi
Otohemoliz test, glukozlu
Kanama zamanı (erişkin)
Kemik iliği: bkz Tablo 8
Pıhtılaşma retraksiyonu
Kriyofibrinojen
D-Dimer Tam kan sayımı, ayrıntılı
Nötrofiller
Çomaklar (bandlar)
Lenfositler
Monositler
Eozinofiller
Bazofiller
Eozinofil sayımı
Eritrosit sayımı
Erişkin erkek
Erişkin kadınlar
Eritrosit ömrü
Normal yaşam
Krom işaretli, yarılanma ömrü (t1/2)
Eritrosit sedimentasyon hızı
Kadınlar
Erkekler
Öglobulin erime zamanı
Faktör II, protrombin
Faktör V
Faktör VII
Faktör VIII
Faktör IX
Faktör X
Faktör XI
Faktör XII
Faktör XIII taraması
Faktör inhibitör ölçümü
Fibrin(ojen) yıkım ürünleri
Fibrinojen
Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz (eritrosit)
Ham’s testi (asit serum)
ÖRNEKa TK
P
P
P
P
P
S
P
P
TK
TK
TK
P
P
TK
TK
TK
TK
TK
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
TK
TK
SI ÜNİTE
70–180 s
Uygun değil
0.87–1.55
Negatif
Negatif
Negatif
0–15 arbitrary (keyfi) ünite
0–15 arbitrary (keyfi) ünite
220–390 mg/L
0.7–1.30 U/L
0.3–0.7 kIU/L
0.5–1.0 kIU/L
0.5–0.8 kIU/L
0.004–0.045
0.003–0.007
<7.1 dk
0.50–1.00/2 saat
Negatif
0.22–0.74 mg/mL
0.40–0.70
0.0–0.05
0.20–0.50
0.04–0.08
0.0–0.6
0.0–0.02
150–300/mL
4.30–5.60 x 1012/L
4.00–5.20 x 1012/L
120 gün
25–35 gün
0–20 mm/saat
0–15 mm/saat
7200–14400 s
0.50–1.50
0.50–1.50
0.50–1.50
0.50–1.50
0.50–1.50
0.50–1.50
0.50–1.50
0.50–1.50
Uygun değil
< 0.5 Bethesda Ünitesi
0–1 mg/L
2.33–4.96 g/L
< 2400 s
Negatif
KONVANSİYONEL ÜNİTE
70–180 saniye
Oran > 2.1
87–155%
Negatif
Negatif
Negatif
0–15 GPL
0–15 MPL
22–39 mg/dL
70–130%
0.3–0.7 IU/mL
0.5–1.0 IU/mL
0.5–0.8 IU/mL
%0.4–%4.50
%0.3–%0.7
<7.1 dk
%50–100/2 saat
Negatif
0.22–0.74 mg/mL
%40–70
%0–5
%20–50
%4–8
%0–6
%0–2
150–300/mm3
4.30–5.60 x 106/mm3
4.00–5.20 x 106/mm3
120 gün
25–35 gün
0–20 mm/saat
0–15 mm/saat
120–240 dk
%50–150
%50–150
%50–150
%50–150
%50–150
%50–150
%50–150
%50–150
Mevcut
< 0.5 Bethesda Ünitesi
0–1 mg/mL
233–496 mg/dL
<40 dk
Negatif
(Devam Ediyor)
477
TABLO A-1 (DEVAMI)
HEMATOLOJİ VE KOAGÜLASYON
SI ÜNİTE
0.388–0.464
0.354–0.444
6–50 mg/L
133–162 g/L
120–158 g/L
0.95–0.98
0.015–0.031
0–0.02
Yok
Negatif
Uygun değil
Uygun değil
0.2–1.6 mkat/L
3.54–9.06 x 109/L
26.7–31.9 pg/hücre
323–359 g/L
24–36 pg
79–93.3 fL
9.00–12.95 fL
0.0035–0.0045
0.0030–0.0065
26.3–39.4 s
84–140 mg/L
0.70–1.30
4–43 mg/L
Uygun değil
Trombosit sayımı
Trombosit, ortalama hacim
Prekallikrein ölçümü
Prekallikrein taraması
Protein C
Total antijen
Fonksiyonel
Protein S
Total antijen
Fonksiyonel
Serbest antijen
Protrombin gen mutasyonu G20210A
Protrombin zamanı
Protoporfirin, serbest eritrosit
Eritrosit dağılım genişliği
Reptilaz zamanı
Retikülosit sayımı
Erişkin erkekler
Erişkin kadınlar
TK
TK
P
P
P
P
TK
P
TK
TK
P
TK
165–415 x 109/L
6.4–11 fL
0.50–1.5
0.70–1.40
0.70–1.30
0.70–1.40
0.65–1.40
0.70–1.40
Uygun değil
12.7–15.4 s
0.28–0.64 mmol/L eritrosit
< 0.145
16–23.6 s
0.008–0.023 eritrosit
0.008–0.020 eritrosit
KONVANSİYONEL ÜNİTE
38.8–46.4
35.4–44.4
0.6–5.0 mg/dL
13.3–16.2 g/dL
12.0–15.8 g/dL
%95–98
%1.5–3.1
%0–2.0
Yok
Negatif
Kristal görülmez
Sadece tip I müsin mevcut
13–100 m/L
3.54–9.06 x 103/mm3
26.7–31.9 pg/hücre
32.3–35.9 g/dL
24–36 pg
79–93.3 mm3
9.00–12.95 mm3
%0.35–0.45
%0.30–0.65
26.3–39.4 s
8.4–14.0 mg/dL
%70–130
4–43 ng/mL
adenozin difosfat,
epinefrin, kollajen,
ristosetin ve araşidonik
aside yanıt olarak >%65
agregasyon
165–415 x 103/mm3
6.4–11.0 mm3
%50–150
Eksikliği tanımlanmamış
%70–140
%70–130
%70–140
%65–140
%70–140
Mevcut değil
12.7–15.4 s
16–36 mg/dL eritrosit
<%14.5
16–23.6 s
%0.8–2.3 eritrosit
%0.8–2.0 eritrosit
(Devam Ediyor)
Klinik Önemi Olan Laboratuar Değerleri
ÖRNEKa TK
P
TK
TK
P
ES
ES
TK
TK
TK
TK
TK
TK
TK
TK
P
P
P
TZP
EKLER
ANALİZ
Hematokrit
Erişkin erkekler
Erişkin kadınlar
Hemoglobin
Plazma
Tam kan
Erişkin erkekler
Erişkin kadınlar
Hemoglobin elektroforezi
Hemoglobin A
Hemoglobin A2
Hemoglobin F
A, A2 veya F dışındaki hemoglobinler
Heparinin indüklediği trombositopeni antikoru
Eklem sıvısı kristalleri
Eklem sıvısı müsini
Lökositler
Alkalen fosfataz (LAP)
Sayım (WBC)
Ortalama eritrosit hemoglobini (MCH)
Ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu (MCHC)
Retikülositin ortalama eritrosit hemoglobini (CH)
Ortalama eritrosit hacmi (MCV)
Ortalama trombosit hacmi (MPV)
Eritrosit osmotik frajilitesi
Direkt
İndeks
Parsiyel tromboplastin zamanı, aktive
Plazminojen
Antijen
Fonksiyonel
Plazminojen aktivatör inhibitör 1
Trombosit agregasyonu
478
TABLO A-1 (DEVAMI)
HEMATOLOJİ VE KOAGÜLASYON
EKLER
ANALİZ
Retikülosit hemoglobin içeriği
Ristosetin kofaktör (fonksiyonel von Willebrand faktör)
Kan grubu O
Kan grubu A
Kan grubu B
Kan grubu AB
Orak hücre testi
Sükroz hemoliz
Trombin zamanı
Total eozinofil
Transferrin reseptör
Viskozite
Plazma
Serum
Von Willebrand faktör (vWF) antijen (faktör VIII:R antijen)
Kan grubu O
Kan grubu A
Kan grubu B
Kan grubu AB
Von Willebrand faktör multimerleri
Beyaz küre: bkz “lökositler”
Klinik Önemi Olan Laboratuar Değerleri
ÖRNEKa TK
P
TK
TK
P
TK
S, P
P
S
P
P
SI ÜNİTE
>26 pg/hücre
0.75 normal ortalama
1.05 normal ortalama
1.15 normal ortalama
1.25 normal ortalama
Negatif
<0.1
15.3–18.5 s
150–300 x 106/L
9.6–29.6 nmol/L
1.7–2.1
1.4–1.8
0.75 normal ortalama
1.05 normal ortalama
1.15 normal ortalama
1.25 normal ortalama
Normal dağılım
KONVANSİYONEL ÜNİTE
>26 pg/hücre
%75 normal ortalama
%105 normal ortalama
%115 normal ortalama
%125 normal ortalama
Negatif
<%10 hemoliz
15.3–18.5 s
150–300/mm3
9.6–29.6 nmol/L
1.7–2.1
1.4–1.8
%75 normal ortalama
%105 normal ortalama
%115 normal ortalama
%125 normal ortalama
Normal dağılım
P, plazma; ES, eklem sıvısı; TZP, trombositten zengin plazma; S, serum; TK, tam kan.
a
TABLO A-2
KLİNİK BİYOKİMYA VE İMMÜNOLOJİ
ANALİZ
Asetoasetat
Adrenokortikotropin (ACTH)
Alanin aminotransferaz (AST, SGPT)
Albumin
Kadın
Erkek
Aldolaz
Aldosteron (erişkin)
Sırtüstü, normal sodyumlu diyet
Ayakta, normal sodyumlu diyet
Sırtüstü, düşük- sodyumlu diyet
Alfa fetoprotein (erişkin)
Alfa1 antitripsin
Amonyum, NH3 olarak
Amilaz (yönteme bağlı)
Androstenedion (erişkin)
Anjiotensin-dönüştürücü enzim (ACE)
Anyon açığı
Apo B/Apo A-1 oranı
Apolipoprotein A-1
Apolipoprotein B
Arteriyel kan gazları
[HCO3–]
PCO2
pH
PO2
ÖRNEKa P
P
S
S
S
S, P
S, P
SI ÜNİTE
20–99 mmol/L
1.3–16.7 pmol/L
0.12–0.70 mkat/L
41–53 g/L
40–50 g/L
26–138 nkat/L
55–250 pmol/L
S, P
U
S
S
P
S
S
S
S
S
S
6.38–58.25 nmol/gün
0–8.5 mg/L
1.0–2.0 g/L
11–35 mmol/L
0.34–1.6 mkat/L
1.75–8.73 nmol/L
0.15–1.1 mkat/L
7–16 mmol/L
0.35–0.98
1.19–2.40 g/L
0.52–1.63 g/L
22–30 mmol/L
4.3–6.0 kPa
7.35–7.45
9.6–13.8 kPa
KONVANSİYONEL ÜNİTE
0.2–1.0 mg/dL
6.0–76.0 pg/mL
7–41 U/L
4.1–5.3 g/dL
4.0–5.0 g/L
1.5–8.1 U/L
2–9 ng/dL
Sırtüstü değere gore
2–5-kat artış
Normal sodyumlu diyete
gore 2–5-kat artış
2.3–21.0 mg/24 h
0–8.5 ng/mL
100–200 mg/dL
19–60 mg/dL
20–96 U/L
50–250 ng/dL
9–67 U/L
7–16 mmol/L
0.35–0.98
119–240 mg/dL
52–163 mg/dL
22–30 meq/L
32–45 mmHg
7.35–7.45
72–104 mmHg
(Devam Ediyor)
GÖZDEN GEÇİRME VE KENDİNİ DEĞERLENDİRME*
Charles Wiener  Gerald Bloomfield  Cynthia D. Brown
 Joshua Schiffer  Adam Spivak
SORULAR
AÇIKLAMA: Her bir soru için en iyi yanıtı seçiniz.
1. Hipotiroidin dünya çapında en sık nedeni nedir?
A. Otoimmün hastalık
B. Graves hastalığı
C. İyatrojenik nedenler
D. İyot eksikliği
E. İlaç yan etkileri
2. 23 yaşında bir kadın aylardır süren tartı alımı,
halsizlik, amenore ve aknelerde artış yakınmaları
ile başvuruyor. Semptomlarının ne zaman başladığını kesin olarak belirtemiyor, ancak diyetinde
değişiklik olmadan son 6 ayda 12.3 kg aldığını söylüyor. Hasta aylardır mens görmüyor. Muayenede
her iki böğürde bilateral menekşemsi strialar ile
birlikte trunkal obezite dikkati çekiyor. Cushing
sendromundan şüpheleniyor. Tanıyı koymak için
aşağıdaki testlerden hangileri kullanılmalıdır?
A. 24 saatlik idrarda serbest kortizol
B. Bazal adrenokortikotropik hormon (ACTH)
C. Saat 08.00’da kortikotropin salgılatıcı hormon
(CRH) seviyesi
D. İnferior petrozal venöz örnekleme
E. Gecelik 1 mg deksametazon baskılama testi
3. Gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) sekresyonu normalde testosteron ve östrojen üretimini
sağlayan luteinizan hormon (LH) ve folikül stimülan hormon (FSH) salınımını stimüle eder. Aşağıdaki mekanizmalardan hangisi prostat kanseri
tedavisinde uzun etkili gonadotropin salgılatıcı
hormon agonistlerinin (örn. leuprolid) testosteron seviyesini nasıl azalttığını en iyi açıklar?
A. GnRH agonistleri ayrıca testosteron biyoyararlanımını azaltan seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) yapımını da artırır.
B. GnRH ve LH/FSH arasındaki negatif geribildirim döngüsü
C. GnRH puls sıklığına LH ve FSH’ın duyarlılığı
D. Sitoplazmik nükleer reseptörlerin GnRH’un
konstitutif aktivasyonu ile birlikte nükleusa
translokasyonu
4. 44 yaşında bir kadın düzensiz menstrüel siklüs ve
ağır menstrüel kanama yakınması ile başvuruyor.
20’li yaşların başından beri sikluslarının 28 günde
bir ve düzenli olduğu belirtiyor. Bununla beraber,
son 6 aydır alışkın olmadığı şekilde sikluslarının
22-25 günde bir ve kanamasının fazla olduğundan
yakınıyor. Nadiren sıcak basmaları ve uyku bozukluğundan bahsediyor. Bu semptomları kontrol
etmede sizden yardım istiyor. Hastanın perimenopozal dönemde olduğundan şüpheleniyorsunuz
ve mensin 2. günü alınan hormon profili ile bunu
doğruluyorsunuz. Hastanın semptomlarını kontrol etmek ve istenmeyen gebeliği önlemek için oral
kontraseptif öneriyorsunuz. Aşağıdakilerden biri
hariç hepsi oral kontraseptif kullanımı için kontrendikasyon teşkil eder.
A. Meme kanseri
B. Sigara kullanımı
C. Böbrek hastalığı
D. Karaciğer hastalığı
E. Daha önceden derin ven trombozu öyküsü
5. Aşağıdakilerden hangisi osteoporotik kırık gelişimi için bir risk faktörü değildir?
A. Afrikan-Amerikan ırk
B. Güncel sigara içimi
C. Dişi cinsiyet
D. Düşük vücut ağırlığı
E. Fiziksel inaktivite
6. Aşağıdaki ilaçlardan hangisi erişkinlerde osteoporoz riskinde artış ile ilişkili değildir?
A. Siklosporin
B. Dilantin
C. Heparin
D. Prednizon
E. Ranitidin
7. 34 yaşında bir kadın kliniğinize son yıllarda giderek artan çeşitli yakınmalar ile başvuruyor. Halsizlik, amenore ve tartı alımından söz ediyor. Birkaç
ay önce aile hekimi tarafından hipotiroidi tanısı
*Soru ve cevaplar Wiener C, et al (eds). Harrison’s Principles of Internal Medicine Self-Assessment and Board Review, 17th ed. New York: McGrawHill, 2008’den alınmıştır.
491
492
Gözden Geçirme ve Kendini Değerlendirme
konduğunu ve tiroid hormon replasmanını doğru bir şekilde aldığını söylüyor. Son iki laboratuar değerine göre serum tiroid stimülan hormon
(TSH) seviyesi normal aralıktaymış. Semptomları
Synthroid (levotiroksin) ile düzelmediği için kliniğinize sevk edilmiş. Panhipopitüitarizm tanısından şüpheleniyorsunuz. Aşağıdakilerden hangisi
normal hipofiz fonksiyonu ile uyumlu değildir?
Tıbbi olarak stabilize edildi ve hastaneye yatışının
2. gününde sağ femur ve sağ humerusun açık redüksiyonu ve internal fiksasyonu başarılı bir şekilde yapılıyor. Hasta YBÜ’ne döndükten sonra
laboratuar değerlerini gözden geçiriyorsunuz. Tiroid stimülan hormon (TSH) 0.3 mU/L ve total T4
seviyesi normal. T3 0.6 mg/dL. Bir sonraki en uygun aşama ne olmalıdır?
A. Postmenopozal bir kadında bazal folikül stimülan hormon (FSH) ve luteinizan hormon
(LH) yüksekliği
B. Cosyntropin (ACTH) infüzyonundan sonra aldosteron seviyesinin yükselmesi
C. Oral glukoz yüklemesinden sonra büyüme
hormonu seviyesinde yükselme
D. Regüler insülin enjeksiyonundan sonra kortizol seviyesinde yükselme
E. Tirotiropin salgılatıcı hormon (TRH) infüzyonundan sonra TSH seviyesinde yükselme
A. Levotiroksin başlanması
B. Radyoiyot uptake sintigrafisi
C. Tiroid ultrasonu
D. Gözlem
E. Prednizon başlanması
8. 42 yaşında bir kadın ambulans ile acil servise mental durum değişikliği nedeniyle getiriliyor. Parmak
ucu kan şekeri kontrolünde glukoz değeri ölçülemeyecek kadar düşük bulunuyor (<40 mg/dL). İki
ampul %50 dekstroz verildikten sonra hastanın kan
şekeri ölçümü 42 mg/dL olarak bulunuyor. Hastanın halen bilinci yok ve getirilirken 1 dk süren
konvülziyonu olmuş. Hastada diabetes mellitus öyküsü yok. Hastanın ailesi yakın zamanda geçirilmiş
bir hastalıktan bahsetmiyor, ancak son zamanlarda
depresyonda olduğunu bildiriyor. Hasta hastanede
hemşire olarak çalışıyor. Aşağıdaki testlerden hangisi dışarıdan aşırı insülin kullanımı doğrular?
A. Plazma glukozu <55 mg/dL, plazma insülini
>18 pmol/L ve plazma C-peptid seviyesi saptanamayacak kadar düşük
B. Plazma glukozu <55 mg/dL, plazma insülini
>18 pmol/L ve plazma C-peptid seviyesi >0.6
ng/mL
C. Plazma glukozu <55 mg/dL, plazma insülini
<18 pmol/L ve plazma glukagon <12 pmol/L
D. Plazma glukozu <55 mg/dL, plazma insülini
<18 pmol/L ve C-peptid seviyesi saptanamayacak kadar düşük
9. 44 yaşında bir erkek bir motorlu taşıt kazasına dahil oluyor. Hastanın yüz, göğüs ve pelvisinde çoklu travması mevcut. Hastanın olay yerinde bilinci
kapalı imiş ve havayolu güvence altına alınmış.
Damar yolu açılmış. Hasta çoklu ortopedik yaralanmaları ile yoğun bakım ünitesine (YBÜ) alındı.
10.Aşağıdaki biyolojik belirteçlerden hangisi kemik
rezorpsiyon ölçümü için kullanılmaz?
A. Serum alkalen fosfataz
B. Serum çapraz bağlı N-telopeptid
C. Serum çapraz bağlı C-telopeptid
D. İdrar hidroksiprolin
E. İdrar total serbest deoksipiridinolin
11.54 yaşında bir kadın sırt ağrısının araştırılması
sonucu tespit edilen T4 vertebra cisimciğindeki
kompresyon kırığının değerlendirilmesi için endokrinolojiye sevk ediliyor. Hasta düzensiz menstrüel siklüsları ve sık sıcak basmaları ile birlikte perimenopozal dönemde. Sigara içmiyor. Diğer yönlerden sağlıklı. Hasta 70 kg ve boyu 168 cm. kemik
mineral dansitesinde T-skoru -3.5 SD ve Z-skoru
-2.5 SD. Aşağıdaki testlerden hangisi bu hastada
osteoporoz değerlendirmesinde endike değildir?
A. 24 saatlik idrar kalsiyumu
B. Folikül stimülan hormon ve luteinizan hormon seviyesi
C. Serum kalsiyum
D. Renal fonksiyon paneli
E. Vitamin D seviyesi (25 hidroksivitamin D)
12.67 yaşında bir kadın bir hafta önce buz üzerinde
düşme sonrasında kliniğe başvuruyor. Düştükten
hemen sonra acil polikliğe başvurmuş ve kalça radyografisinde kırık ya da çıkığa rastlanmamış. Paget
hastalığı ile uyumlu olarak sakroiliak eklemde füzyon ve iliumdaki kaba trabekülasyonlar tespit edilmiş. Geniş metabolik bir panel istenmiş ve alkalen
fosfataz 157 U/L, serum kalsiyum ve fosfat seviyesi
normalmiş. Hasta analjezik ile taburcu edilmiş ve
radyolojik bulguların tedavisinin devamı için aile
hekiminden takip edilmesi önerilmiş. Hasta iyileşiyor ve kalça eklemlerinde uzun süreli ağrı veya