Bifosfonata Bağlı Olarak Çene Kemiklerinde Gelişen Osteonekrozun

DERLEME (Review)
Hacettepe Diş Hekimliği Fakültesi Dergisi
Cilt: 33, Sayı: 3, Sayfa: 61-68, 2009
Bifosfonata Bağlı Olarak Çene
Kemiklerinde Gelişen
Osteonekrozun Patogenezi ve Tedavisi
Pathogenesis and Treatment of Bisphosphonate
Induced Osteonecrosis of the Jaws
*Dt. Sıdıka Sinem SOYDAN, *Yrd.Doç.Dr. Firdevs VEZİROĞLU ŞENEL, *Prof.Dr. Kenan ARAZ
*Başkent Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Ağız Diş Çene Hastalıkları ve Cerrahisi Anabilim Dalı
ÖZET
ABSTRACT
Bifosfonatlar günümüzde kemik metabolizmasıyla ilgili pek çok hastalığın tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. İlacın uzun süre kullanımına bağlı çene
kemiklerinde oluşan osteonekrozla ilişkili birçok vaka
raporu ve çalışma mevcuttur. Ancak ilacın osteonekrozun etiyolojisinde nasıl bir rol oynadığı tam olarak
açıklanmamıştır. Bu derlemede bifosfonatların kimyasal yapıları, etki mekanizmaları, komplikasyonları ve
osteonekrozun tedavisi hakkında bilgi verilmesi amaçlanmaktadır.
Bisphosphonates are widely used for treatment of
many bone metabolism related disease, recently.
There are lots of case reports and studies concerned
with the jaw bone osteonecrosis which depends on
long term use of the bisphosphonates. However the
role of bisphosphonates in the etiology of osteonecrosis is not clear. The purpose of this review is giving
information about the chemical structures of bisphosphonates, mechanisms of action, complications and
treatment of osteonecrosis.
ANAHTAR KELİMELER
Bifosfonat, osteonekroz, osteokemonekroz
KEYWORDS
Bisphosphonate, osteonecrosis, osteochemonecrosis
62
Kemikteki rezorptif aktiviteyi inhibe etme
özelliklerinden faydalanmak için kullanılan bifosfonatlarla ilgili çok sayıda çalışma yapılmış olmasına rağmen; osteonekrozun kesin patogenezi ve etkili tedavi yöntemi hala tam olarak belirlenememiştir. Bu derlemenin amacı son yıllarda
sıkça tartışılan bifosfonat kullanımına bağlı çene
kemiklerinde osteonekroz oluşması konusunda
güncel ve ayrıntılı bilgi vermektir. Bu derleme
ScienceDirect, PubMed, Cochrane veri tabanlarından taranarak belirlenen kaynaklar arasından
seçilen 28 makaleyi içermektedir.
kalmasını sağlar. Bifosfonatlar merkezlerindeki
karbon ile kemikteki hidroksiapatite bağlanırlar,
periferal zincirleri (R1, R2) ise değişkendir1,3 Antirezorptif mekanizmadan sorumlu major zincir
azot grubu olan R2 zinciridir (Şekil 1)4.
Nitrojen içermeyen bifosfonatlar 1. jenerasyon bifosfonatlar olarak da adlandırılan en eski
bifosfonatlardır. R2 zincirleri kısadır ve nitrojen
içermezler. Kemik dokuya ulaştıkları zaman osteoklastlar tarafından yakalanarak hücre içinde
adenozin trifosfat (ATP) toksik analoglarına dö-
19. yy ortalarında Alman kimyagerler tarafından üretilen bifosfonatlar, ilk olarak endüstride
kalsiyum tuzlarının petrol borularını kaplamasını
engellemek için kullanılmışlardır1. Bifosfonatların
biyolojik özelliklerinin 1968’de rapor edilmesiyle
birlikte klinik kullanımları gündeme gelmiştir ve
ilk olarak böbrek taşı oluşmasını önlemek amacıyla kullanılmışlardır2.
Bifosfonatlar, stabil kemik mineralizasyonunu düzenleyen endojen inorganik pirofosfatların analoglarıdır (Tablo I). Aralarındaki kimyasal
farklılık bifosfonatların asidik ortamda hidrolize
olmasını engeller ve dokularda daha uzun süre
ŞEKİL 1
1a: Pirofosfonatların analoğu olan bifosfonatlar ile arasındaki
moleküler farklılıklar gösterilmiştir.
1b: Karbon atomuna bağlanan değişken R1 – R2 zincirleri.
TABLO I
Bifosfonatların R1, R2 zincirlerinin moleküler yapıları, potensleri ve osteonekroz oluşturma riskleri tablo halinde gösterilmiştir
63
nüştürülürler ve etkilerini bu yolla gösterirler. Vücutta çok hızlı metabolize edilirler.3 Nitrojen içermeyen bifosfonatlar ve ticari isimleri: Etidronat
(Difosfen®, Osteum®), Tiludronat (Skelide®),
Klodronat.
Nitrojen içeren bifosfonatların (aminobifosfonatlar), nitrojen içeren uzun R2 zincirleri vardır.
Nitrojen içermeyen bifosfonatlardan 100–2000
kat daha güçlüdürler. Antirezorptif etkilerini mevalonat yolu üzerinden gösterirler. Nitrojen içeren bifosfonatlar ve ticari isimleri: Alendronat
(Fosamax ®), Risedronat (Actonel®, Acrel®),
Pamidronat (Aredia ®), Zoledronat (Zometa®),
İbandronat (Boniva®, Roche) .
Bifosfonatların kandaki ortalama ömürleri kısa olmasına rağmen (30dakika - 2saat) kemikle bir kez birleştikleri takdirde ortalama 10
yıl bozulmadan kalabilirler5,6. Bifosfonatlar özellikle aktif remodelasyon olan alanlarda hidroksiapatit kristallerine çok kolay bağlanırlar. Kemik
yüzeyinde bağlı oldukları bu alanlardan salınırlar ve osteoklastlar tarafından absorbe edilirler.
Osteoklastın hücre içinde kolesterol üreten mevalonat yolunun anahtar enzimlerinden biri olan
farnesildifosfatın sentezini inhibe ederler. Bunun
sonucunda da osteoklastın kemik rezorbsiyonunu oluşturabilmesi için gereken yüzey özellikleri oluşamaz ve osteoklastik aktivite baskılanmış
olur (Şekil 2).
Bifosfonatlar olgunlaşmış osteoklastlara olduğu gibi olgunlaşmamış ve öncü osteoklast hücrelerine de etki gösterebilirler7. Bu sayede kemikte
rezorptif aktivite ve buna bağlı olarak yenilenme
miktarında azalmaya neden olurlar1.
ŞEKİL 2
Bifosfonatların mevalonat yolunu inhibe etmeleri şematize edilmiştir. Önce mevalonat yolunun anahtar enzimi olan farnesildifosfat
sentez enzimi inhibe olmaktadır. Bu enzim inhibe olduğu zaman geranil pirofosfat enziminin aktive olması için gereken izoprenoid
yağları üretilememektedir. Geranil pirofosfat inhibe olduğu zaman Ras, Rho ve Rac proteinlerinin geranilasyonu gerçekleşemez ve
osteoklastların hücre içi sinyal iletimi baskılanmış olur. Bu sayede osteoklastik aktivite gerçekleşmez.
64
Bifosfonatların osteoblastlara olan etkisi osteoklastlara olan etkisi kadar iyi açıklanamamıştır.
Aminobifosfonatlar teropatik dozlarda osteoblast
diferansiasyonunu ve kemik depozisyonunu stimule ederler. Yüksek dozlarda ise bifosfonatlar,
osteoblastlara sitotoksik etki göstererek apoptozislerine neden olurlar7.
Bifosfonatlar tümöral hücrelerde apoptozise
neden olarak ve kemikteki tümör hücrelerinin intraselüler matrikse geçmesine engel olarak tümör
invazyonunu engellerler. Ayrıca anti-anjiojenik
etkileri, metastazı önleyerek anti-tümoral etkilerine katkı sağlamaktadır1.
Bifosfonatların endotel hücre proliferasyonunu, adezyonunu ve migrasyonunu bozduğu invitro olarak gösterilmiştir.7 Bifosfonatlar kemikte yeterli konsantrasyona ulaştıkları zaman kemiğe komşu, kemik yüzeyini örten yumuşak dokuda toksik etki oluştururlar8. Bifosfonatların mevalonat yolundaki farnesil difosfat sentetaz enzimini
inhibe etmeleri nedeniyle epitelde oral keratinositlerin apoptozisine neden olmadan hücre proliferasyonu inhibe edilmiş olur. Buna bağlı olarak
oral kavitede mukoza bütünlüğü bozulur ve iyileşme gecikir9.
Endikasyonları ve Klinik Uygulaması:
Bifosfonatlar postmenapozal dönemde kadınlarda profilaktik veya teropatik amaçlı olarak kemik mineral densitesini artırdığı ve osteoporoza
bağlı oluşan kemik kırıklarını azalttığı için yaygın
olarak kullanılmaktadır. Bu ajanlar ayrıca yaşlanmaya, glukokortikoid kullanımına ve östrojendeki azalmaya bağlı olarak kemikte oluşan kitlesel
azalmayı engellemektedir. Paget’s hastalığı, fibröz displazi, heteretropik osifikasyonlar10,11, ankilozan spondilit6 gibi kemikle ilişkili hastalıkların tedavisinde tercih edilmektedir. Göğüs, prostat ve akciğer gibi kemiğe metastaz özelliği olan
kanserlerin tedavisinde anti-tümöral etkisi nedeniyle kullanılmaktadır5.
Malign tümörlerle ilişkili hiperkalsemi tedavisinde hiperkalsemiyi azaltmak için etkili şekilde kullanılmaktadırlar. Multiple myleoma’da osteoklastik aktivitenin stimule olması sonucu olu-
şan iskeletsel komplikasyonları önlemeye yönelik
kullanılmaktadır.11 Osteogenezis imperfektalı çocuklarda kemik frajilitesini azaltmak amacıyla.12
Gaucher Sendromunun kemik lezyonlarının tedavisinde de bifosfonatlar kullanılmaktadır13.
Sistemik Bifosfonat Kullanımının Oral
Kavitedeki Etkileri:
1. Osteokemonekroz (Osteonekroz):
Bifosfonat kulllanımına bağlı çene kemiklerinde oluşan osteonekrozlar ilk olarak 2003 yılında Marx ve arkadaşları14 tarafından yayınlanmıştır. Bifosfonatların neden özellikle çene kemiklerinde osteonekroz oluşturduğu tam olarak açıklanamamıştır. Bifosfonatlar alveol kemiği gibi yüksek yenilenme oranına sahip olan kemiklerde ve
komşu yumuşak dokuda yüksek oranda birikirler.
Buna bağlı olarak mukoza bütünlüğünün bozulması halinde yara iyleşmesinin gerçekleşmediği
ve açıkta kalan çene kemiklerinde sekonder enfeksiyonların oluştuğu, ilerleyen dönemde de osteonekroza dönüştüğü düşünülmektedir8,9.
Bifosfonatlar teropatik dozlarda kullanıldıklarında osteoklastarın rezorptif aktivitesini inhibe
ederken, osteoblastları ise stimule ederler. Osteoblastların reseptör aktivatör nükleer kβ ligand
(RANKL) üreterek uyardığı fizyolojik kemik rezorbsiyonunu ise engellemezler ve kemik metabolizmasına daha az sitotoksik etki oluştururlar.
Bifosfonatların yüksek dozda kullanılması ise
hem osteoblastlar hem de osteoklastlarda hücre
içi kalsiyum birikmesine neden olarak sitotoksik
etki oluşturur. Buna bağlı olarak kemik yenilenme mekanizması bozulur ve gereken remodelasyon gerçekleşemez7. Kemikte yenilenmenin azalması avasküler nekroz riskini artırır.
Kemikte osteoklastik aktivite başladığı zaman, oluşan yeni kemik matriksinin matürasyonu için sitokinler ve büyüme faktörleri salgılanır.
Kemikte rezorbsiyonun azalmasıyla birlikte apozisyonda azalmaya başlar; kemik tamir metabolizması, büyüme-gelişme kapasitesi ve kalitesi bozulur. Travma, periodontal hastalık, periradiküler
lezyon ya da dental işleme bağlı gelişen nekroz-
65
larda osteoklastlar, nekrotik kemiği ortadan kaldırmak için gerekli aktivasyonu gösteremezler.
Nekrotik doku hacmi yeterli seviyeye ulaştığı zaman ise lokal değişiklikler başlar15.
Oral kavitenin geniş bir mikrofloraya sahip olması, oral kavitede asla aseptik bir ortam oluşturulamaması ve travmaya yatkın olması çene kemiklerinde osteonekroz oluşması riskini artırır.
Tüm iskelet sisteminden farklı olarak çene kemikleri dişler aracılığı ile sürekli dış çevreyle ilişkidedir. Vaskülarizasyon özellikleri nedeniyle %60
mandibula, %30 maksillada osteonekroz görülürken, %10 heriki kemikte birlikte görülmektedir13.
American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) tarafından belirlenen kemik metabolizması ile ilişkili serum parametreleri
kalsitonin13,16, troid stimulatör hormon, T4, T3,
N-Telopeptit, C-Telopeptit, 25 Hidroksi vitamin
D, kemiğe özgü alkalen fosfotaz, osteokalsin, paratroid hormon13,17 ve TLX telopeptitdir. Bifosfonat kullanan hastalarda kemikte remodelasyon
ve rezorptif aktiviteyle ilgili bu değerlerin önemli
ölçüde azaldığı belirtilmiştir14.
Lehrer ve arkadaşları13 bifosfonatlarla ilişkili çene kemiklerinde oluşan osteonekrozun genetik mutasyona bağlı olarak hassas bireylerde
oluştuğu hipotezini savunmuşlardır. Matriks metalloproteinaz ailesinden matriks metallopepditase-2 (MMP2) genindeki mutasyonun bifosfonatın
yarattığı osteonekrozla ilişkili olabileceğini düşünmüşlerdir. Ayrıca zolendronat ve alendronatın neden olduğu atrial fibrilasyonla vücutta ilişkili tek genin MMP2 olduğu belirlenmiştir13.
Diş sürme gecikmesi:
Pediatrik dönemde uygulandığı takdirde diş
sürme fizyolojisi için gerekli olan osteoklastik aktiviteyi baskıladığı için diş sürme yolunda direnç
oluşmasına ve buna bağlı olarak erüpsiyonda gecikmeye neden olmaktadır12. Pediatrik hasta grubunda etik açıdan bu konuda klinik çalışma yapılması sınırlıdır. Farelerde üzerinde yapılan bir çalışmada bifosfonatların anlamlı ölçüde ortodontik
diş hareketini azalttığı belirlenmiştir18. Osteopetroziste olduğu gibi alveol kemiğinde diş hareketlerine karşı direnç oluşmaktadır19.
Osteonekrozun Klinik Bulguları
Devital, ekspoze kemik yüzeyi15, spontan
ağrı20, provake ağrı, dişlerde hassasiyet, mukozada ülserasyon, dişeti ve kemikte inflamasyonun
tüm bulguları, akut abse, osteomyelit, sekestr
oluşumu, trismus, halitozis, deride fistül, parestezi, anestezi, Aktinomiçes enfeksiyonu, maksiler
sinüzit veya oroantral fistül5 gibi spesifik olmayan
bulgular olabilir.
Ayırıcı tanılar
Osteoradyonekroz, osteomyelit, multiple
myeloma, çene kemiği metastazlarında klinik
tablo bifosfonata bağlı oluşan osteokemonekrozla karışabilir. Bifosfonata bağlı osteonekroz olduğu düşünülen klinik tablo kemikteki metastazı
gizleyebilir ya da hem osteonekroz hem metastaz
birarada görülebilir21.
Radyolojik değerlendirme
Osteonekrozun başlangıç fazlarında spesifik olmayan radyolojik bulgular vardır. Periodontal aralıkta genişleme görülür. Lezyon ilerledikçe
geniş radyolusent alanlar görülür ve bazen çene
kemiği fraktürleri ile sonuçlanabilir. Trabeküler
yapının genişlik, mineral densitesi, lakünleri, trabekül formasyonunda değişiklikler meydana gelir. Kortikal kemikte erozyon oluşur. Aynı anda
periosteal yeni kemik oluşumu ve sekestr oluşumu gözlenir4. Radyonükleotid kemik taramaları
kemikteki vaskülarizasyon değişikliklerini en iyi
görüntüleyen tekniklerdir. Bu taramalar osteokemonekrozun erken tanısında yardımcı olabilir22.
Histopatolojisi
Bifosfonata bağlı oluşan osteonekrozun histolojik yapısı incelendiğinde kemik iliğinde fibrozisle birlikte akut-kronik inflamatuar hücreler, plazma hücreleri ve çeşitli fungal-bakteriyel mikroorganizma kolonizasyonları görülmektedir. Mikrobiyolojik incelemede primer olarak aktinomiçesler olmak üzere, enterokoklar, kandida albikans,
hemofilus influenza, alfa hemolitik streptokoklar,
laktobasiller, enterobakterler ve klebsiella pnömonia türleri izole edilmiştir23.
66
The American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) bifosfonat kullanımına bağlı çene kemiklerinde oluşan osteonekrozun kesin tanısı için 3 karakteristik özellik belirlemiştir24. Bunlar;
- Devam eden ya da geçmişte uygulanmış bifosfonat terapisi
- Baş-boyun bölgesinde daha önceden radyoterapi uygulanmamış olması
- Ekspoze nekrotik kemiğin maksillada ve/
veya mandibulada en az 8 haftadır var olması
Yapılan değerlendirmelere göre bifosfonat terapisi sonucu oluşan osteonekrozların %46,5’i
multiple myeloma, %38,8’i metastatik göğüs
kanseri, %6,2’si prostat kanseri, %4,1’i osteoporoz, %3,5’i diğer metastatik kanserler, %0.8’i
Paget’s hastalığında görülmektedir25.
Osteokemonekrozun Tedavisi:
Bifosfonat kullanımına bağlı olarak gelişen
osteokemonekrozun tedavisi ile ilgili net bir görüş mevcut değildir. AAOMS bu konuyla ilgili temel tedavi prensiplerini ortaya koyan bir tedavi
sınıflandırması belirlemiştir (Tablo II)26.
Hastada bifosfonat tedavisine karar verildiyse
özellikle invaziv işlemler başta olmak üzere tüm
dental tedaviler bitirildikten sonra ilaç terapisine
başlanmalıdır. Daha sonradan risk oluşturabilecek durumlar söz konusuysa radikal tedaviler düşünülmelidir. Hasta osteonekroz riski konusunda
bilgilendirilerek ağız hijyeninin önemi vurgulanmalıdır. Bifosfonat terapisine başlandıktan sonra
düzenli dental takip yapılmalıdır. Bifosfonat kullanan hastalarda tüm rutin restoratif işlemler rahatlıkla uygulanabilir. İnvaziv dental işlemler özellikle yüksek doz veya intravenöz bifosfonat kullanan hastalarda mümkün olduğunca önlenmelidir. Bu hastaların protez uyumu maksimum olmalıdır10.
Marx ve arkadaşları14 bifosfonat kullanan hastarda invaziv dental işlem endikasyonu konulduysa hastanın 2 ay süreyle ilaç terapisine ara verilmesi gerektiğini savunmaktadır. Ayrıca düzenli bifosfonat terapisi gören hastalarda, kemiğin
normale dönüp nekroz riskinin ortadan tamamen kalkabilmesi için en az 6-9 ay terapiye ara
verilmesi önerilmiştir14. Bifosfonat kemikte çok
uzun yıllar devamlılık gösterebilen bir ilaç olmasına karşın ilaca ara verilmesi antianjiyogenik etki-
TABLO II
AAOMS ‘nin 2007 yılında belirlediği osteonekrozun evrelerine göre tedavi protokolü tablo halinde gösterilmiştir
Evre
Klinik
Tedavi
Evre 1
Ekspoze kemik, asemptomatik, inflamasyon-şişlik ya da ağrı yok,
yumuşak dokuda hiçbir tutulum yok
Kloroheksidin diglukonat
Klinik takip
Hasta bilgilendirilmesi
Semptomatik terapi
Evre 2
Ağrılı ekspoze kemik, komşu yumuşak dokuda şişlik/ sekonder
enfeksiyon
Semptomatik tedavi
Ağrı kontrolü
Superfasiyal küretaj
Antibiyotik(kültür sonuçlarına uygun)
Ağrılı ekspoze kemik, komşu yumuşak dokuda şişlik/ sekonder
enfeksiyon, ekstraoral kutanöz fistül/ patolojik fraktür
Kloroheksidin diglukonat
Antibiyotik
Ağrı kontrolü
Cerrahi küretaj
HBO
Kemik grefti,GF, PTH, kemik
stimulatörleri, doku mühendisliği
Evre 3
67
nin ortadan kalkmasına neden olmaktadır. Uluslararası Myeloma Kuruluşu (International Myeloma Foundation) bifosfonat terapisi gören hastalarda oral cerrahi işlem gerekmesi durumunda da
2-4 ay ilacın kesilmesinin osteonekroz riskini belirgin ölçüde azalttığını savunmaktadır27.
Oral kavitede aynı anda birden fazla kuadrantta osteonekroz teşhis edildiği takdirde dental açıdan mümkünse önce sadece bir bölgenin tedavisi yapılarak 2 ay süreyle antimikrobiyal önlemler altında tedavi edilen bölgenin tamamen iyileşmesi için beklendikten sonra sırayla diğer bölgeler tedavi edilmelir11. Osteonekrozun tedavisinde
kemikteki yenilenmenin artırılması için paratroid
hormon kullanılması tavsiye edilmektedir. Bifosfonat terapisine ara vererek 6 ay boyunca PTH
kullanılması, kemikteki yenilenme oranını gösteren osteokalsin değerinin %74 artmasını sağlar28.
Bifosfonatların hastaya sağladığı yararlar göz
önünde bulundurulduğunda, komplikasyonlarına rağmen kullanımı devam etmektedir. Bifosfonatların çok sayıda endikasyonu olması nedeniyle kullanımı yaygındır ve giderek artmaktadır. Diş
hekimliğini yakından ilgilendiren ve tedavisi oldukça zor olan osteonekrozun oluşmasını önlemeye yönelik ilacın sert dokuda oluşturduğu değişiklikleri araştıran çok sayıda çalışma bulunmasına rağmen yumuşak dokuyla ilgili çalışmalar sınırlıdır. Osteonekrozun patogenezini tam olarak
açıklayabilmek için daha çok klinik çalışma yapılması gerekmektedir.
Clodronate): Report of a Case. J Oral Maxillofac Surg.
2007;65:562-5.
4. Bianchi SD, Scoletta M, Cassione BF, Migliaretti G,
Mozzati M. Computerized tomographic findings in
bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw in
patients with cancer. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral
Radiol Endod. 2007;104:249-58.
5. Franchimont N, Canalis E. Management of glucocorticoid
induced osteoporosis in premenopasual women with
autoimmune disease. Autoimmunity Reviews 2003;2:2248.
6. Katz H. Endodontic Implications of BiphosphonateAssociated Osteonecrosis of the Jaws: A Report of Three
Cases. JOE. 2005;31:831-34.
7. Naidu A, Dechow PC, Spears R, Wright JM, Kessler
HP, Opperman LA. The effects od bisphosphonates on
osteoblasts in vitro. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral
Radiol Endod. 2008;106:5-13.
8. Reid IR, Bolland MJ, Grey AB. Is bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue
toxicity? Bone. 2007;41:318-20.
9. Landesberg R, Cozin M, Cremers S, Woo V, Kousteni S,
Sinha S, Garrett-Sinha L, Raghavan S. Inhibition of Oral
Mucosal Cell Wound Healing by Bisphosphonates. J Oral
Maxillofac Surg. 2008;66:839-47.
10. Leite AF, Figueiredo PT, Melo NS, Acevedo AC, Cavalcanti
MG, Paula LM, Paula AP, Guerra EN. Bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaws. Report of a case and
literature review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral
Radiol Endod. 2006;102:14-21.
11. Dental management of patients receiving oral bishosphonate
therapy. 2006 Expert panel recommendations of American
Dental Association Council on Scientific Affairs.
12. Kamoun-Goldrat A, Ginisty D, Merrer M. Effect of
bisphosphonates on tooth eruption in children with
osteogenesis imperfecta. Eur J Oral Sci. 2008;116: 195-8.
13. Lehrer S, Montazem A, Ramanathan L, Pessin-Minsley
M, Pfail J, Stock RG, Kogan R. BisphosphonateInduced Osteonecrosis of the Jaws, Bone markers, and a
Hypothesized Candidate Gene. J Oral Maxillofac Surg.
2009;67:159-61.
14. Marx RE, Cillo JE, Ulloa JJ. Oral bisphosphonate-induced
osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum
CTX testing, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac
Surg. 2007;65:2397-410.
KAYNAKLAR
1. Font RF, Garcia ML, Martinez JMO. Osteochemonecrosis
of the Jaws due to Bisphosphonate treatments: Update.
Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008;13:318-24.
2. Reid IR. Anti-resorptive therapies for osteoporosis.
Seminars in Cell & Developmental Biology. 2008;19:4738.
3. Senel FC, Tekin US, Durmus A, Bagis B. Severe
Osteomyelitis of the Mandible Associated with the Use
of Non-Nitrogen Containing Bisphosphaneta (Disodium
15. Montebugnoli L, Felicetti L, Gissi BD, Pizzigallo A,
Pelliccioni GA, Marchetti C. Biphosphonate-associated
osteonecrosis can be controlled by nonsurgical
management. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol
Endod. 2007;104:473-7.
16. Araz K. Kalsitoninin emik iyileşmesindeki etkisinin
deneysel olarak tetkiki. Hacettepe üniversitesi
Dişhekimliği Fakültesi Dergisi. 1979;2:164-171.
17. Lehrer S, Montazem A, Ramanathan L, Pessin-Minsley
M, Pfail J, Stock RG, Kogan R. Normal serum bone
markers in Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the
jaws. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod.
2008;106:389-91.
68
18. Bartzela T, Türp TJ, Maltha JC. Medication effects on the
rate of orthodontic tooth movement: A systematic literature
review. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2009;135:16-26.
25. Woo S, Hellentein JW, Kalmar JR. Sytmeatic review:
bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Annals of
International Medicine. 2006;16:753-61.
19. Araz K, Kökden M, Saysel M, Şener C. Osteopetrozis
Tardu. Hacettepe Üniveresitesi Dişhekimliği Fakültesi
Dergisi. 1993;17:112-115.
26. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons
Position Paper on Bisphosphonates-related osteonecrosis
of the jaws. Advisory Task Force on BisphosphonateRelated Ostenonecrosis of the Jaws, American Association
of Oral and Maxillofacial Surgeons. J Oral Maxillofac
Surg. 2007;65:369-76.
20. Limonta C, Vaia S, Biggioggeora M, Bianchia ML.
Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonate in children
and adolescents. Bone. 2007;40:61.
21. Bedogni A, Saia G, Ragazzo B, Capelli P, D’Alessandro
E, Nocini PF, Lo Russo L, Lo Muzio L, Blandamura S.
Bisphosphonate-associated osteonecrosis can hide jaw
metastases. Bone. 2007;41:942-5.
22. Ruggieo SL, Drew SJ. Osteonecrosis of the Jaws and
Bisphosphonate Therapy. J Dent Res. 2007;86:1013-21.
23. Dannemann C, Gratz KW, Zwahlen R. Clinical experiences
with bisphosphonate induced osteochemonecrosis of the
jaws. SWISS MED WKLY. 2006;136:504-9.
27. Gutta R, Louis PJ. Bisphosphonates and osteonecrosis of
the jaws: Science and rationale. Oral Surg Oral Med Oral
Pathol Oral Radiol Endod. 2007;104:186-93.
28. Song K, Min Y, Lee J, Lee KB, Joo HJ, Kwack K, Chung
Y. A Probable Case of Oral Bisphosphonate-Associated
Osteonecrosis of the Jaw and recovery with Parathyroid
Hormone Treatment. Current Therapeutic Research.
2008;69:356-62.
24. Mawardi H, Treister N, Richardson P, Anderson K, Munshi
N, Faiella RA, Woo S. Sinus Tracts-An Early Sign of
Bisphosphonate-Associated Osteonecrosis of the Jaws? J
Oral Maxillofac Surg. 2009;67:593-601.
Geliş Tarihi : 18.06.2009
Kabul Tarihi: 07.10.2009
Received Date : 18 June 2009
Accepted Date : 07 October 2009
İLETİŞİM ADRESİ
Dt. Sıdıka Sinem SOYDAN
Başkent Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Ağız Diş Çene Hastalıkları ve Cerrahisi Anabilim Dalı 11. Sokak No:26 Bahçelievler, ANKARA
Tel. 03122151336-200 Fax.0312 2152962 e-mail:sdksoydan@yahoo.com