Herediter anjioödemli bir olgu

Herediter anjioödemli bir olgu*
Erkan Cüre, Mehmet Şahin
Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Isparta
Amaç: Herediter anjioödem kompleman (C)1 inhibitörünün konjenital yetmezliği sonucu oluşur. Deride şişlik,
abdominal ağrı ve üst solunum yolları obstrüksiyonu ile karakterizedir. Larinks ödemi hızla asfiksiye neden olabilir
ve acil müdahaleyi gerektirir. Olgu sunumu: Acil servimize kaşıntı ve ağrının eşlik etmediği yüz, boyun,
ekstremitelerde tekrarlayan şişlik ve solunum güçlüğü şikayetiyle başvuran 28 yaşında bir erkek hastayı
sunuyoruz. Hastanın hikayesinde 15 yıldır benzer şikayetlerden oluşan atak öyküsü vardı ve annesinin 20 yıl
önce anaflaktik bir reaksiyon sonucu öldüğü tespit edildi. Laboratuar incelemelerinde C4 ve C1 inhibitör
seviyesinin düşük olduğu bulundu. Hastaya ancak birkaç kez değişik hastanelere başvurduktan sonra bu
bulguların ışığında herediter anjioödem tanısı konuldu. Danazol tedavisinden sonra hastanın fizik muayene ve
laboratuar bulguları normale döndü. Sonuç: Hekimlerin bu nadir hastalığa karşı uyanık olmalarını ve bu hastalara
spesifik tedavi vermelerini öneriyoruz.
Anahtar kelimeler: Anaflaksi, C1 inhibitör eksikliği, herediter anjioödem, kompleman
A case of hereditary angioedema
Objective: Hereditary angioedema results from a congenital deficiency of compleman (C)1 inhibitor and is
characterized by skin swelling and abdominal pain and episodes of upper respiratory tract obstruction. Edema of
the larynx may result in rapid asphyxiation and requires emergency treatment. Case report: A 28-year-old man
presented to our emergency service with breathing difficulty and recurrent episodes of nonpruritic painless
swelling of the face, neck and extremities. The patient’s medical history revealed that he had these attacks of
similar compliants for 15 years and the mother of the patient had the same condition and died from anaphylaxis
reaction 20 years ago. Laboratory investigations revealed low C4 and C1 inhibitory levels. Our case was only
diagnosed after presentation to several hospital departments. Based on these findings a final diagnosis of
hereditary angioedema was considered. After danazol treatment, physical examination and laboratory findings
were normal. Conclusion: We suggest that physicians should be aware of this rare disease and introduce
specific treatments to these patients.
Key words: Anaphylaxis, C1 inhibitor deficiency, compleman, hereditary angioedema
Genel Tıp Derg 2006;16(4):191-194
Herediter angioödem (HAÖ) klasik kompleman
sisteminin başlangıç proteinlerini regüle eden
fonksiyonel ya da kantitatif kompleman (C) 1
komponent inhibitörü (C1 INH) eksikliğiyle
karakterize, nadir görülen otozomal dominant
*Bu vaka takdimi 16-20 Eylül 2005 tarihlerinde yapılan 7.
Ulusal İç Hastalıkları Kongresinde poster olarak sunulmuştur.
Yazışma
Adresi:
Dr.
Erkan
Cüre,
Süleyman
Demirel
Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Isparta
e-posta: erkancure@yahoo.com
Genel Tıp Derg 2006;16(4)
karakterli kalıtsal bir hastalıktır (1-3). C1 INH, 105
kDa’luk bir serin proteaz inhibitörü olup, bir proenzim
olan C1’in aktif forma dönüşmesini engeller (4).
Kompleman kaskadı ve intrensek koagülasyon
kaskadında rol alır. Eksikliğinde uygunsuz miktarda
C1 aktive olarak kinine benzer aktiviteye sahip
peptitlerin C2’den serbestleşmesine neden olur. C1
INH aynı zamanda hageman faktörüne bağlı kallikrein
ve plazmin aktivasyonunda da görev alır. Bu
mekanizmaların sonucunda kinin benzeri aktiviteye
sahip peptitler ise vasküler permeabilite artışına yol
açar (5). Hastalıkta oluşan ödem subkutan dokularda,
gastrointestinal sistemde ve solunum sisteminde
Herediter anjioödemli bir olgu- Cüre ve ark
191
meydana gelebilir. C1 INH konsantrasyonu
herediter ve akkiz angioödemde düşük bulunur.
HAÖ vakalarının % 85 kadarında C1 INH’ün
mutlak konsantrasyonunda (normalin % 5-30’una
varan oranda) düşme, % 15 kadarında ise
fonksiyonel bozukluk söz konusudur (6). HAÖ
atağı geçirmekte olan hastalarda, C4 ve C2
konsantrasyonu
düşerken,
C3
ve
C1
konsantrasyonları normal kalır. Bu nedenle C4
ölçümünü angionörotik ödem için tarama testi
olarak önerenler de vardır (6). Kompleman
sisteminde görev yapan bu enzimin eksikliğinde
C1, C2, C4 kronik olarak azalır. Ataklar sırasında
kompleman eksikliği daha da belirgin hale gelir.
Olgu sunumu
28 yaşında erkek hasta yaklaşık 15 yıldır aralıklı
olarak tekrarlayan tüm vücutta aniden oluşan ödem
ve beraberinde nefes darlığı şikayeti ile başvurdu.
Şişlik yakınması yıl içinde 3-4 kez tüm vücutta
olmakla birlikte özellikle sakral bölgede, yüzde ve
bacaklarda daha da belirgin olarak ortaya
çıkıyormuş. Zaman zaman değişik kliniklere ve acil
servislere başvurmuş. Akut ürtiker, anaflaksi ve
anjionörotik ödem tanıları ön planda düşünülerek
antihistaminik ve kortikosteroidlerle tedavi edilmiş.
Genelde bu tedavi kombinasyonu ile şikayetleri
geriliyormuş. Ancak acil servise bir başvuru
sırasında kısa süreli endotrakeal entübasyon
yapılmak zorunda kalınmış. Aynı yakınmalar ile
acil servisimize hasta başvurduğunda kan basıncı
60/30 mmHg, nabız: 119/dak ve filiformik, ateş:
37.3◦C solunum sayısı: 24/dak, takipneikti. Stridoru
vardı. Dudak ve dil mukozası şiş görünümdeydi.
Deri soğuk, terli ve soluk idi. Yüzde, alt ve üst
ekstremitelerde, gövdede ve sakral bölgede yaygın
ödem dikkati çekiyordu. Akciğer bulgularında
wheezing, kalp muayenesinde taşikardi dışında
özellik yoktu. Hastada anaflaksi ve hipotansif şok
tablosu ön planda düşünüldü. Damar yolu açıldı.
Volüm genişleticiler, SC 0.25 mg adrenalin ve IV
antihistaminik ve 60 mg IV metil prednizolon
uygulandı. Yaklaşık 30 dakika sonra vital bulguları
ve klinik bulguları düzeldi. Hasta tarafımızdan
detaylı
olarak
tekrar
değerlendirildiğinde;
etiyolojide rol oynayabilecek herhangi bir ilaç,
gıda, böcek sokması veya başka bir faktör
tanımlamıyordu. Bu reaksiyonlar öncesi veya
sonrası vücudunda herhangi bir döküntülü lezyon
Genel Tıp Derg 2006;16(4)
192
bildirmemişti. Aile öyküsü alındığında annesinde de
benzer şikayetlerin olduğu ve anafilaktik reaksiyon
sonrası 20 yıl önce kaybedildiği öğrenildi. Laboratuar
incelemelerinde; Hb: 16,1g/dl, Htc: % 47.7, lökosit:
29 100/mm3 idi. Formül: Nötrofil % 58, lenfosit % 35,
monosit % 6, eozinofil % 1, AST 18 U/L, ALT 30
U/L, BUN 22, kreatinin 0,9 olmak üzere diğer
biyokimyasal tetkikleri de normal sınırlarda idi. CReaktif protein 29.7 g/dl (0-5), eritrosit sedimantasyon
hızı 20 mm/saat olarak saptandı. Serum romatoid
faktör düzeyi 9.38 (IU/ml), serum IgA 170 mg/dl, IgG
905 mg/dl, IgM 185 mg/dl şeklinde normal sınırlarda
iken, IgE 320 (Normal: < 120 U/dl) olarak bulundu,
C3 172 mg/dl (10-180), C4 5.6 mg/dl (10-40)
şeklindeydi. Antinükleer antikor ve Anti-dsDNA
antikorları negatif olarak bulundu. Tiroid fonksiyon
testleri normal sınırlardaydı ve viral hepatit serolojisi
negatifti. Hastaya uygulanan alerjik deri testlerinde ve
allerjene spesifik IgE çalışmalarında spesifik bir
antijen bulunamadı. Hastanın uzun yıllardır tekrarlayan
angionörotik ödem, anaflaktik reaksiyon tablosunun
varlığı, aile öyküsü olması, düşük C4 düzeyleri ve
başka spesifik bir antijenin tespit edilememesi
tablonun HAÖ ile ilişkili olabileceğini düşündürdü.
Tanıyı doğrulamak amacıyla serum C1 İNH düzeyi
çalışıldı, 0.07 g/L (0.15-0.35) şeklinde düşük bulundu.
Hastaya antihistaminik (hidroksizin ve famotidin) ve
danazol (2x200 mg tb) tedavisi başlandı. Bir ay sonra
yapılan kontrolde C1 inhibitör düzeylerinde % 50’lik
bir artış sağlandı, dolayısı ile normalin % 65’ine
yükseldi (0,105 g/L) ve bu arada hiç atak yaşamadığı
öğrenildi. Hastaya acil durumlar dışında üçer aylık
periyotlarla kontrole gelmesi önerildi.
Tartışma
Bu makalemizde yıllarca anjionörotik ödem tablosu ile
değişik kliniklere başvuran ve tanıda gecikmeye neden
olan ve düşük C1 İNH düzeyinin saptanmasıyla HAÖ
tanısı koyduğumuz bir hastamızı takdim ettik ve
hastalık ile ilgili bilgilerimizi tekrar paylaşmayı
amaçladık. HAÖ özellikle ekstremitelerde, larinksde,
yüzde ve gövdede iyi sınırlı, gode bırakmayan ödem
ataklarıyla karakterize bir hastalıktır (1-3). Tanıyı
doğrulamak C1 İNH düzeylerinin saptanmasıyla
mümkündür.
HAÖ’in başlıca iki tipi mevcuttur (1-6). C1 İNH
düzeylerinin düşük olduğu daha yaygın görülen form
tip1, normal ya da yüksek olduğu, ancak fonksiyonel
Herediter anjioödemli bir olgu- Cüre ve ark
olarak inaktif olduğu form ise tip 2 olarak
sınıflandırılır (2-7). Bu iki tipin dışında tip 3 olarak
bilinen nonallerjik diğer nedenlerle oluşan tip ise
C1 İNH fonksiyonuyla ilişkisizdir (8). Akkiz
angioödem tablosu ise sistemik lupus eritematozus,
lenfoma ve diğer lenfoproliferatif hastalıklarda ve
anti C1 İNH antikoru bulunan hastalarda görülür
(6). Lenfoproliferatif hastalıklarla ilişkilendirilen
formun klinik özellikleri tamamen herediter formu
ile aynıdır, ancak ailede angioödem hikayesi yoktur
(6).
HAÖ tablosu gelişen hastalarda, vakamızda da
olduğu gibi, % 75 oranında aile öyküsü
bulunmaktadır (6). Anjioödem ataklarının doku
hasarına yol açan patolojilerle, infeksiyon, diş
çekimi ve tonsillektomi gibi cerrahi müdahaleler
sonrası, travma, menstrüasyon, stres, oral
kontraseptif kullanımı, anksiyete ve yorgunluk gibi
faktörler tarafından tetiklenebileceği bildirilmiştir
(7,9,10). Bu bilgilere rağmen hastaların % 50’den
fazlasında belirgin bir neden bulunamamaktadır
(11,12). HAÖ tablosu genelde kendini sınırlayıcıdır
ve esas olarak vasküler permeabilitenin reversibl
artmasına bağlı lokalize ödemler klinik tabloya
hakimdir. Hastalar subkutan ödem, karın ağrısı,
bulantı, kusma, diyare, disfaji, disfoniden yakınırlar
(13). Ataklar 2-5 günde geçer, ataklar sırasında
hastaların normal yaşantısı kısıtlanır ve özellikle de
fasial atak sırasında sosyal izolasyon yaşarlar (4).
İlk atak genellikle 2. dekatta ortaya çıkar ancak
daha erken dönemde de görülebilir (14). Laringeal
atak genellikle 3. dekatta ortaya çıkar. Ataklar
kombine veya migratuar olabilir. Örneğin fasial
ödem laringeal ödeme ilerleyebilir. Laringeal atak
çoğunlukla anafilaksi ile karışır. Endotrekeal
entübasyon gerekli olabilir. Bizim vakamızda ilk
atak 2. dekatta ortaya çıkmış ve daha ziyade
muhtemel laringeal ataklar yaşamış olup anaflaksi
düşünülerek genelde sadece acil servis şartlarında
kısa süreli tetkik ve tedavi edilmiştir. Hastamız
gastrointestinal yakınma tanımlamıyordu. Hastamız
genelde alerjik reaksiyon ön planda düşünülerek
tedavi edilmiş ve gerekli ileri tetkikler yapılamadığı
için tanıda gecikme yaşanmış. Bizim vakamıza
benzer şekilde yaygın ödem ve anaflaksi benzeri
reaksiyon ile gelen hastalarda öncelikle ilaç
reaksiyonu, gıda alerjisi, böcek ısırıkları ve arı
sokmaları düşünülmelidir. Hastaya bir yandan ilk
müdahale yapılırken bir yandan da detaylı anamnez
Genel Tıp Derg 2006;16(4)
alınarak hızlıca ayırıcı tanıya gidilmelidir. Anaflaksi
tablosu geliştiğinde, anaflaksi riskini artıran yaş,
meslek grubu, coğrafi faktör, ırk, cinsiyet gibi faktörler
sorgulanmalıdır. Özellikle risk oluşturan önemli bir
faktör; duyarlandıran ajanla önceden var olabilecek
karşılaşma öyküsüdür. Bu risk böcek ısırıklarında %
40-60, radyokontrast ajanlarla % 20-40, penisilinle %
10-20’dir (6). İdiopatik anafilaksi için atopik bireyler
(astma, allerjik rinit, atopik dermatit) atopik olmayan
bireylere göre daha risklidir. Herediter anjioödem
özellikle aile öyküsü olan hastalarda mutlaka
düşünülmelidir. Abdominal atak yaşayan hastalar
bulantı, kusma, diyare ve şiddetli ağrı ile
başvurabilirler. Abdominal atak akut apandisit,
intususepsiyon gibi akut karın nedenleri ile karışabilir
ve hasta yanlışlıkla operasyona alınabilir (3).
HAÖ tedavisinde uzun süreli androjenler ile profilaksi
atak sayısını azaltabilir (1,15). Danazol sadece C1 İNH
mRNA seviyesini artırır ve yüksek dozlarda (örneğin
500 mg gibi) 5-10 gün süreyle kullanıldığında cerrahi
ve dental işlem öncesi profilaksi sağlayabilir (16).
Danazol akut atak sırasında sınırlı olarak kullanılabilir.
Danazol düşük dansiteli lipoprotein düzeyini artırıcı,
yüksek dansiteli lipoprotein düzeyini ise azaltıcı yan
etkiye sahiptir (17,18). Danazol tedavisi sırasında kilo
artışı olur ve düşük ihtimalle hepatoma gelişme riski
olabilir. Hepatoselüler karsinoma gelişimi ise nadirdir
(19,20). Antifibrinolitik bir ajan olan epsilon
aminokaproik asit ve traneksamik asitin akut atak
sayısını düşürdüğü gösterilmiştir (21,22). Bu ajanlar
plazmin ihibisyonu yoluyla etki ediyor olabilirler (4).
Yan etki olarak kreatin fosfokinaz artışı, kas
güçsüzlüğü ve ağrı görülebilir (14). İnsan plazma C1
İNH konsantresi akut atak tedavi ve kısa süreli
profilakside kullanılabilir (1,4). Ancak viral bulaşım
olabilir. Kortikosteroidlerin ve antihistaminiklerin
yararları sınırlıdır. Subkutan adrenalin ödemin
vasküler komponentine etkilidir, ancak altta yatan
patolojik süreç üzerine etkisi yoktur (4). Atak sırasında
oral narkotik ajanlardan kaçınılmalıdır. Taze donmuş
plazma cerrahi öncesi kısa süreli profilakside ve akut
atak sırasında faydalıdır (23,24). Rekombinant C1
İNH, rekombinant kallikrein inhibitörü, bradikinin
reseptör antagonistleri ile çalışmalar sürmektedir (8).
Vakamızda
da
ilk
müdahale
sonrasında
antihistaminiklerle birlikte, danazol başlanmış olup
hastada klinik fayda yanı sıra C1 İNH seviyelerinde de
yükselme saptanmıştır. Böylece hastanın normal
yaşama dönmesi sağlanmıştır.
Herediter anjioödemli bir olgu- Cüre ve ark
193
Sonuç olarak; tekrarlayan yaygın ödem ve anaflaksi
benzeri tablosu olan ve sık sık acil servislere
başvuran hastalarda aile öyküsü de varsa HAÖ
tablosunun olabileceği akılda bulundurulmalı ve bu
yönde hastalar incelenmelidir.
Kaynaklar
1.
Frank MM. Herditary angioedema: a half century of
progress. J Allergy Clin Immunol 2004;114:626-8.
2.
Fabiani JE, Paulin P, Simkin G, Leoni J, Palombarani S,
Squiquera L. Hereditary angioedema: therapeutic effect of
danazol on C4 and C1 esterase inhibitors. Ann Allergy
1990; 64:388-2.
3.
Witschi A, Krahenbühl L, Frei E, Saltzman J, Spath PJ,
Müller UR. Colorectal intussusception: An unusual
gastrointestinal complication of hereditary angioedema. Int
Arch Allergy Immunol 1996;111:96-8.
4.
5.
Agostoni A, Aygoren-Pursun E, Binkley KE, Blanch A,
Bork K, Bouillet L, et al. Hereditary and acquired
angioedema: problems and progree: Proceeding of the third
C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J
Allergy Clin Immunol 2004;114:51-131.
Pensky J, Levy LR, Lepow IH. Partial purification of a
serum inhibitor of C1 esterase. J Biol Chem 1961;236:1674–
1679
6.
Isselbacher KJ. Harrison’s principles of internal medicine,
15th ed. McGraw-Hill, 2001
7.
Borradori L, Marie O, Rybojad M, Vexiau P, Morel P, Spath
P. Hereditary angioedema and oral contraception.
Dermatologica 1990;181:78-9.
8.
Bork K, Dewald G. Hereditary angioedema type III,
angioedema associated with angiotensin II receptor
antagonists, and female sex. Am J Med 2004;116:644-5.
9.
Bork K, Fischer B, Dewald G. Recurrent episodes of skin
angioedema and severe attacks of abdominal pain induced
by oral contracptives or hormone replacement therapy. Am J
Med 2003;114:294-8.
10. Davis AE 3rd. The pathophysiology of
angioedema. Clin Immunol 2005;114:3-9.
Genel Tıp Derg 2006;16(4)
194
hereditary
11. Donaldson VH, Evans RR. A biochemical abnormality in
hereditary angioneurotic edema: Absence of serum inhibitor of
C1 esterase. Am J Med 1963;35:37- 44.
12. Sim TC, Grant JA. Hereditary angioedema: Its diagnostic and
management perspectives. Am J Med 1990;88:656-64.
13. Agostoni A, Cicardi M. Hereditary and acquired C1-inhibitor
deficiency: biological and clinical characteristics in 235 patients.
Medicine (Baltimore) 1992; 71:206-15.
14. Carugati A, Pappalardo E, Zingale LC, Cicardi M. C1-inhibitor
deficiency and angioedema. Mol Immunol 2001;38:161-73.
15. Bowen T, Cicardi M, Farkas H, Bork K, Kreuz W, Zingale L, et
al. Canadian 2003 international consensus algorithm for the
diagnosis, therapy, and management of hereditary angioedema. J
Allergy Clin Immunol 2004;114:629-37.
16. Maves KK, Weiler JM. Tonsillectomy in a patient with
hereditary angioedema after prophylaxis with C1 inhibitor
concentrate. Ann Allergy 1994;73:435-8.
17. Crook D, Sidhu M, Seed M, O'Donnell M, Stevenson JC.
Lipoprotein Lp(a) levels are reduced by danazol, an anabolic
steroid. Atherosclerosis 1992;92:41-7.
18. Szeplaki G, Varga L, Valentin S, Kleiber M, Karadi I, Romics
L, et al. Adverse effects of danazol prophylaxis on the lipid
profiles of patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin
Immunol 2005;115: 864-9.
19. Bartley J, Loddenkemper C, Lange J, Mechsner S, Radke C,
Neuhaus P, et al. Hepatocellular adenoma and focal nodular
hyperplasia after long-term use of danazol for endometriosis: A
case report. Arch Gynecol Obstet 2004;269:290-3.
20. Weill BJ, Menkes CJ, Cormier C, Louvel A, Dougados M,
Houssin D. Hepatocellular carcinoma after danazol therapy. J
Rheumatol 1988;15:1447-9.
21. Frank M, Gelfand JA, Alling DW, Sherins RJ. Epsilon
aminocaproic acid for hereditary angioedema. N Engl J Med
1977;296:1235-6.
22. Birgerson L. Tranexamic acid in the treatment of hereditary
angioedema. Am J Med 1991;91:102.
23. Hill BJ, Thomas SH, McCabe C. Fresh frozen plasma for acute
exacerbations of hereditary angioedema. Am J Emerg Med
2004;22: 633.
24. Galan HL, Reedy MB, Starr J, Knight AB. Fresh frozen plasma
prophylaxis for hereditary angioedema during pregnancy: A
case report. J Reprod Med 1996;41:541-4.
Herediter anjioödemli bir olgu- Cüre ve ark