Prime mide karsinomlarının histomorfolojik özelliklerine göre

advertisement
T. C.
HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
TIBBİ PATOLOJİ ANABİLİM DALI
PRİMER MİDE KARSİNOMLARININ HİSTOMORFOLOJİK ÖZELLİKLERİNE
GÖRE SINIFLANDIRILMASI
Dr. Güneş GÜNER
UZMANLIK TEZİ
Olarak Hazırlanmıştır
ANKARA
2014
T. C.
HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
TIBBİ PATOLOJİ ANABİLİM DALI
PRİMER MİDE KARSİNOMLARININ HİSTOMORFOLOJİK ÖZELLİKLERİNE
GÖRE SINIFLANDIRILMASI
Dr. Güneş GÜNER
UZMANLIK TEZİ
Olarak Hazırlanmıştır
TEZ DANIŞMANI
Doç. Dr. Aytekin AKYOL
ANKARA
2014
iii
TEŞEKKÜR
Bu araştırmanın bir kısmı Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri
Koordinasyon Birimi tarafından 013 D05 101 003 numaralı bilimsel araştırma projesi
olarak desteklenmiştir.
Tez danışmanım olmayı kabul ettiği, çalışmamı planladığı, sadece tez sürecinde değil,
asistanlık dönemim boyunca danıştığım her sorunu soğukkanlılıkla çözdüğü için Doç.
Dr. Aytekin Akyol’a,
Arşivden preparatların teminini sağlayan İntern Dr. Muzaffer Reha Ümütlü’ye,
İmmünohistokimyasal çalışmaları gerçekleştiren teknisyenler Özlem Aksakallı ve
Aynur Işık’a,
Çalışmanın istatistiksel analizlerini yapan Sevilay Karahan’a,
Tez formatını titizlikle düzenleyen Dr. Sadık Taşkın Taş’a,
Asistanlık dönemim boyunca beni eğiten, büyüten ve olgunlaştıran Hacettepe
Üniversitesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı öğretim üyelerine,
Birlikte çok güzel hatıralar biriktirdiğimiz asistan arkadaşlarıma,
içtenlikle teşekkür ederim.
iv
ÖZET
Güner G, Prime Mide Karsinomlarının Histomorfolojik Özelliklerine Göre
Sınıflandırılması, Hacettepe Üniversitesi, Patoloji Tezi, Ankara, 2014. Mide
karsinomları, mortalitesi yüksek, prognozları genel olarak kötü tümörlerdir ve
morfolojileri değişkendir. Çeşitli histomorfolojik sınıflandırmaları bulunmakla birlikte
ideal bir sınıflandırma mevcut değildir. Hastaların prognozları ile ilişkilendirilebilecek,
basit morfolojik parametreler ve algoritma içeren bir sınıflandırma yapılması
amacıyla 10.11.2005-22.03.2012 tarihleri arasında opere olmuş ve Hacettepe
Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı’nda raporlanmış, mide karsinomu
içeren 335 adet gastrektomi materyaline ait kesitler tekrar değerlendirilmiştir.
Çalışma kapsamında tanımlanan kriterlere göre primer mide karsinomları; erken
mide karsinomu (33, %10), adenokarsinom (142, %42), taşlı yüzük hücreli karsinom
(76, %23), müsinöz karsinom (13, %4), mikst karsinom (20, %6) ve diğer/nadir
karsinomlar (51, %15) olarak gruplandırılmıştır. Diğer/nadir karsinomlar grubuna
özel histomorfolojik tipteki karsinomlar (adenoskuamöz, medüller benzeri,
lenfoepitelyoma benzeri gibi) dahil edilmiştir. Ayrıca olgulara ait histomorfolojik ve
demografik veriler değerlendirilerek sağ kalımı etkileyen en önemli faktör tümör
evresi olarak saptanmıştır. Önerilen tanı grupları ve kriterleri, mide karsinomu
nedeniyle rezeksiyon yapılan olguların sınıflandırılmasında basit ve uygulanabilir bir
algoritma getirmektedir.
Anahtar kelimeler: Gastrik, karsinom, morfoloji, patoloji.
v
ABSTRACT
Güner G, Histomorphological Classification of Primary Gastric Carcinomas,
Hacettepe University, Thesis of Pathology, Ankara, 2014. Gastric carcinomas are
tumors with high mortality rates, generally unfavorable prognosis and variable
morphology. Despite the presence of several histomorphological classifications, no
ideal classification exists. With the aim of designating a classification which has
simple morphological parameters and algorithm, can be linked to patient prognosis
and used in all gastric carcinomas, sections belonging to 335 patients that were
operated between 10.11.2005-22.03.2012, whose gastric resection specimens were
reported by the pathology department of Hacettepe University Medical Faculty
were reviewed. According to the criteria formed during the study, primary gastric
carcinomas were classified into early gastric carcinomas (33, 10%), signet ring cell
carcinomas (76, 23%), mucinous carcinoma (13, 4%), mixed carcinomas (20, 6%),
and other/rare carcinomas (51, 15%). Other/rare tumors consisted of special
histomorphological types of carcinoma such as adenosquamous, medullary-like,
lymphoepithelioma-like, etc. Histomorphological and demographic data of the cases
were obtained. The most important factor affecting survival is tumor stage. The
proposed diagnostic grouping of gastric carcinoma brings a simple and readily
applicable algorithm for classifying the lesions of gastric materials resected for
gastric carcinoma.
Keywords: Gastric, carcinoma, morphology, pathology.
vi
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR .................................................................................................................... iii
ÖZET ............................................................................................................................ iv
ABSTRACT ..................................................................................................................... v
İÇİNDEKİLER ................................................................................................................. vi
SİMGELER ve KISALTMALAR ........................................................................................vii
ŞEKİLLER .....................................................................................................................viii
TABLOLAR ..................................................................................................................... x
1. GİRİŞ ......................................................................................................................... 1
2. GENEL BİLGİLER ........................................................................................................ 2
2.1. Mide Embryolojisi ve Histolojisi ............................................................................ 2
2.2. Mide tümörleri ...................................................................................................... 8
2.2.1. Lenfomalar ......................................................................................................... 8
2.2.2. Mezenkimal tümörler....................................................................................... 10
2.2.3. Nöroendokrin tümörler .................................................................................... 10
2.2.4. Karsinomlar ...................................................................................................... 11
3. GEREÇ VE YÖNTEM................................................................................................. 28
3.1. Olguların Seçimi................................................................................................... 28
3.2. İstatistiksel analiz ................................................................................................ 30
4. BULGULAR .............................................................................................................. 32
4.1. Morfolojik Bulgular.............................................................................................. 34
4.2. Klinik ve İstatistiksel Bulgular .............................................................................. 45
5. TARTIŞMA ............................................................................................................... 70
6. SONUÇ ve ÖNERİLER .............................................................................................. 76
KAYNAKLAR ................................................................................................................ 77
EK (İncelenen Hastaların Biyopsi Numaraları) ........................................................... 89
vii
SİMGELER ve KISALTMALAR
5-FU: 5-florourasil
APC: Adenomatozis polipozis geni
Bcl-6: B hücreli lenfoma 6 proteini
BRCA1: meme kanseri geni 1
CD: Cluster of differentiation
CDH: Kadherin
DNA: deoksiribonükleik asit
EBV: Ebstein-Barr virüs
EMA: Epitelyal Membran Antijeni
EPCAM: epitelyal hücre adhezyon molekülü
HP: Helikobakter pilori
HR: Hazard ratio
LGALS4: lectin, galactoside-binding, soluble, 4.
MIST1: muscle, intestine and stomach expression 1
MLH1: MutL homolog 1
mm: milimetre
MSH2: MutS protein homolog 2
MUC: Müsin geni
OMIM: Online Mendelian Inheritance of Man
PAS: Periyodik Asit-Schiff
PAX5: Paired-box gen 5
PDGFRA: Trombosit-derive büyüme faktörü reseptörü alfa
PMS2: Mismatch tamir endonükleaz
TFF1/pS2: Trefoil faktör 1
TFF2/SP: Trefoil faktör 2
TNM: tümör-nod-metastaz evreleme sistemi
TP53, p53: tümör proteini 53
TROY: Tümör nekroz faktör reseptörü süperailesi, üye 19
Wnt: wingless-integrated
viii
ŞEKİLLER
Şekil 2.1 Korpustaki epitel hücrelerinin orijinleri hakkında ortaya atılmış öneri 21. ..... 7
Şekil 2.2 Midede prekanseröz süreç48........................................................................ 14
Şekil 2.3 Goseki sınıflaması102. ................................................................................... 22
Şekil 4.1: Mide tümörlerinin tipleri ve olgu sayıları. .................................................. 32
Şekil 4.2 A) Submukozaya invaze (T1b) erken evre mide karsinomu. (x4) B) Lamina
propria içinde bulunan, submukozaya ulaşmamış (T1a) erken evre mide karsinomu,
çevre mukozaya göre daha bazofilik mikroskopik bir alan görünümündedir. (x4) ... 34
Şekil 4.3 Mide karsinomlarının morfolojik dağılımı. .................................................. 35
Şekil 4.4 Papiller, tübüler, kribriform yapıda olabilen, infiltratif nitelikte
adenokarsinom örnekleri. .......................................................................................... 36
Şekil 4.5 Taşlı yüzük hücreli karsinom, yaygın dezmoplazi, dezmoplazi içinde
seçilmesi zor dağınık neoplastik hücreler ve lamina propria içinde tipik taşlı yüzük
hücreleri ile karakterizedir. ........................................................................................ 37
Şekil 4.6 A,B) Memenin lobüler karsinomunun mide metastazında, ER pozitif
neoplastik hücrelerin lamina propriaya tek tek dağıldığı immünohistokimyasal
çalışma ile seçilebilmektedir (x20). C) Lamina propria içinde görece monomorfik,
tipik
taşlı
yüzük
hücresinin
nadiren
görüldüğü
neoplastik
hücre popülasyonu (x40). .......................................................................................... 38
Şekil 4.7 Müsin içinde dağılmış neoplastik hücrelerden oluşan müsinöz karsinom. A)
x4. B) x40 .................................................................................................................... 38
Şekil 4.8 A) Hiperselüler, bez yapısı içermeyen, tabakalar oluşturan neoplastik
hücreler ve az miktarda müsinöz komponent. (x4) B,C) Neoplastik hücreler değişik
sitomorfolojik özelliklerde olabilirler ancak bez yapısı oluşturmazlar. (x40)............. 40
Şekil 4.9 A) Çevresinde ince bir bant halinde küçük matür görünümde lenfositlerin
bulunduğu iyi sınırlı, dezmoplazisi bulunmayan tümör. (x4) B) Aynı tümörde daha
büyük büyütmede bez oluşturmayan, tabakalar-trabeküller oluşturan neoplastik
hücreler ve kenarda küçük lenfositler. (x40) ............................................................. 41
ix
Şekil 4.10 A) Keskin sınırlı, lenfositlerle çevrili ve lenfositlerce infiltre edilmiş
görünümde tümör. (x4) B) Adalar-trabeküller halinde, bez yapısı veya tipik taşlı
yüzük hücresi oluşturmayan neoplastik hücrelerden oluşuyor. (x40) ....................... 42
Şekil 4.11 Adenoskuamöz karsinomlar, dezmoplastik stromaya dağılmış çeşitli
büyüklüklerde nodüller halinde görünürler. Yakından bakıldığında yoğun eozinofilik
geniş sitoplazmalı ve pleomorfik, yer yer «bizarre» nükleuslu neoplastik hücrelerin
aralarında diskeratotik hücreler görülebilir. Çevrede konvansiyonel adenokarsinom
komponenti de bulunur. ............................................................................................ 43
Şekil 4.12 A) Adenokarsinom alanları yanısıra B,C,D) solid alanlar (B) ve
nöroendokrin komponent (C) içeren, nadir görülen mide tümöründe nöroendokrin
komponent kromogranin pozitiftir (D). ..................................................................... 44
Şekil 4.13. Diğer/nadir tümörler grubunda değerlendirilen olguların morfolojik
dağılımları. .................................................................................................................. 45
Şekil 4.14 Sağkalım bilgisine ulaşılan 314 olgunun Kaplan-Meier eğrisi (x; ay. y;
sağkalım olasılığı. censored: takipten çıkma sebebi ölüm olmayan olgular) ............. 62
Şekil 4.15 Tanı gruplarının Kaplan-Meier eğrileri (x; aylar, y; sağkalım olasılığı). ...... 63
Şekil 4.16 Evre gruplarının (A) ve evrelerin ayrı ayrı (B) Kaplan-Meier eğrileri (x; aylar,
y; sağkalım olasılığı).................................................................................................... 65
Şekil 4.17 Tümör yerlerinin sağkalım olasılıkları (x; ay. y; sağkalım olasılığı).
(censored: takipten çıkma sebebi ölüm olmayan olgular)......................................... 66
Şekil 4.18 Tümör sınırlarının sağkalım eğrileri (x; ay. y; sağkalım olasılığı). (censored:
takipten çıkma sebebi ölüm olmayan olgular). .......................................................... 67
Şekil 4.19 Mukozal atrofi durumunun sağkalım eğrileri (x; ay. y; sağkalım olasılığı).
(censored: takipten çıkma sebebi ölüm olmayan olgular)......................................... 68
x
TABLOLAR
Tablo 3.1 Mide rezeksiyon spesimenlerinde önerilen primer mide karsinomu
sınıflandırma kriterleri................................................................................................ 29
Tablo 4.1 Olguların yaşları, tümör boyutları (cm) ve invazyon derinlikleri (cm)........ 46
Tablo 4.2 Olguların yerleşim yerlerine göre dağılımı. ................................................ 46
Tablo 4.3 Olguların pT dağılımları. ............................................................................. 47
Tablo 4.4 Olguların pN dağılımları.............................................................................. 48
Tablo 4.5 Olguların toplam, metastatik, non-metastatik lenf nodu sayıları ve lenf
nodu oranları. ............................................................................................................. 48
Tablo 4.6 Olguların pTNM evrelerine göre dağılımı. .................................................. 49
Tablo 4.7 Olguların sağkalım – ölüm durumları. ........................................................ 50
Tablo 4.8 Tanı gruplarının cinsiyetlere göre dağılımı. ................................................ 51
Tablo 4.9 Tanı gruplarının lenfovasküler invazyon durumlarına göre dağılımı. ........ 52
Tablo 4.10 Tanı gruplarının perinöral invazyon durumlarına göre dağılımı. ............. 53
Tablo 4.11 Tanı gruplarının diğer özellikleri. .............................................................. 54
Tablo 4.12 Proksimal, distal ve tüm mideye dağılan tümörlerin özellikleri – 1. ........ 58
Tablo 4.13 Proksimal, distal ve tüm mideye dağılan tümörlerin özellikleri – 2. ........ 60
Tablo 4.14 Evre gruplarının (erken/ara/ileri) tanı gruplarına göre dağılımı. ............. 61
Tablo 4.15 Tanı gruplarında vefat eden hastaların sağkalımlarının (ay) dökümü. .... 62
Tablo 4.16 Tanı gruplarının çiftli sağkalım karşılaştırmalarında p değerleri. ............. 64
Tablo 4.17 Tümör yerleşim yerlerinin çiftli sağkalım karşılaştırmalarında
p değerleri. ................................................................................................................. 67
1
1. GİRİŞ
Gastrik kanser, dünyada en sık görülen 4. kanserdir ve kanser-ilişkili ölümler
arasında ikinci sıradadır. Amerika Birleşik Devletleri’nde 2013 yılında 21600 yeni
gastrik kanser tanısının konduğu ve 10990 kişinin gastrik kanser nedeniyle öldüğü
tahmin edilmektedir1. Türkiye’ye ait 1998 istatistiklerinde gastrik kanser mortalitesi
erkeklerde 6,65/100000, kadınlarda 3,7/100000 olarak bildirilmiştir ve erkeklerde
en sık ikinci, kadınlarda en sık beşinci kanserdir2. Erken yakalandığında prognoz iyidir
(hastaların %90’ı 10 yıl yaşar); ancak tümörün muskularis propria ve ötesine yayıldığı
ileri evre hastalıkta sağkalım düşüktür (5 yıllık sağkalım yaklaşık %50)3.
Gastrik
kanserlerin
büyük
çoğunluğu
adenokarsinomlardır;
bazen
adenoskuamöz veya skuamöz hücreli karsinomlar da görülür4. Son birkaç yıl içinde
Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından gastrik karsinomların sınıflaması kısmen
değiştirilmiş olmakla birlikte3, gastrik karsinomun tam olarak tatmin edici bir
sınıflaması yoktur4. Şu anki klinik yaklaşımlar ve tedavi stratejileri gastrik
karsinomun histolojik tipiyle değişiklik göstermemektedir.
2
2. GENEL BİLGİLER
2.1.
Mide Embryolojisi ve Histolojisi
İnsan fetüsünde gastrointestinal traktın anatomik farklılaşması gestasyonun
20. haftasında olur; sekresyon ve emilim fonksiyonları sonradan gelişir5. Mide,
endodermden gelişir; embryo 7 mm uzunluktayken, özefagus kaudalindeki
“foregut”ın füziform bir genişlemesi olarak gelişmeye başlar. En başta, karın arka
duvarına yapışıktır. Erken glandüler farklılaşma, fetüsün 80 mm uzunlukta olduğu
dönemde başlar. Enzim ve asit üretimi fetal hayatın dördüncü ayında başlar.
Yenidoğanın midesi erişkin midesine benzer şekilde, tam olarak gelişmiştir6; ancak
mide salgısı minimaldir5.
Gros betimlemede, midede birkaç bölgeden söz edilebilir: kardia, fundus,
korpus ve antrum7. Pilor, midenin distal ucu, ayrıca bir bölge olarak
değerlendirilebilir6. Mide, diğer gastrointestinal kanal organlarının temel yapısal
elemanlarını içerir; mukoza, submukoza, muskularis propria, ve subseroza.
Mide mukozası, “rugae” adı verilen katlantılara sahiptir8. Rugalar korpus ve
fundusta daha belirgindir; antrum ve kardia görece pürüzsüzdür7. Mukozada ayrıca
mide distansiyonuyla kaybolmayan ince oluklanmalar da mevcuttur, bu oluklar
“area gastricae” denen7 küçük mukoza kabartılarını oluştururlar. “Area gastricea”
mide mukozasının normal elemanıdır ve ince oluklar atrofi bulgusu olarak
yorumlanmamalıdır. Çift-kontrastlı baryum tetkikiyle “area gastricea” radyolojik
olarak gösterilebilir7. Küçük kurvatür boyunca ilerleyen mukozal koridora
“Magenstrasse” adı verilmiştir6.
Mukoza derindeki glandüler tabaka ve yüzeyel foveoler tabaka olarak iki
kompartmana ayrılabilir. Glandlar foveolaların tabanına açılır4. Yüzey epitel ve
foveolalar yüzeyel sitoplazmasında müsin bulunan, çekirdekleri bazale yerleşik, tek
katlı kolumnar epitelle kaplıdır4. Kök hücreler foveolaların tabanında bulunur6.
Alkolik eozinle foveoler tabaka epitelindeki müsin ya tamamen şeffaf görünür ya da
çok soluk pembe boyanır. Buna karşılık, su bazlı (“aqueous”) eozin bu mukusu koyu
pembe - kırmızımsı boyar4. Su bazlı eozin ile mukus birbirine bitişik duran çok sayıda
küçük vakuol halinde görülür7. Foveoler mukus nötraldir ve PAS pozitiftir, pH 2.5
3
veya altında iken Alsian Mavisi negatiftir7, ayrıca Mayer müsikarmini ile boyanmaz6.
MUC5AC, salgılanan ve jel-oluşturan bir ağır molekül-ağırlıklı müsin çeşidi9, foveoler
epitelin ürettiği müsine yönelik bilindik bir belirteçtir10. Foveoler epitel hücreleri
MUC1 pozitifliği ile de ayırdedilebilirler6. Bu foveoler ve yüzey epitel hücre tipi
midenin tümü boyunca aynıdır, glandüler tabaka ise değişkendir. Mide yüzey epiteli
her 4 ila 8 günde bir tamamen yenilenir7.
Gastroözefageal bileşkeye hemen komşu olarak kardiak mukoza bulunur;
burada glandüler tabaka mukus salgılar7. Bu mukozal zon bileşkeden itibaren aşağı
doğru 1-15 mm boyunca (ortalama 5 mm) devam eder ve irregülerdir4. Midenin en
distal kısmı (3-4 cm) da benzer mukus salgılayan bezler içerir. Bu distal mukozal zon,
anatomik olarak belirlenen antral zonla tam olarak çakışmaz. Bahsedilen
proksimaldeki ve distaldeki iki mukus salgılayan zona sırasıyla kardiak ve antral
(pilorik) mukozal zonlar denir. Bu iki mukozal zonda da mukus salgılayan bezler
bulunsa da, bazı kişilerde (olguların yaklaşık %3’ünde) kardiak mukozal zon müköz
ve oksintik tip hücrelerin bir karışımını içerir (oksinto-kardiak mukoza)4. Kardiak ve
antral/pilorik bezler mukoza kalınlığının yaklaşık üçte birini kaplar7. Bezlerin daha
gevşek yerleşmesi ve bazen kistik görünmeleri, kardiak bezleri pilorik bezlerden
ayıran minör mikroskopik özelliklerdir6. Müköz bez hücre sınırları belirgin değildir7.
Müsin MUC6 pozitiftir6 ve nötraldir7. Kardiak zonun mukus salgılayan bezleri az
miktarda sialomüsin de salgılayabilir7. Gastroözefageal bileşkeyi normalde oksintik
mukozanın takip etmesi gerektiği ve “kardiak” tip müsinöz epitelin burada
bulunmasının bir çeşit metaplaziyi temsil ettiği düşüncesi çok destek bulmamıştır.
Saf kardiak tip ve oksinto-kardiak tip mukozaların varlığı normal bulgulardır; ancak
bileşkedeki mukus salgılayan mukozanın eskiden sanılandan daha az yer kapladığı
düşünülmektedir7.
Midenin diğer bölgelerinde (korpus ve fundus), mukoza fundik (oksintik)
tiptir;
burada
bezler
asit
ve
pepsin
salgılayacak
şekilde
özelleşmiştir7.
Fundik/oksintik mukozanın glandüler tabakası mukoza kalınlığının yaklaşık %75’ini
kapsar, sıkışık şekilde dururlar4 ve sarmal oluşturmazlar7. Fundik/oksintik bezler açık
eozinofilik sitoplazmalı, hidroklorik asit ve intrinsik faktör salgılayan parietal
4
hücreler ile amfofilik boyanan, pepsinojen salgılayan “chief” hücrelerden oluşur.
“Chief” hücreler bezin tabanına doğru artar, parietal hücreler görece daha yüzeyel
yerleşimlidir7.
Parietal
hücreler
ve
parietal
hücre
farklılaşması
gösteren
karsinomların fosfotungstik asit hematoksilen (PTAH) ve Luxol Fast Blue
histokimyasal boyamalarında pozitif oldukları bilinir; immunohistokimyasal olarak
antiparietal hücre antikorları yararlı olabilir11. Parietal hücreler EMA ve sitokeratin
negatif olabilirler11. Nadiren PAS ile zayıf, kanaliküler tarzda pozitif olabilirler ama
sitoplazmaları PAS
negatiftir12. Parietal hücrenin, gastrik epitelde
hücre
farklılaşmasının düzenleyicilerinden birisi olabileceği ortaya atılmıştır13. Parietal
hücreler çok sayıda mitokondriye, tübüloveziküler yapılara, hücre içi kanaliküllere ve
mikrovillüslere sahiptir14. MIST1’in “chief” hücre belirteci olduğu bildirilmiştir15.
Fundik/oksintik tip glandüler tabakanın diğer elemanları endokrin hücreler ve
müköz boyun hücreleridir6. Parietal ve “chief” hücreler görece stabildirler; bir ila üç
yıl kadar ömürleri vardır7.
Karbonik anhidraz aktivitesiyle CO2’den karbonik asit üretilir. Karbonik asit
bir bikarbonat iyonu ve bir protona (H+) ayrılır, proton, potasyum iyonu (K+)
karşılığında mide lümenine salınır. Bikarbonat iyonu (HCO3–) bir antiport yardımıyla
Cl– ile yer değiştirir. Bikarbonat iyonunun büyük kısmı kana döner, bir kısmı ise
yüzeydeki müköz hücrelerce alınıp mukusun pH’ının arttırılması için kullanılır16.
Müköz boyun hücreleri, az miktarda sialomüsin (PAS pozitif, pH 2.5 iken
Alsian Mavisi pozitif, pH 0,5 iken Alsian Mavisi negatif olan bir asidik müsin7),
sulfomüsin (PAS ile zayıf pozitif, pH 2,5 ve 0,5 iken Alsian Mavisi pozitif, ayrıca “high
iron diamine” pozitif olan kuvvetli asidik bir müsin7) yanısıra nötral müsin içerir6.
Fundik/oksintik bezlerin ve pilorokardiak bezlerin istmik kısmında yer alırlar ve
pilorokardiak müköz bezler gibi PAS-pozitiftir7. Ayrıca diyastaz-rezistandırlar12.
Müköz boyun hücreleri insan süt-yağ globulini (human milk-fat globulin - HMFG2),
MUC1 gen ürünü12 içerirler. Müköz boyun hücreleri ayrıca asidik müsin, özellikle de
pH 2,5 iken Alsian Mavisi ile boyanan sialomüsin üretirler7. EGF’e (epidermal
büyüme faktörü) karşı üretilmiş antikorlarla boyanırlar ancak EGFR (epidermal
büyüme faktörü reseptörü)-antikoru negatiftirler12. Kök hücre olarak davranıyor
5
olabilirler7; bunun yanısıra, mide kök hücresi ile tam farklılaşmış fonksiyonel
hücreler (parietal veya “chief” hücreler gibi) arasındaki bir geçiş fenotipi oldukları da
düşünülür17. Müköz boyun hücresi, TFF2/SP, TFF1/pS2 ve EGF pozitiflikleri ile mide
mukozası için tamirci bir hücre olabilir; çünkü mukozal ülserasyon alanlarının üstünü
kapatan hücrelerin de bu proteinleri eksprese ettiği belirtilmiştir12.
Sekretuar tabaka içine dağılmış olarak endokrin hücreler bulunur. Pilorik tip
mukozada endokrin hücreler bezlerin boyun kısmına yerleşmiş olmakla birlikte
fundik tip mukozada daha bazal/derin yerleşimlidirler7. Gastrointestinal trakt
mukozasında en az 16 çeşit endokrin-parakrin hücre tanımlanmıştır, bunların
birçoğu
midede
bulunur6.
Antrumdaki
endokrin
hücre
popülasyonunun
yaklaşık %50’si G hücreleridir (gastrin üretirler), %30’u (serotonin üreten)
enterokromaffin (EC) hücreleridir, %15’i de (somatostatin üreten) D hücreleridir 7.
Fundik mukozada ise endokrin hücrelerin büyük kısmı enterokromaffin-benzeridir
(ECL) ve histamin salgılar7; az sayıda (ne ürettiği bilinmeyen) X hücresi ve EC hücresi
de bulunur4. Endokrin hücreler çeşitli histo ve immünohistokimyasal çalışmalarla
belirlenebilirler. Mide duvarı veya mukozası içindeki sinir uçlarında bazı hormonlar
bulunabilir7.
Endokrin hücreler rutin H-E boyalı kesitlerde saptanamazlar ancak artmış
sayıda endokrin hücresi bulunduğunda yine de şüphelenilebilir. Endokrin hücrelerin
yuvarlak, koyu renkli, merkezi yerleşimli çekirdekleri ve görece şeffaf sitoplazmaları
bulunur.
Mide örneklerinde tipik tanımlamalardan sapan görünümlerle karşılaşılabilir.
Yaş arttıkça fundik tip mukozada küçülme ve antral tip distal mide mukozasında
görece genişleme ile asit üretiminde azalma görülebilir4, 7. Buna pilorik (veya
psödopilorik) metaplazi adı verilir7. Antral bezlerin silli metaplazisinin önemi
bilinmemektedir4. Olası duodenogastrik reflüsü veya kronik gastriti bulunan
hastalarda antral foveoler, antral glandüler veya Brunner bez hücrelerinde
subnükleer vakuolizasyon gösterebilirler; bu vakuollerde glikozillenmemiş kor
mukus proteinlerinin bulunduğu düşünülmektedir4. Ülserasyon; nötral müsin üreten,
6
farklı bir immünfenotipe sahip, yüksek miktarda EGF salgılayan ve bez yapıları
oluşturan ayrı bir epitel çeşidinin ortaya çıkmasına neden olur18.
Her mide mukoza bezi, foveoler ve sekretuar kısımlarıyla, embriyonik
hayattaki tek bir hücreden köken alır19. Fare deneylerinde erişkin yaşa ulaşan
yaklaşık %5-10 oranında karışık - poliklonal bezlerin de bulunduğu görülmüştür18.
İnsanlarda pilorik bezler monoklonaldir ancak fundik tip bezlerin yaklaşık %50’si
poliklonaldir20. Bu nedenle korpus ve antrumdaki kök hücre özellikleri birbirinden
farklıdır21. Antrumda, korpustan farklı olarak Wnt’e (“Wingless/Integrated”) cevap
veren kök hücreler bulunur21. İstmustaki kök hücreler, iki yönde (bez bazali ve
yüzeyi) hareket eden ve bu hareket sırasında farklılaşan hücreler üretirler21 (Şekil
2.1). Multipotent kök hücre ve ondan türeyen diferansiye olmamış, granülsüz
progenitör hücre (“committed” prekürsör hücre), foveologlandüler ünitenin
istmusunda yer alırlar18. Kök hücrelerin, ekstraselüler maddeler ve komşu hücrelerin
(subepitelyal myofibroblastlar) oluşturduğu, farklılaşma için uygun ortam sağlayan
bir niş içinde yaşadığı düşünülür18. Gastrik mukozal hücreler, gastrik epitelyal
progenitör dışındaki hücrelerden de farklılaşabilir; farede gastrointestinal traktta
kemik iliği kökenli epitelyal hücrelerin varlığı gösterilmiştir22. Gastrik bezlerin bazal
kısmında yer alan bir grup “chief” hücrenin, bir kök hücre belirteci olan TROY genini
eksprese ettiği ve bu hücre grubunun da hem foveoler, hem glandüler hücre
üretiminden sorumlu olabileceği ortaya atılmıştır23. Gastrik epitelyal kök
hücrelerinin izolasyonunu veya görüntülenmelerini sağlayacak moleküler belirteçler
iyi bilinmemektedir21. Farklılaşmış hücre ihtiyacındaki asimetri (hızla yenilenen
foveoler hücreler ve görece yavaş yenilenen “chief” hücreler) ile kök hücrelerin nasıl
başa çıktığı da bilinmemektedir21.
7
Şekil 2.1 Korpustaki epitel hücrelerinin orijinleri hakkında ortaya atılmış öneri21.
Epitelyal hücreler; kan damarları, lenfatikler, myelinsiz sinir lifleri ve alttaki
muskularis mukozaya uzanan düz kas hücrelerini içeren gevşek bir bağ dokusu olan
lamina propria ile desteklenir. Lamina propriada az miktarda kollajen ve elastik lif de
içeren bir retikülin ağı mevcuttur7. Lamina propriadaki lenf damarları muskularis
mukozanın hemen üzerinde yer alırlar4, 7; mide karsinomu böylece mukozaya sınırlı
iken bile lenfatik yayılım yapabilir7. Histiositler, plazma hücreleri ve lenfositler
lamina proprianın normal elemanlarıdır; küçük lenfoid agregatlar normal kabul
edilir7.
Sub-epitelyal myofibroblastlar (SEMFB) epitelyal hücreleri saran fenestre bir
tabaka oluştururlar. Sinsityal şekilde, tek bir organmış gibi davranır ve lamina
propria içindeki damarların perisitlerine karışırlar. Hepatosit büyüme faktörü (HGF),
“transforming” büyüme faktörü - alfa (TGF-α), ve keratinosit büyüme faktörü (KGF)
üretirler; bu büyüme faktörlerine ait reseptörler epitelyal hücreler üzerinde bulunur.
SEMFB
tarafından
bu
büyüme
faktörlerinin
salınımının
epitelyal
hücre
farklılaşmasının düzenlenmesi açısından önemli olduğu düşünülmektedir18. Cajal
hücreleri, ayrı bir myofibroblast popülasyonudur. Bunlar mural nöronlara yakın
bulunurlar ve gastrointestinal sistem için “pacemaker” görevi yapar, elektriksel
aktiviteyi iletir ve sinir iletimini düzenlerler24.
Lamina propria ve submukoza, ince bir düz kas tabakası olan muskularis
mukoza ile birbirinden ayrılır. Muskularis mukozanın iç tarafı sirküler, dış tarafı
8
longitüdinal yönelimlidir. Submukoza çok sayıda elastik lif içeren gevşek bağ
dokudan oluşur; arter, ven, lenfatik ve Meissner sinir ağlarını içerir6.
Submukozanın altında dışı longitudinal, içi sirküler, en içi oblik yönelimli düz
kas liflerinden oluşan muskularis propria yer alır. İç sirküler tabaka, gastroduodenal
bileşkede pilorik sfinkteri oluşturur 6, 7. Dıştaki kas lifleri, özefagusun longitüdinal kas
lifleri ile devamlılık gösterir7. Oblik lifler kardiada belirgindir7. Auerbach (myenterik)
pleksus sirküler ve longitüdinal lifler arasında yer alır6.
2.2.
Mide tümörleri
2.2.1. Lenfomalar
Midenin primer malign lenfoması, midenin malign tümörlerinin küçük bir
kısmını (yaklaşık %10) oluşturur6, ancak görünürde sıklığı artmaktadır4. Mideyi tutan
bir lenfoma, eğer hastalığın ana kitlesi midede ise, mide primerli kabul edilir3,
durum çevre lenf nodlarının tutulum durumundan bağımsız olarak değerlendirilir6.
Hemen hemen tüm olgular Hodgkin-dışı tiptir ve büyük kısmı B hücre kökenlidir6. T
hücreli lenfoma veya Hodgkin lenfoma nadiren görülür4. Ana histolojik tipler
(olguların %90’dan fazlası) mukoza-ilişkili lenfoid dokunun (MALT) ekstranodal
marjinal-zon lenfoması (MALT lenfoma) ile diffüz büyük B hücreli lenfoma
(DLBCL)’dır; DLBCL mide lenfomalarının yaklaşık yarısını temsil eder3. Diğer primer
mide lenfomaları arasında “mantle” hücreli lenfoma, folliküler lenfoma ve Burkitt
lenfoma sayılabilir; son ikisi oldukça nadirdir4.
Peptik ülserler veya diğer inflamatuar durumlarda çevrede lenfoid hiperplazi
bulunabilir. Işık mikroskopisi ile düşük dereceli lenfomayı lenfoid hiperplaziden
ayrımak
mümkün
olmayabilir,
immünohistokimyasal
çalışmalar
ile
gen
rearranjmanlarına yönelik çalışmalar gerekebilir4.
Mukoza-ilişkili lenfoid dokunun ekstranodal marjinal-zon lenfoması (MALT
lenfoma)
MALT lenfoma, mukoza ilişkili lenfoid dokudan köken alan düşük dereceli
ekstranodal bir marjinal zon B hücreli lenfomadır25. Primer mide lenfomalarının
yaklaşık %30-60’ını oluşturur3. MALT lenfomalar enfeksiyöz veya otoimmün
9
süreçlere cevap olarak ortaya çıkan inflamasyon alanlarında gelişir25. MALT
lenfomalarının yaklaşık %85’i midede görülür25. Helikobakter pilori (HP) pozitif
hastalardaki MALT lenfoma hücrelerinin proliferasyonu, HP antijenleriyle spesifik
olarak aktive edilen T hücrelerinin varlığına bağlıdır ve MALT lenfomalarının HP
tedavisi için verilen antibiyotiklerle regrese olduğu bilinir3. Lenfoma midenin daha
derin tabakalarını tuttukça HP pozitifliği sıklığı azalır3. MALT lenfoma, morfolojik
olarak heterojen (sentrosit-benzeri, monositoid-benzeri, immünoblast, sentroblast)
görünümde küçük B hücrelerinden oluşur; bu popülasyon reaktif B folliküllerini
çevreleyip ezer ve epitelyal tabakayı infiltre ederek lenfoepitelyal lezyonlar
oluşturur3. Olguların yaklaşık üçte birinde plazmasitik diferansiasyon görülür3.
Neoplastik hücreler muskularis mukozayı infiltre eder; benign lenfoid agregatlar ve
folliküller etmez26. Ekstranodal marjinal zon B hücreli lenfoma, pan-B belirteçlerini
(CD19, CD20, CD22, CD79a, CD79b, PAX-5) eksprese eder ve kappa veya lambda
hafif zincir restriksiyonu sergiler. Lenfoma içerisinde plazma hücreleri dağılmış ise
bunlar da neoplastik küçük lenfositlerle aynı immünglobulin hafif zincirini eksprese
eder. MALT lenfoma hücreleri genelde CD21 ve CD35 pozitif, CD5, CD10 ve bcl6
negatiftir. Bazen CD5 veya CD10 eksprese edebilirler27. Midenin MALT
lenfomalarında
klinik evre, HP varlığı ve t(11;18)(q21;q21) durumu tedavi
yaklaşımını ve tam remisyon olasılığını belirler27. Lenfomanın Ann Arbor evresi
arttıkça antibiyotik cevabı azalır27. Diğer tedavi yöntemleri lokalize hastalıkta
radyoterapi ile kemoterapidir27.
Diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL)
Midenin primer diffüz büyük B hücreli lenfoması (DLBCL) tanı anında midede
lokalizedir; de novo gelişmiş veya, daha nadiren, MALT lenfomadan transforme
olmuş olabilir3. Bazen MALT lenfoma ve DLBCL elemanları birlikte görülür4.
Makroskopide ülsere kitle halinde görülen tümör mide karsinomunu taklit edebilir3.
Tümör, normal lenfositlerin iki ila dört katı büyüklüğünde blastik lenfoid
hücrelerden oluşan tabakalar halindedir3. Lenfoepitelyal lezyonlar nadirdir3, 4.
İmmünohistokimyasal olarak neoplastik hücreler bazı veya tüm pan-B belirteçlerini
(CD20, CD19, CD22, CD79a) taşır; CD10, bcl6, MUM1 ekspresyonu ise değişkendir 3.
10
Andiferansiye karsinom ayırıcı tanıda önemlidir. Cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi
tek başlarına veya kombinasyonlar halinde mide DLBCL için kullanılabilir. Tedavi
yönteminden bağımsız olarak hastaların 5 yıllık sağkalım oranları %60’tan %90’a
kadar değişmektedir3.
2.2.2. Mezenkimal tümörler
Glomus tümörleri, gastrointestinal stromal tümörler, granüler hücreli
tümörler, leiomyomlar, pleksiform fibromikzomalar, Schwannomlar, inflammatuar
myofibroblastik tümörler, Kaposi sarkomları, leiomyosarkomlar ve sinoviyal
sarkomlar
DSÖ
Gastrointestinal
Sistem
Tümörleri
Sınıflamasında
midenin
mezenkimal tümörleri olarak yer alan antitelerdir3. Lipomlar da listeye eklenebilir26.
Belirtilmesi gereken en güncel antite gastrointestinal stromal tümörlerdir (GIST); bu
tümörler çok sık (%95) CD117 (c-kit) immunohistokimyasal pozitifliği ve imatinib
cevabı ile karakterizedir. Bu tümörlerde kit geninde “gain-of-function” mutasyonları
görülür4. Neoplastik hücreler epitelioid, iğsi olabilir veya iki çeşit hücre aynı tümör
içinde görülebilir. Mide GISTlerinin bir kısmında, özellikle de epiteloid olanlarda
PDGFRA mutasyonları görülür3; bunlar immünohistokimyasal olarak CD117
negatiftir. Mitotik aktivitesi, boyutu ve yerleşimine göre her GIST bir “prognostik”
gruba dahil edilir3. Midenin mezenkimal lezyonlarının birçoğu CD117 negatif
olduğundan ayırıcı tanı görece kolaydır ancak bir metastatik melanomun da CD117
pozitif olabileceği unutulmamalıdır.
2.2.3. Nöroendokrin tümörler
Midenin nöroendokrin neoplazmlarının çoğu iyi diferansiye, non-fonksiyonel
enterokromafin-benzeri (ECL) hücre karsinoidleridir3. Korpus-fundusta yerleşen bu
iyi diferansiye nöroendokrin tümörler üç ana gruba ayrılır; bazen pernisyöz anemi ile
de ilişkili olan, atrofik gastrit zemininde gelişen tip I tümörler; Multipl Endokrin
Neoplazi -1 (MEN1) sendromu veya Zollinger-Ellison sendromuyle ilişkili olan tip II
tümörler ve sporadik gelişen tip III tümörler3, 4, 26. Hipergastrinemi-ilişkili (tip I ve II)
tümörler görece benigndir ancak sporadik tümörler (tip III) için agresif cerrahi tedavi
gerekir26. Hipergastrinemi ilişkili tip I ve II tümörler için tümör boyutu ve boyuta
11
göre hiperplazi veya tümör isimlendirmesine karar vermek klinik olarak önemli
değildir çünkü bu hastalarda metastaz olmaz26. Tip III lezyonlar, çapları 2 cm’den
büyükse veya anjioinvazyon veya derin kas invazyonu gösteriyorlarsa malign
davranabilirler4. Gastrin-hücresi, EC hücresi ve ghrelin hücresi kökenli nöroendokrin
tümörler nadirdir3. Sitolojik atipinin tanısal önemi yoktur26.
Nöroendokrin karsinomlar ve mikst adeno-nöroendokrin karsinomlar
(MANEC) çoğunlukla uzak metastazlarla ileri evrede tanınırlar3. MANEC içinde,
tanımı gereği, her bir komponentin en az %30 oranında bulunması gerekir3.
2.2.4. Karsinomlar
Epidemiyoloji
Mide kanseri dünyada en sık görülen 4. kanserdir ve kanser ilişkili ölümlerin
en sık ikinci sebebidir28. 2008 yılında mide kanseri tüm kanser olgularının %8’ini ve
kanser ölümlerinin %10’unu oluşturdu1. 2013’te Amerika Birleşik Devletleri’nde
21600 yeni mide kanseri olgusu tanındığı ve 10990 kişinin mide kanserinden öldüğü
tahmini yapılmıştır1. 1998 yılı için Türkiye’de mide kanseri mortalitesi erkeklerde
6,65/100000, kadınlarda 3,7/100000 olarak bildirilmiştir2. 1965’te, Lauren mide
kanserlerindeki “intestinal” ve “diffüz” morfolojik görünümler üzerine ünlü
gözlemini yaptığında mide kanseri Finlandiya’daki en sık kanserdi29.
Mide kanseri insidans hızları son 15 yılda belirgin olarak azalma göstermiştir1,
3, 30.
Amerika Birleşik Devletleri’ne ait verilere göre 1980’lerin başı ile 2000’li yılların
başı arasında mide karsinomu görülme sıklığı %34 azalmıştır31. 1980’lerin başı –
2000 yılı arasında, anatomik bölgelerinden bağımsız olarak, intestinal tip mide
karsinomlarında %44 oranında azalma, diffüz tip mide karsinomlarında %62
oranında artma saptanmıştır; diffüz tip sonraki 5 yıllık dönemde düşüş göstermiştir 31.
İnsidanstaki azalma eğilimi, taze meyve ve sebzeye erişimi kolaylaştıran
buzdolabı kullanımının artmasına ve tuzlanmış-prezerve yiyeceklere bağımlılığın
azalmasına bağlanabilir1. Ek olarak sıkışık/kalabalık gruplar halinde yaşanan alanların
azalması ve artmış hijyen, HP prevalansında değişikliğe yolaçmış olabilir32. HP, insan
için sınıf 1 karsinojen kabul edilmektedir33. İnsidanstaki düşüşü kısmen
12
açıklayabilecek başka bir gelişme de esnek fiberoptik endoskopinin gelişimi ve tıpta
kullanımının yaygınlaşması30 ile mide kanseri için predispozan durumların erken
yakalanması ve tedavi edilebilmesidir.
Mide kanseri insidansı büyük coğrafi değişkenlik gösterir, Birleşik Krallık ile
Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’ni de içine alan birçok batı ülkesinde görece düşük
hızlar ve Japonya, Kore, Çin ile Güney Amerika’da (özellikle Şili) görece yüksek hızlar
kaydedilmiştir34. Yüksek riskli ülkelerdeki mide kanseri riski, düşük riskli ülkelere
oranla 10 kattan fazladır30. Coğrafi değişkenliğin sebebi belirsiz olmakla birlikte,
çevresel etkenlerin önemli rol oynadığı düşünülmektedir26. Yüksek riskli bir ülkeden
(Japonya) düşük riskli bir ülkeye (ABD) göçen insanların nesillerinde zamanla mide
kanseri riskinin göçtükleri ülkeninkine yaklaştığı bildirilmiştir30.
Distal mide kanserleri düşük sosyoekonomik sınıfta, proksimal mide
kanserleri yüksek sosyoekonomik sınıfta daha sık görülür35. Yeni olguların ve
ölümlerin %70’ten fazlası gelişmekte olan ülkelerde görülür1.
Mide karsinomlarının büyük çoğunluğu adenokarsinomlardır4. Daha nadir
olarak adenoskuamöz, skuamöz hücreli karsinomlar30 yanısıra primer gastrik “yolk
sac” tümörü de bildirilmiştir26,
36.
Koryokarsinom, embryonel karsinom, malign
rabdoid tümör, mukoepidermoid karsinom ve karsinosarkom3, mikropapiller
morfoloji gösteren karsinomlar26, 37 yanısıra parietal hücreli (onkositik) karsinom,
fundik bez adenokarsinomu, osteoklast-benzeri dev hücreler içeren karsinom, şeffaf
hücreli (glikojenden zengin) adenokarsinom6 diğer nadir malign mide tümörleri
arasında sayılabilir. Epidemiyoloji ve etyolojiye yönelik bilginin büyük kısmı,
karsinomları ilgilendirir.
Yüksek insidanslı bölgelerde “intestinal” tip adenokarsinom görece daha
sıktır, “diffüz” tip düşük insidanslı alanlarda görece daha sıktır3. Yüksek insidanslı
bölgelerde antrum ve pilor kanserleri sık görülür; insidansın düşük olduğu yerlerde
ise proksimal mide (kardiya) tümörleri daha sıktır3.
Gastrik kardia adenokarsinomlarının insidansında artış, kardia dışı mide
bölgelerinin
adenokarsinomlarının
insidansında
ise
azalma
saptanmıştır38.
13
“İntestinal” tip adenokarsinomlardaki azalma, mide kanseri insidansındaki genel
azalmadan sorumludur39.
Mide duvarında submukozadan öte infiltrasyon göstermeyen “erken” mide
karsinomunun tüm mide kanserlerine oranları, sıkı klinik takipleri olan Japonya gibi
yerlerde 30-50% iken, Kuzey Amerika ve Avrupa’da düşüktür (16-24%)3.
Mide kanseri, erkeklerde kadınlara göre daha sık görülür, bu fark mide
distalinde yerleşen kanserde daha belirgindir30. Bu erkek baskınlığının nedeni,
erişkin grupta erkeklerde kadınlara göre daha sık HP enfeksiyonu gelişmesi ile
kısmen açıklanabilir40.
Etyoloji
HP enfeksiyonu, distal mide karsinomunun en önemli sebebidir3. HP’nin tek
başına insanlardaki tüm kanserlerin %5.5’inden sorumlu olduğu düşünülmektedir 41.
1994’te insan için “kesin karsinojen” ilan edilen33 bu mikroorganizma, Gram negatif,
spiral şekilli, flajellalı bir basildir, üreaz, katalaz, oksidaz üretebilir ve selektif olarak
midede kolonize olur42. İnsanlar yaklaşık 58000 yıldır HP ile enfektedir43. Midede
spiral şekilli bakterilerin görüldüğü, yüz yıldan uzun zamandır bilinmekle birlikte42,
bunlar kontaminan sayılmışlardır44. Aktif kronik gastrit, mide ve duodenum
ülserleriyle bu bakterinin ilişkili olduğu fikri 1984’te ortaya atılmış45 ve kısa süre
sonra bakteri izole edilip, insanda enfeksiyon oluşturduğu kanıtlanmıştır46. Dünya
popülasyonunun yaklaşık yarısı HP ile enfektedir30. HP enfeksiyonu prevalansı yaş ile
artar ve gelişmekte olan ülkelerde daha fazladır47. Temiz olmayan ortamda kalabalık
şekilde yaşama, düşük sosyal tabakada bulunma yüksek HP enfeksiyonu prevalansı
ile ilişkilidir47. HP’nin kişiden kişiye oral-oral veya fekal-oral yollarla geçtiği
düşünülmektedir30.
HP uzun yıllar belirti vermeyebilir. HP ile uzun süre (birkaç dekad) enfekte
olan kişilerin bir kısmında aktif kronik gastrit, mukozal atrofi, intestinal metaplazi ve
displazi basamaklarından oluşan bir dizi fenotipik değişiklik görülür3. Mukozal atrofi
asitte azalma ve intralüminal pH’ta artmaya neden olarak mide mukozasını diğer
bakterilerle enfeksiyona açık hale getirir (Şekil 2.2).
14
Şekil 2.2 Midede prekanseröz süreç48.
HP’ye ait genlerin özellikleri, oluşturacağı inflamasyonun şiddetini ve kanser
gelişim riskini etkiler30. CagA (epitel hücresi içine enjekte edilen ve epitelyal hücre
polarizasyonunu bozan bir protein42) taşıyan HP, taşımayanlara göre daha şiddetli
inflamasyona ve “intestinal” tip kanser riskinde artışa yolaçar30. CagA proteininin βkatenin sinyal yolunu aberran olarak harekete geçirip Wnt-hedefi olan genleri
indüklediği fikri ortaya atılmıştır49. HP’ye ait diğer bazı moleküller de (vacA, babA)
kanser gelişimiyle ilişkili bulunmuştur30. HP eradikasyonu midede prekanseröz
lezyon gelişimini engelliyor olabilir50. Mide kanseri için endoskopik rezeksiyon
geçiren HP-pozitif kişilere rezeksiyon sonrası HP eradikasyonu tedavisi verilmesinin
kanser rekürrensini azalttığı gösterilmiştir 51.
HP enfeksiyonu, kardia kanseri riskinde artış ile ilişkili değildir52. HP
enfeksiyonu, mide asiditesini azaltarak gastroözofageal reflü hastalığı bulgularını
hafifletiyor ve bu şekilde hem proksimal mide, hem özefagus alt uç
adenokarsinomunu engelliyor olabilir; HP enfeksiyonu tedavisinin yaygın olarak
verildiği ve HP enfeksiyonu riskinin azaldığı batı ülkelerinde daha belirgin olan
proksimal mide adenokarsinomu sıklığının artışı bununla uyumlu olabilir30.
Tuz, buzdolabı kullanımının yaygınlaştığı dönemden önce özellikle et
ürünlerinin saklanması için kullanılagelmiştir. 24 saatlik idrardaki sodyum miktarı
üzerinden tuz tüketimi hesaplanan kişilerde mide kanseri mortalitesinin tuz tüketimi
ile ilişkili olduğu izlenmiştir53. Günde 10 gramdan fazla tuz tüketiminin, yüksek mide
kanseri insidansı ile ilişkili olduğu, bu ilişkinin özellikle HP enfeksiyonu ve atrofik
gastrit ile birlikte belirginleştiği rapor edilmiştir54. Tuzun mukozal hasara ve bunun
15
sonucunda da rejeneratif inflamatuar yanıta (DNA yapımında ve hücre
proliferasyonunda artışa) neden olduğu düşünülmektedir55.
Alkol tüketimi ile mide kanseri arasındaki ilişki net olarak ortaya konmuş
değildir. Bir meta-analiz çalışması, fazla içki tüketiminin (günde 4 duble ve fazlası)
mide kanseri riski ile ilişkili olduğunu belirtmektedir56. İçkinin tipi, kanser riskini
değiştiriyor olabilir; bir kohortta, bira tüketimi ile gastrik kanser gelişim riski ilişkisiz
bulunmuş iken şarap tüketimi ile mide kanseri gelişim riski ters ilişkilidir57. Sert
içkilerde (örn. votka) bulunan N-nitrosodimetilaminin mide kanseri gelişiminden
sorumlu olabileceği ortaya atılmıştır58.
Meyve ve sebze tüketimiyle mide kanseri riski arasındaki ilişkiyi irdeleyen
çeşitli epidemiyolojik çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmalar genelde ikisi arasında ters
bir ilişkinin bulunduğunu belirtirler30, 59. Avrupa popülasyonu üzerinde yapılan bir
epidemiyolojik çalışmada, kırmızı et ve işlenmiş et tüketiminin, özellikle HP antikoru
pozitif kişilerde kardia-dışı mide kanseri gelişimi riski ile ilişkili olduğu görülmüştür60.
Artmış vücut kitle indeksi (vücut kitle indeksi 30 kg/m2 veya üstü) ile alt özefagus ve
kardia adenokarsinomlarının ilişkili, kardia-dışı mide adenokarsinomlarının ise
ilişkisiz olduğu belirtilmiştir61. Obezite ve mide kardia kanseri prevalanslarındaki
paralel artış, obezitenin kardia kanserlerindeki artışta rolünün bulunabileceğini
düşündürmektedir62.
N-nitroso bileşikleri, deney hayvanlarında mide karsinomları geliştirmek için
kullanılmaktadır63. Diyetten gelen ve az miktarda endojen olarak da üretilen
nitratların
tükrük
bezlerinden
salgılandığı,
bu
nitratın
mide
asitleri
ile
gastroözefageal bileşkede karşılaşmasının sonucunda ortaya çıkan nitrik oksit (NO)
ve potansiyel olarak karsinojenik N-nitroso bileşiklerinin intestinal metaplazi ve
proksimal mide tümörleri oluşturabileceğine dair görüşler ortaya atılmıştır64, 65.
Sigara kullanımı ile mide kanseri gelişimi arasında ilişki bulunduğu, sigara
kullanımının CagA-pozitif HP enfeksiyonunun karsinojenik etkisini arttırdığı öne
sürülmüştür3.
Distal gastrik rezeksiyon sonrası mide karsinomu gelişme riski artar; artış
gastroduodenal reflüye bağlanır66. Gastrik “güdük” karsinomları ve cerrahi
16
zemininden gelişmemiş primer proksimal gastrik karsinomlar arasında hastalık-ilişkili
sağkalım açısından fark olmadığı67 da, prognozun güdük karsinomlarında daha kötü
olduğunu68 da belirten yayınlar mevcuttur. Pernisyöz anemi mide kanseri riskinde
artışa yolaçar69; ancak klinikte belirlenen pernisyöz aneminin altında yatan sebep
(HP enfeksiyonu, otoimmün gastrit) belki de daha önemlidir70.
Mide kanseri olan herhangi bir bireyde bahsedilen kolaylaştırıcı/koruyucu
faktörlerin en az birkaç tanesi birlikte bulunacağından, mide kanseri etyolojisine
yönelik yapılan çalışmalar aynı anda birçok parametreyi kontrol altında tutmalıdır;
mide kanseri etyolojisini açıklamak adına popülasyon çalışması yapmak bu nedenle
zordur. Örneğin, mide kanseri riski üzerinde meyve ve sebze tüketiminin etkisini
değerlendiren randomize çalışma bulunmamaktadır30. Buna, meta-analizlerde
kullanılan çalışmaların bazılarının HP enfeksiyonunun keşfedildiği zamanın
öncesinde yapılmış olması da eklenince70 kesin sonuçlara ulaşmak zorlaşmaktadır.
Mide karsinomlarında EBV genomunun bulunabildiği ilk olarak 1990 yılında
ortaya çıkarılmıştır71. Sonrasındaki bir çalışmada, 8 adet lenfoepitelyoma-benzeri
mide karsinomunun 6’sında ve 138 adet konvansiyonel mide adenokarsinomunun
22’sinde ISH (in situ hibridizasyon) yöntemi ile EBV genomu varlığı gösterilmiştir 72.
Mide
karsinomlarının
yaklaşık
%10’unda
EBV
genomunun
bulunduğu
düşünülmektedir73; EBV ilişkili mide karsinomları EBV ilişkili malignansiler arasında
en sık görülenidir74. Tümör hücrelerindeki EBV genomu monoklonaldir75, hemen
tüm tümör hücrelerinde bulunur ve çevre displastik veya normal epitelde
bulunmaz73. Bu bulgular nedeniyle EBV enfeksiyonunun gastrik karsinogenezde
rolünün bulunduğu düşünülür73. EBV ilişkili mide karsinomu erkeklerde kadınlara
göre daha sık görülür73. EBV ilişkili mide karsinomları proksimal yerleşimli, daha
düşük TNM evreli olmaya meyillidir ve hastalık-ilişkili sağkalımları diğer mide
karsinomlarına göre daha uzundur76. EBV ilişkili olan ve olmayan mide karsinomları
farklı moleküler mekanizmalar ile gerçekleşiyor olabilir77. Lenfoid stromadan zengin
olan mide karsinomlarının önemli kısmında EBV genomu saptanmıştır78. Lenfoid
stromadan zengin ileri mide karsinomlarında prognozun diğer ileri mide
karsinomlarına göre daha iyi olduğu rapor edilmiştir79.
17
Mide karsinomlarının yaklaşık %3-%5’i herediter tümör eğilimleri ile ilişkilidir.
Moleküler genetik yöntemlerindeki ilerlemeler ailevi kanser sendromlarına yönelik
kişisel genetik testler, ailelere genetik rehberlik ve koruyucu yaklaşım olanakları
sağlamaktadır. Kanser genetiği değerlendirmesi için 3 neslin tam dökümünün
yapılması ve tümörün histolojik özelliklerinin belirlenmesi önem taşır80. Genetik
rehberlik, sadece genetik değerlendirmeyi değil, konuda deneyimli mide cerrahisi,
gastroenteroloji, patoloji ve beslenme uzmanlarından gelen girdiyi de içermelidir 81.
Diffüz mide karsinomu gelişim riskinin artışıyla karakterize “Herediter Diffüz
Gastrik Kanser Sendromu” tarif edilmiştir; intestinal tip mide karsinomların sık
olduğu aileler klinikte tarif edilmiş olmakla birlikte bunlarla ilişkili genetik
değişiklikler net olarak belirlenmemiştir80.
DNA tamir genlerinin (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) birinde germline
mutasyon olması ile karakterize Lynch sendromunda mikrosatellit instabilitesi
sergileyen çeşitli tümörler görülür80. Lynch sendromlu kişilerde mide kanseri
riski %6-%13 arasında değişir. Mide tümörlerinin %15’inde mikrosatellit instabilitesi
görülür; bu grubun içinden Lynch sendromlu olan olguları, sporadik mutasyonları
olan olgulardan ayıklamak için ayrıca genetik testler gerekir80.
BRCA1 geni, DNA çift sarmal kırıklarının tamiri yoluyla genomik stabiliteye
katkıda bulunan bir tümör baskılayıcı gendir82. Germline BRCA1 mutasyonu taşıyan
kişilerde erken başlangıçlı meme kanseri riski normal populasyona göre 5-6 kat
yüksektir; ayrıca over, tuba uterina, primer peritoneal malignansilerin görülme riski
de normal popülasyona göre 10-20 kat yükselmiştir80. Bazı çalışmalar, germline
BRCA mutasyonları taşıyanlarda mide kanseri riskinin de arttığını söylemektedir83, 84.
Erken yaşta beliren kolon adenomları ve kolon karsinomları ile karakterize
Ailevi Adenomatöz Polipozis (FAP) sendromu, germline APC geni mutasyonlarına
bağlı gelişir; bu hastalarda osteom, dezmoid tümör, epidermoid kist yanısıra
duodenum ve midede adenomlar ile midede fundik bez polipleri de görülür 4.
Hastaların yaklaşık yarısında fundik bez polipleri, %10’unda ise gastrik adenomlar
bulunur80; bu adenomlar ve fundik bez poliplerinden mide karsinomu gelişebileceği
bildirilmiştir85, 86.
18
Germline TP53 mutasyonları ile karakterize Li-Fraumeni sendromuna sahip
ailelerde mide karsinomu %4.9 oranında saptanmıştır87. STK11/LKB1 mutasyonları
ile giden bir herediter kanser sendromu olan Peutz-Jeghers Sendromunda
gastrointestinal trakt boyunca hamartomatöz ve adenomatöz polipler izlenir; en sık
görülen malign tümörler ise ince barsak, kolon ve mide karsinomlarıdır80. Oldukça
nadir görülen bir hastalık olan Jüvenil Polipozis sendromunda kolon ve gastrik
karsinomu gelişimi riski artar80.
“Herediter Diffüz Gastrik Karsinom” (OMIM: 13721588) (HDGC), etkilenen
kişilerin yaklaşık %25’inde germline E-cadherin (CDH1) mutasyonları ile saptanan bir
ailevi tümör sendromudur81. CDH1 mutasyonu taşıyan kişilerde 80 yaşına kadar
mide kanseri gelişim riski erkeklerde %67, kadınlarda %83 olarak hesaplanmıştır;
kadınlarda ayrıca 80 yaşına kadar meme kanseri gelişim riski %39’dur89. Etkilenen
kişilerin tümünde CDH1 mutasyonu izlenmediğinden, sendromik kişilerde CDH1’den
başka genlerde germline mutasyon bulunması muhtemeldir81; α-E-catenin (CTTNA1)
geni bunlardan biri olabilir90. CDH1 mutasyonu taraması önerilen klinik durumlar
şunlardır81:
 Birinci veya ikinci derece akrabaların iki tanesinde mide kanseri olması,
bunlardan birinin 50 yaşından önce tanı almış bir diffüz karsinom olması;
 Tanı yaşından bağımsız olarak birinci veya ikinci derece akrabaların 3
tanesinde diffüz gastrik kanser tanısının bulunması;
 Diffüz gastrik kanserli kişinin tanı anında 40 yaşından genç olması,
 Ailede veya kişide hem diffüz gastrik kanser hem lobüler meme karsinomu
hikayelerinin bulunup bunlardan birinin 50 yaşından önce tanınmış olması.
 Patoloğun diffüz gastrik karsinom komşuluğunda pagetoid yayılım gösteren
taşlı yüzük hücreleri veya in situ taşlı yüzük hücreli karsinom saptadığı olgular.
CDH1 germline mutasyonu taşıyan kişilerde yakın endoskopik takip, her
endoskopi seansında çok sayıda (en az 30 adet) endoskopik biyopsi alma ve
profilaktik gastrektomi gibi yaklaşımlar mevcuttur; ancak klinik kriterleri sağlayıp
CDH1 mutasyonuna sahip olmayan kişilerde nasıl bir yöntem izleneceği henüz açıklık
19
kazanmamıştır81. CDH1 mutasyonu taşıyıcısı 42 hastaya yapılan profilaktik
gastrektomilerin 39’unda invaziv taşlı yüzük hücreli karsinom saptanmıştır81.
Midede inflamasyon şiddetini etkileyen gen polimorfizmleri, mide kanseri
gelişim riskinde değişikliğe yol açmaktadır. HP enfeksiyonunda mide mukozasındaki
IL1β miktarı artış gösterir42. HP enfeksiyonu bulunan kişilerde IL1β yapımında artışa
yol açan gen polimorfizmleri hipoklorhidri, mukozal atrofi ve distal yerleşimli mide
adenokarsinomu gelişimi risklerinde artışla ilişkilidir91. TNFα ekspresyonunu arttıran
polimorfizmlerin mide kanseri ve prekanseröz lezyon gelişimi riskinde artışla ilişkili
olduğu bildirilmiştir42. Anti-inflamatuar etkileri bulunan IL10’un az eksprese
edilmesine yolaçan polimorfizmler distal mide kanseri gelişimi ile ilişkilidir42.
İntestinal tip mide karsinomlarının gelişiminde yüzeyel gastrit, kronik atrofik
gastrit, ince bağırsak tipi metaplazi, kolonik tip metaplazi ve displazi adımları ile
ilerleyen preneoplastik süreç tanımlanmıştır92. İnce barsak tipi metaplazide
sialomüsin (PAS pozitif, pH 2,5 iken Alsian Mavisi pozitif; pH 0,5 iken Alsian Mavisi
negatif), kolonik tip metaplazide sulfomüsin (PAS pozitif, pH 2,5 veya 0,5 iken Alsian
Mavisi pozitif; “high iron diamine” pozitif) üretimi izlenir4. Goblet hücrelerinin varlığı
“komplet”, yokluğu “inkomplet” intestinal metaplazi belirtir4. İnce barsak tipi müsin
olan sialomüsin içeren metaplastik mide epiteline “tip I”, sialomüsinle nötral müsin
ve sulfomusini karışık olarak içeren metaplastik epitele “tip II”, ağırlıklı olarak
sulfomüsin içeren metaplastik epitele “tip III” metaplazi isimleri verilmiştir48.
Sulfomüsin içeren inkomplet tip intestinal metaplazi ve multifokal atrofik gastrit
varlığı ile intestinal tip mide karsinomu gelişimi arasında ilişki olduğu belirtilmekle
birlikte, bu ilişkinin görece zayıf olduğu da iddia edilmiştir4. Özefagogastrik bileşkede
intestinal metaplazi bulunması olarak tanımlanan Barrett özefagusunda malignite
riski, metaplastik kardiak tip mukoza bulunmasına göre daha yüksektir7.
Sınıflandırma
Mide kanserleri, klinik olarak öncelikle erken ve geç olarak ikiye ayrılabilir.
Erken mide kanseri, lenf nodu tutulumu durumundan bağımsız olarak,
submukozadan daha derine ilerlememiş invaziv tümörleri kapsar3. Erken mide
kanserinin ayrı bir klinik antite olarak ele alınmasının nedeni prognozunun iyi
20
olmasıdır; submukozaya sınırlı kanseri olan hastalarda 5 yıllık sağkalımın %90’dan
fazla olduğu 1938’de bilinmektedir93. Doğru rezeksiyon sonrasında erken mide
kanserinin hastalık-spesifik 5 yıllık sağkalımının %99’a çıkabildiği bildirilmiştir94.
Erken mide kanserleri, makroskopik olarak lümene protrüde olan (tip 0-I), yüzeyel
(tip 0-II) ve “excavated” (tip 0-III) olarak sınıflandırılabilirler95. Japonya’da erken
mide kanserinin standart tedavisi endoskopik rezeksiyondur96. Erken mide
kanserinde endoskopik mukozal rezeksiyon, endoskopik submukozal diseksiyon gibi
endoskopik rezeksiyon teknikleri yanısıra kısmi veya total gastrektomi ile HP
eradikasyonu ve lenf nodu pozitifliği olan hastalarda adjuvan tedavi kullanılır.
İleri evre mide kanserlerinin makroskopik sınıflamasında en çok öne çıkan,
Borrmann’a ait olanıdır. Bu sınıflamaya göre tümörler keskin sınırlı polipoid olanlar
(tip I), kabarık, keskin sınırlı ve ülsere olanlar (tip II), sınırları belirgin olmayan ülsere
lezyonlar (tip III) ve polipoid komponenti bulunmayıp tamamen infiltratif olanlar (tip
IV) şeklinde kategorize edilir. Borrmann tip IV tümörlerin tanı anında diğer
Borrmann tiplerine göre daha ileri evrede olduğu, bu hastaların 5 yıllık
sağkalımlarının her TNM evresinde, diğerlerine göre daha düşük olduğu rapor
edilmiş ve bu sebeplerle Borrmann tip IV tümörün mide karsinomu için kötü
prognostik belirteç olduğu ortaya atılmıştır97.
Özefagogastrik bileşke tümörlerinin makroskopik sınıflamasında Siewert
yöntemi, tümörleri özefagus alt uç-Barret özefagusu kaynaklı (tip I), kardia (tip II) ve
subkardial-fundik (tip III) olarak üçe ayırır; her grubun farklı lenf nodu yayılım
alanları olduğunu ve farklı cerrahi seçeneklerle tedavi edilmeleri gerektiğini savunur.
“Özefagogastrik bileşke tümörü” kavramı, Siewert tanımlamasına göre, mide
mukozal katlantılarının süperiordaki bitiş noktasının 5 cm proksimali veya distali
arasındaki bölgede merkezi bulunan tümörleri kapsar98.
Kardia tümörlerinde, distal mide tümörlerine kıyasla daha sık lenfovasküler
invazyon görüldüğü, distal mide tümörlerinde kardia tümörlerine göre daha fazla
APC geni mutasyonu izlendiği saptanmıştır99. Epidemiyolojik farklar da gözönüne
alındığında, mide kanserlerinin makroskopik incelemede proksimal ve distal
tümörler olarak değerlendirilmesi de bir çeşit sınıflama olarak kabul edilebilir.
21
Gastrik karsinom, mikroskopik olarak ileri derecede heterojendir100. Bu
heterojenite, çok sayıda mikroskopik sınıflandırma yönteminin ortaya atılmasına
sebep olmuştur; literatürde birçok mide karsinomu tipi/alttipi ismi bulunması mide
karsinogenezini anlamakta zorluk yaratmaktadır101.
DSÖ tarafından 2010 yılında yapılan sınıflandırmada tübüler, papiller,
musinöz, zayıf kohezif (“poorly cohesive”) karsinomlardan, mikst karsinomlardan ve
nadir tümör tiplerinden bahsedilir3. Tübüler ve papiller tipler, erken mide
karsinomlarında sık görülür; papiller tipin ileri yaş hastalarda, proksimal midede
yerleştiği ve karaciğer metastazlarıyla ilişkili olduğu bildirilmiştir100. Tanımı gereği,
müsinöz adenokarsinomlarda tümör hacminin en az %50’sinin ekstraselüler
müsinden oluşması beklenir3. Zayıf kohezif (“poorly cohesive”) karsinomlar, tek tek
dağılan veya ufak agregatlar oluşturan neoplastik hücrelerden oluşurlar3.
Adenokarsinomlar, bez oluşturma becerilerine göre derecelendirilebilirler; %95’ten
fazlası glandüler yapılardan oluşan tümör “iyi”, %50-95 arasında glandüler yapılar
içeren tümör “orta”, %49’dan az oranda glandüler yapı içeren tümör “az”
diferansiye kabul edilir4.
Lauren sınıflaması, çoğunlukla nodüler veya polipoid görünümlü, kolon
adenokarsinomunu andıran, baskın olarak bez yapılarından oluşan, solid veya
papiller alanlar da içerebilen “intestinal” tip tümörler ile plak-benzeri, kötü sınırlı
tarzda büyüyen, tek tek veya ufak kordonlar halinde infiltrasyon gösteren neoplastik
hücrelerden oluşan “diffüz” tümörleri tanımlar4. “İntestinal” tip tümörler karaciğere,
“diffüz” tip tümörler peritona yayılmaya meyillidir3. Lauren sınıflamasında olguların
yaklaşık %16’sı sınıflandırılamaz veya mikst kabul edilir4. En yaygın olarak kabul
görmüş mikroskopik sınıflandırma sistemi hala Lauren’inkidir.
Otopsi olguları üzerindeki çalışmalar sonrası ortaya atılan Goseki sınıflaması
ise iki parametre üzerine kuruludur: sitoplazmik müsin varlığı ve tübüler
diferansiasyon durumu (Şekil 2.3). Bu sınıflamaya göre;
Grup I: Tübüler diferansiasyonu iyi, sitoplazmik müsinden fakir,
Grup II: Tübüler diferansiasyonu iyi, sitoplazmik müsinden zengin,
Grup III: Tübüler diferansiasyonu az, sitoplazmik müsinden fakir,
22
Grup IV: Tübüler diferansiasyonu az, sitoplazmik müsinden zengin tümörler
mevcuttur.
Goseki sınıflamasında Grup I’in karaciğer metastazı yapmaya, Grup IV’ün lenf
nodu metastazı, peritoneal yayılım ve çevre organlara direkt invazyon yapmaya;
Grup III’ün ise kemik metastazı yapmaya diğer gruplara göre daha meyilli olduğu
saptanmıştır102. Sonradan yapılan araştırmalar çapraşık sonuçlara sahiptir; bazı
çalışmalarda Goseki sınıflamasının prognostik önemi saptanmamakla103 birlikte,
prognostik önemi bulunduğunu savunan çalışmalar da mevcuttur104, 105.
Şekil 2.3 Goseki sınıflaması102.
Carneiro sınıflamasında izole-hücre karsinomu, glandüler karsinom, solid
karsinom ve mikst karsinom olmak üzere 4 grup bulunmaktadır. İzole-hücre
karsinomu, Lauren sınıflamasındaki diffüz karsinom kavramına denk gelir. Herhangi
bir komponent tümörün %5’ten fazlasını oluşturuyorsa mikst karsinom adını alır;
mikst karsinomların prognozu diğer alt tiplere göre daha kötüdür101.
Namikawa tarafından özetlenen mide karsinomu sınıflandırması, hücre
kökenine özgü belirteçler ile mide karsinomlarını gastrik, intestinal, kombine gastrikintestinal ve sınıflandırılamayan olarak 4 gruba böler. Bu sınıflandırmada kullanılan
CD10 ve MUC2 intestinal; MUC5AC, HGM (Human Gastric Mucin), MUC6 gastrik tip
23
belirteçlerdir10. Erken mide karsinomları değerlendirildiğinde gastrik fenotipli
karsinomların intestinal fenotiplilerle karşılaştırıldığında makroskopide daha kötü ve
belirsiz sınırlı olduğu, skirröz tarzda geliştiği, daha büyük çaplı olup submukozal
invazyon risklerinin daha yüksek olduğu öne sürülmüştür10. Mikrosatellit instabilitesi
ile gastrik fenotipin ilişkili olduğu bildirilmiştir106. Erken olmayan mide
karsinomlarında periton rekürrensinin HGM pozitifliği ile, hematojen yayılımın
MUC2 negatifliği ve CD10 pozitifliği ile ilişkili olduğu ortaya atılmıştır107. Gastrik
fenotipin peritoneal yayılımla ilişkili olduğu; MUC2 pozitif (intestinal fenotipli) mide
karsinomlarının, negatif olanlara göre daha az invaziv olup daha az lenf nodu
metastazı yaptığı da rapor edilmiştir107.
Doku
mikrodizinlerinde
immünohistokimyasal
transkripsiyon
faktörü
ekspresyonlarını (HNF4aP1, SOX2) değerlendiren bir çalışmada ise mide
karsinomları “null”, “gastrik”, “mikst gastrik-intestinal” ve “intestinal” olarak 4 gruba
bölünmüş; bu grupların MUC2, MUC5AC gibi müsin belirteçleri ile belirlenen tümör
grupları ile örtüşmediği belirtilmiştir108.
Ming sınıflandırmasında, tümörler ekspansil ve infiltratif olarak gruplandırılır.
Ekspansil tümörler nodüller halinde gelişir ve çevre dokuları iterek büyür, infiltratif
tümörlerde ise neoplastik hücreler tek tek infiltrasyon yapar. Büyüme paternleri,
kısmen, makroskopik olarak da farkedilebilir109. Ming’in bu sınıflamayı ilk tarifinde
incelediği 171 tümörün %67’si ekspansil, %33’ü infiltratif tip idi109. Ming
sınıflamasında infiltratif olan tümörlerin prognozu, ekspansil olanlara göre daha
kötüdür110, 111. Ming sınıflaması ile prognoz arasındaki ilişkinin istatistiksel olarak
anlamlı olmadığı da rapor edilmiştir112. Ming sınıflamasına göre ekspansil olan
tümörlerde tanı anındaki hasta yaşı, infiltratif olan tümörlere göre daha yüksek
bulunmuştur112. Ming sınıflaması Lauren’inki ile kısmen örtüşmekle birlikte,
glandüler yapı oluşturmayan keskin sınırlı bir tümör, Lauren’e göre “diffüz”, Ming’e
göre “ekspansil” olarak değerlendirilir109.
Glandüler diferansiasyon, hücresel atipi, 10 büyük büyütme alanındaki mitoz
sayısı, lenfovasküler ve perinöral invazyon durumu, ekspansil/infitratif büyüme
paternleri, intra- ve peritümöral lenfositik infiltrasyon varlığını kayda alarak ve
24
ekspansil büyüyen müsinöz kanser (“mukonodüler” kanser), düşük dereceli diffüz
dezmoplastik kanser gibi iyi gidişatlı olduğu iddia edilen antiteleri de gözönünde
bulundurarak mide karsinomlarını artan malignite risklerine göre gruplayan bir
çalışmada; düşük dereceli histotipler (yüksek intra-peritümöral lenfosit cevabı
içeren tümörler, iyi diferansiye tübüler tümörler, düşük dereceli diffüz dezmoplastik
tümörler), orta dereceli histotipler (kohezif kanserler ve diffüz kanserler), yüksek
dereceli histotipler (infiltratif müsinöz kanserler ve anaplastik kanserler) ortaya
konmuştur. Buna ek olarak, belirtilen histotiplere benzer şekilde gruplama sağlayan
bir derecelendirme sistemi de ortaya atılmıştır: Yüksek lenfositik cevap içeren
tümörler ile yüksek lenfositik cevap, lenfovasküler veya perinöral invazyon
içermeyip anaplazisi düşük görünen tümörler derece 1; yüksek anaplazili tümörler,
invaziv müsinöz kanserler ile orta derecede anaplazi, p53 geni egzon 7 veya 8’de
mutasyon, lenfovasküler veya nöral invazyonu birlikte sergileyen tümör grubu
derece 3; diğer tümörler derece 2 sayılmıştır. Bu çalışmaya göre tümör evresi ve
çapı yanısıra anaplazi durumu, vasküler invazyon, ekspansil büyüme, Ki-67
proliferasyon indeksi, p53 egzon 7 veya 8 mutasyonları bağımsız sağkalım
belirtecidir. İntra-peritümöral lenfosit cevabı yüksek olan tümörlerde TNM evresi
diğer tümörlere göre daha düşük, lenfovasküler, perinöral invazyon ile p53
ekspresyonu daha az, ekspansil büyüme ve mikrosatellit instabilitesi ise daha sık
bulunmuştur. Mikrosatellit instabilitesi olan tümörlerde iyi prognoz, sadece intraperitümöral lenfosit reaksiyonu da mevcut ise izlenmiştir. Mikrosatellit instabil ve
yüksek lenfosit reaksiyonu gösteren tümörler distal, EBV pozitif tümörler ise
proksimal yerleşimlidir113.
37 gastrik kanser hücre hattının gen ekspresyon profillerinin incelenmesi
sonucunda, “genomik intestinal” ve “genomik diffüz” adı verilen iki intrinsik alt tip
saptanmış; bu iki alt tipi ayırt etmek için kullanılan LGSAL4 ve CDH17’yi eksprese
eden “genomik intestinal” grubundaki lezyonların prognozunun daha iyi olduğu öne
sürülmüştür. “Genomik intestinal” grubun 5-FU (5-florourasil) ve okzaloplatine
“genomik diffüz” gruba göre daha hassas olduğu belirtilmiştir. Bu iki grubun Lauren
25
sınıflamasındaki intestinal ve diffüz gruplar ile tam olarak örtüşmediği
saptanmıştır114.
Gen ekspresyon analizleri kullanılarak mide kanserlerinin “tümörijenik”,
“reaktif”, “mide-benzeri” olarak üçe ayrılabileceği rapor edilmiştir115. Nonmetastatik ileri evre mide karsinomları ile yapılan bir çalışmada ise karsinomlar, gen
ekspresyon profillerine göre “proksimal non-diffüz”, “diffüz” ve “distal non-diffüz”
olmak üzere üç grupta toplanmıştır. Her üç grubu birbirinden ayıran birer gen
ekspresyon profili mevcuttur116.
Evreleme
Mide karsinomunun evrelenmesinde şu anda kullanılan iki sistem vardır;
“American Joint Committee on Cancer” (AJCC) ve “International Union Against
Cancer” (UICC) birlikteliği ile hazırlanmış sistem ile Japon Gastrik Kanser Topluluğu
(“Japanese Gastric Cancer Association”) tarafından hazırlanan sistem.
1998 Japon evreleme sistemi, lenf nodlarını yerleştikleri yerlere göre ayrıntılı
şekilde sınıflandırdıktan sonra bu alanları 3 kümede (grup 1, 2 ve 3 olarak) gruplar.
Bu gruplandırma, (üst, orta ve alt mide olarak kategorize edilen) tümörün
yerleşimine göre farklılıklar gösterir. Sadece grup 1 lenf nodlarında tutulum varsa N1,
grup 2 lenf nodlarında tutulum var ve grup 3 lenf nodları negatif ise N2, grup 3 lenf
nodları tutulmuş ise N3 isimlendirmeleri yapılır. Muskularis propria veya
subserozaya invaze tümörler T2, serozaya invaze tümörler T3, çevre organ
invazyonu T4 kabul edilir117. 2011’de bu evreleme sistemi değiştirilerek batıda
kullanılan AJCC-UICC evreleme sistemine yakın hale getirilmiştir95. Japon evreleme
sistemini açıklayan bildiriler içinde, endoskopik mukozal rezeksiyon/submukozal
diseksiyon materyallerinin değerlendirilmesine yönelik prensipler de bulunur 95, 117.
Japon evreleme sistemi, AJCC-UICC evreleme sistemine göre daha detaylıdır.
AJCC-UICC evreleme sisteminde tümör derinliği, metastatik lenf nodu sayısı
ve uzak metastaz durumu gözönüne alınır. Retropankreatik, para-aortik, portal,
retroperitoneal, mezenterik lenf nodlarının tutulumu uzak metastaz kabul edilir.
2002’den sonra 2010’da revize edilen bu evreleme sisteminde özefagogastrik
bileşke tümörlerinin tanımı yapılmış, T, N ve evreleme grupları değiştirilmiş ve
26
pozitif peritoneal sitoloji metastatik hastalık (M1) kabul edilmiştir 118. Çin
popülasyonu ile yapılmış bir retrospektif çalışma, bu popülasyonda gastroözefageal
bileşkede
yerleşmiş
tümörlerin
gastrik
karsinom
olarak
sınıflandırılıp
evrelendirilmesinin, özefageal olarak sınıflandırılıp evrelendirilmelerine göre daha
uygun olduğunu göstermiştir119. Yapılan değişikliklerin prognostik stratifikasyonda
ne kadar başarı sağladığı zamanla ortaya çıkacaktır.
Tedavi ve Prognoz
Mide kanseri tedavisinde hala en etkili yol, cerrahi olarak tümörü tamamen
çıkarmaktır. Uzak metastazların bulunması veya ana vasküler yapılardan birinin (aort,
hepatik arter, çölyak trunkus, splenik arter proksimali) tutulumu en önemli
anrezektabilite
kriterleridir.
Tümörün
pankreas
başını
tutması,
pankreas
inferiorundaki, aortokaval bölgedeki, mediastendeki, porta hepatisteki lenf
nodlarının tutulumları, linitis plastika da anrezektabilite kriteri olarak kabul edilebilir.
Uzak metastazı olmayan herhangi T ve herhangi N grubundaki tümör, rezektabl
olarak değerlendirilebilir28.
Erken mide kanserleri, belli klinikopatolojik kriterlerin varlığı halinde,
deneyimli
kuruluşlarda
endoskopik
mukozal
rezeksiyon
veya
endoskopik
submukozal diseksiyon ile tedavi edilebilirler96. Daha ileri T değerlerine sahip
tümörler gastrektomi ve lenf nodu diseksiyonuna gider. Mide yakın çevresindeki
lenf nodları (D1) yanısıra sol gastrik arter, “common” hepatik arter, çölyak arter,
splenik arter ve dalak hilusunda yeralan lenf nodlarının da çıkarılması (modifiye D2
diseksiyon) önerilir28. D2 diseksiyonları deneyimli cerrahlarca yapılmalıdır28.
T3 ve T4 tümörler ile lenf nodu pozitifliği olan T1 ve T2 tümörlerde cerrahi ve
modifiye D2 diseksiyon sonrasında kemoterapi önerilir28. Daha sınırlı lenf nodu
diseksiyonu yapılmışsa postoperatif kemoradyoterapi denenebilir28.
Uzak metastazı veya pozitif periton sitolojisi olan (evre 4) hastalarda, lokal
invazyonu rezeksiyona izin vermeyen tümörlerde veya operasyon sonrası lokal
rekürrens gösteren tümörlerde hastanın performans durumuna göre kemoterapi
veya destek tedavisi önerilir28.
27
Dünya genelinde tanı anında mide kanserlerinin %30’unda lenf nodu
tutulumu mevcuttur, diğer bir %30’u ise metastatiktir. İleri evre mide karsinomu
mideye sınırlı olduğunda 5 yıllık sağkalım yaklaşık %55’tir, bölgesel lenf nodları
tutulduğunda 5 yıllık sağkalım yaklaşık %20’ye düşer118.
28
3. GEREÇ VE YÖNTEM
3.1.
Olguların Seçimi
Hacettepe
Üniversitesi Girişimsel
Olmayan Klinik Araştırmalar Etik
Kurulu’ndan çalışma için etik izni alındıktan sonra (karar no: GO 13/90-02), 20002012 yılları arasında Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde mide rezeksiyonu
geçirmiş ve patoloji raporları Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim
Dalı’nca hazırlanmış olgular hastane veritabanından elde edilmiştir. Cerrahi
yaklaşımın bir parçası olarak mide rezeksiyonu yapılmış, primer mide tümörü
bulundurmayan olgular (örn. Whipple prosedürü) ile non-neoplastik hastalık
nedeniyle yapılan mide rezeksiyonları (örn. “sleeve” gastrektomiler ve peptik
ülserler nedeniyle yapılan rezeksiyonlar) dışlanmıştır. Bu şekilde, neoplastik veya
preneoplastik lezyonlar içeren 648 olguya ulaşılmıştır. Bunların, 10.11.200522.03.2012 tarihleri arasında opere olmuş 434 tanesi mikroskopik olarak
değerlendirilmiştir. Epitelyal kökenli olmayan mide tümörleri, mideye olan
metastazlar, başka organlardan gelen invaziv tümörler, operasyon öncesi tedavi
almış tümörler dışlanmıştır. Geri kalan olguların tümör, tümör-tümörsüz mukoza
geçişi ve tümörsüz mukoza örneklerine ait hematoksilen-eozin boyalı kesitleri, 2
patolog (GG, AAK) birlikte iki kez incelemiştir. Primer mide karsinomları (335 olgu),
tanımlanan kriterlere (Tablo 3.1) göre, erken mide karsinomu, adenokarsinom, taşlı
yüzük hücreli karsinom, müsinöz karsinom, mikst karsinom ve diğer/nadir
karsinomlar olmak üzere tekrar sınıflandırılmıştır. Lenf nodlarına ait kesitler, lenf
nodu
metastazında
benzemeyebileceği
izlenen
düşünülerek,
tümörün
morfolojik
morfolojik
olarak
değerlendirmeye
ana
tümöre
alınmamıştır.
Kesitlerin incelenmesi sırasında hastaların operasyon tarihleri, ölüm tarihleri,
patoloji raporu tanıları ile TNM evreleri gözönünde bulundurulmamıştır.
Tanı grupları ile aşağıda ayrıntıları verilen hasta özellikleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunup bulunmadığı araştırılmıştır. Patoloji
raporlarında yazılı olan (orijinal) tanılar, yeni tanı grupları ile karşılaştırılmamıştır,
çünkü patoloji raporlarındaki (orijinal) tanıların ortak bir dil ile yazılmış olmadıkları
ve yer yer uzun morfolojik açıklamalar içerdikleri görülmüştür. Her biri ayrı bir
29
patologdan gelen birçok tanının gruplanarak karşılaştırmalarda kullanılmasının
doğru olmayacağı düşünülmüştür.
Tablo 3.1 Mide rezeksiyon spesimenlerinde önerilen primer mide karsinomu
sınıflandırma kriterleri.
Erken Mide Karsinomu
Lenf nodu ve histomorfolojiden bağımsız, en derinde
submukozadan ileri invazyon içermeyen karsinomlar
(< pT2).
Adenokarsinom Baskın komponenti (≥ %60) neoplastik bez yapıları
(tübüler veya papiller gibi) oluşturan karsinomlar.
Taşlı Yüzük
Hücreli
Karsinom
- Genellikle lamina propriada tipik taşlı yüzük
hücreleri mevcuttur.
- İleri derecede dezmoplazi içerir, bu stroma
içerisinde neoplastik hücreleri ayırt etmek mümkün
olmayabilir.
Erken
Olmayan
Mide
Karsinomları
(pT ≥ 2)
Baskın komponent (≥ %60) taşlı yüzük hücreli
karsinomdur, karakteristik özellikleri:
- İnfiltratif büyüme paterni gösterirler.
Müsinöz
Karsinom
Baskın komponentini (≥ %60) ekstraselüler müsin
gölcüklerinin oluşturduğu karsinomlar.
Mikst Karsinom
Birden fazla komponent içeren ve herhangi bir
morfolojik tipin (adenokarsinom, taşlı yüzük hücreli
karsinom ve müsinöz karsinom) baskın olmadığı
(< %60) karsinomlar.
Diğer / Nadir
Karsinomlar
Adenokarsinom, taşlı yüzük hücreli karsinom, müsinöz
ve mikst karsinom olarak sınıflandırılamayan
karsinomlar.
Olguların her birinin dosya numarası, mide rezeksiyonu spesimeninin biyopsi
numarası, operasyon tarihi, hasta yaşı, cinsiyeti, yapılan cerrahi işlemin adı,
tümörün midede yerleştiği bölge (özefagogastrik bileşke, proksimal mide –kardia-,
korpus, distal mide –antrum ve pilor-, tüm mide), tümörün en büyük çapı
(santimetre), tümörün invazyon derinliği (santimetre), patoloji raporu tanısı,
lenfovasküler invazyon varlığı, perinöral invazyon varlığı, TNM evresi, pozitif ve
30
negatif lenf nodu sayıları, ailede tümör hikayesi, hastanın kendisinde başka tümör
hikayesi, tümörün diffüz/ekspansil sınırlara sahip olması, çevre mukozada intestinal
metaplazi ve mukozal atrofi varlığı kaydedilmiştir. Hastaların ölüm tarihleri, Ölüm
Bildirim Sistemi (obs.gov.tr) üzerinden elde edilmiştir. Hastane sisteminden elde
edilen operasyon tarihi ile Ölüm Bildirim Sistemi’nden elde edilen ölüm tarihleri
arasındaki süre, hastanın operasyon sonrası total sağkalımını verir. Hastaların ölüm
tarihlerine ulaşılabilmekle birlikte, ölüm sebeplerine ve mide kanserinin rekürrens
tarihlerine ulaşılamamıştır; çünkü hastaların hepsi tüm takip ve tetkiklerini
Hacettepe Ü. Tıp Fakültesi Hastaneleri’nde devam ettirmemiştir. Bu nedenle sadece
total sağkalım hesaplanabilmiş, hastalık-spesifik sağkalım ve rekürrenssiz sağkalım
hesaplamaları yapılamamıştır. Kimlik numaraları bilinmeyen hastaların Ölüm
Bildirim Sistemi’ndeki kayıtlarına ulaşılamamıştır.
3.2.
İstatistiksel analiz
İstatistiksel
analiz
SPSS
(v.21.0)
kullanılarak
yapılmıştır.
Nominal
değişkenlerin birbiriyle karşılaştırılması için ki-kare testleri, “continuous” (devamlı)
değişkenlerin birbiriyle karşılaştırılması için Kruskal-Wallis testi kullanılmıştır.
Sağkalım durumunun gösterimi için Kaplan-Meier eğrileri çizilmiş, Log-Rank testi ile
sağkalımlar ile çeşitli diğer değişkenler arasındaki ilişkiler aranmıştır. “Continuous”
(devamlı) değişkenlerin aritmetik ortalamaları, standart sapmaları, median,
minimum ve maksimum değerleri kaydedilmiştir. Nominal değişkenlerin araştırma
grubu içindeki sıklıkları yüzdeler halinde verilmiştir. p<0.05 anlamlı kabul edilmiştir.
Morfolojik değerlendirme sonucunda elde edilen tanı grupları ile cinsiyet,
yaş, tümör boyutu (cm), invazyon derinliği (cm), lenfovasküler invazyon durumu,
perinöral invazyon durumu, uzak metastaz varlığı, çevre mide mukozasında
intestinal metaplazi ve atrofi, ailede tümör hikayesi varlığı, olguda başka primer
tümör varlığı, metastatik lenf nodu sayısı, diseke edilen toplam lenf nodu sayısı, lenf
nodu oranı karşılaştırılmıştır.
Tümörler yerleşim yerlerine göre, proksimal, distal ve tüm mideyi tutan
tümörler olarak gruplandırıldıktan sonra bu yerleşim yerleri ile yaş, cinsiyet,
invazyon derinliği (cm), lenfovasküler invazyon durumu, perinöral invazyon durumu,
31
tümör evresi, pT, pN, uzak metastaz varlığı, çevre mide mukozasında intestinal
metaplazi ve atrofi, tanı grupları, ailede tümör hikayesi varlığı, olguda başka primer
tümör varlığı, 40 yaşında veya daha genç yaşta olma durumu, metastatik lenf nodu
sayısı, lenf nodu oranı karşılaştırılmıştır.
Tümörler pTNM evrelerine göre erken (evre 1a ve 1b), ara (2, 3), ileri (4)
olarak gruplandırıldıktan sonra bu gruplar, cinsiyet, tümör boyutu (cm), invazyon
derinliği (cm), çevre mide mukozasında intestinal metaplazi ve atrofi, lenfovasküler
invazyon durumu, perinöral invazyon durumu, ekspansil/infiltratif olmaları (Ming),
tanı grupları, diseke edilen toplam lenf nodu sayısı, lenf nodu oranı karşılaştırılmıştır.
Sağkalım süreleri ile yaş, cinsiyet, tümör boyutu (cm), invazyon derinliği (cm),
lenfovasküler invazyon durumu, perinöral invazyon durumu, yerleşim yeri,
ekspansil/infiltratif olmaları (Ming), çevre mide mukozasında intestinal metaplazi ve
atrofi, olguda başka primer tümör varlığı, evre grupları (erken/ara/ileri), pTNM
evreleri, tanı grupları, metastatik lenf nodu sayısı, lenf nodu oranı karşılaştırılmıştır.
32
4. BULGULAR
434 adet olgunun tümörü, tümör-mukoza geçişini ve non-neoplastik
mukozasını temsil eden örneklere ait H-E preparatlar incelendiğinde bunların 391’i
epitelyal, 9 tanesi lenfoid, 15 tanesi nöroendokrin, 16 tanesi mezenkimal kökenlidir.
Ayrıca “Mikst ekzokrin-endokrin tümör (kompozit tip)” tanılı 1 adet, senkron olarak
adenokarsinom ve gastrointestinal stromal tümör içeren 2 adet olgu mevcuttur, bu
olgular tabloda “diğer” adı altında belirtilmiştir. Olguların tanı dağılımları şekilde
verilmiştir (Şekil 4.1).
Mide Tümörleri
(434)
Hemato-lenfoid
Tümörler (9)
Mezenkimal
Tümörler (16)
Nöroendokrin
Tümörler (15)
Adenokarsinom
(142)
Epitelyal
Tümörler (394)
Diğer (2)
Met. (3) / İnv.
(2)
Neoadj. (29) /
Diğer (15)
Erken Mide
Karsinomu (33)
Erken Olmayan
Mide
Karsinomu(302)
Taşlı Yüzük
Hücreli
Karsinom (76)
Müsinöz
Karsinom (13)
Mikst Karsinom
(20)
Diğer/Nadir
Karsinomlar
(51)
Şekil 4.1: Mide tümörlerinin tipleri ve olgu sayıları.
Mideye ait primer mezenkimal tümörlerin 13 tanesi gastrointestinal stromal
tümördür. Primer nöroendokrin lezyonlar 15 adettir. Primer hemato-lenfoid sistem
lezyonları 9 adet olup tümü B hücre kökenlidir.
“Mikst
ekzokrin-endokrin
tümör
(kompozit
tip)”
tanılı
bir,
hem
adenokarsinom hem gastrointestinal stromal tümörü aynı anda içeren iki adet olgu
mevcuttur. Bu olgularla birlikte, toplam 394 epitelyal mide lezyonu bulunmaktadır.
Bu 394 olgunun 29 tanesi, operasyon öncesi kemoterapi almış hastalara aittir ve
kemoterapi, lezyon morfolojisini değiştireceğinden bu olgular çalışma dışı
bırakılmıştır. Yanısıra, 30 lezyon daha, çeşitli nedenlerden çalışma dışı bırakılmıştır;
33
2 olguda kolon adenokarsinomunun mideye invazyon yaptığı,
2 olguda memenin lobüler karsinomunun mideye metastaz yaptığı,
6 olguda lezyonun nöroendokrin karakterde olduğu,
2 olguda özefagus kökenli adenokarsinomun mideye invazyon yaptığı,
8 olguda özefagus kökenli skuamöz hücreli karsinomun mideye invazyon
yaptığı,
1 olguda, önceden tanısı bulunan, kolon ve meme dışı bir organdan köken
alan bir karsinomun mideye metastaz yaptığı,
7 olguda, tümör içeren kesitlerin patoloji arşivinde bulunmadığı,
2 olguda, tümör kayıtlı kesitlerde invaziv tümöral oluşuma rastlanmadığı
saptandığından bu olgular çalışma dışı bırakılmıştır.
Çalışmaya alınan 335 karsinomun 33 tanesi, lamina propria veya
submukozaya sınırlı karsinomlardır (Şekil 4.2). Bunlar, iyi prognozlu olmaları ve
tedavilerinde endoskopik eksizyon seçenekleri bulunması nedeniyle klinikte ayrıca
ele alınan lezyonlardır. Her türlü morfolojide iyi prognozlu olan erken evre mide
karsinomları, morfolojik değerlendirme dışında tutulmuştur.
34
A
B
Şekil 4.2 A) Submukozaya invaze (T1b) erken evre mide karsinomu. (x4) B) Lamina
propria içinde bulunan, submukozaya ulaşmamış (T1a) erken evre mide karsinomu,
çevre mukozaya göre daha bazofilik mikroskopik bir alan görünümündedir. (x4)
302 mide karsinomunda, tümör muskularis propriaya veya daha derine
ilerlemiştir. Bu olgular, ayrıntılı morfolojik değerlendirmeye alınmıştır.
4.1.
Morfolojik Bulgular
Malign epitelyal tümörler, erken ve erken olmayan olarak ikiye ayrıldıktan
sonra mikroskopik inceleme sonucunda, morfolojik görünümlerine göre, bahsedilen
alt tiplere bölünmüştür. Her alt tipin mide karsinomları içindeki dağılımı Şekil 4.3’te
verilmiştir.
35
Diğer/Nadir
Karsinomlar, 51
15%
Erken Mide
Karsinomu, 33
10%
Mikst Karsinom,
20
6%
Müsinöz
Karsinom, 13
4%
Adenokarsinom,
142
42%
Taşlı Yüzük Hücreli
Karsinom, 76
23%
Şekil 4.3 Mide karsinomlarının morfolojik dağılımı.
Adenokarsinomlar, tümör hacminin baskın kısmı (%60 veya daha fazlası)
adenoid veya tübüler yapılardan oluşan lezyonları içerir. Dezmoplazi dereceleri
değişkendir. İnfiltratif ilerlerler. Kribriform, papiller ve mikropapiller özellikler de
adenokarsinom morfolojisine dahildir (Şekil 4.4).
36
Şekil 4.4 Papiller, tübüler, kribriform yapıda olabilen, infiltratif nitelikte
adenokarsinom örnekleri.
Taşlı yüzük hücreli karsinomların küçük büyütmede en önemli özellikleri
yaygın ve şiddetli dezmoplazileridir. Kötü – spiküler sınırlı görünen bu dezmoplastik
reaksiyon içinde dağınık kronik inflamatuar hücreler ile, birçok durumda büyük
büyütmelerde bile iyi seçilemeyen, tek tek yerleşmiş, dar sitoplazmalı neoplastik
hücreler saptanır. Lamina propriada temel yapıyı bozmadan bağ dokuyu dolduran,
çeşitli boyutlarda ve görünümlerde tipik taşlı yüzük hücreleri bulunur. Tipik taşlı
yüzük hücreleri, kenara itilmiş bir çekirdeği bulunan, görece geniş sitoplazmalı
hücrelerdir. Bu hücreler
lamina propriaya dağılmış olurlar; her
kesitte
saptanamayabilirler. Küçük büyütmede yaygın spiküler dezmoplazisi saptanan ve
37
bez yapısı içermediği görülen bir tümörde, tipik taşlı yüzük hücreleri aranmalıdır.
Taşlı yüzük hücreli karsinom tanısı için, bu araştırmanın kriterleri, lezyonun %60’tan
fazlasında bahsedilen özelliklerin birlikte bulunmasını gerekli kılmaktadır (Şekil 4.5).
Şekil 4.5 Taşlı yüzük hücreli karsinom, yaygın dezmoplazi, dezmoplazi içinde
seçilmesi zor dağınık neoplastik hücreler ve lamina propria içinde tipik taşlı yüzük
hücreleri ile karakterizedir.
Olguların iki tanesi, lobüler meme karsinomunun mideye metastazını temsil
etmekteydi. Bu tanı, taşlı yüzük hücreli karsinom ile karışabilecek en önemli
antitedir. Taşlı yüzük hücreli karsinoma benzer şekilde dezmoplastik stroma içine
tek
tek
yayılan
neoplastik
belirginleşmektedir (Şekil 4.6).
hücreler,
immünohistokimyasal
çalışmalarla
38
A
B
C
Şekil 4.6 A,B) Memenin lobüler karsinomunun mide metastazında, ER pozitif
neoplastik hücrelerin lamina propriaya tek tek dağıldığı immünohistokimyasal
çalışma ile seçilebilmektedir (x20). C) Lamina propria içinde görece monomorfik,
tipik taşlı yüzük hücresinin nadiren görüldüğü neoplastik hücre popülasyonu (x40).
Bu çalışmada, müsinöz adenokarsinom tanı grubuna dahil edilen
tümörlerde, %50’sinden fazlasının müsinden oluşan göller, tümörün toplam
hacminin %60’tan fazlasını oluşturmalıdır (Şekil 4.7). Müsin içinde yüzen neoplastik
hücrelerin sitolojik ve arkitektürel özellikleri değişken olabilir.
A
B
Şekil 4.7 Müsin içinde dağılmış neoplastik hücrelerden oluşan müsinöz karsinom. A)
x4. B) x40
Mide karsinomlarının heterojenitesi, her tümörü tek bir morfolojik özellik
grubuyla sınıflandırmaya olanak tanımamaktadır. Bu durum, tümörlerin morfolojik
39
sınıflandırmasında
sorun
yaratabilir.
Morfolojik
değerlendirme
sırasında,
heterojenitenin belirgin olduğu olguların ayrı bir grup halinde sınıflandırılması uygun
görülmüştür. Bu grup için araştırmacılar tarafından ortaya atılmış tanı kriteri şudur:
Eğer bir tümörde yukarıda bahsedilmiş olan komponentlerin hiçbiri %60’ı aşamıyor
(baskın morfolojik özellik olamıyor) ise bu tümör “mikst karsinom” olarak
değerlendirilir. Mikst karsinomu oluşturan komponentler tek tek isimlendirilebilir
(örn. Taşlı yüzük hücreli karsinom ve adenokarsinom, müsinöz karsinom ve taşlı
yüzük hücreli karsinom...). Belirlenen 20 mikst karsinom olgusunun 4’ü
adenokarsinom+müsinöz karsinom, 5’i adenokarsinom+taşlı yüzük hücreli karsinom,
8’i müsinöz karsinom+taşlı yüzük hücreli karsinom karışımlarından oluşmuştur. 3
olguda her üç komponent (taşlı yüzük hücreli karsinom, müsinöz karsinom ve
adenokarsinom) izlenmiştir.
Yukarıda bahsedilen gruplara (adenokarsinom, taşlı yüzük hücreli karsinom,
müsinöz adenokarsinom, mikst karsinom) morfolojik olarak uymayan 51 tümörün
kendi içlerinde bazı paternleri tekrarlama eğiliminde oldukları farkedilmiştir.
51 tümörün 10’unda, bez yapısı oluşturmayan sıkışık tabakalar halinde
gelişmiş hiperselüler neoplastik oluşum komşuluğunda ufak müsinöz alanlar dikkati
çekmiştir. Tümörde dezmoplazinin minimum olduğu saptanmıştır. Neoplastik
hücreler çeşitli boylarda ve yapılarda olmakla birlikte, tipik taşlı yüzük hücrelerini
andırmamakta ve bez yapısı oluşturmamaktadır (Şekil 4.8).
40
Şekil 4.8 A) Hiperselüler, bez yapısı içermeyen, tabakalar oluşturan neoplastik
hücreler ve az miktarda müsinöz komponent. (x4) B,C) Neoplastik hücreler değişik
sitomorfolojik özelliklerde olabilirler ancak bez yapısı oluşturmazlar. (x40)
14 olguda tümörün dezmoplazisiz, keskin sınırlı olup ince bir tabaka halinde
matür görünümlü küçük lenfositlerle çevrelendiği dikkati çekmiştir. Bu tümörleri
oluşturan hücreler tipik taşlı yüzük hücre morfolojisinde değildirler ve bez yapısı
oluşturmazlar; kaba kordonlar ve tabakalar halinde bulunurlar (Şekil 4.9). Bu
tümörler, “medüller benzeri” adıyla tanımlanmıştır ve bu morfoloji, kolon
tümörlerinde mikrosatellit instabilitesi ile ilişkilidir.
41
A
B
Şekil 4.9 A) Çevresinde ince bir bant halinde küçük matür görünümde lenfositlerin
bulunduğu iyi sınırlı, dezmoplazisi bulunmayan tümör. (x4) B) Aynı tümörde daha
büyük büyütmede bez oluşturmayan, tabakalar-trabeküller oluşturan neoplastik
hücreler ve kenarda küçük lenfositler. (x40)
Bir önceki grupta tarif edilenlere benzer şekilde iyi sınırlı, dezmoplazi
içermeyen tümörlerin bazılarında tümör hücrelerinin küçük adalar/nodüller
oluşturduğu ve bunların matür görünümde küçük lenfositler tarafından birbirinden
ayrıldığı görülmüştür. Neoplastik hücreler bez yapısı oluşturmamakta ve tipik taşlı
yüzük
hücresi
görünümü
sergilememektedir
(Şekil
4.10).
Bu
tümörler,
“lenfoepitelyoma benzeri” adını almıştır ve midedeki benzer tümörlerde EBV
genomu saptanma oranınının yüksek olduğu belirtilmiştir. Bu morfolojide 3 adet
tümör saptanmıştır.
42
A
B
Şekil 4.10 A) Keskin sınırlı, lenfositlerle çevrili ve lenfositlerce infiltre edilmiş
görünümde tümör. (x4) B) Adalar-trabeküller halinde, bez yapısı veya tipik taşlı
yüzük hücresi oluşturmayan neoplastik hücrelerden oluşuyor. (x40)
Adenoskuamöz karsinomlar, oldukça nadir tümörler olup dezmoplastik
stroma içinde tipik adenokarsinom alanları yanısıra solid nodüller halinde skuamoid
hücre gruplarından oluşurlar. Nadiren diskeratinizasyon izlenebilir (Şekil 4.11). 51
tümörün 11’i adenoskuamöz karsinom olarak değerlendirilmiştir.
43
Şekil 4.11 Adenoskuamöz karsinomlar, dezmoplastik stromaya dağılmış çeşitli
büyüklüklerde nodüller halinde görünürler. Yakından bakıldığında yoğun eozinofilik
geniş sitoplazmalı ve pleomorfik, yer yer «bizarre» nükleuslu neoplastik hücrelerin
aralarında diskeratotik hücreler görülebilir. Çevrede konvansiyonel adenokarsinom
komponenti de bulunur.
3 olguda adenokarsinom alanları ile nöroendokrin karsinom alanlarının
birlikte izlendiği ve hastanın serum AFP (alfafetoprotein) düzeylerinin normalin
üzerinde olduğu saptanmıştır. Bu tümörler, kompozit bir tümör olan
“alfafetoprotein üreten/hepatoid adenokarsinom ve endokrin karsinom” olarak
adlandırılmaktadır120. 51 tümörün 3’ünde, operasyon öncesi hastalarda serum
alfafetoprotein değerleri yüksek, diğer serum biyokimyasal belirteçlerinin normal
sınırlarda olduğu görülmüş ve morfolojik görünümleri bu antite ile uyumlu
bulunmuştur (Şekil 4.12).
44
A
B
C
D
Şekil 4.12 A) Adenokarsinom alanları yanısıra B,C,D) solid alanlar (B) ve
nöroendokrin komponent (C) içeren, nadir görülen mide tümöründe nöroendokrin
komponent kromogranin pozitiftir (D).
Genelde büyük ekspansil nodüller halinde büyüyen, nötrofillerden ve
lenfositlerden zengin stromaları ile dikkati çeken, bez veya dezmoplazi
oluşturmayan 5 tümörde, neoplastik hücrelerin büyük çekirdekli ve belirgin
nükleollü olduğu izlenmiştir. Bu tümörler “germinom-benzeri” adıyla kayda
alınmıştır.
Yukarıda morfolojik özellikleri anlatılan grupların hiçbirine uymayan üç
tümör “indiferansiye karsinom”, 2 tümör “lenfoma-benzeri karsinom” isimleriyle
45
kayda alınmıştır. Ana tümör gruplarına uymayan 51 tümörün toplandığı “nadir
tümörler” kategorisinin kendi içindeki morfolojik dağılımı Şekil 4.13’de verilmiştir.
Medüller Benzeri Karsinom, 15
Büyük Hücreli Az Diferansiye
Karsinom, 10
Adenoskuamöz Karsinom, 11
Germinom Benzeri Karsinom, 5
AFP/HAC+NEC, 3
İndiferansiye Karsinom, 3
Lenfoepitelyoma Benzeri
Karsinom, 3
Şekil 4.13. Diğer/nadir tümörler grubunda değerlendirilen olguların morfolojik
dağılımları.
4.2.
Klinik ve İstatistiksel Bulgular
Çalışmaya alınan 335 olgunun 226’sı (%67,5) erkek, 109’u (%32,5) kadındır.
Olguların yaşları, tümörlerinin boyutu, tümörlerinin invazyon derinliğine ait değerler
Tablo 4.1’de verilmiştir.
46
Tablo 4.1 Olguların yaşları, tümör boyutları (cm) ve invazyon derinlikleri (cm).
Yaş
Tümör boyutu
(cm)
İnvazyon derinliği
(cm)
335
308
243
0
27
92
60,6
5,7
1,7
61
5
1,5
12,3
2,98
1,1
Minimum
27
0,5
0
Maksimum
91
18
9
Değerlendirilen olgu
sayısı
Değerlendirilemeyen
olgu sayısı
Ortalama
Median
Standart deviasyon
Olguların 5’inin yerleşim yeri saptanamamıştır. Olguların yerleşim yerlerine
göre dağılımı aşağıda verilmiştir (Tablo 4.2). Distal yerleşimli tümörler en sık görülen
tümörlerdir.
Tablo 4.2 Olguların yerleşim yerlerine göre dağılımı.
Bölge
Toplam
Proksimal
Korpus
Distal
Bileşke
Tüm mide
Korpus ve distal mide
Lokalizasyonu bilinen olguların
toplamı
Lokalizasyonu bilinmeyen olgular
Olgu Sayısı
Yüzdesi
41
83
132
22
36
16
12,4
25,2
40,0
6,7
10,9
4,8
330
100,0
5
335
47
Lauren sınıflamasına göre tiplendirilmiş olan 333 olgunun 102’si (%30,6)
diffüz, 171’i (%51,4) intestinal tip olup 60 olgunun (%18) her iki tipi de içerdiği
kaydedilmiştir; 2 olgunun Lauren tipine karar verilememiştir.
Lenfovasküler invazyon durumu değerlendirilmiş olan 333 olgunun 236’sında
(%70,9) lenfovasküler invazyon mevcuttur, 97’sinde (%29,1) lenfovasküler invazyon
izlenmemiştir. İki olguda lenfovasküler invazyon varlığına/yokluğuna karar
verilememiştir.
Perinöral invazyon durumu değerlendirilmiş olan 334 olgunun 188’inde
(%56,3) perinöral invazyon mevcuttur, 146’sında (%43,7) perinöral invazyon
izlenmemiştir.
Bir
olguda
perinöral
invazyon
varlığına/yokluğuna
karar
verilememiştir.
AJCC’ye ait 2010 TNM evrelemesine göre tümörlerin pT durumları aşağıda
verilmiştir (Tablo 4.3). Serozaya ulaşmış ancak çevre organ invazyonu göstermeyen
pT4a tümörler sıktır. Karsinomların pN durumları Tablo 4.4’te verilmiştir.
Tablo 4.3 Olguların pT dağılımları.
pT
Olgu sayısı
%
1a
9
2,7
1b
24
7,2
2
29
8,7
3
97
29,0
4a
157
46,9
4b
19
5,7
Toplam
335
100,0
48
Tablo 4.4 Olguların pN dağılımları.
pN
Olgu sayısı
%
0
79
23,7
1 (0-1 lenf nodu)
57
17,1
2 (2-6 lenf nodu)
67
20,1
3a (7-15 lenf nodu)
87
26,0
3b (>15 lenf nodu)
44
13,2
Toplam
334
100,0
Bilinmeyen
1
Toplam
335
Olguların metastatik, metastatik olmayan lenf nodu sayıları, diseke edilmiş
toplam lenf nodu sayıları, metastatik lenf nodu sayısının toplam lenf nodu sayısına
bölünmesi ile elde edilen “lenf nodu oranı” Tablo 4.5’te verilmiştir.
Tablo 4.5 Olguların toplam, metastatik, non-metastatik lenf nodu sayıları ve lenf
nodu oranları.
Pozitif lenf
nodu sayısı
Negatif
lenf nodu
sayısı
Toplam
lenf nodu
sayısı
Lenf nodu
oranı
Değerlendirilen
Olgu
sayıları Değerlendirilemeyen
334
333
333
332
1
2
2
3
Ortalama
6,89
16,22
23,13
,3074
Median
4,00
13,00
22,00
,2236
Standart deviasyon
8,488
12,036
13,218
,30286
Minimum
0
0
0
0,00
Maksimum
50
59
91
1,00
Takipleri süresince herhangi bir zamanda uzak metastazı olduğu radyolojik
veya patolojik olarak kanıtlanan 107 adet olgu (%31,9) mevcuttur. 206 olgunun
49
(%61,5) en az bir postoperatif görüntülemesi mevcut olup bunlarda metastaz
izlenmemiştir. 22 olguda (%6,6), metastaz varlığı/yokluğuna karar verilememiştir.
pTNM evreleri belirlenebilen 313 olgu mevcuttur. 335 olgunun pTNM evre
dağılımları tabloda verilmiştir (Tablo 4.6).
Tablo 4.6 Olguların pTNM evrelerine göre dağılımı.
1a
1b
2a
2b
3a
3b
3c
4
Evreleri
bilinen
Evreleri
bilinmeyen
pTNM
Toplam
Olgu sayısı
%, Tüm
olgularda
25
12
20
40
29
26
54
107
7,5
3,6
6,0
11,9
8,7
7,8
16,1
31,9
%, Evreleri
bilinen
olgularda
8,0
3,8
6,4
12,8
9,3
8,3
17,3
34,2
313
93,4
100,0
22
6,6
335
100,0
335 olgunun operasyon amaçlı hospitalize olduğu dönemde yazılan
epikrizleri incelenmiş ve 26’sında (%7,8) hastalarda mide dışında primer bir tümör
hikayesinin bulunduğu saptanmıştır. 306 olguda (%92,3) başka bir tümör hikayesi
bulunmamaktadır.
Üç
olguda
mide
dışı
primer
varlığı/yokluğuna
karar
verilememiştir.
Tümörler Ming sınıflamasına göre değerlendirildiğinde, karar verilemeyen 4
olgu dışındaki 331 olgunun 26’sı (%7,8) ekspansil, 305’i (%91) infiltratiftir.
Değerlendirmenin yapılamadığı 24 tümör ayrı tutulduğunda, 311 olgunun
217’sinde (%69,8) tümörsüz mukozada intestinal metaplazi vardır, 94’ünde (%30,2)
ise yoktur. Değerlendirilebilen 314 olgunun 200’ünde (%63,7) mukozal atrofi
mevcuttur, 114’ünde (%36,3) atrofi izlenmemiştir.
50
335 olgunun 18’ine (%5,4) ait sağkalım bilgisine ulaşılamamıştır. Sağkalım
bilgisine ulaşılabilen olguların 133’u (tüm olguların %39,7’si) 1 Ağustos 2013
itibariyle sağ olup, 184’ünün (%54,9) operasyon tarihi ile 1 Ağustos 2013 arasında
bir tarihte vefat ettiği saptanmıştır (Tablo 4.7).
Tablo 4.7 Olguların sağkalım – ölüm durumları.
Olgu sayısı
% (Tüm olgular)
% (Sağkalımı
bilinen olgular)
Sağ
133
39,7
42,0
Vefat
184
54,9
58,0
317
94,6
100,0
18
5,4
335
100,0
Sağkalımı bilinen
olgular
Sağkalımı
bilinmeyen olgular
Toplam
Olguların tekrar değerlendirilmesi sonucu elde edilen tanıların hastaların
cinsiyetlerine dağılımı aşağıdaki tabloda verilmiştir (Tablo 4.8). Olguların tanıları ile
cinsiyetleri arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlıdır (Pearson ki-kare, p=0,022).
Tüm tanı gruplarında erkek hasta sayısı kadınlardan fazla olmakla birlikte, bu fark
adenokarsinomlarda ve müsinöz karsinomlarda daha belirgindir. Taşlı yüzük hücreli
karsinomlar ve nadir tümörler grubunda erkek baskınlığı daha azdır.
51
Tablo 4.8 Tanı gruplarının cinsiyetlere göre dağılımı.
Cinsiyet
Adenokarsinom
Erken
Mikst
Tanı
Müsinöz
Diğer / Nadir
Taşlı yüzük
Toplam
Olgu sayısı
%
Olgu sayısı
%
Olgu sayısı
%
Olgu sayısı
%
Olgu sayısı
%
Olgu sayısı
%
Olgu sayısı
%
E
108
76,1%
23
69,7%
14
70,0%
10
76,9%
29
56,9%
42
55,3%
226
67,5%
K
34
23,9%
10
30,3%
6
30,0%
3
23,1%
22
43,1%
34
44,7%
109
32,5%
Toplam
142
100,0%
33
100,0%
20
100,0%
13
100,0%
51
100,0%
76
100,0%
335
100,0%
Tanı grupları ve lenfovasküler invazyon durumu arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir ilişki mevcuttur; erken karsinomlar ve müsinöz karsinomlarda
lenfovasküler invazyon görülme sıklığı diğer gruplara göre daha azdır (ki-kare,
p=0,000031) (Tablo 4.9 ).
52
Tablo 4.9 Tanı gruplarının lenfovasküler invazyon durumlarına göre dağılımı.
Adenokarsinom
Erken
Mikst
Tanı
Müsinöz
Diğer / Nadir
Taşlı yüzük
Toplam
Olgu sayısı
%
Olgu sayısı
%
Olgu sayısı
%
Olgu sayısı
%
Olgu sayısı
%
Olgu sayısı
%
Olgu sayısı
%
Lenfovasküler invazyon
Yok
Var
33
108
23,4%
76,6%
22
11
66,7%
33,3%
5
15
25,0%
75,0%
6
7
46,2%
53,8%
11
40
21,6%
78,4%
20
55
26,7%
73,3%
97
236
29,1%
70,9%
Toplam
141
100,0%
33
100,0%
20
100,0%
13
100,0%
51
100,0%
75
100,0%
333
100,0%
Tanı grupları ve perinöral invazyon durumu arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir ilişki bulunmuştur; erken karsinomlar ve diğer/nadir tümör grubunda
perinöral invazyon görülme sıklığı, diğer gruplara göre daha azdır (ki-kare,
p=0,000000) (Tablo 4.10).
53
Tablo 4.10 Tanı gruplarının perinöral invazyon durumlarına göre dağılımı.
Adenokarsinom
Erken
Mikst
Tanı
Müsinöz
Diğer / Nadir
Taşlı yüzük
Toplam
Olgu sayısı
%
Olgu sayısı
%
Olgu sayısı
%
Olgu sayısı
%
Olgu sayısı
%
Olgu sayısı
%
Olgu sayısı
%
Perinöral invazyon
Yok
Var
55
87
38,7%
61,3%
32
1
97,0%
3,0%
6
14
30,0%
70,0%
4
9
30,8%
69,2%
33
18
64,7%
35,3%
16
59
21,3%
78,7%
146
188
43,7%
56,3%
Toplam
142
100,0%
33
100,0%
20
100,0%
13
100,0%
51
100,0%
75
100,0%
334
100,0%
Tümörlerin yerleştiği bölgeler “bileşke, proksimal mide, korpus, distal mide,
tüm mide” olarak gruplandığında, tümörlerin TNM evreleri, pT ve pN durumları,
hastaların başka primer tümörlerinin olup olmaması ile tanı grupları arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Erken evre karsinomların
hiçbirinde uzak metastaz (pM) saptanmamıştır, diğer gruplar arasında uzak
metastaz bulunma sıklığı (pM) açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktur.
Çevre mukozada intestinal metaplazi görülme sıklığı, mikst karsinomlarda ve taşlı
yüzük hücreli karsinomlarda diğer tanı gruplarına kıyasla daha düşüktür (ki-kare,
p=0,01). Ailede (mide veya herhangi başka bir organda) tümör bulunma hikayesi ile
tanı grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki mevcut değildir. Çevre
mukozada atrofi bulunma sıklığı, mikst tümörlerde, müsinöz karsinomlarda ve taşlı
yüzük hücreli karsinomlarda diğer tanı gruplarına göre daha düşüktür (ki-kare,
p=0,01).
Tanı gruplarının yaşları, tümör boyutları, invazyon derinlikleri, metastatik
lenf nodu sayıları, metastatik olmayan lenf nodu sayıları, diseke edilmiş toplam lenf
nodu sayıları, lenf nodu oranlarının dağılımları aşağıdaki tabloda verilmiştir (Tablo
4.11).
54
Tablo 4.11 Tanı gruplarının diğer özellikleri.
Tanı
Yaş
Ortalama
6,51
17,66
24,21
,2957
115
141
140
140
140
Standart
sapma
11,5107
2,5426
1,2124
8,143
12,763
13,333
,28334
Median
62,000
5,500
1,700
4,00
13,50
22,00
,2236
Minimum
29,0
1,5
,2
0
0
1
0,00
Maksimum
85,0
15,0
9,0
47
59
67
1,00
59,727
3,256
,644
,70
13,24
13,94
,0485
33
32
25
33
33
33
32
Standart
sapma
13,7506
2,0267
,8756
1,667
8,128
8,336
,12564
Median
59,000
2,250
,400
0,00
11,00
11,00
0,0000
Minimum
33,0
,5
0,0
0
0
0
0,00
Maksimum
83,0
7,0
4,0
7
30
30
,64
61,000
5,406
1,864
10,80
12,90
23,70
,3983
20
16
11
20
20
20
20
Standart
sapma
13,0505
3,2722
1,0838
12,618
10,726
16,806
,30970
Median
63,000
4,750
1,700
7,50
12,00
17,50
,3550
Minimum
38,0
1,5
,7
0
2
2
0,00
Maksimum
91,0
12,0
4,0
50
44
67
,92
61,462
8,250
2,214
11,23
17,00
28,23
,4259
Ortalama
Olgu sayısı
13
12
7
13
13
13
13
Standart
sapma
12,4272
3,1945
,9512
4,986
10,352
10,529
,15348
Median
60,000
8,500
2,000
12,00
15,00
25,00
,4615
Minimum
36,0
3,0
1,0
5
6
13
,10
Maksimum
83,0
14,0
3,5
20
43
48
,58
63,333
6,726
2,054
5,00
19,12
24,12
,2465
Ortalama
Olgu sayısı
51
50
35
51
51
51
51
Standart
sapma
11,7604
2,7724
1,1793
6,951
12,908
13,219
,29298
Median
65,000
6,000
1,900
2,00
18,00
23,00
,1364
Minimum
33,0
2,0
,7
0
0
2
0,00
Maksimum
82,0
14,0
5,5
35
49
52
1,00
56,289
5,700
1,606
9,79
13,66
23,42
,4345
Ortalama
Olgu sayısı
Taşlı yüzük
76
59
50
76
76
76
76
Standart
sapma
12,5749
3,5633
,7885
9,107
11,433
12,798
,33441
Median
54,000
4,500
1,400
6,50
11,00
22,00
,4143
0,00
Minimum
27,0
1,0
,1
0
0
4
Maksimum
80,0
18,0
4,0
39
58
91
1,00
60,642
5,724
1,737
6,89
16,22
23,13
,3074
Ortalama
Olgu sayısı
Total
Lenf nodu
oranı
1,893
Olgu sayısı
Diğer / Nadir
Toplam lenf
nodu sayısı
139
Ortalama
Müsinöz
Negatif lenf
nodu sayısı
5,760
Olgu sayısı
Mikst
Pozitif lenf
nodu sayısı
142
Ortalama
Erken
İnvazyon
(cm)
62,092
Olgu sayısı
Adenokarsinom
Boyut
(cm)
335
308
243
334
333
333
332
Standart
sapma
12,3258
2,9814
1,1494
8,488
12,036
13,218
,30286
Median
61,000
5,000
1,500
4,00
13,00
22,00
,2236
Minimum
27,0
,5
0,0
0
0
0
0,00
Maksimum
91,0
18,0
9,0
50
59
91
1,00
55
Yukarda dağılımları verilen “continuous” (devamlı) değişkenler yönünden
tanı grupları arasında fark olup olmadığını belirlemek için yapılan Kruskal-Wallis
testinde görülmüştür ki;
 Taşlı yüzük hücreli karsinomlar, adenokarsinomlara göre daha genç yaşlarda
görülmektedir (p=0,015).
 Taşlı yüzük hücreli karsinomlar, diğer/nadir tümör grubuna kıyasla daha genç
yaşlarda görülmektedir (p=0,019).
 Diğer grupların tanı yaşları arasında istatistiki olarak anlamlı bir fark mevcut
değildir (p=1).
 Erken mide karsinomları, diğer tüm tümör gruplarına kıyasla daha küçük
boyutludur (p<0,006).
 İnvazyon derinliğinin az olması beklenen erken mide kanserleri ayrı
tutulduğunda, diğer tanı grupları arasında invazyon derinliği açısından istatistiksel
olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p=1).
 Erken mide karsinomlarının pozitif lenf nodu sayısı, diğer tüm tanı gruplarına
kıyasla daha düşüktür (p<0,002).
 Taşlı yüzük hücreli karsinomlar, diğer/nadir tümör grubuna kıyasla daha
yüksek pozitif lenf nodu sayısına sahiptir (p=0,011).
 Müsinöz karsinomlar, diğer/nadir tümör grubuna kıyasla daha yüksek pozitif
lenf
nodu
sayısına
sahiptir
(p=0,006).
Ayrıca,
müsinöz
karsinomlar,
adenokarsinomlara kıyasla da daha yüksek pozitif lenf nodu sayısına sahiptir
(p=0,043).
 Diseke edilen toplam lenf nodu sayısı, erken mide kanserlerinde diğer tüm
gruplara kıyasla daha düşük olmakla birlikte (p<0,002), diğer tanı grupları arasında
istatistiksel olarak anlamlı fark mevcut değildir (p=1).
 Metastatik lenf nodu sayısının diseke edilen tüm lenf nodlarının sayısına
bölünmesiyle elde edilen “lenf nodu oranı”, erken mide karsinomlarında diğer tüm
tanı gruplarına göre daha düşüktür (p=0,000). Diğer/nadir tümörlerde lenf nodu
oranı, taşlı yüzük hücreli karsinomlara göre daha düşüktür (p=0,015). Diğer tanı
56
gruplarının lenf nodu oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı sonuç
saptanmamıştır.
Tümörler, proksimal yerleşimli (kardia, bileşke), distal yerleşimli (korpus,
pilor, antrum) ve tüm mideyi kaplayan lezyonlar olarak yerleşim yerlerine göre
tekrar gruplandığında, cinsiyet ile tümörün yerleşimi arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir ilişki saptanmıştır (ki-kare, p=0,001). Proksimal yerleşimli tümörler,
erkeklerde kadınlara göre daha sıktır (%85,7 vs %14,3). Lenfovasküler invazyon ile
tümörün yerleşim yeri (proksimal/distal/tüm mide) arasında ilişki saptanmazken
(p=0,183), proksimal tümörlerde perinöral invazyon sıklığı distal tümörlere göre
daha sık bulunmuştur (ki-kare, p=0,001). pT değerleri ile tümörlerin yerleşim yerleri
(proksimal/distal/tüm mide) arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki mevcuttur;
proksimal tümörler pT3 olmaya meyillidir, distal tümörler ve tüm mideyi tutan
büyük tümörlerin çoğu pT4a’dır (p=0.000006). pN durumları ile tümör yerleşim
yerleri (proksimal/distal/tüm mide) arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
mevcuttur (p=0,000132); lenf nodu metastazı yapmamış (pN0) tümörler distalde
ağırlıktadır, tüm mideyi tutan büyük tümörler ağırlıklı olarak pN3b’dir. Distal
tümörlerde uzak metastaz sıklığı diğer bölgelere göre daha düşüktür, tüm mideye
yayılan tümörlerin uzak metastaz yapma sıklığı diğer tümörlere göre daha yüksektir
(p=0,032). Tümörlerin büyük kısmı evre 3c (%17,5) veya evre 4’tür (%33,8). Evre 3a
tümörler ağırlıklı olarak distal, evre 3b tümörler ağırlıklı olarak proksimal
yerleşimlidir (p=0,003). İntestinal metaplazi ve atrofi distal tümörlerde sıktır
(p=0,000402). Atrofi, distal tümörlerde ve tüm mideye yayılan tümörlerde daha
sıktır (p=0,005). Tanı grupları ile tümör yerleşim yeri arasında istatistiksel olarak
anlamlı ilişki mevcuttur (p=0,000115). Proksimal tümörler içinde adenokarsinomlar
ağırlıktadır; distal tümörler arasında erken karsinomların belirginliği dikkati
çekmektedir, tüm mideyi tutan tümörler içinde müsinöz karsinomlar ve taşlı yüzük
hücreli karsinomlar ağırlıktadır. Hastaların başka primer tümörü olması durumu ile
mide tümörünün yerleşim yeri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki yoktur
(p=0,031). Ailede tümör varlığının, hastanın 40 yaşından genç olmasının (p=0,266),
hasta yaşının (p=0,125), diseke edilen toplam lenf nodu sayısının (p=0,107) tümörün
57
yerleşimi ile istatistiksel olarak anlamlı ilişkisi yoktur. Tüm mideyi tutan tümörlerin
invazyon derinliği, distal tümörlerin invazyon derinliğine göre daha fazladır
(p=0,006). Tüm mideyi tutan tümörlerde pozitif lenf nodu sayısı, proksimal ve distal
yerleşimli tümörlere göre daha fazladır (p=0,027). Lenf nodu oranı, tüm mideyi
tutan tümörlerde distal tümörlere oranla daha yüksektir (p=0,001), proksimal ve
distal tümörler arasında fark izlenmemiştir (p=0,275). Kategorik değişkenlerin
tümörlerin yerleşim yerlerine göre dağılımı Tablo 4.12’de; kategorik olmayan
değişkenlerin tümörlerin yerleşim yerlerine göre dağılımları Tablo 4.13’te verilmiştir.
Tablo 4.12 Proksimal, distal ve tüm mideye dağılan tümörlerin özellikleri – 1.
E
54
85,7%
142
61,5%
27
75,0%
223
67,6%
Bölgeler Proksimal Sayı
%
Distal
Sayı
%
Tüm mide Sayı
%
Toplam
Sayı
%
Sayı
Proksimal
%
Sayı
Bölgeler Distal
%
Sayı
Tüm
mide
%
Sayı
Toplam
%
1a
0
0,0%
8
3,5%
1
2,8%
9
2,7%
1b
3
4,8%
21
9,1%
0
0,0%
24
7,3%
Cinsiyet
K
9
14,3%
89
38,5%
9
25,0%
107
32,4%
2
3
4,8%
26
11,3%
0
0,0%
29
8,8%
Toplam
63
100,0%
231
100,0%
36
100,0%
330
100,0%
pT
3
31
49,2%
62
26,8%
4
11,1%
97
29,4%
Lenfovasküler invazyon
Yok
Var
Toplam
14
49
63
22,2%
77,8%
100,0%
74
155
229
32,3%
67,7%
100,0%
8
28
36
22,2%
77,8%
100,0%
96
232
328
29,3%
70,7%
100,0%
Perinoral invazyon
Yok
Var
Toplam
20
43
63
31,7%
68,3%
100,0%
117
113
230
50,9%
49,1%
100,0%
8
28
36
22,2%
77,8%
100,0%
145
184
329
44,1%
55,9%
100,0%
pN
4a
19
30,2%
106
45,9%
28
77,8%
153
46,4%
4b
7
11,1%
8
3,5%
3
8,3%
18
5,5%
Toplam
63
100,0%
231
100,0%
36
100,0%
330
100,0%
0
10
15,9%
65
28,3%
3
8,3%
78
23,7%
1
14
22,2%
38
16,5%
5
13,9%
57
17,3%
2
10
15,9%
49
21,3%
6
16,7%
65
19,8%
3a
21
33,3%
56
24,3%
8
22,2%
85
25,8%
3b
8
12,7%
22
9,6%
14
38,9%
44
13,4%
Toplam
63
100,0%
230
100,0%
36
100,0%
329
100,0%
58
Tablo 4.12 — Devam Proksimal, distal ve tüm mideye dağılan tümörlerin özellikleri – 1.
Proksimal
Bölgeler
Distal
Tüm mide
Sayı
%
Sayı
Bölgeler Distal
%
Sayı
Tüm mide
%
Sayı
Toplam
%
Proksimal
Sayı
%
Sayı
%
Sayı
%
0
36
62,1%
151
70,2%
17
48,6%
pM
1
22
37,9%
64
29,8%
18
51,4%
Başka primer tümör
Yok
Var Toplam
58
4
62
93,5% 6,5% 100,0%
207
22
229
90,4% 9,6% 100,0%
36
0
36
100,0% 0,0% 100,0%
301
26
327
92,0% 8,0% 100,0%
Toplam
58
100,0%
215
100,0%
35
100,0%
1a
2
3,4%
22
10,2%
1
2,9%
1b
2
3,4%
10
4,7%
0
0,0%
2a
3
5,2%
17
7,9%
0
0,0%
2b
7
12,1%
29
13,5%
3
8,6%
Evre
3a
3b
2
7
3,4% 12,1%
26
17
12,1% 7,9%
1
1
2,9%
2,9%
Erken mide kanseri
Tanı
Değil Erken Toplam Adenokarsinom Erken Mikst Müsinöz
60
3
63
41
3
4
0
95,2% 4,8% 100,0%
65,1%
4,8% 6,3%
0,0%
202
29
231
88
29
13
8
87,4% 12,6% 100,0%
38,1%
12,6% 5,6%
3,5%
35
1
36
11
1
3
5
97,2% 2,8% 100,0%
30,6%
2,8% 8,3% 13,9%
297
33
330
140
33
20
13
90,0% 10,0% 100,0%
42,4%
10,0% 6,1%
3,9%
3c
13
22,4%
30
14,0%
11
31,4%
4
22
37,9%
64
29,8%
18
51,4%
Nadir Taşlı yüzük
8
7
12,7%
11,1%
40
53
17,3%
22,9%
3
13
8,3%
36,1%
51
73
15,5%
22,1%
Toplam
58
100,0%
215
100,0%
35
100,0%
Toplam
63
100,0%
231
100,0%
36
100,0%
330
100,0%
59
60
Tablo 4.13 Proksimal, distal ve tüm mideye dağılan tümörlerin özellikleri – 2.
Mean
N
Std.
Proksimal Deviation
Median
Minimum
Maximum
Mean
N
Distal
İnvazyon
derinliği (cm)
Pozitif lenf
nodu sayısı
Negatif lenf
nodu sayısı
Toplam lenf
nodu sayısı
Lenf nodu
oranı
63,397
6,342
1,779
7,06
16,17
23,24
,3282
63
62
47
63
63
63
63
10,5457
3,1644
1,0076
8,306
12,289
13,069
,28102
64,000
6,000
1,500
5,00
12,00
21,00
,2857
33,0
1,2
,4
0
0
1
0,00
85,0
18,0
5,5
47
59
67
1,00
59,983
5,339
1,615
5,80
16,40
22,21
,2751
231
225
177
230
229
229
228
12,8368
2,7129
,9918
7,315
11,788
12,265
,29842
Median
60,000
5,000
1,500
3,00
14,00
21,00
,1587
27,0
,5
0,0
0
0
0
0,00
Maximum
Mean
N
85,0
15,0
5,0
50
56
67
1,00
60,528
9,294
2,918
13,61
15,25
28,86
,4688
36
17
17
36
36
36
36
Std.
Deviation
11,7071
3,1178
2,1337
12,481
13,599
18,155
,32376
Median
60,500
10,000
2,000
10,00
12,50
29,50
,5000
31,0
4,0
1,0
0
0
5
0,00
Minimum
Maximum
Mean
N
Toplam
Boyut
(cm)
Std.
Deviation
Minimum
Tüm
mide
Yaş
91,0
16,0
9,0
47
58
91
1,00
60,694
5,764
1,739
6,90
16,23
23,14
,3067
330
304
241
329
328
328
327
Std.
Deviation
12,3488
2,9786
1,1531
8,533
12,060
13,295
,30327
Median
61,000
5,000
1,500
4,00
13,00
22,00
,2222
Minimum
27,0
,5
0,0
0
0
0
0,00
Maximum
91,0
18,0
9,0
50
59
91
1,00
Tümörlerin evreleri “erken” (1a, 1b), “ileri” (4) ve “ara” (2, 3) olarak tekrar
gruplandığında metastatik lenf nodu oranı, evre ilerledikçe artmaktadır (p<0,005).
Tümör boyutu (p=1), invazyon derinliği (p=0,155), evre 2, 3 ve 4 tümörlerde anlamlı
bir fark göstermemektedir. Diseke edilen toplam lenf nodu sayısı evre 2 ve 3’te, evre
4’e göre daha fazladır (p=0,005), erken evrelerde diğer her iki evre grubuna göre
daha azdır (p=0,047). Erken, ileri ve ara evreler ile hastaların cinsiyetleri arasında
ilişki mevcut değildir (p=0,530). Erken evrelerde daha nadir lenfovasküler ve
perinöral invazyon görülür (p=0,000001). Tümörlerin diffüz/ekspansil olma
61
durumları ile evre gruplarının istatistiksel ilişkisi yoktur (p=0,408). Erken evre (1a,
1b) tümörlerde ara evreler ve ileri evre tümörlere göre daha sık intestinal metaplazi
ve atrofi görülür (p=0,004). İleri evrelerde taşlı yüzük hücreli karsinomlar daha sık
görülmektedir (%10,8, %21,9, %29) (p=0,000000). Evre gruplarının tanılara
dağılımları Tablo 4.14’te verilmiştir.
Tablo 4.14 Evre gruplarının (erken/ara/ileri) tanı gruplarına göre dağılımı.
Tanı
Evre grupları
Evre 1a1b
Evre 2
ve 3
Evre 4
Toplam
Sayı
%
Sayı
%
Sayı
%
Sayı
%
Adeno
Erken Mikst Müsinöz Diğer/Nadir
ca
5
27
1
0
0
13,5% 73,0% 2,7%
0,0%
0,0%
75
4
9
9
35
44,4% 2,4% 5,3%
5,3%
20,7%
51
0
8
4
13
47,7% 0,0% 7,5%
3,7%
12,1%
131
31
18
13
48
41,9% 9,9% 5,8%
4,2%
15,3%
Taşlı
yüzük
4
10,8%
37
21,9%
31
29,0%
72
23,0%
Toplam
37
100,0%
169
100,0%
107
100,0%
313
100,0%
Sağkalım bilgisine ulaşılan 316 olgunun 1 yıllık sağkalım oranı %66,8, 5 yıllık
sağkalım oranı %37,4’dür. 314 olgunun median sağkalım süresi 26.300 aydır (Şekil
4.14).
62
Şekil 4.14 Sağkalım bilgisine ulaşılan 314 olgunun Kaplan-Meier eğrisi (x; ay. y;
sağkalım olasılığı. censored: takipten çıkma sebebi ölüm olmayan olgular)
Tanı grupları ayrı ayrı ele alındığında, her grupta vefat etmiş olan ve sağkalım
bilgisi (ay) bulunan olguların dökümü Tablo 4.15’te verilmiştir.
Tablo 4.15 Tanı gruplarında vefat eden hastaların sağkalımlarının (ay) dökümü.
Tanı
Adenoca
Erken
Mikst
Müsinöz
Diğer/Nadir
Taşlı yüzük
Genel
Ortalama
(ay)
Standart
sapma
39,252
87,556
29,725
27,744
45,825
38,668
44,412
3,299
3,979
7,620
5,467
5,960
4,442
2,304
95% CI
Alt
Üst
sınır
sınır
32,786 45,719
79,756 95,355
14,790 44,660
17,030 38,458
34,144 57,506
29,961 47,374
39,897 48,927
Median
(ay)
Standart
sapma
21,267
3,326
95% CI
Alt
Üst
sınır
sınır
14,748 27,785
11,700
27,833
31,867
22,867
26,300
3,690
16,287
10,672
3,428
3,079
4,469
0,000
10,949
16,147
20,264
18,931
59,755
52,785
29,586
32,336
63
Lenfovasküler invazyon ve perinöral invazyon durumu, sağkalım açısından
anlamlı olmakla birlikte, cinsiyet ve hastada başka primer tümör hikayesi sağkalım
ile ilişkili değildir.
Log-Rank
(Mantel-Cox)
testi
ile
tanı
gruplarının
sağkalımları
karşılaştırıldığında erken mide karsinomlarının belirgin olarak uzun sağkalıma sahip
olduğu izlenmiştir (p=0,000). Tanı gruplarının Kaplan-Meier eğrileri aşağıda
verilmiştir (Şekil 4.15).
Şekil 4.15 Tanı gruplarının Kaplan-Meier eğrileri (x; aylar, y; sağkalım olasılığı).
Log-rank testi, tanı grubu çiftlerinin sağkalım oranlarını karşılaştırmak için
kullanıldığında, erken mide karsinomu tüm gruplardan farklı ve daha yüksek
sağkalım olasılığına sahiptir (Tablo 4.16).
64
Tablo 4.16 Tanı gruplarının çiftli sağkalım karşılaştırmalarında p değerleri.
Adeno
ca.
p
Tanı
Log Rank
(MantelCox)
Adeno ca.
Erken
Mikst
Müsinöz
Diğer/Nadir
Taşlı yüzük
,000
,277
,893
,354
,987
Erken
Mikst
Müsinöz
Nadir
p
,000
p
,277
,000
p
,893
,000
,353
p
,354
,000
,128
,702
,000
,000
,000
,000
,353
,128
,212
,702
,962
Taşlı
yüzük
p
,987
,000
,212
,962
,391
,391
Evre grupları (Şekil 4.16A) ve evreler (Şekil 4.16B), sağkalım ile ilişkilidir.
A
65
B
Şekil 4.16 Evre gruplarının (A) ve evrelerin ayrı ayrı (B) Kaplan-Meier eğrileri (x;
aylar, y; sağkalım olasılığı).
Distal tümörlerin sağkalımı, proksimal tümörlerin sağkalımlarından daha
iyidir (Şekil 4.17A). Tüm tümör lokalizasyonları ayrı birer grup olarak
değerlendirildiğinde, bileşke tümörleri ve tüm mideye yayılmış olan tümörlerin
sağkalımı, diğer gruplarınkine göre belirgin olarak düşüktür (Şekil 4.17B, Tablo 4.17).
66
A
B
Şekil 4.17 Tümör yerlerinin sağkalım olasılıkları (x; ay. y; sağkalım olasılığı).
(censored: takipten çıkma sebebi ölüm olmayan olgular).
67
Tablo 4.17 Tümör yerleşim yerlerinin çiftli sağkalım karşılaştırmalarında p değerleri.
Bölge
Proksimal
Korpus
Log
Distal
Rank
(Mantel- Bileşke
Cox)
Tüm mide
Korpus ve distal
Proksimal
Korpus
Distal
Bileşke
p
p
,125
p
,139
,821
p
,093
,002
,001
,125
,139
,093
,140
,325
,821
,002
,002
,988
,001
,001
,918
,753
,019
Tüm
mide
p
,140
,002
,001
,753
Korpus ve
distal
p
,325
,988
,918
,019
,034
,034
Ekspansil tümörler, diffüz tümörlere göre daha uzun sağkalım gösteriyor
görünümünde olmakla birlikte, ekspansil tümör sayısının düşük olması nedeniyle bu
görünüm istatistiksel anlam taşımamaktadır (p=0,090) (Şekil 4.18).
Şekil 4.18 Tümör sınırlarının sağkalım eğrileri (x; ay. y; sağkalım olasılığı). (censored:
takipten çıkma sebebi ölüm olmayan olgular).
68
Tümörler
etrafında
intestinal
metaplazi
varlığı,
sağkalımla
ilişkili
bulunmamıştır (p=0,091). Ancak atrofi bulunan olgularda sağkalım daha uzundur
(p=0,000224) (Şekil 4.19).
Şekil 4.19 Mukozal atrofi durumunun sağkalım eğrileri (x; ay. y; sağkalım olasılığı).
(censored: takipten çıkma sebebi ölüm olmayan olgular).
Cox regresyon analizinde, hastaların (operasyon tarihindeki) yaşı 1 yıl arttıkça,
ölüm riskinin 1,013 kat arttığı saptanmıştır (p=0,037). Ayrıca, tümör boyutu 1 cm
arttığında ölüm riski 1,103 kat (p=0,000023), invazyon derinliği 1 cm arttığında ise
1,363 kat (p=0,000003) artmaktadır. Toplam lenf nodu sayısındaki değişiklikler
sağkalım ile anlamlı bulunmamıştır (p=0,453), pozitif lenf nodu sayısında 1 artış,
ölüm riskini 1,057 kat, lenf nodu oranında 0,01’lik bir artış, ölüm riskini 1.022 kat
artırmaktadır (p=0,000000).
69
Nadir tümör grubu içerisinde izlenen farklı paternler (medüller benzeri,
lenfoepitelyoma benzeri gibi), bunları temsil eden olgu sayıları çok az olduğundan
analizlere alınmamıştır.
70
5. TARTIŞMA
Mide karsinomu, erken evredeki olgular ayrı tutulduğunda, kötü
prognozludur. Son yıllarda görülme sıklığı azalma eğilimindedir, mortalite özellikle
gelişmekte olan ülkelerde yüksektir. Tedavisinde ön planda cerrahi ve 5-FU içeren
kemoterapi protokolleri kullanılmaktadır28. Histopatolojisi heterojen olan mide
karsinomlarının çeşitli sınıflandırma şekilleri yukarıda belirtilmiş olup histopatolojik
sınıflandırmada en sık Lauren sınıflaması kullanılmaktadır.
Lauren’e ait olan mide karsinomu sınıflandırmasının en iyi değerlendirmesi,
Ming tarafından 1977’de yapılmıştır109. Ming’e göre, Lauren sınıflamasında
“intestinal” kategori bez yapımını, yani morfolojik yapıyı, “diffüz” kategori ise
tümörün davranışını temsil ettiğinden aslında tümörün iki farklı yönünü
belirtmektedir. Ayrıca Ming, tüm mide karsinomlarının değişken derecelerde
farklılaşma gösterdiğini ve büyüme paternlerinin hücre matürasyonu ile ilişkili
olmadığını savunur. Yani tümör hücrelerinin glandüler yapılar yapmıyor olması
farklılaşmadığı anlamına gelmez; Goseki, tümör hücrelerinin bez oluşturma becerisi
ile intrasitoplazmik müsin içeriklerini ayrı birer parametre olarak kullanıp 4 grup
tümör elde ederek bunu sonradan göstermiştir102. Nodüler-keskin sınırlı gruplar
halinde yerleşip bez oluşturmayan mide karsinomlarının varlığı ve görece iyi
prognozlu oldukları Ming tarafından ve Ming öncesinde bilinmektedir 109. Glandüler
yapı oluşturmayan tümörlere “az diferansiye” demek fikri, tam olarak doğru
olmayabilir.
Bu araştırmada, tümör kesitleri incelenir ve tanı grupları oluşturulurken tüm
patologlar tarafından rahatça kullanılabilecek az sayıda parametre gözönünde
bulunduruldu. Öncelikle tümörün en derin invazyon yaptığı nokta, “erken mide
karsinomu” grubunun ayrılması için kullanıldı. Sonra küçük büyütmede dezmoplazi
durumu değerlendirildi ve büyük büyütmede lamina propriada tipik taşlı yüzük
hücreleri saptanırsa “taşlı yüzük hücreli karsinom” tanısı verildi; bu son iki
parametrenin birlikte kullanımı, Lauren’in “diffüz”, Ming’in “infiltratif” tümörlerinin
kesişim kümesini elde etmek olarak değerlendirilebilir. “Adenokarsinom” tabiri,
sadece baskın olarak bez yapısı oluşturan tümörler için kullanıldı. Müsinöz
71
karsinomlar için, Dünya Sağlık Örgütü’ne ait parametrelerden yardım alındı.
“Diğer/nadir” tümörler, belirtilen parametrelere uymadığı için bu adı aldılar.
Kelime olarak ele alındığında, bez yapıları oluşturan mide karsinomuna
“intestinal” tip adını vermek, hem histokimyasal121 hem de ultrastüktürel101
çalışmalarla mide karsinomlarının intestinal tip veya gastrik tip epitele ait belirteçleri
taşıyabildiğinin gösterildiği düşünüldüğünde doğru değildir, bu nedenle, “intestinal
tip” yerine “glandüler tip” tabirini kullanmanın daha doğru olacağı iddia edilmiştir 101.
Bu araştırmada, adenokarsinom kelimesi önüne “intestinal” veya “glandüler” gibi
tanımlayıcı bir öğe getirilmeyerek ve tümörlerde intestinal veya gastrik
diferansiasyonu destekleyecek belirteçler aranmayarak bu tartışmanın dışında
kalınmıştır.
“Erken” mide karsinomları, lamina propria veya submukozaya invaze olan,
daha derine ilerlememiş karsinomlar olup lenf nodu metastazı yapabilirler. Bu
tümörlerin total rezeksiyon sonrası 5 yıllık sağkalımları %90 ve üzerindedir122. Bu
araştırmada yer alan 9 pT1a olgusunun 1 yıllık sağkalımı %88,9, 21 T1b olgusunun 1
yıllık sağkalımı %95,2 bulunmuştur. pT1a olguları içinde 12. aydan, pT1b olguları
içinde operasyon sonrası 2. haftadan sonra ölüm saptanmamıştır. Tüm olgular ele
alındığında mide karsinomlarının 1 yıllık sağkalımı %66,8, 5 yıllık sağkalımı %37,4’tür;
erken mide karsinomlarının tüm mide karsinomları içinde özel bir yeri olduğu
belirgindir. Çeşitli müsin fenotipleri ve morfolojik görünümler sergileseler de iyi
prognozlu olmaları, bu tümörlerin ayrı bir klinikopatolojik antite olarak ele
alınmasına neden olmuştur. Patoloji raporlarında bu tümörlerin morfolojik ayrıntı
belirten
“adenokarsinom”,
“taşlı
yüzük
hücreli
karsinom”
gibi
tabirlerle
tanımlanmaları yerine “erken mide karsinomu” adını almaları, klinik anlamı belirgin
olduğu için, daha doğru olacaktır. Bu fikre uygun olarak, çalışma boyunca, erken
mide karsinomları, morfolojik değerlendirme dışında tutulmuştur ve ayrı bir tanı
grubu olarak değerlendirilmiştir.
Mide karsinomlarında tümörlerin kendi aralarında ve kendi içlerinde ileri
derecede heterojen olması, tiplendirmenin zorlaşmasına sebep olmaktadır. İzlenen
her komponentin tanıda gözönüne alınması, çok sayıda mikst karsinomun
72
bulunmasına ve bu grubun kendi içinde de heterojenleşmeye başlamasına sebep
olacaktır. Bu nedenle, bir komponentin tümörün “baskın” karakterdeki komponenti
olup tümör hacminin %60’ını geçmesi, bu komponentin tümöre adını vermesini
sağladı.
Mide karsinomlarının tümör içi heterojenitesinin çok belirgin olması,
tümörlerin histomorfolojik olarak gruplandırılması sırasında tümöre adını verecek
bileşenin tümörün kaçta kaçını oluşturması gerektiği konusunda bir sınır değeri
belirlenmesi gerekliliğini ortaya çıkarmıştır. Bu araştırma sırasında ana yöntem
tümörde “baskın” karakterde olan bileşenin tümöre adını vermesidir. Bu amaçla
tümöre bakıldığında, göze en çok çarpan, uzun yüzde hesaplarına ihtiyaç
duyurmayarak “baskın bileşen” kararı verilebilecek bileşen, genelde tümörün
yarısından fazlasını tutmaktadır. “Yarıdan fazla” konsepti, “%60 sınırı” getirilerek
niceselleştirilmiştir. Başka bir sınır değeri ile başka dağılımlar elde etmek
mümkündür. Bu, ayrı bir çalışmanın konusu olabilir. Kullanılacak her farklı sınır
değeri ile “mikst karsinom” grubunun özellikleri değişecek, tüm tanı gruplarının
dağılımları etkilenecektir.
Sıkı tarama programları uygulayan doğu Asya ülkeleri ayrı tutulduğunda,
dünya genelinde erken mide karsinomlarının tüm mide karsinomlarının %18-24’ünü
oluşturduğu bilinmektedir3. Bu araştırmadaki olgular içinde ise erken mide
karsinomları tüm primer mide karsinomlarının %10’unu oluşturmaktadır. Türkiye’de
mide karsinomunun erken dönemde yakalanması olasılığının, (doğu Asya dışı) dünya
geneline kıyasla daha düşük olduğu söylenebilir. Erken mide karsinomunun
yakalanamaması, mide karsinomlarının sağkalımının ileri derecede düşmesi
anlamına gelmektedir. Özellikle mide karsinomu riski taşıyan (HP pozitif, aile
hikayesi bulunan, vs) hastaların sıkı kontrol altında tutulmalarının ve ailevi kanser
sendromları, özellikle HDGC klinik kriterlerini bulunduran hastalara genetik rehberlik
hizmetinin verilmesinin erken mide karsinomlarının yakalanması açısından sağlıklı
olacağı görüşündeyiz.
Bu araştırmada, 40 yaş ve altında olup mide karsinomu bulunan 23 olgu
mevcuttur. Bu olguların 7’si adenokarsinom, 3’ü erken mide karsinomu, 1’i mikst
73
karsinom, 1’i müsinöz karsinom, 8’i taşlı yüzük hücreli karsinom tanısı almış olup 3
olguda nadir tümörler saptanmıştır. HDGC sendromu için ortaya atılan en son
rehberde, 40 yaşında veya daha genç kişide taşlı yüzük hücreli karsinom bulunması
halinde kişiye genetik rehberlik hizmeti verilmesi önerilmektedir81. Bu çalışmada 8
kişi, genetik rehberlik için adaydır. 45 yaşından genç diffüz mide kanserli
kişilerin %10,5’unda CDH1 germline mutasyonunun saptandığı bir çalışmada, aile
hikayesi olmayan/bilinmeyen diffüz mide kanserli hastada yaş 45’ten düşük ise
genetik rehberlik verilebileceği sonucu çıkarılmıştır123. Yaklaşık 5 yıllık Hacettepe
olgularını ele aldığımız hasta grubunda, 45 yaş ve altında mide kanserli olgu sayısı
34’tür, bunların 11’i taşlı yüzük hücreli karsinom tanısı almıştır. Bu da, olasılıkla,
yaklaşık 5 yılda 1 kişinin ailevi CDH1 mutasyon taşıyıcısı olup Hacettepe
Üniversitesi’nde taşlı yüzük hücreli karsinom için gastrektomi operasyonu geçirdiği
anlamına gelecektir. Ayrıntılı hasta hikayesi alınması ile, genetik rehberlik yapılma
gerekliliği farkedilecek hasta sayısı artacaktır.
Çalışmada sağkalım ile en belirgin ve kuvvetli ilişkisi bulunan parametreler,
pTNM evresi ve metastatik/pozitif lenf nodu sayısıdır. Mide karsinomunun TNM
sınıflandırması, en önemli bağımsız prognostik faktör olarak bilinir 124. Sağkalım
eğrisinde, özellikle evre 1a, 1b ve 2a’nın bir grup, 2a, 3a ve 3b’nin ayrı, 3c ve 4’ün
ayrı birer grup oluşturduğu dikkati çekmiştir. Erken mide karsinomları, pTNM
sisteminde evre 1a, 1b veya 2 olabilmektedir. Erken mide karsinomlarının
bulunduğu evreler, en iyi prognozlu olanlardır.
Çalışmada incelenen olguların üçte ikisi erkektir. Erkeklerde proksimal
tümörler, kadınlara göre daha sık görülmektedir (p=0,000392), erkeklerde
adenokarsinom ve müsinöz karsinom oranları kadınlara göre daha fazla, taşlı yüzük
hücreli karsinomlar ve müsinöz karsinomların oranları daha azdır (p=0,022). Tüm
olgular değerlendirildiğinde, erkekler ve kadınlar arasında sağkalım açısından
istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (Log-Rank, p=0,888). Avrupa’da ise
mide karsinomunun sağkalımının kadınlarda erkeklere göre daha uzun olduğunu
belirten iki adet çalışma mevcuttur125, 126.
74
Taşlı yüzük hücreli karsinomların adenokarsinomlar (p=0,015) ve diğer/nadir
tümör grubundan (p=0,019) daha erken yaşlarda görülüyor olması, literatür ile
uyumludur6. Müsinöz ve mikst karsinomlar ile taşlı yüzük hücreli karsinom arasında
benzer bir ilişkinin saptanmaması, müsinöz ve mikst karsinom gruplarında olgu
sayısının az olmasıyla açıklanabilir. Yaş ile tümör yerleşim yeri (p=0,125) veya evre
(p=0,170) arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (KruskalWallis). İleri yaş ile sağkalım ters ilişkilidir (Cox, HR: 1,013). İleri yaşın advers
prognostik parametre olduğu bilinmektedir4. Tümör boyutu ile tanı grupları arasında,
erken mide karsinomlarının boyutunun diğer tümörlere göre daha küçük olması
dışında anlamlı ilişki mevcut değildir. Artan tümör boyutu, azalan sağkalım ile
ilişkilidir (HR: 1,103). Benzer şekilde, tümör invazyon derinliği ile tümör tanısı ilişkili
değildir ancak sağkalım ilişkilidir (HR:1,363).
Diseke edilen toplam lenf nodu sayısının ortalama değerinin 23,13,
medianının 22 olması, sağlıklı evreleme için AJCC tarafından önerilen 16 lenf nodu
sınırının geçildiği izlenimini vermekle birlikte, standart deviasyonun fazla (13,218)
olması,
yayılımın
genişliğine
de
işaret
etmektedir.
108
olguda
(tüm
olguların %32,2’si) 15 veya daha az sayıda lenf nodu diseke edilmiştir. Toplam lenf
nodu sayısı, sağkalım ile ilişkili bulunmamıştır. Az lenf nodunun diseke edildiği
olgularda cerrahinin yeterince iyi yapılmamış olması olasılığı bulunabileceği ve bu
durumun sağkalımı etkileyebileceği fikrini test etmek için yapılan yeni gruplamada,
16’dan az lenf nodu diseke edilmiş olan olgu grubu ile 16 veya daha fazla lenf
nodunun diseke edildiği olgu grubu arasında, Cox regresyon analizinde istatistiksel
fark bulunmamıştır (p=0,893).
Metastatik lenf nodu sayısının toplam lenf nodu sayısına bölünmesi ile
bulunan lenf nodu oranının, mide kanserinde prognostik faktör olduğu iddia
edilmiştir127, lenf nodu oranının evreleme sistemine entegre edilmesi gerektiği de
savunulmuştur128. Bu bilgileri destekler şekilde, Cox regresyon analizinde, lenf nodu
oranında 0,01’lik artışın ölüm riskinde 1.022 kat artışa sebep olduğu görülmüştür.
Taşlı yüzük hücreli karsinomların, diğer/nadir tümör grubuna kıyasla daha yüksek
75
lenf nodu oranına sahip olduğu da saptanmıştır. Taşlı yüzük hücreli karsinomların,
diğer/nadir tümör grubuna göre daha agresif tümörler olduğu düşünülebilir.
Epidemiyolojik olarak ve sağkalım açısından, proksimal ve distal yerleşimli
tümörlerin farklı davrandığı bilinmektedir. Literatüre uygun şekilde, proksimal
yerleşim gösteren tümörler erkeklerde ağırlıklıdır, proksimal tümörlerde perinöral
invazyon sıklığı diğer tümörlere göre daha sıktır, adenokarsinomlar proksimal
tümörler arasında daha baskındır, distalde ise erken evre karsinomlar belirgindir.
Sağkalım eğrisinde, orijini belli olmayan, tüm mideyi tutmuş karsinomların
sağkalımının proksimal tümörlere kıyasla düşük, distal tümörlerin sağkalımının
proksimallere göre daha yüksek olduğu görülmüştür.
Erken
mide
karsinomu
dışındaki
tanı
grupları
kendi
aralarında
karşılaştırıldığında, sağkalım farkı sergilememektedir. Adenokarsinomlardaki erkek
hasta ve proksimal yerleşim belirginliği, müsinöz tümörlerde pozitif lenf nodu
sayısının yüksekliği, atrofinin az oluşu ve erkek hastalarda belirginlik, taşlı yüzük
hücreli karsinomlardaki görece kadın belirginliği, atrofinin az oluşu, adenokarsinoma
göre daha genç kişilerde görülmesi, pozitif lenf nodu sayısının yüksek olması ve
nadir tümörlere göre lenf nodu oranının daha yüksek olması, en belirgin sonuçlardır.
Medüller benzeri karsinomlar, mikrosatellit instabilitesi ile ilişkilidir.
Lenfoepitelyoma benzeri karsinomların ise EBV ilişkili olduğu bilinmektedir. Bu iki
antite, diğer mide karsinomlarına göre daha iyi prognozludur; bu nedenle ayırt
edilmeleri değerlidir. Diğer/Nadir tümörlerin alt grupları, olgu sayılarının azlığı
nedeniyle kendi içlerinde birbirleriyle veya diğer tümör gruplarıyla demografik
özellikler, tümör yayılım özellikleri ve sağkalım açısından karşılaştırılmamıştır. Daha
büyük bir popülasyon ile çalışılır ise bu tümörlerin sayısı artacak ve bu alt-gruplar
istatistiksel analiz için uygun büyüklüğe gelecektir.
Mide karsinomları, ek histokimyasal, immünohistokimyasal veya moleküler
çalışmalar kullanılmadığında dahi içerdiği çeşitli parametreler ile çok-yönlü,
karmaşık tümörlerdir. Ayrıntılı morfolojik değerlendirmenin, moleküler çalışmalara
ve hasta bakımına yön vereceğini düşünmekteyiz.
76
6. SONUÇ VE ÖNERİLER
1.
Primer mide karsinomları kötü prognozludur (1 yıllık sağ kalım %66,8,
5 yıllık sağ kalım %37,4 ), morfolojik olarak ileri derecede heterojendir.
2.
Primer mide karsinomları; erken mide karsinomu, adenokarsinom,
taşlı yüzük hücreli karsinom, müsinöz karsinom, mikst karsinom ve diğer/nadir
karsinomlar olarak sınıflandırılabilir.
3.
Önerilen mide karsinom sınıflandırılmasının tekrar edilebilirliği, mide
karsinogenezi (moleküler belirteçler, mikrosatellit instabilitesi, DNA hatalı eşleşme
tamir genleri gibi) ve klinik uygulamalarda faydaları (kanser taraması, tedavisi gibi)
ayrıca çalışılmalıdır.
4.
Primer mide karsinomlarında prognozu belirleyen en önemli
parametre tümör evresidir. Erken mide karsinomları, sağkalımları belirgin olarak iyi
olan tümörlerdir ve patoloji raporlarında tanı hanesinde belirtilmelidirler.
5.
Erken mide karsinomu oranı çalışma grubumuzda (%10), batı
ülkelerine (%16-24) göre düşük bulunmuştur.
6.
Mide kanseri tarama ve erken tanı programlarına ihtiyaç vardır. Bu
kapsamda Herediter Diffüz Gastrik Kanser Sendromlu olgular tanımlanarak risk
grubundaki hastalara genetik rehberlik şansı verilmelidir.
77
KAYNAKLAR
1.
Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin.
2013;63:11-30.
2.
Türkiye'de Kanser İstatistikleri. Available at: http://turkkanser.org.tr
/newsfiles/60turkiye_kanser_istatistikleri-2.pdf. Accessed 08.10.2013.
3.
WHO Classification of Tumors of the Digestive System. Lyon: IARC; 2010.
4.
Sternberg's Diagnostic Surgical Pathology. Lippincott Williams & Wilkins;
2010.
5.
Physiology of the Gastrointestinal Tract. Elsevier Health Sciences; 2012.
6.
Rosai and Ackerman's Surgical Pathology. Elsevier Health Sciences; 2011.
7.
Histology for Pathologists. Lippincott Williams & Wilkins; 2006.
8.
Elizabeth A. Montgomery LV. Biopsy Interpretation of the Gastrointestinal
Tract Mucosa: Volume 1: Non-Neoplastic. Lippincott Williams & Wilkins;
2011.
9.
Corfield AP, Myerscough N, Longman R, et al. Mucins and mucosal
protection in the gastrointestinal tract: new prospects for mucins in the
pathology of gastrointestinal disease. Gut. 2000;47:589-594.
10.
Namikawa T, Hanazaki K. Mucin phenotype of gastric cancer and
clinicopathology of gastric-type differentiated adenocarcinoma. World J
Gastroenterol. 2010;16:4634-4639.
11.
Mardi K. Oncocytic adenocarcinoma of the stomach: parietal cell carcinoma.
J Cancer Res Ther. 2013;9:162-163.
12.
Hanby AM, Poulsom R, Playford RJ, et al. The mucous neck cell in the human
gastric corpus: a distinctive, functional cell lineage. J Pathol. 1999;187:331337.
13.
Mills JC, Syder AJ, Hong CV, et al. A molecular profile of the mouse gastric
parietal cell with and without exposure to Helicobacter pylori. Proc Natl
Acad Sci U S A. 2001;98:13687-13692.
78
14.
Capella C, Frigerio B, Cornaggia M, et al. Gastric parietal cell carcinoma--a
newly recognized entity: light microscopic and ultrastructural features.
Histopathology. 1984;8:813-824.
15.
Lennerz JK, Kim SH, Oates EL, et al. The transcription factor MIST1 is a novel
human gastric chief cell marker whose expression is lost in metaplasia,
dysplasia, and carcinoma. Am J Pathol. 2010;177:1514-1533.
16.
Junqueira's Basic Histology: Text and Atlas. McGraw Hill Medical; 2009.
17.
Karam SM, Leblond CP. Dynamics of epithelial cells in the corpus of the
mouse stomach. III. Inward migration of neck cells followed by progressive
transformation into zymogenic cells. Anat Rec. 1993;236:297-313.
18.
Modlin IM, Kidd M, Lye KD, et al. Gastric stem cells: an update. Keio J Med.
2003;52:134-137.
19.
Thompson M, Fleming KA, Evans DJ, et al. Gastric endocrine cells share a
clonal origin with other gut cell lineages. Development. 1990;110:477-481.
20.
Nomura S, Kaminishi M, Sugiyama K, et al. Clonal analysis of isolated single
fundic and pyloric gland of stomach using X-linked polymorphism. Biochem
Biophys Res Commun. 1996;226:385-390.
21.
Mills JC, Shivdasani RA. Gastric epithelial stem cells. Gastroenterology.
2011;140:412-424.
22.
Krause DS, Theise ND, Collector MI, et al. Multi-organ, multi-lineage
engraftment by a single bone marrow-derived stem cell. Cell. 2001;105:369377.
23.
Stange DE, Koo BK, Huch M, et al. Differentiated troy(+) chief cells act as
reserve stem cells to generate all lineages of the stomach epithelium. Cell.
2013;155:357-368.
24.
Sanders KM. A case for interstitial cells of Cajal as pacemakers and mediators
of neurotransmission in the gastrointestinal tract. Gastroenterology.
1996;111:492-515.
25.
Christine Iacobuzio-Donahue EM. Gastrointestinal and Liver Pathology.
Saunders; 2011.
79
26.
Elizabeth A. Montgomery LV. Biopsy Interpretation of the Gastrointestinal
Tract Mucosa: Volume 2: Neoplastic. Lippincott Williams & Wilkins; 2011.
27.
Hematopathology. Elsevier; 2012.
28.
Ajani JA, Bentrem DJ, Besh S, et al. Gastric cancer, version 2.2013: featured
updates to the NCCN Guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2013;11:531-546.
29.
Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: Diffuse and
so-called intestinal-type carcinoma. An attempt at a histo-clinical
classification. Acta Pathol Microbiol Scand. 1965;64:31-49.
30.
The Biology of Gastric Cancers. Springer; 2009.
31.
Wu H, Rusiecki JA, Zhu K, et al. Stomach carcinoma incidence patterns in the
United States by histologic type and anatomic site. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev. 2009;18:1945-1952.
32.
Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J
Clin. 2005;55:74-108.
33.
IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans.
Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. Lyon, 7-14 June 1994.
IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. 1994;61:1-241.
34.
Lynch HT, Grady W, Suriano G, et al. Gastric cancer: new genetic
developments. J Surg Oncol. 2005;90:114-133; discussion 133.
35.
Powell J, McConkey CC. Increasing incidence of adenocarcinoma of the
gastric cardia and adjacent sites. Br J Cancer. 1990;62:440-443.
36.
Magni E, Sonzogni A, Zampino MG. Primary pure gastric yolk sac tumor. Rare
Tumors. 2010;2:e10.
37.
Roh JH, Srivastava A, Lauwers GY, et al. Micropapillary carcinoma of
stomach: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 11 cases.
Am J Surg Pathol. 2010;34:1139-1146.
38.
Ahn HS, Lee HJ, Yoo MW, et al. Changes in clinicopathological features and
survival after gastrectomy for gastric cancer over a 20-year period. Br J Surg.
2011;98:255-260.
39.
Correa P, Chen VW. Gastric cancer. Cancer Surv. 1994;19-20:55-76.
80
40.
de Martel C, Parsonnet J. Helicobacter pylori infection and gender: a metaanalysis of population-based prevalence surveys. Dig Dis Sci. 2006;51:22922301.
41.
Parkin DM. The global health burden of infection-associated cancers in the
year 2002. Int J Cancer. 2006;118:3030-3044.
42.
Wroblewski LE, Peek RM, Jr., Wilson KT. Helicobacter pylori and gastric
cancer: factors that modulate disease risk. Clin Microbiol Rev. 2010;23:713739.
43.
Linz B, Balloux F, Moodley Y, et al. An African origin for the intimate
association between humans and Helicobacter pylori. Nature. 2007;445:915918.
44.
Palmer ED. Investigation of the gastric mucosa spirochetes of the human.
Gastroenterology. 1954;27:218-220.
45.
Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients
with gastritis and peptic ulceration. Lancet. 1984;1:1311-1315.
46.
Marshall BJ, Armstrong JA, McGechie DB, et al. Attempt to fulfil Koch's
postulates for pyloric Campylobacter. Med J Aust. 1985;142:436-439.
47.
Brown LM. Helicobacter pylori: epidemiology and routes of transmission.
Epidemiol Rev. 2000;22:283-297.
48.
Correa P. A human model of gastric carcinogenesis. Cancer Res.
1988;48:3554-3560.
49.
Fujii Y, Yoshihashi K, Suzuki H, et al. CDX1 confers intestinal phenotype on
gastric epithelial cells via induction of stemness-associated reprogramming
factors SALL4 and KLF5. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109:20584-20589.
50.
Mera R, Fontham ET, Bravo LE, et al. Long term follow up of patients treated
for Helicobacter pylori infection. Gut. 2005;54:1536-1540.
51.
Fukase K, Kato M, Kikuchi S, et al. Effect of eradication of Helicobacter pylori
on incidence of metachronous gastric carcinoma after endoscopic resection
of early gastric cancer: an open-label, randomised controlled trial. Lancet.
2008;372:392-397.
81
52.
Helicobacter and Cancer Collaborative Group. Gastric cancer and
Helicobacter pylori: a combined analysis of 12 case control studies nested
within prospective cohorts. Gut. 2001;49:347-353.
53.
Joossens JV, Hill MJ, Elliott P, et al. Dietary salt, nitrate and stomach cancer
mortality in 24 countries. European Cancer Prevention (ECP) and the
INTERSALT Cooperative Research Group. Int J Epidemiol. 1996;25:494-504.
54.
Shikata K, Kiyohara Y, Kubo M, et al. A prospective study of dietary salt
intake and gastric cancer incidence in a defined Japanese population: the
Hisayama study. Int J Cancer. 2006;119:196-201.
55.
Bergin IL, Sheppard BJ, Fox JG. Helicobacter pylori infection and high dietary
salt independently induce atrophic gastritis and intestinal metaplasia in
commercially available outbred Mongolian gerbils. Dig Dis Sci. 2003;48:475485.
56.
Tramacere I, Negri E, Pelucchi C, et al. A meta-analysis on alcohol drinking
and gastric cancer risk. Ann Oncol. 2012;23:28-36.
57.
Barstad B, Sorensen TI, Tjonneland A, et al. Intake of wine, beer and spirits
and risk of gastric cancer. Eur J Cancer Prev. 2005;14:239-243.
58.
Larsson SC, Giovannucci E, Wolk A. Alcoholic beverage consumption and
gastric cancer risk: a prospective population-based study in women. Int J
Cancer. 2007;120:373-377.
59.
Guggenheim DE, Shah MA. Gastric cancer epidemiology and risk factors. J
Surg Oncol. 2013;107:230-236.
60.
Gonzalez CA, Jakszyn P, Pera G, et al. Meat intake and risk of stomach and
esophageal adenocarcinoma within the European Prospective Investigation
Into Cancer and Nutrition (EPIC). J Natl Cancer Inst. 2006;98:345-354.
61.
MacInnis RJ, English DR, Hopper JL, et al. Body size and composition and the
risk
of
gastric
and
2006;118:2628-2631.
oesophageal
adenocarcinoma.
Int
J
Cancer.
82
62.
Mayne ST, Navarro SA. Diet, obesity and reflux in the etiology of
adenocarcinomas of the esophagus and gastric cardia in humans. J Nutr.
2002;132:3467S-3470S.
63.
Sasajima K, Kawachi T, Matsukura N, et al. Intestinal metaplasia and
adenocarcinoma induced in the stomach of rats by N-propyl-N'-nitro-Nnitrosoguanidine. J Cancer Res Clin Oncol. 1979;94:201-206.
64.
Mirvish SS. Role of N-nitroso compounds (NOC) and N-nitrosation in etiology
of gastric, esophageal, nasopharyngeal and bladder cancer and contribution
to cancer of known exposures to NOC. Cancer Lett. 1995;93:17-48.
65.
McColl
KE.
When
saliva
meets
acid:
chemical
warfare
at
the
oesophagogastric junction. Gut. 2005;54:1-3.
66.
Sinning C, Schaefer N, Standop J, et al. Gastric stump carcinoma epidemiology and current concepts in pathogenesis and treatment. Eur J
Surg Oncol. 2007;33:133-139.
67.
Schaefer N, Sinning C, Standop J, et al. Treatment and prognosis of gastric
stump carcinoma in comparison with primary proximal gastric cancer. Am J
Surg. 2007;194:63-67.
68.
Tokunaga M, Sano T, Ohyama S, et al. Clinicopathological characteristics and
survival difference between gastric stump carcinoma and primary upper
third gastric cancer. J Gastrointest Surg. 2013;17:313-318.
69.
Vannella L, Lahner E, Osborn J, et al. Systematic review: gastric cancer
incidence in pernicious anaemia. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37:375-382.
70.
Lahner E, Annibale B. Letter: gastric cancer and pernicious anaemia--often
Helicobacter pylori in disguise--authors' reply. Aliment Pharmacol Ther.
2013;37:765-766.
71.
Burke AP, Yen TS, Shekitka KM, et al. Lymphoepithelial carcinoma of the
stomach with Epstein-Barr virus demonstrated by polymerase chain reaction.
Mod Pathol. 1990;3:377-380.
83
72.
Shibata D, Tokunaga M, Uemura Y, et al. Association of Epstein-Barr virus
with undifferentiated gastric carcinomas with intense lymphoid infiltration.
Lymphoepithelioma-like carcinoma. Am J Pathol. 1991;139:469-474.
73.
Chen JN, He D, Tang F, et al. Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma:
a newly defined entity. J Clin Gastroenterol. 2012;46:262-271.
74.
Wakiguchi H. Overview of Epstein-Barr virus-associated diseases in Japan.
Crit Rev Oncol Hematol. 2002;44:193-202.
75.
Imai S, Koizumi S, Sugiura M, et al. Gastric carcinoma: monoclonal epithelial
malignant cells expressing Epstein-Barr virus latent infection protein. Proc
Natl Acad Sci U S A. 1994;91:9131-9135.
76.
van Beek J, zur Hausen A, Klein Kranenbarg E, et al. EBV-positive gastric
adenocarcinomas: a distinct clinicopathologic entity with a low frequency of
lymph node involvement. J Clin Oncol. 2004;22:664-670.
77.
Okada T, Nakamura M, Nishikawa J, et al. Identification of genes specifically
methylated in Epstein-Barr virus-associated gastric carcinomas. Cancer Sci.
2013;104:1309-1314.
78.
Matsunou H, Konishi F, Hori H, et al. Characteristics of Epstein-Barr virusassociated gastric carcinoma with lymphoid stroma in Japan. Cancer.
1996;77:1998-2004.
79.
Huang KH, Wang RF, Yang MH, et al. Advanced gastric cancer patients with
lymphoid stroma have better survival than those without. J Surg Oncol.
2013;107:523-528.
80.
Chun N, Ford JM. Genetic testing by cancer site: stomach. Cancer J.
2012;18:355-363.
81.
Fitzgerald RC, Hardwick R, Huntsman D, et al. Hereditary diffuse gastric
cancer: updated consensus guidelines for clinical management and
directions for future research. J Med Genet. 2010;47:436-444.
82.
BRCA1 breast cancer 1, early onset [ Homo sapiens (human) ]. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?term=(brca1[gene])%20AND%20(Homo
84
%20sapiens[orgn])%20AND%20alive[prop]%20NOT%20newentry[gene]&sor
t=weightBRCA1. Accessed 24.11.2013.
83.
Friedenson B. BRCA1 and BRCA2 pathways and the risk of cancers other than
breast or ovarian. MedGenMed. 2005;7:60.
84.
Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, et al. Cancer risk estimates for BRCA1
mutation carriers identified in a risk evaluation program. J Natl Cancer Inst.
2002;94:1365-1372.
85.
Zwick A, Munir M, Ryan CK, et al. Gastric adenocarcinoma and dysplasia in
fundic gland polyps of a patient with attenuated adenomatous polyposis coli.
Gastroenterology. 1997;113:659-663.
86.
Hofgartner WT, Thorp M, Ramus MW, et al. Gastric adenocarcinoma
associated with fundic gland polyps in a patient with attenuated familial
adenomatous polyposis. Am J Gastroenterol. 1999;94:2275-2281.
87.
Masciari S, Dewanwala A, Stoffel EM, et al. Gastric cancer in individuals with
Li-Fraumeni syndrome. Genet Med. 2011;13:651-657.
88.
Gastric
Cancer,
Hereditary
Diffuse,
HDGC.
Available
at:
http://omim.org/entry/137215. Accessed 25.11.2013.
89.
Pharoah PD, Guilford P, Caldas C, et al. Incidence of gastric cancer and breast
cancer in CDH1 (E-cadherin) mutation carriers from hereditary diffuse gastric
cancer families. Gastroenterology. 2001;121:1348-1353.
90.
Majewski IJ, Kluijt I, Cats A, et al. An alpha-E-catenin (CTNNA1) mutation in
hereditary diffuse gastric cancer. J Pathol. 2013;229:621-629.
91.
El-Omar EM, Carrington M, Chow WH, et al. Interleukin-1 polymorphisms
associated with increased risk of gastric cancer. Nature. 2000;404:398-402.
92.
Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial
process--First American Cancer Society Award Lecture on Cancer
Epidemiology and Prevention. Cancer Res. 1992;52:6735-6740.
93.
J. S. Uber die histologische prognostic des magenkazinomas. Mitteil Med
Gessellsch Tokyo. 1938:191.
85
94.
Uedo N, Iishi H, Tatsuta M, et al. Longterm outcomes after endoscopic
mucosal resection for early gastric cancer. Gastric Cancer. 2006;9:88-92.
95.
Japanese Gastric Cancer A. Japanese classification of gastric carcinoma: 3rd
English edition. Gastric Cancer. 2011;14:101-112.
96.
Gotoda T. Endoscopic resection of early gastric cancer: the Japanese
perspective. Curr Opin Gastroenterol. 2006;22:561-569.
97.
An JY, Kang TH, Choi MG, et al. Borrmann type IV: an independent
prognostic factor for survival in gastric cancer. J Gastrointest Surg.
2008;12:1364-1369.
98.
Siewert JR, Stein HJ, Feith M. Adenocarcinoma of the esophago-gastric
junction. Scand J Surg. 2006;95:260-269.
99.
Tajima Y, Yamazaki K, Makino R, et al. Differences in the histological findings,
phenotypic
marker
expressions
and
genetic
alterations
between
adenocarcinoma of the gastric cardia and distal stomach. Br J Cancer.
2007;96:631-638.
100.
Hu B, El Hajj N, Sittler S, et al. Gastric cancer: Classification, histology and
application of molecular pathology. J Gastrointest Oncol. 2012;3:251-261.
101.
Carneiro F, Seixas M, Sobrinho-Simoes M. New elements for an updated
classification of the carcinomas of the stomach. Pathol Res Pract.
1995;191:571-584.
102.
Goseki N, Takizawa T, Koike M. Differences in the mode of the extension of
gastric cancer classified by histological type: new histological classification of
gastric carcinoma. Gut. 1992;33:606-612.
103.
Fontana MG, La Pinta M, Moneghini D, et al. Prognostic value of Goseki
histological classification in adenocarcinoma of the cardia. Br J Cancer.
2003;88:401-405.
104.
Martin IG, Dixon MF, Sue-Ling H, et al. Goseki histological grading of gastric
cancer is an important predictor of outcome. Gut. 1994;35:758-763.
86
105.
Songun I, van de Velde CJ, Arends JW, et al. Classification of gastric
carcinoma using the Goseki system provides prognostic information
additional to TNM staging. Cancer. 1999;85:2114-2118.
106.
Yamazaki K, Tajima Y, Makino R, et al. Tumor differentiation phenotype in
gastric differentiated-type tumors and its relation to tumor invasion and
genetic alterations. World J Gastroenterol. 2006;12:3803-3809.
107.
Tajima Y, Yamazaki K, Nishino N, et al. Gastric and intestinal phenotypic
marker expression in gastric carcinomas and recurrence pattern after
surgery-immunohistochemical analysis of 213 lesions. Br J Cancer.
2004;91:1342-1348.
108.
Uozaki H, Barua RR, Minhua S, et al. Transcriptional factor typing with SOX2,
HNF4aP1, and CDX2 closely relates to tumor invasion and Epstein-Barr virus
status in gastric cancer. Int J Clin Exp Pathol. 2011;4:230-240.
109.
Ming SC. Gastric carcinoma. A pathobiological classification. Cancer.
1977;39:2475-2485.
110.
Cimerman M, Repse S, Jelenc F, et al. Comparison of Lauren's, Ming's and
WHO histological classifications of gastric cancer as a prognostic factor for
operated patients. Int Surg. 1994;79:27-32.
111.
Pagnini CA, Rugge M. Advanced gastric cancer and prognosis. Virchows Arch
A Pathol Anat Histopathol. 1985;406:213-221.
112.
Piard F, Hillon P, Levillain P, et al. Does Ming's classification of gastric
carcinomas have epidemiologic or prognostic value?. Ann Pathol.
1986;6:329-334.
113.
Solcia E, Klersy C, Mastracci L, et al. A combined histologic and molecular
approach identifies three groups of gastric cancer with different prognosis.
Virchows Arch. 2009;455:197-211.
114.
Tan IB, Ivanova T, Lim KH, et al. Intrinsic subtypes of gastric cancer, based on
gene expression pattern, predict survival and respond differently to
chemotherapy. Gastroenterology. 2011;141:476-485, 485 e471-411.
87
115.
Tay ST, Leong SH, Yu K, et al. A combined comparative genomic hybridization
and expression microarray analysis of gastric cancer reveals novel molecular
subtypes. Cancer Res. 2003;63:3309-3316.
116.
Shah MA, Khanin R, Tang L, et al. Molecular classification of gastric cancer: a
new paradigm. Clin Cancer Res. 2011;17:2693-2701.
117.
Japanese Gastric Cancer A. Japanese Classification of Gastric Carcinoma 2nd English Edition. Gastric Cancer. 1998;1:10-24.
118.
Edge SB, American Joint Committee on Cancer. AJCC cancer staging manual.
New York: Springer; 2010.
119.
Huang Q, Shi J, Feng A, et al. Gastric cardiac carcinomas involving the
esophagus are more adequately staged as gastric cancers by the 7th edition
of the American Joint Commission on Cancer Staging System. Mod Pathol.
2011;24:138-146.
120.
Suzuki A, Koide N, Kitazawa M, et al. Gastric composite tumor of alpha
fetoprotein-producing carcinoma/hepatoid adenocarcinoma and endocrine
carcinoma with reference to cellular phenotypes. Patholog Res Int.
2012;2012:201375.
121.
Kushima R, Hattori T. Histogenesis and characteristics of gastric-type
adenocarcinomas in the stomach. J Cancer Res Clin Oncol. 1993;120:103-111.
122.
Morgan D. Early gastric cancer: Treatment, natural history and prognosis.
Available
at:
http://www.uptodate.com/contents/early-gastric-cancer-
treatment-natural-history-and-prognosis
source=
search_result&search
=early+gastric+cancer&selectedTitle=1~18#H757936040.
Accessed
06.01.2014.
123.
Seevaratnam R, Coburn N, Cardoso R, et al. A systematic review of the
indications for genetic testing and prophylactic gastrectomy among patients
with hereditary diffuse gastric cancer. Gastric Cancer. 2012;15 Suppl 1:S153163.
88
124.
Jung H, Lee HH, Song KY, et al. Validation of the seventh edition of the
American Joint Committee on Cancer TNM staging system for gastric cancer.
Cancer. 2011;117:2371-2378.
125.
Coleman MP, Gatta G, Verdecchia A, et al. EUROCARE-3 summary: cancer
survival in Europe at the end of the 20th century. Ann Oncol. 2003;14 Suppl
5:v128-149.
126.
Oberaigner W, Siebert U. Do women with cancer have better survival as
compared to men after adjusting for staging distribution? Eur J Public Health.
2011;21:387-391.
127.
Zhang BY, Yuan J, Cui ZS, et al. Evaluation of the prognostic value of the
metastatic lymph node ratio for gastric cancer. Am J Surg. 2013.
128.
Zeng WJ, Hu WQ, Wang LW, et al. Lymph node ratio is a better
prognosticator than lymph node status for gastric cancer: A retrospective
study of 138 cases. Oncol Lett. 2013;6:1693-1700.
89
EK (İNCELENEN HASTALARIN BİYOPSİ NUMARALARI)
200517104
200610999
200708718
200721074
200517295
200612918
200709865
200721188
200517486
200613987
200710692
200721395
200518751
200614573
200710758
200800005
200519305
200614661
200711173
200800859
200519638
200615087
200711750
200801744
200520086
200615640
200712113
200801789
200520246
200616034
200712746
200801897
200602064
200616042
200713061
200802149
200602388
200616603
200713372
200803136
200602735
200616814
200713546
200803350
200604333
200617390
200713698
200803433
200604413
200619123
200714268
200803636
200605971
200619546
200714271
200803825
200605976
200619557
200714273
200805209
200607112
200620797
200714664
200805217
200607372
200620801
200714733
200805477
200607776
200621111
200715021
200805974
200608126
200700896
200715718
200806327
200608275
200701027
200716328
200806403
200608462
200701145
200717633
200806430
200608469
200701687
200718065
200807175
200608847
200702531
200718067
200808045
200609153
200702803
200718785
200808058
200609260
200703073
200719024
200808229
200610303
200703273
200719098
200808550
200610459
200706147
200719674
200808687
200610551
200708356
200720274
200808785
90
200808934
200818581
200906828
200913407
200809260
200819001
200906912
200913893
200809683
200819022
200907295
200913932
200811118
200819097
200907532
200914221
200811206
200819353
200907683
200914392
200811424
200819866
200907857
200914542
200811435
200820518
200907992
200914557
200811436
200821172
200908089
200914957
200811669
200821386
200908436
200915989
200812114
200900178
200908489
200915999
200812367
200900392
200908720
200916196
200812526
200900407
200908828
200916676
200813248
200900878
200908871
200917249
200813516
200900963
200908999
200917691
200814159
200901067
200909153
200917842
200814275
200901176
200909824
200918699
200814288
200901334
200910032
200919636
200814295
200901362
200910127
200919719
200814595
200902022
200910212
200919811
200814727
200902314
200910950
200920071
200815091
200902964
200911120
201000800
200815346
200903212
200911408
201000802
200815420
200903214
200911744
201001248
200815422
200903655
200912429
201001420
200815746
200904094
200912630
201002254
200815821
200904182
200912777
201002335
200815840
200904762
200913195
201002717
200816171
200905105
200913215
201003070
200817333
200905218
200913404
201004069
200818325
200905887
200913405
201004401
91
201004527
201018826
201107447
201116559
201004998
201018962
201108046
201116657
201006439
201019414
201108522
201116863
201006442
201020463
201108631
201117711
201006752
201100276
201109018
201117928
201007956
201100480
201109020
201118022
201008618
201100969
201109392
201118162
201009449
201101021
201109405
201118475
201010243
201101348
201111586
201118562
201011102
201101739
201111593
201118889
201011282
201102060
201111834
201200032
201011846
201102871
201112087
201200444
201011877
201103026
201112371
201200446
201012497
201103198
201112455
201201127
201012852
201103577
201112457
201201488
201013413
201103939
201112459
201201911
201015837
201104144
201112822
201202097
201017070
201104176
201112845
201202402
201017313
201104980
201113369
201202405
201017633
201105278
201113532
201202694
201017663
201105355
201114194
201202967
201017750
201105387
201114276
201203338
201017886
201106379
201114786
201203340
201018084
201106646
201115822
201203388
201018221
201106876
201115909
201205024
201018236
201107294
201116370
92
Download