Microbial Pathogenesis

Microbial Pathogenesis
İ. Çağatay Acuner
M.D., Clinical Microbiologist, Associate Professor
Department of Microbiology
Faculty of Medicine, Yeditepe University, Istanbul
cagatay.acuner@yeditepe.edu.tr
Öğrenme Hedefleri
Etken-konak etkileşimi belirleyen faktörleri ve tanımlarını söyleyebilmeli
Patojen mikroorganizmayı tanımlayabilmeli
Patojen olmayan mikroorganizmayı tanımlayabilmeli
Fırsatçı patojeni tanımlayabilmeli
Patojeniteyi tanımlayabilmeli
Virulansı tanımlayabilmeli
Virulans faktörlerini sayabilmeli
Virulans faktörlerinin doku hasarındaki önemini açıklayabilmeli
Ekzotoksin ve endotoksin arasındaki farkları sayabilmeli
Ekzotoksin ve endotoksinin doku hasarındaki önemini açıklayabilmeli
Aderans kavramını tanımlayabilmeli
İnvazyon kavramını tanımlayabilmeli
Toksijenite kavramını tanımlayabilmeli
Enfeksiyon kavramını tanımlayabilmeli
Enfeksiyöz doz kavramını tanımlayabilmeli
Taşıyıcı kavramını tanımlayabilmeli
Öğrenme Hedefleri
İnfeksiyonun patolojik sonuçları ve kliniğe yansımasını açıklayabilmeli:
Direkt etki sonucu oluşan patolojik olayları söyleyebilmeli, örnek verebilmeli:
Hücre parçalanması sonucu hücre fonksiyonunun bozulması,
Hücre fonksiyonlarının engellenmesi, sitopatik etki
Sitokin salınımı
Organ fonksiyonunun engellenmesi
Mekanik etki, basınç etkisi
Ekzotoksinlerin etkisiyle ortaya çıkabilecek patolojik sonuçları örnekleriyle
söyleyebilmeli
Protein sentez inhibisyonu, hücre lizisi, paralizi, sıvı kaybı, sitokin salınımı,
ödem, döküntü.
Doğal immün yanıtın patolojik aktivasyonuna yol açabileceğini ve sonuçlarını
örnekleriyle söyleyebilmeli
Sitokin aktivasyonu, kompleman aktivasyonu; ödem
Oluşan immün yanıtın patolojik sonuçları olabileceğini söyleyebilmeli, örnek
verebilmeli (alerji, immünkompleks hastalıkları, granülom, döküntü,
otoimmünite )
Hücrelerde malign değişime yol açabileceğini örnekleriyle söyleyebilmeli.
İnfeksiyon hastalıklarının sonuçlarını ve bu sonuçları etkileyen faktörleri
açıklayabilmeli:
İyileşme
İmmün baskılama
Persistan infeksiyon
Reaktivasyon
Otoimmünite, malignansi
Mortalite
Symbiotic relations between two organisms
Pathogen
Mims’s Medical Microbiology, p:67, Mosby, 2008.
İki canlı arasındaki simbiyotik ilişki biçimi olasılıkları
Ciddi
Birisine
Parazitizm
PATOJEN
Tek taraflı yarar
Yarar
Zarar
Kommensalizm
Barınak ve besin
Mutualizm
Karşılıklı yarar
Simbiyozis
Yok
Her ikisine
Kısmi
Tam
Bağımlılık
Mims’s Medical Microbiology, p:67, Mosby, 2008.
İnfeksiyon hastalığı
•Diğer türlerden bağımsız olan fotoototrof ve kemoototrof türler dışında kalan türler
arasındaki (“interspecies”)
•kommensalizm,
•mutualizm,
•parazitizm
biçimindeki
•simbiyotik ilişkiler içinde,
•“infeksiyöz” nitelikteki etkenlerle (100’den fazla sık görülen etken)
•mikroorganizmalarla (mikroparazitlerle),
veya
•makroorganizmalarla (makroparazitlerle)
•insan/lar arasındaki ilişkiler sırasında gelişebilen
hastalıklardır.
İnfeksiyon hastalığı
•Spesifik bir infeksiyöz ajanın kendisinin veya toksik ürünlerinin,
•bir kişiden
o(subklinik infeksiyon sonrasında asemptomatik taşıyıcıdan “asymptomatic carrier”, klinik veya
subkilinik olarak infekte olmayan kolonize kişiden),
•hayvandan,
•rezervuardan,
•duyarlı bir konağın bir kompartmanına,
•doğrudan (“direct”)
•konaklar arası dokunma/temas,
•diğer konakların üzerine büyük damlacıkların öksürme veya aksırma ile projeksiyonu,
• etkenin çevresel bir rezervuarı ile duyarlı konağın direkt teması ile,
veya
•dolaylı (“indirect”) olarak (vehicle-borne or airborne or vector-borne),
oaracı
•rezervuar bir bitki veya hayvan konak,
•vektör (“vector-borne”),
•kontamine cansız çevre ortamı kaynağı (“inanimate environment”; su, gıda, kan, çamaşırlar,
vb. ara kaynaklar) ile
•taşınması (“transmitted, transmission”) ile
•başlayan bir hastalıktır.
İnfeksiyon hastalığı
•Bir mikroorganizmanın bir konağa başarılı bir bulaşı ve ardından gelişen çoğalma,
kolonizasyon ve invazyonudur.
•İnfeksiyon, klinik veya subklinik olabilir ve belirgin olarak tanı koyulabilir bir
hastalığa yol açmayabilir.
•Ancak, genellikle, ölçülebilir konak yanıt/ı/ları ile birliktedir; özgül antikorların
ortaya çıkması veya hücre-aracılı tepkime/ler.
•Bir infeksiyon hastalığı,
•etkenin, içrek (intrensek, “intrinsic”) özellikleri ile oluşabilir (invazyon,
hücre hasarı, toksin salınımı)
veya
• konaktaki ilişkili immun yanıt ile oluşabilir. (infekte hücrelerin hücre-aracılı
hasarlanması/yıkımı, etkendeki antijenlere benzer konak antijenlerine karşı
immun yanıtlar)
İnfeksiyon hastalığı, Aktarılabilir hastalık, Taşınabilir hastalık, Bulaşıcı hastalık
• İnfeksiyon hastalığı (“Infectious diaseses”): İnfeksiyöz organizmaların
veya toksik ürünlerinin neden olduğu tüm hastalıklardır.
İnfeksiyon hastalıklarının ekzojen etkenlerle oluşan alt kümeleri;
• Aktarılabilir hastalıklar (“Communicable diseases”): Bir infekte kişiden
diğerine, doğrudan veya dolaylı olarak taşınan hastalıklardır.
– Taşınabilir hastalıklar (“Transmissible diseases”): Bir kişiden diğerine
‘doğal olmayan’ yollarla (“unnatural routes”) taşınan hastalıklardır.
– Bulaşıcı hastalıklar (“Contagious diesases”) : Yüksek düzeyde
infeksiyöz etkenlerle oluşan hastalıklardır. (Günümüzde pek
kullanılmaz)
Giesecke J. 2002. p.13. In: Giesecke J. Modern Infectious Disease Epidemiology.
Arnold, London.
İnfeksiyöz Etken-Konak Olası Etkileşimleri
Mayhall C.G. (ed.) Hospital Epidemiology and Infection
Control, p:8-9, LWW, 2004.
İnfeksiyöz Etken, Konak ve Çevrenin Etkileşim Modelleri
Mayhall C.G. (ed.) Hospital Epidemiology and Infection
Control, p:8-9, LWW, 2004.
Bir İnfeksiyon Hastalığının Kavramsal Model Denklemi
ve
İnfeksiyözite, Patojenite, Virulans
Ip = (D x S x T x V)/Hd
Ip ; enfeksiyon hastalığının olasılığı
D; konağa transmisyonu yapılan mikroorganizma dozu (sayısı) (infeksiyöz dozun
altında, eşit veya üstünde olabilir)
S; etkenle temas eden konağın bulaş-alıcı yeri sayısı (giriş-yeri sayısı)
T; temasın süresi (tutunma ve çoğalma için yeterlidir veya değildir)
V; etkenin virulansı,
Hd; konağın, enfeksiyonu önlemeye çalışan savunma yanıtlarının birleşik kuvveti
Infectivity = P(Transmission|Exposure)
Pathogenicity = P(Disease|Transmission)
Virulence = P(Complication|Disease)
Bir İnfeksiyon Hastalığı Etkenine (İnfeksiyöz Ajana) Maruz Kalma Durumunda
Olası Sonuçlar
Giesecke J. 2002. p.13. In: Giesecke J. Modern Infectious Disease Epidemiology.
Arnold, London.
Fulminan-Akut-Subakut-Kronik-Latent infeksiyon, Persistans,
Relaps, Reaktivasyon, Hipersensitivite, İyileşme (Recovery)
Bir İnfeksiyon Hastalığında Bazı Önemli Zaman Periodlarının İlişkileri
Giesecke J. 2002. Mathematical models for epidemics. p.119-132. In: Giesecke J.
Modern Infectious Disease Epidemiology. Arnold, London.
İnsandan-insana yayılan hastalıklarda, ardışık -bulaş- jenerasyonlar/ı arasındaki -bir
önceki jenerasyondaki olgu/lar/daki semptomatik dönemin başlangıcından, bir sonraki
jenerasyondaki olgu/lar/daki semptomatik dönemin başlangıcına dek geçen- zaman
perioduna, “seri aralık” (‘serial interval’, jenerasyon zamanı; ‘generation time’) denir.
Bir İnfeksiyon Hastalığının Toplumda Yayılması
(Sporadi, Endemi, Epidemi, Pandemi)
R0 = β . κ . D (Temel Üreme Hızı)
R= R0 . x= p . c . d . (1- h . f) (Efektif ÜremeHızı)
I= c . P . p (Duyarlı Konak Başına Enfeksiyon Hızı)
R0 > 1 ise epidemi (→pandemi)
R0 = 1 ise endemi
R0 < 1 sönümlenme (→sporadi)
R0 = 0 ise infeksiyon hastalığı yok
Giesecke J. 2002. Mathematical models for epidemics. p.119-132. In: Giesecke J.
Modern Infectious Disease Epidemiology. Arnold, London.
Bulaşıcı bir hastalığın, bir popülasyonda, indeks
olgu/lar/dan (primer olgu/lar) sonra, sekonder,
tersiyer ve diğer jenerasyon olgulara doğru,
insandan insana yayılma potansiyeline “temel
üreme (çoğalma) hızı” (‘basic reproductive
rate’, R0) denir.
β (p); temas başına transmisyon riski
(atak hızı)
κ (c); popülasyondaki hastalığı olmayan
bir kişinin zaman birimi başına bu türden
ortalama temas sayısı
D (d); aynı zaman birimi başına, enfekte
bir kişinin enfektivite süresi
x; popülasyonun duyarlı fraksiyonu
h; aşı etkinliği
f; aşılanmış fraksiyon
P; kaynağın enfeksiyöz olması olasılığı
(örn. enfeksiyöz kaynakların prevalansı)
Spesifik bir hastalığın mikrobiyal etkenini belirlemek için
Koch Postülatları (Robert Koch, 1890)
Robert Koch, tek bir tür mikrop ile belirli hastalıklar arasındaki ilişkiyi “germ
teorisi” ile ilk kez ileri süren bilim adamıdır. Bakterileri, besiyerinde, koloniler
biçiminde ilk kez üretmiştir. (Mycobacterium tuberculosis ve Vibrio cholerae’yi
keşfetmiştir.)
1. Hastalığı oluşturduğu düşünülen mikroorganizma her hasta
kişiden izole edilmelidir.
2. Mikroorganizma in vitro koşullarda saf olarak üretilmelidir.
3. Aynı mikroorganizma duyarlı deney hayvanlarında tipik
hastalık tablosunu oluşturmalıdır.
4. Deneysel olarak enfekte edilen canlıdan yine aynı organizma
izole edilmelidir.
• Bu ilkeler, tıptaki araştırmalara, bir düzen ve açıklık getirebilmiştir. Ancak,
her durumda geçerli değildir, modifiye edilmiştir.
Spesifik bir hastalığa yol açan mikrobiyal etkenin
genetik belirleyicisini (“genetic determinant”) saptamak için
Falkow Postülatları
(“Koch Postülatlarının Moleküler Eşdeğerleri”)
• Falkow, belirli bir bakteriyel bileşenin bir virulans determinantı olarak
işlev gördüğünün gösterilebilmesi için ölçütler tanımlamıştır:
1. Etken türünün (“species”) patojenik üyelerinde bu özellik (bileşen ve
özelliği) bulunmalıdır.
2. İlgili genin inaktivasyonu, azalan virulansla ilişkili olmalıdır.
3. Genin aktivitesinin geri döndürülmesi, patojenin virulansını yeniden ortaya
çıkarmalıdır.
(Örn. Escherichia coli’lerde bulunan pilusların (“pili”) genleri, üroepitelyal
hücrelere adherasyon sağlama işlevi ile, bazı kökenlere üriner traktüs
infeksiyonu yeteneği kazandırmaları nedeniyle, virulans genlerine
örnektir.)
İnfeksiyon zinciri
(Bulaş Döngüsü)
(“Chain of transmission”, “chain of infection”)
Doğa (cansız çevre), hayvan veya insan başka
konak, aynı konak non-steril (floralı) kompartmanı
Vektör,
ara konak
İnfeksiyöz etken
Duyarlı konak
Rezervuar
Vücut dışında
yayılma
(saçılma)
İnfeksiyon Zinciri
İnfeksiyöz
doz
Giriş Kapısı
Tutunma-yerleşme,
çoğalma,
kolonizasyon
Konağın doğal ve
edinsel immun yanıtı
ile korunma
Çıkış Kapısı
Bulaş Biçimi ve Yolu
Doğrudan veya dolaylı,
horizontal veya vertikal,
doğal yolla veya doğal-olmayan yolla
Yüzeyel-lokal infeksiyon veya
sistemik infeksiyon, invazyon
ve vücut içinde yayılma
Taşıyıcılık
Konağın immun yanıtı
ile hasar
İnfeksiyöz Etkenler için Zorunlu Basamaklar (4+4=8 basamak)
1. Duyarlı konak ile karşılaşma
1. konak duyarlılığı
2. bulaş yolu (“transmission route”)
2. Vücut içine giriş (“entry”) ve tutunma (“adherence”, “attachment”)
1. 4 majör tipte giriş stratejisi;
1. antimikrobiyal savunma sağlam iken → a.mikrobiyal tutunmapenetrasyon, b. ısıran artropod, c. deri yarası-hayvan ısırığı
2. antimikrobiyal savunma bozuk iken → d. vücut-içi kompartmanları
arası geçiş
2. giriş yerleri; deri, konjunktiva, respiratuvar (+orofarengeal giriş)
traktüs, GI traktüs, ürogenital traktüs
3. Vücut-içinde yerel veya genel yayılma (“invasion”, “dissemination”,
“spread”)
1. lenf yolu, kan yolu, sinir yolu, BOS yolu, diğer (plevral veya peritoneal
kavitede komşuluk yolu)
4. Çoğalma (“replication”, “reproduction”, “multiplication”)
1. değişik çoğalma hızları
İnfeksiyöz Etkenler için Zorunlu Basamaklar (4+4=8 basamak)
1.
2.
3.
4.
Konak savunmasından kaçınma (“evasion”)
1. doğal non-adaptif savunmadan kaçış (fagositi öldürme veya fagositle ölümden kaçma, silier
aktiviteyle etkileşim, alternatif kompleman yoluyla etkileşim, demir-bağlayan moleküller üretme,
interferonu bloklama)
2. adaptif savunmadan kaçış
1. hızlı giriş-çıkış
2. yavaş giriş-çıkış
1. antijenlerin saklanması (hücre-içi parazitlik, dolaşımdaki lenfositlerin erişemeyeceği
yerde kolonizasyon, konak yapısını taklit, yüzey kaplama)
2. immun modülasyon
3. antijenik varyasyon
4. İmmunsupresyon
Vücutta doku hasarı oluşturma (zorunlu değildir; ancak sıklıkla oluşur) (“cell or tissue destruction or
damage”)
1. doğrudan (enzimlerle hücre sitolizi, ekzotoksin yoluyla, endotoksin yoluyla)
2. dolaylı (doğal immun savunma mekanizmalarıyla, adaptif immun savunma
mekanizmalarıyla→hipersensitivite)
Vücuttan saçılma (çıkış) (“shedding”, “spread”, “exit”)
1. respiratuvar-salivar (+orofarenks), fekal-oral (GI), venereal (ürogenital), vektör (ısıran artropod) ile
temas (deri), vertebralı rezervuar (çıkartıları, sıvıları, dokuları) ile temas, süt ile, kan ile
Çevre ortamında dayanıklılık (“resistance”)
1. görece dayanıklı veya dayanıksız
İnfeksiyon Etkeni Türleri
(Yaşam ağacındaki filogenetik sınıflandırma anlamında değil,
infeksiyona yol açarken kullandığı genel strateji anlamında)
• Dört tip infeksiyon etkeni genel stratejisi ayırt edilebilir;
1. Normal sağlıklı konakların vücut yüzeylerine tutunmak veya penetre
olmak için özgül mekanizmalara sahip olan etkenler (çoğu virusler ve
belirli bakteriler)
2. Normal sağlıklı konaklara, ısıran artropodlar aracılığıyla sokulan etkenler
(örn. malarya, veba, tifüs, sarı humma)
3. Normal sağlıklı konaklara, deri yaraları veya hayvan ısırıkları ile giriş yapan
etkenler (klostridiumlar, kuduz virusu, Pasteurella multocida)
4. Normal sağlıklı bir konağı, yalnızca konağın yüzeyel veya sistemik
savunmaları bozulduğu zaman infekte edebilen etkenler
(yanıklarda, vücuda yabancı cisim sokulmasında -kanüller, kateterler- ,
erkeklerde ki üriner traktüs infeksiyonunda -urolitiyazis, prostat
hipertrofisi-, başlangıçtaki viral hasarın ardından gelişen
bakteriyel pnömoni -post-influenza- , deprese immun yanıt
durumlarında –immunsupresif droglar veya AIDS gibi hastalıklar-)
İnfeksiyöz Etken veya Toksik Ürünleri
(ve neden olduğu immun yanıta bağlı hasar)
•
İnfeksiyöz Etken (Mutlak patojen, oportunistik patojen)
– Tek etken
•
Sellüler
–
–
•
Prokaryot
» Bakteri
Ökaryot
» Mantar
» Parazit
Asellüler
–
–
Virüs
Prion
– Çok etken
•
•
•
•
Ko-infeksiyon
Süper-infeksiyon
Biyofilm infeksiyonları
İnfeksiyöz Etkenin Toksik Ürünleri
– Toksin
•
•
•
•
Ekzotoksinler
Endotoksinler
Enzimler
Konağın İmmun Yanıtına Bağlı Hasar
– Doğrudan hasar
– Dolaylı hasar
İnfeksiyözite (“Infectivity”), İnfeksiyöz doz (“Infectious dose”), Taşıyıcı (“Carrier”)
•
•
•
•
•
İnfeksiyözite; infeksiyon hastalığı etkeninin (mikroorganizmanın, makrorganizmanın),
konağın içinde çoğalma ve invazyon yeteneğini belirten karakteristiğidir.
İnfeksiyöz doz (ID); İnfeksiyon hastalığı etkeninin, test edilen deney hayvanlarında
(veya araştırılmış ise insanda), saptanabilir bir semptom, antikor veya diğer yanıtlara
neden olabilen minimum sayısıdır.
ID50 : İnfeksiyon hastalığı etkeninin, test edilen deney hayvanlarının %50’sinde (veya
araştırılmış ise insanda), saptanabilir bir semptom, antikor veya diğer yanıtlara neden
olabilen minimum sayısıdır.
Letal doz50 (“Lethal dose”); LD50 : İnfeksiyon hastalığı etkeninin, test edilen deney
hayvanlarının %50’sinde (veya araştırılmış ise insanda), ölüme neden olabilen
minimum sayısıdır.
Taşıyıcı; İnfeksiyon hastalığı etkenini, herhangi bir hastalık kanıtı olmaksızın, veya
bazı durumlarda konak immun yanıtı olmaksızın, barındıran bir -konak- bireydir.
–
•
Taşıyıcılık;
• asemptomatik kolonizasyonda,
• asemptomatik hastalık döneminin bir parçası olarak inkübasyon periyodunun latent fazında,
• hastalıktan iyileşmeyi izleyen dönemde kronik biçimlerde olabilir.
Taşıyıcılar;
• infeksiyon etkenlerini çevreye, aralıklı olarak veya sürekli olarak saçabilirler ve bu yayma-saçma
bulaşa neden olabilir. Yayılma-saçılma ve potansiyel bulaş, konağı etkileyen diğer faktörlerle diğer bir etkenle infekte olmak da dahil- artış gösterebilir.
Aderans (“Adherence”), Invazyon (“Invasion”), Toksijenite (“Toxigenicity”)
•
Aderans; konağa tutunmadır.
–
–
–
•
İnvazyon; etkenin konak hücre ve dokularına girebilme yeteneğidir.
–
•
konağa giriş tamamlandığında, çoğu etkenin, konağa tutunma için mekanizmaları vardır.
bakteriyel patojenler için, başarılı aderans, genellikle, infeksiyon, patojenite ve virulans için bir öngerekliliktir.
etkenin dış yüzeyindeki glikokaliks tabakası veya fimbria’lar (“fimbriae”; “attachment pili”) gibi
yapılarla oluşur.
Farklı invazyon yolları vardır.
• Bazı bakteriler, proteolitik enzimlerin açığa çıkması ile yayılabilir. Diğerleri, intrasellüler ortamda
sağkalarak ve böylece konağın kendi hücreleri aracılığıyla diğer dokularındaki hücrelerine
yayılabilir.
• İnvazyon, bazen, etkenin sağkalımını ve yayılımını kolaylaştırmak üzere konak enzimlerinin veya
metabolik yolaklarının dönüştürülmesi ile olur.
Toksijenite ; etkenin, toksin üretme kapasitesidir.
–
–
–
–
–
Toksin (“toxin”); zehirli maddedir. (“poisonous substance”)
Toksinler, infeksiyon hastalığı etkenleri tarafından üretilen zehirli maddelerdir. Yaklaşık, 220 bakteriyel
toksin bilinmektedir. Yaklaşık, %40’ı konak hücrenin plazma membranlarını hasara uğratır.
Toksinler; ekzotoksinler ve endotoksinler olarak iki ayrı kategoride sınıflanır.
Toksisite (“toxicity”), toksinin zehirleyicilik düzeyidir.
Toksemi (“toxemia”), kanda toksinlerin varlığı durumudur.
Patojen mikro/makro- organizma (“Pathogen”),
Patojen olmayan mikro/makro-organizma,
Fırsatçı patojen mikro/makro-organizma
•
•
•
•
Patojen: Duyarlı bir konakta infeksiyon hastalığına yol açabilen herhangi bir mikroveya makro- -organizma veya -parazittir.
Primer patojen (“Primary pathogen”) : Normal sağlıklı konaklarda (örn. normal
savunma mekanizmaları olan konaklarda) infeksiyona yol açabilen etkenlerdir.
– Mutlak patojen (“Strict pathogen”, “Conventional pathogen”) : Normal sağlıklı
konaklarda, infeksiyon hastalığı veya infeksiyon hastalığıyla ilişkili (örn. taşıyıcılık)
bir durum dışında görülmeyen, yani, görüldüğünde/saptağında, kesinlikle
hastalıkla ilişkili olan etkenlerdir. (örn. Salmonella typhi ve Shigella cinsinde yer
alan türler ve Yersinia pestis türü)
– Koşullu patojen (“Conditional pathogen”) : Normal sağlıklı konaklarda
kommensal iken, virulans faktörü genlerini (örn. plasmidlerdeki ve
konjugasyonla, bakteriyofajlardaki ve trandüksiyonla veya patojenisite
adalarındaki ve konjugatif transposonlarla aktarılan virulans genlerini) kazandığı
zaman patojen duruma geçen etkenlerdir. (örn. gastroenterit ile ilişkili Esherichia
coli kökenleri ; ETEC, EPEC, vd.)
Patojen olmayan mikro-/makro-/ organizma: İnsan konağın, duyarlı olmadığı
(doğal olarak dirençli olduğu) veya normal flora bileşeni olan etkenlerdir.
Fırsatçı patojen (“Opportunistic pathogen”) : Normal sağlıklı konakta hastalığa yol
açmayan, yalnızca, savunması bozulmuş olan konaklarda infeksiyon hastalığına
neden olan etkenlerdir. (örn. normal kommensal intestinal flora bileşenleri)
Patojenite (“Pathogenicity”)
Virulans (“Virulence”)
•
Patojenite ; Bir etkenin, hastalığa neden olabilme yeteneğidir.
– Gereklilikler/Basamaklar: Hastalığa yol açabilmek için, bir infeksiyon etkeni tipik olarak
şunları yapabilmelidir;
• konağa girmek (belirli bir giriş kapısından) ,
• konak içinde dokuya adere olabilmek (konak immun savunmasından kaçınabilmek),
• konakta bir çeşit hasara neden olmak.
•
Virulans ; Bir etkenin, patojenlik düzeyidir (şiddeti, ciddiyeti).
•
Literatürde, değişik tanımlar vardır ve bu tanımların birbiriyle karıştırıldığı, birinin
diğeri yerine kullanıldığı görülür.
Bir İnfeksiyon Hastalığının Kavramsal Model Denklemi
ve
İnfeksiyözite, Patojenite, Virulans
Ip = (D x S x T x V)/Hd
Ip ; enfeksiyon hastalığının olma olasılığı
D; konağa transmisyonu yapılan mikroorganizma dozu (sayısı) (infeksiyöz dozun
altında, eşit veya üstünde olabilir)
S; etkenle temas eden konağın bulaş-alıcı yeri sayısı (giriş-yeri sayısı)
T; temasın süresi (tutunma ve çoğalma için yeterlidir veya değildir)
V; etkenin virulansı (burada da patojenite yerine yanlış olarak virulans
kullanılmıştır),
Hd; konağın, enfeksiyonu önlemeye çalışan savunma yanıtlarının birleşik kuvveti
Infectivity = P(Transmission|Exposure)
Pathogenicity = P(Disease|Transmission)
Virulence = P(Complication|Disease)
Contagiousness= P(Transmission/Exposure) (Route, Endurance, etc.)
Colonizability=P(Inhabitance/Transmission) (Attachment, Replication time, Dominance, etc.)
Infectivity=P(Invasion or Infection/Inhabitance) (Dose, Various microbial factors, Various host-factors, etc.)
Pathogenicity = P(Overt Disease/Infection) (Various microbial factors, Various host-factors, etc.)
Virulence = P(Severe or Life-threatening infection or Complication/Disease) (Various microbial factors, Various host
factors, etc.)
Patojenite (“Pathogenicity”)
Virulans (“Virulence”)
Patojenite (“Pathogenicity”)
Virulans (“Virulence”)
Patojenite (“Pathogenicity”)
Virulans (“Virulence”)
Patojenite (“Pathogenicity”)
Virulans (“Virulence”)
Virulans Faktörleri ve Doku Hasarındaki Önemleri
Ekzotoksin ve Endotoksinlerin Doku Hasarındaki Önemleri
Bir etkenin virulansından sorumlu faktörler, onun invazivliğini ve/veya
toksijenitesini etkileyerek , onun patojenite düzeyini de etkiler.
•Adezinler: konak hücre ve dokulara tutunmayı sağlarlar.
•Piluslar : Escherichia coli ve Neisseria gonorrhoeae üretral hücrelere tutunmak
için, Salmonella ve bazı Escherichia coli kökenleri intestinal hücrelere tutunmak
için kullanır.
•Kapsüller: Escherichia coli intestinal hücrelere tutunmak için kullanır.
•Tip III Sekresyon Sistemi : Escherichia coli intestinal hücrelere tutunmak için
kullanır.
•Hemagglutininler: Bazı bakteriler (Salmonella ve Bordetella) ve birçok virus,
çeşitli konak hücrelere tutunmak için kullanır.
•Dikensi çıkıntılar (“Spikes”, “Peplomers”) : Viruslar tarafından hücrelere
tutunmak için kullanılır ve ardından infekte ederler.
Virulans Faktörleri ve Doku Hasarındaki Önemleri
Ekzotoksin ve Endotoksinlerin Doku Hasarındaki Önemleri
Bir etkenin virulansından sorumlu faktörler, onun invazivliğini ve/veya
toksijenitesini etkileyerek , onun patojenite düzeyini de etkiler.
•İnvazinler: dokular veya hücreler içine/içinden girişe ve/veya harekete neden
olurlar.
•Fibrinolizin: Staphylococcus aureus ve Streptococcus pyogenes tarafından
üretilen bir enzimdir. Kan pıhtılarını çözer, böylece, bakteriyel izolasyonu önler ve
yayılmayı sağlar.
•Hyaluronidaz: Staphylococcus aureus ve Streptococcus pyogenes tarafından
üretilen bir enzimdir. Bağ dokuyu sindirir, dokulara kolay yayılmayı sağlar.
•Hemolizinler: Clostridium perfringens ve Staphylococcus aureus gibi
bakterilerce üretilir. Eritrositleri lize eder, anemiye neden olur ve infekte
dokulara oksijenin ulaştırılmasını sınırlar.
•Tip III Sekresyon Sistemi : Salmonella, intestinal hücreleri invaze etmekte
kullanır.
•Hifal uzantılar: Mantarlar, (örn. Aspergillus, Candida –maya; psödohif-, vd.)
dokuların içine doğru büyüyen bu bileşenleri ile invaze olurlar.
Virulans Faktörleri ve Doku Hasarındaki Önemleri
Ekzotoksin ve Endotoksinlerin Doku Hasarındaki Önemleri
Bir etkenin virulansından sorumlu faktörler, onun invazivliğini ve/veya
toksijenitesini etkileyerek , onun patojenite düzeyini de etkiler.
•Evazinler: Patojeni konak savunma faktörlerinden, özellikle fagositozdan korur.
•Kapsüller: Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis , Streptococcus
pneumoniae gibi bakteriler, fagositozdan kaçınmak için kullanır.
•Katalaz: Staphylococcus aureus ve diğer bazı bakteriler tarafından üretilir.
Peroksitleri degrade ederek, fagositlerin içinde sağkalabilmeyi sağlar.
•Koagulaz: Staphylococcus aureus ve Yersinia pestis tarafından üretilir. Kanın
pıhtılaşmasını (koagulasyonunu) sağlar. Böylece, infeksiyon yerinin/bölgesinin
çevresine bir duvar örerek, fagositozdan korur; kara vebada derinin tipik
görünümüne neden olur.
•M proteini: Streptococcus pyogenes tarafından üretilir. Opsonizasyona neden
olabilecek yüzey kompleman aktivasyonunu inhibe eder.
•Lökosidinler: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes ve diğer bazı
bakterilerce üretilir. Membranlarını hasarlayarak fagositleri öldürmekte
kullanılır.
•Anti-fagozomal faktörler: Leishmania gibi protozonların ve Chlamydia, Listeria,
Mycobacterium, Rickettsia ve Salmonella gibi bakterilerin, fagositlerin içinde
sağkalabilmelerini sağlayan çeşitli faktörlerdir.
•İmmun sistem bloklayıcıları: Virusler ve bazı bakteriler, immun sistemin
parazite karşı yanıtını bloke eden moleküller üretebilir (veya konak hücrenin
üretmesini tetikleyebilir).
Virulans Faktörleri ve Doku Hasarındaki Önemleri
Ekzotoksin ve Endotoksinlerin Doku Hasarındaki Önemleri
Bir etkenin virulansından sorumlu faktörler, onun invazivliğini ve/veya
toksijenitesini etkileyerek , onun patojenite düzeyini de etkiler.
•Toksinler: Konağın hücre veya dokularında hasar oluşmasını sağlayan herhangi bir
molekülü içeren genel bir kategoridir.
•Ekzotoksinler: Canlı mikroplar tarafından salgılanan toksik proteinlerdir. Isıya
dayanıksızdır. İyi immunojendirler. Daha çok, Gram-pozitif bakterilerde bulunurlar.
•Botulin: Clostridium botulinum nörotoksinidir. Botulizm denilen hastalığa yol açar.
Flaksid (gevşek) paraliziye yol açar.
•Tetanospazmin: Clostridium tetani nörotoksinidir. Zıt kasların simultane kasılmasına
neden olur ki bu da, tetani ile sonuçlanır; ağrılıdır. Tetanoz hastalığı yaşamı-tehdit
edicidir.
•Enterotoksin: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Vibrio cholerae ve diğer bazı
bakteriler üretir. İntestinal hücrelerin, kandan barsak içine su ve elektrolitleri
pompalamalarına neden olur; diyareye neden olur; dehidratasyon, şok ve bazı
olgularda ölüme neden olabilir.
•Difteri toksini: Corynebacterium diphtheriae üretir. Protein sentezini inhibe ederek,
kalp, böbrek ve SSS hücrelerini hasarlar; difteriye neden olur.
•Gliyotoksin: Candida infeksiyonlarında görülen parlak kırmızı inflamasyona neden
olur.
•Endotoksinler: Gram-negatif bakteriyel hücre duvarının dış membranındaki
lipopolisakkarid (LPS) kısmıdır; zayıf immunojeniktir; genellikle ısıya dayanıklıdır; sıklıkla
gram-negatif bakterilerde bulunur; bakteri disintegre olduğunda salınır/serbest kalır; ateş
ve/veya endotoksin şokuna neden olur; kan dolaşımındaki konsantrasyonuna bağlıdır.
Ekzotoksin ve Endotoksin Arasındaki Farklar
Ekzotoksinler
•
•
•
•
•
•
•
•
Çoğunluğu, (hepsi değil), gram-pozitif bakterilerce üretilir.
Tip II sekresyon sistemince üretilir ve salgılanır
Vücut sıvılarında çözünebilir ve vücutta hızlıca taşınabilir.
Protein yapıdadırlar ve genleri plazmid üzerindedir veya lizojenik
bakteriyofajlar tarafından kodlanırlar.
Bilinen en letal toksinleri içerir. Örneğin, 1 mg botulinum toksini, 1 milyon
deney hayvanını öldürebilir.
Hastalığa spesifiktirler ve sıklıkla hastalığın nedenidirler.
Konak, anti-toksin (antikorlar) üretebilir ve toksinin etkisine karşı
bağışıklık sağlar.
Isı, formaldehid, iyot ve diğer maddelerle ile inaktive olabilir ve böylece
toksoid oluştururlar ki bu da, vücuda injekte edildiğinde hastalığa yol
açamaz, ancak, immun sistemi, koruyucu anti-toksin antikorları üretmesi
için uyarabilir. (aşılama=vaksinizasyon)
Ekzotoksin ve Endotoksin Arasındaki Farklar
Ekzotoksinler
• Çoğunun A (toksik etkili)/B (bağlanma) yapısı vardır:
Ekzotoksin ve Endotoksin Arasındaki Farklar
Endotoksinler
• Çoğu gram-negatif bakterinin dış membranının parçasıdır.
• LPS’nin lipid A parçasıdır.
• Gram-negatif bakteriler ölünce ve LPS serbestleşince etkilerini gösterirler.
• Hepsi, aynı “sign” ve semptomların sergilenmesine neden olurlar, örn.
hastalığa spesifik değildirler.
• Ateş (pirojenik yanıt), güçsüzlük, yaygın ağrı ve kırıklık, bazen şok.
• Endotoksinlere karşı oluşan antikorlar, konağı, endotoksinin etkisinden
korumaz.
• Yalnızca büyük dozları letaldir.
Ekzotoksin ve Endotoksin Arasındaki Farklar
Endotoksinler
Ekzotoksin ve Endotoksin Arasındaki Farklar