Konjenital nefrotik sendrom / Uzm. Dr. Bağdegül Aksu

Pediatric Nephrol (2009)
Dr. Bağdagül Aksu
• Konjenital nefrotik sendrom (KNS),
doğumdan sonraki 3 ay içinde başlayan
ağır proteinüri olarak tanımlanır.
• İlk 1 yıl boyunca (4-12 ay) görünen
infantil, daha sonra görünen ise çocukluk
çağı Nefrotik Sendrom (NS) olarak
tanımlanır.
• Klinik tanıya yardımcı olmak için bu
tanımlama yıllardır kullanılmaktadır.
• Ancak son bulgular göstermektedir ki NS,
çeşitli yaşlarda görülebilen özel bir gen
defektinden kaynaklanmaktadır, bu da
bizim klasik sınıflamayı sorgulamamızı
gerektirmektedir.
KNS etyoloji-1
• Primer
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Nefrin gen mutasyonu [NPHS1, Fin tipi KNS ( KNF) ]
Podosin gen mutasyonu (NPHS2)
WT1 gen mutasyonu (Denny Drash, izole KNS)
Lamb2 gen mutasyonu (Pierson sendromu, izole KNS )
PLCE1 gen mutasyonu
LMX1B mutasyonu (nail-patella sendromu)
LamB3 gen mutasyonu (Herlitz junctional epidermolizis bülloza)
Mitokondriyal myopati
Beyin ve diğer malformasyonlarla birlikte veya değil (henüz
tanımlanmamış gen defekti)
KNS etyoloji-2
• Sekonder
•
•
•
•
•
•
Konjenital sifiliz
Toksoplazma, sıtma
Cmv, rubella, hepatit B, HIV
Maternal SLE
Neonatal nötral endopeptidazlara karşı
otoantikor
Maternal steroid-klorfeniramin kullanımı
Glomerüler filtrasyon bariyeri-1
• KNS’nin ana özelliği plazma proteinlerinin idrara
•
kaçışıdır. Çoğu durumda bu, glomerül kapiller
duvarında bulunan böbrek filtrasyon bariyerinin
yapısal ve düzenleyici proteinlerin gen kodu
mutasyonundan kaynaklanır.
Bu filtre, 3 katmandan oluşur: Endotel, glomerül
bazal membranı (GBM) ve epitel hücre (podosit)
ve podosit hücreleri arasındaki Slit Diyafram (SD)
Glomerüler filtrasyon bariyeri-2
• Bariyer, molekül büyüklüğüne (size) ve elektriksel yüke
•
•
•
bağlı seçici bir elektir ve normalde içinden sadece su ve
küçük plazma proteinleri geçer.
Albumin ve büyük molekül ağırlıklı plazma proteinlerinin
geçişi GBM özellikle de SD tarafından kısıtlanır, böylece
Bowman boşluğuna ulaşan ultrafiltratın protein içeriği
çok azdır.
GBM’nın glomerüler seçicilikteki rolü son günlerde
tartışılıyor, ama proteinürinin ya SD ya da GBM’daki
primer bir defektten kaynaklanabiliceği biliniyor.
GBM’nin yapısı Tip 4 kollajen, laminin, nidojen ve negatif
yüklü proteoglikanlardan kurulu çok iyi bilinen bir protein
ağdan oluşur.
Glomerüler filtrasyon bariyeri-3
• SD’nin kesin moleküler yapısı hala çözülememiştir.
• Nefrin, Nef1, Nef2, FAT1, FAT2 ve SD’nin muhtemel
•
•
temel formu dendrin gibi podosit proteinleri
tanımlanmıştır.
Bu proteinler, ekstrasellüler olarak birbirleriyle ve
podositin sitozolik bölümüne yerleşmiş podosin gibi,
CD2AP, ZO-1, CASK ve MAGI-1, uyarlayıcı, ara
proteinlerle karşılıklı olarak etkileşirler.
Bunlar, SD ile podositin ayaksı çıkıntılarının aktin
sitoiskleleti arasında bağlantı kurarlar ve Slit diyafram
bölgesinden podosite sinyal iletiminde rol alırlar.
Glomerüler filtrasyon bariyeri-4
• Aktin ağı ve α -aktinin-4 gibi etkileşen
proteinler, podositin karmaşık yapısını
korumasında kritiktir.
• İlginç biçimde bu moleküler organizasyon,
KNS’de ve podosit ayaksı çıkıntıların
silinmesinde önde giden diğer proteinürik
hastalıklarda bozulur.
KNS’nin tipleri
Nefrin gen (NPHS1) mutasyonu-1:
• NPHS1 genindeki mutasyon, KNF veya
KNS’un fin tipi olarak isimlendirilen KNS’a
neden olur. Pratikte her iki terim, aynı
hastalık için kullanılır.
Nefrin gen (NPHS1) mutasyonu-2:
• Finlandiya’da NPHS1’in sıklığı 8000 canlı
•
doğumda birdir ve ve yayınlanan vakaların
yaklaşık yarısı Finlidir.
Şimdiye kadar 100’e yakın mutasyon
tanımlanmıştır. Finlandiya dışında çoğu hastanın
farklı türde bireysel mutasyonları var, 2 kurucu
mutasyon (Fin-major ve Fin-minör) hemen
hemen her vakada tespit edilir.
Nefrin gen (NPHS1) mutasyonu-3:
• NPHS1, nefrini kodlar.
• Nefrin,neredeyse sadece glomerüler
podosit tarafından sentezlenir ve SD’nin
önemli bir bileşenidir.
• Diğer birçok genetik bozukluk ile
karşılaştırıldığında NPHS1, nispeten küçük
fenotipik varyasyon gösterir.
Nefrin gen (NPHS1) mutasyonu-4:
• Bu çocukların çoğu prematüredir ve
doğum tartıları 1500-3500 g arasındadır.
• Plasenta ağırlığı, hemen hemen tüm
olgularda yenidoğan ağırlığının %25’inin
üzerindedir.
• Amniyotik sıvı, mekonyumla boyalı olabilir
ama bebekte genellikle solunum sıkıntısı
olmaz.
Nefrin gen (NPHS1) mutasyonu-5:
• Önemlisi NPHS1 infantlarda ekstrarenal
malformasyonlar yoktur.
• Ancak muskuler hipotoni ve kardiyak
hipertrofi gibi minör fonksiyonel
bozukluklar, nefrotik aşamada yaygın
olarak görülür.
• İlk aylardaki mikroskopik hematüri ve
normal kreatinin değerleri tipiktir.
Nefrin gen (NPHS1) mutasyonu-6:
• Proteinüri anne karnında başlar ve
doğumdan sonra ilk idrar örneğinde
saptanabilir.
• Eğer tedavi edilmezse masif protein kaybı
(>100 g/L) oligüri ve yaygın ödemle
sonuçlanır.
• Hiperlipidemi mevcuttur.
Nefrin gen (NPHS1) mutasyonu-7:
• NPHS1 böbreği büyüktür ve ultrasonda kortikal ekojenite
•
•
•
artmıştır ve kortikomedüller sınır belirsizdir.
Renal histolojide NPHS1’e patognomik bir bulgu yoktur.
Glomerüler mezangiumun genişlemesi ve proksimal ve
distal tubullerin genişlemesi, en karakteristik bulgudur.
İnterstisyel fibrozis ve inflamatuar infiltratlar, özellikle
glomerülün etrafında zamanla artarlar.
Elektron mikroskopunda ayaksı çıkıntıların silindiği ve
SD’nin filamentöz görüntüsünün kaybolduğu görülür.
KNS’nin tipleri
Podosin gen (NPHS2) mutasyonu-1:
Podosit proteini podosini kodlayan NPHS2
geninin mutasyonu, çocukluk NS’nun
(steroid dirençli) sık nedenlerindendir,
KNS’nin gelişmesinde önemlidir.
Podosin gen (NPHS2) mutasyonu-2:
• Yeni bir yayında, 80 Avrupalı ailede NPHS1 mutasyonu
•
vakaların sadece üçte birinden sorumluyken KNS
vakalarının yarısından NPHS2 mutasyonu sorumludur.
NPHS2 mutasyonu, Japonya ve diğer ülkelerden olan
KNS hastalarında görülür.
Bunlar genellikle nonfonksiyone podosit proteiniyle
birlikte şiddetlidir. Podosin, SD içine nefrinin uygun
hedeflenmesi için gerekli podosit adaptör proteini olduğu
için, NPHS2 mutasyonundan kaynaklanan KNS’de nefrin
ekspresyonu da bozulmuş olabilir. KNS’lu hastalarda
NPHS1 ve NPHS2 mutasyonun birlikte olması
bildirilmiştir, ancak bunun klinik önemi net değildir.
Podosin gen (NPHS2) mutasyonu-3:
• NPHS2 mutasyonu olan KNSlu hastaların
klinik belirtilerinin sistematik analizi
yayınlanmadı.
• Yaygın proteinüri ve klinik bulgular, NPHS1
hastalarından daha değişkendir.
• Böbrek histolojisi özgün olmamakla
beraber sıklıkla fokal ve segmental
glomerüler sklerozu gösterir.
Podosin gen (NPHS2) mutasyonu-4:
• Hastalarda birkaç yıl içinde son dönem
böbrek yetersizliği gelişir.
• Podosin sadece böbrek glomerülünde
exprese edilir.
• Ekstrarenal major bir bulgu yoktur.
• NPHS1 ‘deki gibi minör kardiyak
problemler bildirilmiştir.
KNS’nin diğer tipleri
Diğer genetik tipler-1:
• Wilms’ tümör süpresör geni (WT1), böbrek ve
•
genitallerin embriyonik gelişiminde kritik rolü
olan transkriptör faktör WT1’i kodlar. Podositte
bolca exprese edilir ve nefrin expresyonu gibi
hücresel fonksiyonları kontrol eder.
WT1 mutasyonu çocukluk çağında çeşitli
tiplerde gelişimsel sendromlara neden olabilir:
Denys-Drash, Frasier ve WAGR sendromu
Diğer genetik tipler-2:
• WT1 mutasyonu, yaşamın ilk 3 ayında
ortaya çıkan NS’lu izole böbrek hastalığına
neden olabilir. Bunlar KNS vakalarının çok
az bir kısmını oluşturur.
• Hastalarda orta derece proteinüri vardır ve
renal biyopsi sıklıkla glomerüllerde difüz
mezengial sklerozu açığa çıkarır.
Diğer genetik tipler-3:
• Mikrokori gibi bir oküler bozuklukla giden
Pierson sendromu, 2004 yılında
tanımlandı.
• Bu bozukluk, laminin-β2 genindeki
(LAMB2) mutasyonundan kaynaklanır.
• Laminin-β2, GBM’nın bir komponentidir.
Diğer genetik tipler-4:
• Galloway-Mowat sendromu ise MSS anomalisi,
•
•
mikrosefali, MR, beyin anomalileri, hiatus hernisi,
dismorfik görünüm, boy kısalığı, diyafragmatik
defektler gibi ekstrarenal bozukluklar ile
karakterizedir.
OR geçişlidir. Genellikle ilk aylarda görülür (0-34
ay).
Biyopsi, sadece minör değişiklikleri (minimal
change değişiklik hast), FSGS, DMS’u gösterir.
Diğer genetik tipler-5:
GMS’ye ek olarak diğer, nadir görülen NS
durumları: Mitokondriyal sitopati, Nailpatella sendromu, Konjenital glikozilasyon
bozukluğu tip 1, Herlitz junctional
epidermolizis büllosa ve Fosfolipaz C
epsilon gen mutasyonu
Genetik olmayan tipler-1:
• Konjenital sifilizin yenidoğanda nefritik ve
•
•
•
nefrotik sendroma neden olduğu uzun süredir
biliniyor.
Proteinüri ve hematüri vardır, ama ciddi NS sık
değildir.
Böbrek biyopsisi membranöz nefropatiyi gösterir.
Penisilinle antimikrobiyal tedaviyle renal
lezyonlar geriler.
Genetik olmayan tipler-2:
• Toksoplazmosis, Konjenital rubella ve
Hepatit B infeksiyonları da KNS’ a neden
olabilir.
• HİV de böbreği enfekte edebilir, NS’un da
dahil olduğu nefropatiyle ilişkilidir.
Genellikle 1 yaş üstünde görülür, ancak
etkilenmiş infantlar da rapor edilmiştir.
Genetik olmayan tipler-3:
• Neonatal CMV infeksiyonu ile KNS
arasındaki ilişki de rapor edilmiştir.
• CMV enfeksiyonu, sıklıkla yaşamın ilk
haftasında görülür.
Genetik olmayan tipler-4:
İnfeksiyonlara ek olarak KNS’un maternal
SLE ve son zamanlarda podositteki nötral
endopeptidaza karşı neonatal
alloimmünizasyonla ilişkili olduğu
düşünülmektedir
TANI-1:
• KNS’un ağır formlarında jeneralize ödem, idrar proteini
•
•
•
•
>20 g/L ve serum albümini <10g/L olduğunda
yenidoğan döneminde tanınır.
Az miktarda kırmızı kan hücresi ve lökositler, çoğu kez
idrarda tespit edilir.
Serum kreatinini ve üre düzeyleri değişkendir.
NPHS1’de böbrek fonksiyonları ilk aylarda tamamen
normal kalabilir, ama diğer formlarda böbrek
fonksiyonları, hızla bozulabilir.
Kan basıncı değerleri, hipoproteinemiden dolayı düşük
olabilir veya böbrek yetersizliği gelişirse yükselebilir.
TANI-2:
• Yenidoğanlarda, plasentanın ağırlığı doğum ağırlığının
•
•
•
•
%25’inden fazlaysa NPHS1 ile uyumludur, ama KNS’nin
diğer formlarında da görülebilir.
Böbrekler, ultrasonda normal veya normalden büyük
olabilir, renal korteks sıklıkla hiperekojendir.
Böbrekdışı malformasyonlar, etyolojik nedene bağlıdır.
WT1’de genital anomaliler, LAMB2’de göz defektleri,
Mowat-Galloway’de nörolojik bozukluklar olabilir.
Kardiyak değerlendirmede, sıklıkla ventriküler hipertrofi
vardır ama yapısal defektler yoktur.
TANI-3:
• Renal biyopsi, KNS’nin etyolojisini açığa
•
•
çıkaramaz.
Genetik analiz, KNS’un kesin tanısını koymada
seçkin metottur. NPHS1 ve NPHS2 mutasyon
analizi tüm KNS hastalarında garantilidir.
Eğer bu genlerde mutasyon saptanamazsa veya
klinik bulgular WT1 veya LAMB2 mutasyonunu
düşündürüyorsa, bu genlerin analizi araştırma
laboratuarlarında bakılabilir.
TANI-4:
• KNS için bilinen bir risk durumunda ailede
•
prenatal tanı yapılabilir. Mutasyon biliniyorsa
sonuçlar hızla elde edilebilir.
NPHS1’de maternal serum ve amniotik sıvıda
AFP düzeyleri yükselebilir. Amniyotik sıvıda AFP
konsantrasyonu çok yüksek ve ultrasonda fetal
anensefali veya başka bir malformasyon yoksa
tanı büyük olasılıkla NPHS1’dir.
Tedavi-1:
• Çocukluk çağı NS’lu pek çok vakanın aksine
•
KNS’lu hastalarda steroid tedavisi veya diğer
immünsupresif ilaçlar, remisyona sokmaz.
İlk ay boyunca tedavinin amacı, ödemi ve olası
üremiyi kontrol etmek, infeksiyon ve tromboz
gibi komplikasyonları önlemek ve tedavi etmek
ve mümkün olan normal büyüme ve gelişme için
optimal beslenmeyi sağlamaktır.
Tedavi-2:
Albumin infüzyonu:
• Ağır ve ısrarcı proteinüri (10-100 gr/L), yaşamı tehdit
•
•
eden ödem, protein malnutrisyonu, büyümenin azalması
ve sekonder komplikasyonların oluşması durumunda
parenteral Albumin infüzyonu zorunludur.
Bizim pratiğimizde NPHS1 hastalarının tedavisinde santral
venöz kateter kullanılarak %20lik Albümin solusyonuyla
beraber İV bolus furosemid (0,5 mg/kg) verilmektedir.
Yerine koyma tedavisi üçe bölünmüş 2 saatlik infüzyon
(başlangıç dozu 1-5 ml/kg doz başı infüzyon) ve birkaç
hafta sonra gece boyunca bir defa da 6 saatlik
infüzyondur (15-20 ml/kg her akşam). Bu tedavi
hipoproteinemiyi sadece geçici olarak düzeltir.
Tedavi-3:
Medikal tedavi:
• ACE inhibitörleri ve İndometazin tedavisi, NPHS1 ve
•
•
NPHS2 mutasyonu olan hastalarda cevapsızdır, ancak
diğer vakalarda antiproteinürik medikasyon denenmeye
değerdir.
Protein kaybından dolayı, Nefrotik Sendromlu olguların
sıklıkla serum Tiroid bağlayıcı globulin ve tiroksin
düzeyleri düşüktür. TSH, başlangıçta normal olabilir, ama
tipik olarak ilk aylar boyunca artmaya başlar.
Bu yüzden Konjenital nefrotik sendromlu hastalara
tiroksin takviyesi önerilir. Tedavi, 6,25-12,5 mcg/gün
olarak başlanabilir ve doz, TSH düzeylerine göre
ayarlanır.
Tedavi-4:
• Üriner protein kaybı , plazma koagülasyon faktör
•
•
•
düzeylerinde dengesizliğe, bu da hiperkoagülopati ve
artmış tromboz riskine neden olur.
Bundan dolayı aspirin ve dipiridamol tedavisi önerilir.
Finli NPHS1 hastaları, doğumdan sonraki 3-4 haftadan
sonra sodyum warfarinle başarıyla tedavi edilirler.
Cerrahi veya vasküler işlemler öncesinde warfarin kesilir
ve eksikliği geçici olarak düzeltmek için antitrombin 3 (50
IÜ/kg) verilir.
Tedavi-5:
• Üriner gama globulin ve kompleman kaybı ve kateter kullanımı,
•
•
•
•
•
•
nefrotik sendromlu hastaları, bakteryel enfeksiyonlara eğilimi arttırır.
Profilaktik antibiyotik kullanımı önerilmiştir, ancak bizim
deneyimlerimiz bunun yararlı olmadığını ve sadece bakteryel direnci
arttırdığını göstermiştir.
Benzer şekilde profilaktik immünglobulin infüzyon kullanımı,
bakteryel enfeksiyon sıklığını azaltmamıştır.
Semptomlar, sıklıkla belirsizdir ve aynı zamanda meydana gelmiş
fokal enfeksiyon belirtilerini maskeler.
Parenteral antibiyotik tedavisi, kuşkulanıldığında hemen başlanmalı
ve bakterilerin major hastane suşlarını kapsamalıdır.
Bazı merkezlerde antibiyotikle birlikte İV immungobulin kullanılıyor.
Gerçek bir septik enfeksiyonda tedaviye cevap genellikle
mükemmeldir.
Tedavi-6:
Beslenme:
• Ciddi KNS’lu infantlarda, klasik olarak yüksek
•
•
•
enerjili (130 kcal/kg/gün) ve yüksek proteinli (34 g/kg/gün) diyet uygulanır.
İlk önce anne sütü ve formula sütler kullanılır,
protein gerisi kazein bazlı protein ürünlerinden
tamamlanır.
Glukoz polimerleri, enerji açığını kapatmak için
verilir.
Kolza ve ayçiçeği yağı karışımı, lipid düzeylerini
ayarlamak için tercih edilir.
Tedavi-7:
• PTH ‘nun arttığı durumlarda çocuklara ayrıca, alfa•
•
•
kalsidiole çevrilen vitamin D2 (400 IU/gün) verilir.
Multivitamin preparatları, aynı yaştaki sağlıklı çocuklar
için önerilen diyet göz önünde bulundurularak önerilir.
Ek olarak magnezyum (50 mg/gün) ve kalsiyum (5001000 mg/gün) serum düzeylerini normal sınırlarda
tutmak için verilir.
Günlük su alımı, 100-130 mL/kg’dır. Pek çok hasta, enerji
alımını sağlamak için nazogastrik tüpe ihtiyaç duyar.
Tedavi-8:
Nefrektomi:
• Bazı merkezlerde protein kaybını azaltmak için
•
unilateral nefrektomi rutin olarak yapılmaktadır.
Bu işlem, albumin infüzyonu sıklığını azaltabilir
ve böylece renal transplantasyon daha ileri
yaşlara ertelenebilir.
Başka bir tutum ise erkenden bilateral
nefrektomi yapılması ve nefrotik aşama boyunca
karşılaşılan komplikasyonları önleyerek
peritoneal dialize başlamaktır.
Tedavi-9:
• NPHS1’li hastaların tedavisinde bizim pratiğimiz çocuk 7
kg civarında olduğunda bilateral nefrektomi yapmak ve
infantın evde kalmasına izin veren peritoneal diyalize
başlamaktır.
• Çocuk 9 kg’dan fazla olduğunda ve graftın
ekstraperitonel plansmanı uygun olduğunda, renal
transplantasyon uygulanır.
• Üçüncü bir olasılık ise böbrek graftının intraperitoneal
plansmanı ile erkenden, önleyici renal transplantasyon
yapılmasıdır. Bu vakalarda nefrotik olan böbrekler, aynı
operasyonda çıkarılır.
Tedavi-10:
Böbrek transplantasyonu:
• KNS’li pek çok çocuk için kullanılan bir tedavi modelidir.
• KNS’li çocuklar sıklıkla erişkin böbreğin kullanıldığı 1-2
yaşında nakil olurlar, bu durum bazen cerrahi olarak
sıkıntılı olabilir ve daha yaşlı alıcıyla kıyaslandığında
trombotik risk ve üreteral komplikasyonları arttırabilir.
• Postoperatif alıcının bol hidrasyonu (3000cc/m2)
optimum aortik ve renal arter kan akımını sürdürmek ve
graftın hasar görebilmesine neden olacak düşük akım
durumundan sakınmak için gereklidir.
Tedavi-11:
• İmmunsupresif ilaç kullanımı, sinsice ortaya
•
•
çıkan red ataklarını önlemek ve diğer yandan bu
ilaçların pek çok yan etkisinden sakınarak
dengelenmelidir.
Nefrotik sendromun rekürrensi nadirdir, ancak
nakil sonrası antinefrin antikor gelişmiş bazı
NPHS1 çocuklarda oluşabilir.
Siklofosfamid ve plazmaferezle rekürrens
tedavisi, sıklıkla remisyonu sağlar.
Tedavi-12:
• KNS’de böbrek nakli sonuçları, oldukça iyidir.
•
Hastalarda 5 yıllık sürvi, %90’dan fazladır ve
kayıtlı verilerde ve tekli merkezlerde graft
sağkalımı %80’nin üzerindedir.
Kronik allograft nefropatisi yine de bu hastalarda
en büyük problemdir ve bu hastalar genç erişkin
olduklarında ikinci bir nakil kaçınılmazdır.
Sonuç:
• Geçen son birkaç yılda KNS’nin genetik ve moleküler
•
•
yapısı hakkındaki bilgilerimiz oldukça arttı.
Podosit proteinleri glomerüler süzmede ve KNS’li pek çok
olgu için neden oluşturan nefrin, podosin, WT1 ve
laminin β2yi kodlayan gen mutasyonlarında önemli rol
oynarlar.
Yakın gelecekte KNS’li hastalarda daha fazla genetik
defekt bulunacağı bekleniyor. Ayrıca KNS’li hastaların
akıbeti, böbrek nakline ihtiyaç duyan diğer pediatrik
böbrek hastalarınınkine çok benzediği için bu infantların
takibi geliştirilmiştir.
Sorular:
1-KNS’de kardinal bulgular:
a-Masif proteinüri, yüksek serum kreatinini,
düşük serum kolesterolü
b- Masif proteinüri, düşük serüm albumini,
jeneralize ödem
c-Makroskopik hematüri, masif proteinüri,
yüksek kan basıncı
2-Böbrekte proteinüriyi engelleyen en
önemli 2 mekanizma:
a-Glomerüler endotel hücreleri ve bazal
membran
b- Glomerüler endotel ve epitelyum hücreleri
c-Podosit slit diyafram ve glomerüler bazal
membran
3-KNS ile ilişkili en önemli 2 gen:
a-Nefrin (NPHS1) ve Podosin (NPHS2)
b-WT1 ve LAMB2 genleri
c-CD2AP ve NEPH1 genleri
4-Masif proteinürili KNS infantta ….riski
artmıştır:
a-Sık kanama ve hipertansif kriz
b-Trombotik ve septik olay
c-Hipertiroidizm ve Hipermagnezemi
5-KNS’li pek çok vakada efektif tedavi:
a-Prednizon ve diğer immünsupresanlar
b-Kalsiyum blokerleri ve indometazin
c-Renal transplantasyon