AMİNO ASİTLERİN YIKILIMI (2 saat)
advertisement
AMİNO ASİTLERİN YIKILIMI Amino asitlerin hücre içindeki reaksiyonları • Transaminasyon • Deaminasyon • Amino asitlerden metil ve tek karbonlu diğer birimlerin sağlanması • Dekarboksilasyon 2 Transaminasyon, bir amino asidin amino grubunun bir keto aside taşınması olayıdır; reversibldir Lizin, treonin, prolin ve hidroksiprolin gibi bazı α-amino asitler transaminasyon reaksiyonlarına katılmazlar 3 Transaminasyon reaksiyonları, prostetik grubu piridoksal fosfat (PLP) olan transaminazlar (aminotransferazlar) tarafından katalizlenirler Transaminasyon reaksiyonlarının çoğunda reaksiyona giren substrat çiftlerindeki substratlardan biri -ketoglutarattır 4 Deaminasyon, bir amino asidin amino grubunun amonyak halinde ayrılması sonucunda α-ketoaside dönüşmesi olayıdır 5 Deaminasyon olayları, oksidatif ve oksidatif olmayan olarak iki gruba ayrılır Oksidatif deaminasyon, L-amino asit oksidazlar ve D-amino asit oksidazlar tarafından katalizlenir L-amino asit oksidazlar, koenzim olarak FMN kullanır; glisin ile dikarboksilli ve hidroksilli amino asitlere etkili değillerdir. O2 bulunan koşullarda bir molekül H2O katılmasıyla oksidatif deaminasyon gerçekleşir. Ara ürün olarak H2O2 oluşması önemlidir D-amino asit oksidazlar, koenzim olarak FAD kullanır; Dasparajin ile D-glutamin dışındaki D-amino asitlere ve özellikle glisin üzerine etkilidirler 6 Amino asitlerin oksidatif olmayan deaminasyonu, çeşitli enzimler tarafından gerçekleştirilir Histidinin deaminasyonu, histidin-amonyak liyaz (histidaz) ile katalizlenir ve ürokanat oluşur Dehidratazlar, serin ve treonin gibi hidroksilli amino asitlere etkilidirler, piridoksal fosfat kullanırlar Desülfidrazlar, kükürtlü amino asitlere etkilidirler, piridoksal fosfat kullanırlar; amino grubu ile birlikte kükürtü de molekülden ayırırlar 7 Tek karbonlu birimlerin önemli bir taşıyıcısı olan tetrahidrofolat, metilen grubunu (-CH2-) serinden, formimino ( -HC=NH) ve metenil (-HC=) gruplarını histidinden, formil grubunu (-HC=O) glisin ve triptofan amino asitlerinden alır Noradrenalinden adrenalin, fosfatidil etanolaminden fosfatidil kolin oluşması gibi olaylarda gerekli olan metil grubu (-CH3), metioninin ATP ile aktiflenmiş şekli olan Sadenozilmetioninden (SAM) sağlanır 8 Dekarboksilasyon, amino asidin yapısındaki karboksil grubunun CO2 halinde ayrılması olayıdır Amino asitlerin dekarboksilasyonu, koenzimi piridoksal fosfat (PLP) olan amino asit dekarboksilazlar tarafından katalizlenir ve sonuçta hücrelerde önemli etkileri olan biyojen aminler oluşur 9 Amino asitlerin dokulardaki akıbeti • Ketoasitlere dönüşüm • Biyolojik aminlere dönüşüm • Protein olmayan azotlu maddelerin (NPNbileşikleri) sentezinde kullanılma • Protein sentezinde kullanılma • Böbrek yoluyla atılma 10 Amino asitler α-ketoasitlere, transaminasyon ve deaminasyon olayları sonucunda dönüşürler Transaminasyon olayına katılan bir amino asit başka amino asitlerin sentezinde de kullanılmış olur 11 Amino asitler biyojen aminlere, dekarboksilazların etkisiyle karboksil gruplarının uzaklaştırılması sonucunda dönüşürler 12 Amino asitlerden sentezlenen protein olmayan azotlu maddeler (NPNbileşikleri) olarak pürinler, pirimidinler, porfirinler, glutatyon, kreatin, melanin, bazı hormonlar, bazı koenzimler, sfingolipidler, amino şekerler, poliaminler önemlidirler Glisin, glutamin ve aspartat, pürin biyosentezinde kullanılırlar Glutamin ve aspartat, pirimidin biyosentezinde kullanılırlar Glisin, porfirin biyosentezinde kullanılan amino asittir Glutatyon, glutamat, sistein ve glisinden oluşan bir tripeptittir Kreatin, glisin ve arjinin amino asitlerinden oluşur; S-adenozil metionin (SAM) de sentez sırasında metil vericisi olarak önemli rol oynar Nitrik oksit (NO.), nitrik oksit sentaz (NOS) etkisiyle arginin amino asidinden sentezlenir 13 Katekolaminler, tirozin amino asidinden sentez edilirler 14 Amino asitlerin protein sentezinde kullanılması translasyon olarak tanımlanır ki nükleik asitlerin fonksiyonudur 15 Amino asitlerin böbrekler yoluyla atılımı önemsiz derecededir 16 Amino asitlerdeki azotun akıbeti Amino asitlerin en büyük kısmının amino grupları, en sonunda transaminasyon sonucu -ketoglutarata taşınır ve glutamat oluşur 17 Sitozolde oluşan glutamat, sitozolden mitokondriye taşınır 18 Glutamat, mitokondride glutamat dehidrojenaz tarafından katalizlenen oksidatif deaminasyona uğrar ve böylece amonyak serbestleşir Amonyak, hayvansal dokular için oldukça toksiktir Hayvanların çoğunda amonyak, ekstrahepatik dokulardan kana ve oradan da karaciğer ve böbreklere gönderilmeden önce nontoksik bileşik haline dönüştürülür. Beyin dahil birçok dokuda amonyak, glutamin sentetaz etkisiyle glutamat ile kombine olarak glutamin oluşturur Amonyağın kaslardan karaciğere taşınmasında alanin önemli rol oynar 21 Amonyak, karaciğerde üre döngüsüne girer ve üreye dönüştürülür Üre döngüsü, hepatositlerin mitokondrilerinin iç kısmında başlar 23 Üre döngüsünde beş ayrı enzimle katalizlenen beş basamak vardır. Reaksiyon basamaklarının üçü sitoplazmada yer alır 24 Üre döngüsünde altı amino asit görev alır 25 Üre sentezinin hız sınırlayıcı reaksiyonları, karbamoil fosfat sentetaz I, ornitin transkarbamoilaz ve arjinaz tarafından katalizlenen reaksiyonlardır 1: carbamoyl phosphate synthetase-I (CPS-I) 2: ornithine transcarbamoylase (OTC) 3: argininosuccinate synthetase 4: argininosuccinase 5: arginase Karbamoil fosfat sentetaz I, asetil-CoA ve glutamattan sentezlenen N-asetil glutamat tarafından allosterik olarak aktive edilir 27 Üre döngüsü, fumarat vasıtasıyla sitrik asit döngüsüne bağlanır. Sitrik asit döngüsü de aspartat-arjininosüksinat şantı vasıtasıyla üre döngüsüne bağlanır 28 Bir molekül üre sentezi, 4 yüksek enerjili fosfat grubu gerektirmektedir 29 Üredeki iki azotun biri glutamat veya glutaminden, karbamoil fosfat üzerinden; diğeri ise glutamattan, transaminasyonla oksaloasetata aktarılma suretiyle oluşan aspartat üzerinden yapıya girmektedir 30 Ürenin karaciğerde sentezlenmesinin nedeni, üre döngüsünde görevli enzimlerin özellikle arjinazın başlıca karaciğerde bulunmasıdır Böbrek, beyin, meme, testis ve deride de az miktarda arjinaz bulunur 31 Karaciğerde üre sentezinde görevli enzimlerden her birinin eksikliği ile ilişkili metabolik bozukluklar (hiperammone miler) bilinmektedir 32 Amonyak, böbreklerde H+ iyonları ile birlikte atılır. Bu da asit-baz dengesinin sağlanması için önemlidir 33 Amino asitlerin karbon iskeletinin akıbeti Amino asitlerden amino grubu transaminasyon veya deaminasyon olayları sonucunda ayrıldıktan sonra oluşan karbon iskeletten pirüvat, sitrik asit döngüsünün ara maddeleri veya asetil-KoA meydana gelir 34 Pirüvat ve sitrik asit döngüsünün ara maddeleri glikoneogenez yolunda glukoza dönüşebilirler: Karbon iskeleti pirüvat ve sitrik asit döngüsünün ara maddelerini oluşturan amino asitlere glikoplastik veya glikojenik amino asitler adı verilir 35 Asetil-KoA ve asetoasetat üzerinden yağa dönüşebilen amino asitlere ketoplastik veya ketojenik amino asitler denir 36 İzolösin, lizin, fenilalanin, tirozin ve triptofanın yer aldığı bir grup amino asit, glikoketojeniktir (hem glikojenik hem ketojenik) 37 Amino asitlerin karbon iskeletlerinin kaderi, amino asidin yıkıma uğradığı dokunun ve bireyin fizyolojik durumuna göre değişkenlik gösterir Açlıkta, amino asitlerin karbon iskeletlerinden, karaciğerde glukoz, keton cisimleri ve CO2 oluşur. Ketojenik amino asitlerin keton cisimlerine dönüşmeleri, özellikle tedavi edilmemiş diabetes mellitusta belirgindir. Tedavi edilmemiş diabetes mellitusta büyük miktarda keton cismi, karaciğerde yalnız yağ asitlerinden değil aynı zamanda ketojenik amino asitlerden oluşur Toklukta, amino asitlerin karbon iskeletlerinden, karaciğerde glikojen ve trigliserid oluşur 38 Glisin • Pürin halkasının C-4, C-5 ve N-7 atomlarını sağlar • Porfirinlerin ve hem yapısının ön maddesidir • Benzoik asidin hippürik aside dönüştürülmesi gibi bazı toksik maddelerin zehirsizleştirilmesinde görev alır • Safra asitleri ile konjugasyon ürünleri verir • Glutatyonun yapısına katılır • Kreatin ve kreatin fosfat oluşumuna katılır • Serin üzerinden çeşitli ürünlere dönüşür • Karaciğer ve böbrekte bulunan glisin oksidaz etkisiyle oksidatif olarak glioksalata deamine olabilir 39 Glisin metabolizması bozuklukları: 1) Non-ketotik hiperglisinemi: Glisin yıkımını sağlayan enzim kompleksindeki bir hataya bağlı olarak görülür. Beyin omurilik sıvısı (BOS) ve vücut sıvılarında glisin birikir. Zeka geriliği ve nöbetlerle karakterize hastalık ortaya çıkar 2) Ketotik hiperglisinemi: Nedeni kesin belli değil 3) Tip 1 primer hiperoksalüri: Aşırı miktarda oksalat idrarla atılmaktadır. Böbrek taşı oluşur 4) Glisinüri: Glisinin renal atılımı anormal artmaktadır 40 Alanin •Alanin, amonyağın kaslardan karaciğere taşınmasında önemlidir Özellikle çalışan kaslardan kana verilen alanin, karaciğer tarafından alınır ve karaciğerde transaminasyonla pirüvata dönüştürülür Karaciğerde oluşan pirüvat, ya glukoneojenezde kullanılır ya da oksidatif dekarboksilasyonla asetil-CoA’ya dönüştükten sonra sitrat döngüsünde daha ileri yıkılır 41 Dallı zincirli amino asitler (valin, lösin, izolösin) Dallı zincirli amino asitler, özellikle kaslar, yağ dokusu, böbrek ve beyin dokusunda yakıt olarak okside olurlar Önce transaminasyon olur ve -keto asit oluşur. -keto asidin oksidatif dekarboksilasyonu sonucu açil-CoA türevleri meydana gelir. Bundan sonra yağ asitlerinin oksidasyonundaki gibi hidrojen kaybetme (oksidasyon) ve oluşan çift bağa su girişi (hidrasyon) olur Lösinin yıkılmasıyla serbest asetoasetat ve asetil-KoA oluşur. İzolösinin yıkılmasıyla propiyonil-KoA ile birlikte asetil-KoA oluşur. Valinin yıkılmasıyla propiyonil-KoA ve propiyonil-CoA’dan da süksinil-KoA oluşur 42 Dallı zincirli amino asitlerin metabolizma bozuklukları: Akça ağaç şurubu idrar hastalığı: Otozomal resessif olarak taşınan dallı zincir α-ketoasit dekarboksilaz eksikliğine bağlı olarak α-ketoasitler ile onlara uyan hidroksiasitler ve diğer yan ürünler idrarla atılmaktadır. Erken dönemde önemli kusmalar ve nöbetler ortaya çıkar, ketoasidoz görülür 43 Serin • Fosfolipidlerin sentezine katılır. Palmitoil-CoA ile birlikte sfingozin sentezini başlatır. Sfingozin de sinir sisteminde önemli olan sfingomiyelinleri oluşturur • Sistein sentezine katılır • Tek karbonlu birimlerin vericisi olarak önemlidir • Enerji oluşumunda kullanılacağı zaman sitozolik serin dehidrataz etkisiyle pirüvata dönüştürülür. Mitokondride ise 3-hidroksipirüvat ve D-gliserat yoluyla 3-fosfogliserata dönüştürülür 44 Treonin • Memelilerde üç yolla yıkılır: – Serin-treonin dehidrataz etkisiyle αketobütirata dönüşür. α-ketobütirat da oksidatif dekarboksilasyonla propiyonil CoA’ya dönüşür – Treonin aldolaz etkisiyle glisin ve asetaldehite ayrılır – Dehidrojenasyon ve dekarboksilasyon ile aminoaseton üzerinden pirüvata dönüşür 45 Sistein • Özellikle keratinde sistin şeklinde fazla miktarda bulunur • Proteinlerde sistinin yapısındaki disülfid köprüleri, proteinlerin yapısını stabilize eder • Glutatyonun yapısına katılır • Oksidatif dekarboksilasyon ile koenzimA’nın prekürsörü olan tiyoetanolamini oluşturur • Primer safra asitlerinin konjugatlarını oluşturan taurine dönüşebilir • Değişik yollardan pirüvik aside dönüşür 46 Sisteinin sistein sülfinik asit üzerinden pirüvata dönüşmesi sırasında oluşan sülfit (SO32), karaciğer ve böbrekte bulunan enzimler etkisiyle sülfat (SO42) haline oksitlenir Sülfat, ya serbest iyon halinde idrarla atılır veya ATP ile aktiflenerek 3-fosfoadenozin-5-fosfosülfat (PAPS) oluşturur 47 PAPS, fenol, metilfenol (krezol), indoksil gibi zehirli maddeleri zehirsizleştirmek veya bazı yapı maddelerini sülfatlamak için kullanılır 48 Metiyonin • Metiyonin, organizmada en önemli metil grubu vericisidir. Bunun için önce aktif şekli olan S-adenozilmetiyonin (SAM)’e dönüşür • S-adenozil metiyonin (SAM), dekarboksile olduktan sonra spermidin ve spermin poliaminlerinin sentezinde görev alır • S-adenozil metiyonin (SAM) üzerinden metil grubunu diğer bileşiklere transfer ederken homosistein oluşur. Homosistein, N5metiltetrahidrofolat (N5-metil-FH4) veya kolinin oksidasyonu sonucu oluşan betain (trimetilglisin) gibi bileşiklerden metil grubu alarak yeniden metiyonine dönüşebilmektedir. B12 vitamininin koenzim şekli bu dönüşümde görev alır • Sistein oluşumunda sülfhidril grubu sağlayıcısıdır. Metiyoninden sistein oluşması sırasında -ketobutirat oluşur; -ketobutirat da propiyonil-CoA ve metilmalonil-CoA üzerinden süksinil-CoA’ya dönüşür 49 Kükürtlü amino asitlerle ilgili kalıtsal hastalıklar: Sistatiyonin -sentaz eksikliği: hipermetiyoninemi, hiperhomosistinemi ve homosistinüri ile karakterizedir. Otozomal resessif geçer. İskelet anomalileri, zeka geriliği, ektopik lens, yanak kızarıklığı, arteriovenöz tromboembolilere duyarlılık bulunur Sistatiyonin γ-liyaz (sistatiyonaz) eksikliği: Sistatiyonüri ile karakterizedir. Otozomal resessif geçer Karaciğer ve böbrek sülfit oksidaz eksikliği: İdrarda büyük miktarda tiyosülfat ve sülfit bulunmasıyla karakterizedir. Doğum sonrasında ciddi nörolojik belirtilerle belli olur ve ölümle sonuçlanır Sistinüri: Sistin ve bazik amino asitler olan lizin, arjinin ve ornitinin renal ve gastrointestinal taşınma bozukluğuna bağlı olarak ortaya çıkar Sistinozis: Sistinin lizozomlardan ATP-bağımlı taşınmasındaki kusur nedeniyle ortaya çıkar; ender fakat çok ciddi bir durumdur 50 Aspartik asit • Aspartik asit, doku proteinlerinin yapısına katılır ve transaminasyon ile diğer amino asitlerin oluşumunda rol alır • Üre ve pürin sentezlerinde amino grubu vericisi olarak kullanılır • Sitozolde karbamoilaspartat oluşturarak pirimidin halkasının sentezini başlatır • Transaminasyon sonucu veya oksidatif deaminasyon sonucu oksaloasetata dönüşerek yıkılır 51 Asparajin • Aspartik asidin amino grubuna komşu olmayan karboksil grubunun amidleşmesiyle oluşur. • Proteinlerin yapısına katılır • Önce aspartata daha sonra oksaloasetata dönüşerek katabolize olur 52 Glutamik asit • Doku proteinlerinin yapısına katılır. • Doğrudan doğruya veya dolaylı olarak bütün endojen amino asitlerin ön maddesidir • Amino grubuna komşu olan karboksil grubunun dekarboksilasyonu ile inhibitör nöronlar için transmitter olan -aminobutirik asit (GABA) oluşur • Glutatyon (-glutamil-sisteinil-glisin)’in yapısına katılır • Folik asit (pteroilglutamik asit)’in yapısına katılır • Transaminasyon sonucu veya oksidatif deaminasyon sonucu -ketoglutarata dönüşerek yıkılır. Karaciğer, kalp, kas, böbrek mitokondrilerinde yüksek konsantrasyonda bulunan glutamat dehidrojenaz enziminin rolü, ADP/ATP oranının yüksek olduğu enerji gerektiren durumlarda sitrik asit döngüsüne αketoglutarat ve oksidatif fosforilasyon için NADH sağlamaktır 53 Glutamin • Glutamik asidin -karboksil grubuna ATP’den sağlanan enerji ile NH3 bağlanması sonucunda oluşur. Toksik olan serbest amonyak, toksik olmayan glutamine çevrilerek kanda taşınmaktadır • Pürin ve pirimidinler, glukozamin, NAD, glutamat ve üre oluşumu gibi önemli bileşiklerin biyosentezine yan zincirindeki amini vererek katılır • İnce bağırsağın mukoza hücreleri için en önemli yakıt maddesidir 54 Arginin • Arginin, özellikle protaminlerde bol miktarda bulunur. Sperm nükleoproteini arginince çok zengindir • Üre biyosentezinde rolü vardır. Döngüde oluşur ve arginaz adlı enzimin katalitik etkisiyle ornitin ve üreye parçalanır. Ornitin, glutamat γ-semialdehit üzerinden glutamata çevrilebilir ya da putressin, spermidin, ve spermin adlı poliaminleri oluşturabilir • Kreatin sentezine katılır • L-arginin ve oksijenden, oldukça karmaşık bir tepkime sonucu önemli bir serbest radikal olan nitrik oksit (NO) ve sitrülin sentezlenmektedir 55 Lizin • Özellikle hayvansal kaynaklı proteinlerde bulunur. Kollajen molekülünde hidroksilizin önemlidir • N-metillizin, kasılma proteini miyozinde bulunur • Trimetillizin, iç mitokondrial membranda uzun zincirli yağ asitlerinin taşıyıcısı olan karnitinin öncül maddesidir • Elastindeki desmozin, dört lizil kalıntısından oluşmaktadır • Memelilerde birkaç yolla katabolize olur ve asetil CoA’ya dönüşür • Ölümden sonra dekarboksilasyon sonucu kadaverin oluşturur 56 Lizin metabolizma kusurları: 1) Hiperlizinemi: Nadir bir genetik hastalıktır. Zeka ve fiziksel gelişme bozuklukları görülür. Yüksek lizin düzeyi, arjinazı inhibe eder ve plazma arjinin konsantrasyonu da artar 2) Sakkaropinüri (hiperammonemisiz inatçı hiperlizinemi): Sakkaropini katabolize eden enzim eksikliği sonucu idrarla fazla miktarda sakkaropin ve lizin atılır. Zeka geriliği de bulunur 57 Histidin • Birçok proteinde %1-2 oranında ve hemoglobinde %10 oranında bulunur • -alanin ile kaslarda bulunan karnozin (-alanilhistidin) ve anserin (alanil-metilhistidin) dipeptitlerini oluşturur • Eritrosit, beyin ve karaciğerde bulunan ergotionin, histidinin –SH türevidir • Memeli dokularında histidin dekarboksilaz etkisiyle dekarboksile olur ve histamin oluşturur. Histamin, bağırsaklar ve bronşların düz kaslarındaki H1 reseptörlerine bağlanarak kasılmaya ve midede H2 reseptörlerine bağlanarak mide salgısının artmasına yol açar, beyinde bazı sinirlerin nörotransmitteri olarak görev yapar, aşırı salıverilmesi allerjik olaylarda uyarıcı etki yapmaktadır • Bir dizi reaksiyondan sonra formiminoglutamik asit (FİGLU) ve glutamat üzerinden -ketoglutarata dönüşür 58 Histidin metabolizması bozuklukları: 1) Histidinemi: Histidaz eksikliğine bağlı kalıtsal bir hastalıktır. Plazmada ve idrarda histidin miktarı artar. Histidinin transaminasyonuyla oluşan imidazolpirüvik asit ve imidazolasetik asit gibi metabolitleri idrarla atılır. En önemli belirtisi çocuklukta görülen konuşma kusurlarıdır 2) FİGLU atılımı: Folat eksikliğinde ve glutamatformimino transferaz eksikliğinde idrarla FİGLU (N5formiminoglutamat) atılımı artar. B12 vitamini eksikliğinde de folat, N5-metiltetrahidrofolat şeklinde kalıp FH4 şekline dönüşemez ve sonuçta FİGLU atılımı artar 59 Prolin • Organizmada glutamattan glutamat γ-semialdehit üzerinden sentezlenir. proteinlerin yapısına katılır, en çok prolaminlerin yapısında bulunur • Kollajenin yapısına katıldıktan sonra prolil hidroksilaz tarafından hidroksilasyona uğratılır ve 4-hidroksiprolin oluşur. Prolin ve hidroksiprolin, kollajen yapısında yer alan en önemli amino asitlerdir • Bir dizi reaksiyondan sonra glutamat üzerinden ketoglutarata dönüşür. Hidroksiprolin de proline benzer şekilde katabolize olur 60 Prolin ve hidroksiprolin metabolizma bozuklukları: 1) Hiperprolinemi: Kan ve idrarda prolin düzeyleri artmaktadır. Tip I hiperprolinemide prolin oksidaz, tip II hiperprolinemide ise Δ‘-prolin-5-karboksilat dehidrojenaz enzimleri eksiktir. Tip I hiperprolinemide böbrek hasarı görülür ve her iki tipte zeka geriliği bulunur 2) Hidroksiprolinemi: Hidroksiprolin oksidaz eksikliğine bağlı olarak ortaya çıkar. Prolin, hidroksiprolin ile birlikte glisinin renal reabsorpsiyonları bozulur. Zeka geriliği ve hematüri başlıca klinik belirtilerdir 61 Fenilalanin ve tirozin • Doku proteinlerinin yapısına katılırlar • Fenilalanin özellikle karaciğerde, fenilalanin hidroksilazın katalitik etkisiyle fenil halkasına hidroksil grubu eklenmesiyle irreversibl olarak tirozine dönüşür • Fenilalanin katabolizmasında daha az kullanılan transaminasyon yolu ile fenilpirüvat ve sonra fenillaktat veya fenilasetat oluşur. Fenilasetat da insanda glutamin ile birleşerek idrarla atılan fenilasetilglutamini oluşturmaktadır • Tirozinin 3,4-dihidroksifenilalanine (DOPA) hidroksilasyonu ile başlatılan bir dizi tepkime sonunda nöral ve adrenal hücrelerde katekolaminler; melanositlerde ise deri, saç ve gözün kahverengi-siyah pigmenti melanin sentez edilmektedir • Tirozin, az kullanılan bir yol ile kan basıncını arttırıcı etkisi olan tiramine dekarboksile olmaktadır • Tirozin, tiroglobulindeki tirozin kalıntılarının iyodinasyonu ile sentez edilen tiroid hormonlarının öncülü olarak görev yapmaktadır • Tirozinin karaciğerde gerçekleşen en çok kullanılan katabolizma yolunda, homogentisik asit üzerinden fumarik asit ve asetoasetik asit oluşur 62 Fenilalanin ve tirozin metabolizması bozuklukları: Fenilketonüri (PKU): Genellikle fenilalanin hidroksilaz eksikliğine bağlı olmakla birlikte daha nadir olarak tetrahidrobiopterin kofaktörünün veya bunun indirgenöiş durumda kalmasını sağlayan dihidrobiopterin redüktaz eksikliklerine bağlı olarak ortaya çıkmaktadır Geçici neonatal hiperfenilalaninemi: Fenilalanin hidroksilaz enzim sisteminin karaciğer olgunlaşmasının gecikmesine bağlı olarak ortaya çıkar Tirozinemiler: Karaciğer sitozolik tirozin aminotransferaz (tirozin transaminaz) eksikliğine bağlı olarak otozomal resessif kalıtımlı, göz ve deri lezyonları ve zeka geriliği ile karakterize tip II tirozinemi ortaya çıkar. Tip I hepatorenal tirozineminin fumarilasetoasetat hidroksilaz eksikliğine bağlı olduğu sanılmaktadır. Geçici bir durum olan neonatal tirozineminin, p-hidroksifenilpirüvat oksidaz eksikliği sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir. Alkaptonüri: Homogentizik asit oksidaz eksikliğine bağlı olarak ortaya çıkar. İlk defa tanımlanan doğuştan metabolizma bozukluğudur Albinizm: Melanin sentezindeki kalıtımsal hatalara bağlı olarak ortaya çıkar. Yaygın, deriye veya göze lokalize olabilir 63 Triptofan • Doku proteinlerinin yapısına katılır • 5-hidroksitriptamin (serotonin)’in ön maddesidir Serotonin, gastrointestinal kanalın argantofil hücrelerinde, karaciğerde, böbrekte, beyinde, dalakta ve akciğerde sentez edilir. Serotonin sentezi, karsinoid tümörlerde büyük ölçüde artar • Memeli böbreği ve karaciğerinde triptamine dekarboksile olabilir • Koli basillerinin triptofanaz enzimi etkisiyle oksidatif deaminasyona uğratılarak indolpirüvata dönüştürülür • Kinürenin üzerinden yıkılarak formik asit, alanin, ksantürenik asit, nikotinik asit, -ketoadipik asit, glutarilCoA, asetil-CoA gibi bir dizi ara ürünler ve yan ürünler oluşturur 64 Triptofan metabolizması bozukluğu: Hartnup hastalığı: Triptofan ve diğer nötral amino asitlerin renal tübüler ve intestinal taşınmalarındaki kusurlar sonucu ortaya çıkar. Otozomal resessif kalıtılır. Hastalığın laboratuvar bulguları arasında genel bir nötral amino asidüri, emilemeyen triptofandan bakteriyel etki ile oluşan indoller ve serotonin atılımında artış bulunmaktadır. Pellegra tipi deri döküntüleri, nörolojik belirtiler, serebellar ataksi, psikolojik bozuklukların yanı sıra zeka geriliği de görülür 65
