Plazma proteinleri ve kas biyokimyası

advertisement
Plazma proteinleri ve kas
biyokimyası
Uzm. Dr. Okhan Akın
KANIN ANA İŞLEVLERİ
Solunum: Oksijenin akciğerden dokulara, CO2’in dokulardan akciğere
taşınması
Beslenme: Emilen besin maddelerinin taşınması
Atım: Metabolik atıkların atım için böbrek, akciğer, deri ve
barsaklara taşınması
Vücutta normal asit baz dengesinin korunması
Hücre içi ve dışı arasındaki su dengesinin sağlanması
Vücut ısısı dağıtımı ile vücut sıcaklığının düzenlenmesi
Akyuvarlar
savunma
ve
dolaşımdaki
antikorlarla
enfeksiyonlara
Hormonların taşınması ve metabolizmalarının düzenlenmesi
Metabolitlerin taşınması
Pıhtılaşma
karşı
• Oksijen taşınması ve hücre aracılı bağışıklık
savunması kanın hücresel komponentinin
görevleridir. Diğer görevler plazma proteinleri
tarafından gerçekleştirilir.
• Plazma:
–
–
–
–
–
–
su,
elektrolitler
Metabolitler
besin maddeleri
Proteinler
hormonlardan oluşur.
Plazma proteinlerinin genel
özellikleri:
• Plazma proteinlerinin çoğu karaciğerde sentezlenir:
-globulinler plazma hücrelerinde üretilir. Bazı plazma
proteinleri endotel hücreleri ve diğer hücrelerde
sentezlenebilir. Geri kalanı karaciğer kaynaklıdır.
• Plazma proteinlerinin genellikle granüler endoplazmik
retikulum üzerindeki ribozomlarda pre-protein
olarak, sinyal peptid içerir halde sentezlenir (GER 
golgi aygıtı salgı vezikülleri).
• Plazma proteinlerinin hemen tümü glikoproteindir:
Bu proteinler N- veya O-bağlı oligosakkaridleri veya
her ikisinide içerir. Albumin ise glikoprotein değildir.
• Bir çok plazma proteini polimorfizm
gösterir: Polimorfizm gösteren bazı
plazma proteinleri içinde 1-antitripsin,
haptoglobulin, transferrin, serüloplazmin
ve immümglobulinler bulunmaktadır.
• Her plazma protein in özgün bir yarı
ömrü vardır: Albuminin yarı ömrü
yaklaşık 20, haptoglobulinin 5 gündür.
• Bazı plazma proteinlerinin düzeyi akut
yangısal yanıtta veya bazı tipte doku
zedelenmelerinde artar veya azalır:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Pozitif Akut faz
reaktanları:
CRP
1 antitripsin
Haptoglobulin
1 asitglikoprotein
Fibrinojen
Seruloplazmin
C3, C4
IgG, IgM, IgA
2-mikroglobulin
•
•
•
•
Negatif akut faz
reaktanları:
Transferrin
Albumin
Prealbumin
Retinol bağlayıcı
protein
Antikimotripsin
Antiproteazlar
1-antitripsin
2-makroglobulin
Antitrombin
Kan pıhtılaşması
Enzimler
Çeşitli pıhtılaşma faktörleri, fibrinojen
Pıhtılaşma enzimleri, kolinesteraz
Hücre ve dokudan sızan aminotransferaz
gibi enzimler
Hormonlar
Eritropoetin [1]
Bağışıklık savunması
İmmünglobulinler, kompleman proteinleri,
2-mikroglobulin
Yangısal yanıta
katılım
Onkofetal
Akut faz proteinleri
1-fetoprotein
[1] Dolaşımda diğer çeşitli protein hormonlar varsa da bunlar genellikle plazma proteini
olarak adlandırılmaz. Ayrıca plazma da ferritinde çok düşük düzeylerde yer aldığı için
plazma proteini olarak adlandırılamaz.
Albumin: Bilirubin, serbest yağ asitleri, Ca, Cu,
Zn, steroidler, hormonlar, ilaçlar
Serüloplazmin: Cu içerir fakat Cu’ın fizyolojik
taşınmasında albumin daha önemlidir
Transkortin: Kortikosteroid
Taşıma ve
bağlama
proteinleri
Haptoglobulin: Serbest hemoglobin
Lipoproteinler
Hemopeksin : Serbest hem
Retiol bağlayıcı protein
Transferin
Transtiretin (prealbumin): T4
• Serum protein elektroforezi (EF):
• EF, serum proteinlerini alkali ortamda
yüklerine ve molekül büyüklüklerine göre
ayırmada kullanılan bir yöntemdir.
• EF’de prealbumin, albumin, 1, 2,  ve 
olmak üzere 6 band elde edilir.
• Prealbumin bandı en fazla elektroforetik
mobilite gösteren ve anoda en hızlı
ilerleyen banttır.
SPE
bölgesi
Prealbumin
Protein
Fonksiyonu
Akut
faz
reaktanı
Prealbumin
Transport
proteini T3, T4
(-)
Retinol
Transport
bağlayıcı
proteini
protein
Vitamin A
(RBP)
(retinol)
(-)
Klinik
özellikleri
Nutrisyonel
durumu ve KC
disfonksiyonu
nu gösterir.
Malnutrisyon,
inflamasyon
ve KC
sirozunda .
Hodgkin ve
kronik renal
hastalıklarda

Albumin
Albumin
Transpor
t
proteini,
onkotik
basıncın
sürdürül
mesi,
aminoasid
lerin
endojen
kaynağı
(-)
Nutrisyonel
durumu ve KC
disfonksiyonunu
gösterir.
Glomerüler ve
kan beyin
bariyeri
bütünlüğünün
duyarlı
göstergesidir.
Malnutrisyon,
NS, inflamasyon,
KC sirozunda ve
diğer nonspesifik
hastalıklarda
azalır.
1
antitripsin
Antiproteaz
1 asit
APR
glikoprotein
1
1
lipoprotein
(HDL)
1
fetoprotein
Trans-port
proteini
(Lipitler için)
Temel fetal
protein
(+)
1 bantının %90’nını
oluşturur. Kongenital
eksikliğinde erken
dönemde amfizem ve
sirozla sonuçlanan infantil
hepatit oluşur.
(+)
Enflamasyon ,Ca ve ağır
travmalarda 
-
-
Artmış fetal düzeyleri
nöral tüp defektini
gösterir, yetişkinde artmış
düzeyleri hepatocellüler
tümörleri gösterebilir.
Haptoglobulin
2
2 makroglobulin
Serüloplazmin
Serbest
Hb’ni
bağlar ve
transport
eder.
-
Bakır
metabolizm
asında yer
alır
(+)
İV hemolizde
azalır, akut
inflamasyonda
artar (APR)
-
Nefrotik
sendromda
dramatik
olarak ,
pankreatit ve
prostat Ca’da

(+)
Wilson
hastalığında
azalır, Cu
toksisitesinde
artar
Transferrin
Demiri
transport
eder
Hemopeksin
Dolşımdaki
hemi bağlar
-
-lipoprotein
(apoprotein B)
Lipitleri
taşır
-
C4
İmmün
sistem
faktörü
(+)
(-)
Demir
eksikliğinde ,
inflamasyonda
 (- APR)
Hemolitik
olaylarda 
1
EF’de sadece
taze serumda
Fibrinojen
Koagülasyon
faktörü
C3
İmmün
sistem
faktörü
2
2
mikroglobulin
Özellikle
WBC’ler ve
tm hücreleri
olmak üzere
çekirdekli
hücrelerin
yüzeyinde
yer alır
(+)
( ile  bölgesi
arasında bulunur)
(+)
EF’de sadece
taze serumda
(+)
Renal tübüler
fonksiyonun
göstergesidir.
Özellikle renal
transplant
rejeksiyonunun
takibinde
önemlidir. B
hücreli tm’lerin
izlenmesinde de
yararlıdır.
CRP
İmmün fonksiyon
(+)(+)
IgG
İmmün fonksiyon,
en bol Ig’dir
(+)
IgA
İmmün fonksiyon,
özellikle
sekresyonlarda
bulunur

IgM
İmmün fonksiyon,
erken cevap
- bölgesine göç
eder. nonspesifik
fakat en hassas
akut faz
reaktanıdır.
Monoklonal artışı
myeloma gibi B
hücreli tmlerde
görülür.
(+)
Monoklonal artışı
kC sirozunda
izlenir
(+)
Monoklonal artışı
Waldenström’s
makroglobulinemis
inde izlenir.
Serum protein elektroforezi
Normal EF paterni
Albumin

1
2





Hipogamagloblinemi
Nefrotik sendrom




Monoklonal gamopati
Poliklonal gamopati




Akut faz
reaksiyonu
Siroz
- köprüleşmesi
Albumin:
• Plazma proteinlerinin %60’ını oluşturur. %40’ı
plazmada; %60’I diğer hücre dışı alanlarda yer alır
• Karaciğerde günlük 12 gr albumin üretilirki, bu miktar
karaciğerde sentezlenen günlük proteinin %25’idir.
• Albumin preprotein olarak sentezlenir ve GER’da pre
sinyali uzaklaştırılır.
• Karaciğer hastalıkları başta olmak üzere çoğu
hastalıkta sentezi azalır. Karaciğer hastalıklarında
plazmada albumin/globulin oranı azalır.
• Küçük molekül kütleli olmasına rağmen yüksek plazma
derişimi nedeniyle albumin plazma onkotik basıncının
%75-80’ninden sorumludur.
• Analbuminemi vakaları gösterilmiştir. Fakat bu kişiler
diğer plazma proteinlerini yükselmesi nedeni ile orta
derecede ödem gösterirler.
• Albumin taşıyıcı olarak serbest yağ asitleri, kalsiyum,
steroid hormonlar, diğer hormonlar (T3 ve T4),
bilirubin, triptofan, Cu, ilaçların (sülfanamidler,
penisilin G, dikumarol ve aspirin v.b.) taşınımına katılır.
• İnsan albumini kanama şoku ve yanık tedavisinde
yaygın olarak kullanılmaktadır. Bununla beraber bu
tedavinin son yapılan çalışmalarda mortalite oranını
artırdığının gösterilmesi sonucu tekrar
değerlendirilmektedir.
• Albumin nutrisyonel durumu izlemek amacı ile
kullanılabilir. Ancak prealbumin, albumine göre yarı
ömrü çok daha kısa olması nedeniyle nutrisyonel
durumu incelemede çok daha değerlidir.
Haptoglobulin:
• Serbest hemoglobini bağlayan bir plazma
glikoproteinidir.
• Temel amaç Fe kaybını engellemektir.
• Bunun yanında serbest hemoglobin böbrek glomerülünü
geçer ve tübülüslerde çökme eğilimi gösterir. Hb-Hp
kompleksi ise glomerülü geçemez.
• Hemolitik anemilerde plazma haptoglobulin düzeyi
azalır. Çünkü Hp-Hb kompleksi hızla hepatositlerce
temizlenir.
• Pozitif akut faz reaktanıdır
• Hemopeksin serbest heme bağlanır. Hemolitik
anemilerde düzeyi azalır.
• Albumin metheme bağlanır.
Transferrin:
• Glikoprotein yapıdadır ve karaciğerde sentezlenir
• Demirin barsaktan kemik iliği ve diğer organlara aktarır.
Ayrıca demire gereksinim duyulan yerlere aktarmayıda
gerçekleştirir.
• Günlük yaklaşık 25 mg kadar Fe vücutta serbest hale
geçmektedir. Serbest Fe toksiktir. Bu toksisite transferrine
bağlanarak engellenir ve Fe böylece gereksinim duyulan
yerlere yönlendirilmiş olur.
• Bir çok hücre yüzeyinde transferrine ait reseptör vardır.
Transferrin-Fe kompleksi reseptör aracılı endositozla içeri
alınır. Lizozomla birleşme sonrası lizozomların içindeki asit
pH Fe’i transferrinde ayırır. Transferrin lizozomda yıkılmaz
tekrar dolaşıma döner ve Fe bağlamaya devam eder.
• Plazma transferrin derişimi 300 mg/dl kadardır. Bu miktar
transferrin, desilitre başına 300 g demir bağlayabilir. Bu da
plazmanın total demir bağlama kapasitesini oluşturur.
Ferritin:
• Bu protein gereksinim duyulacağı zamana
kadar Fe depolar. Normalde plazmada
çok az ferritin vardır.
• Hemokromatoz durumlarında karaciğer
ve dalakda ferritin miktarı artmıştır.
Ayrıca dolaşımdaki ferritin miktarıda
yükselir.
• Plazma ferritin miktarı ölçülerek vücut
demir depoları hakkında bilgi edinilebilir.
Hemosiderin:
• Ferritinin kısmen yıkıma uğramış halen
demir içeren bir biçimidir.
• Demire ait histolojik boyalarla (prusya
mavisi) saptanabilir ve aşırı demir
depolanmasını gösterir.
Serüloplazmin:
• Plazmada bulunan bakırın %90’nını taşır.
Serüloplazmine Cu çok sıkı bağlanır ve kolay kolay
değiş tokuşa uğratılamaz.
• Albumin plazmada geri kaln %10’luk bakırı taşır ve bu
bakır albumine çok daha gevşek bağlanmaktadır. Bu
nedenle albumin bağladığı Cu’ı dokulara çok daha kolay
verir. Albumin insanda Cu metabolizmasında
serüloplazmine göre çok daha önemlidir.
• Plazma serüloplazmin karaciğer hastalıklarında azalır.
• Wilson hastalığında serüloplazmin düzeyi özellikle
düşüktür.
• Ferrooksidaz aktivitesi ile Fe+2Fe+3 dönüşümünü
gerçekleştirir.
1-antitripsin (1-antiproteinaz):
• Hepatosit ve makrofajlar tarafından üretilen bir
glikoproteindir ve elektroforezde 1-bantında yer
alır.
• İnsan plazmasındaki başlıca serin proteaz
inhibitörüdür (serpin). Tripsin, elastaz ve bazı
proteazları bunlarla kompleks yaparak inhibe eder.
• 1-antitripsin miktarı eksik olan kişilerde, akciğerde
PNL konsantrasyonu arttığı (örnek
pnömoni)durumlarda, akciğer elastaz gibi proteolitik
enzimleri nötralize edemediği için amfizem ortaya
çıkar.
• Sigara içmek 1-antitripsini belirgin olarak azaltır.
2-makroglobulin:
• Total plazma proteinlerinin %8-10’luk kısmını
oluşturan büyük bir glikoproteindir.
• Plazma çinkosunun %10’luk kısmı 2-makroglobulinle
geri kalan kısmı albuminle beraber taşınmaktadır.
• Monosit, hepatosit ve astrosit gibi bir çok hücre
tarafından üretilir.
• 2-makroglobulin bir çok proteinazı bağlar. Bu
nedenle panproteinaz inhibitörüdür. 2makroglobulin-proteinaz kompleksi çoğu hücrede
bulunan reseptörlerce yok edilir.
• Ayrıca platelet like growth faktör, TGF- gibi bir çok
sitokini bağlar ve bunların özgün doku ve hücrelere
hedeflenmesini sağlar.
İmmünglobulinler:
• Vücudun bağışıklık sistemi iki ana
bileşenden oluşur:
• B lenfositler: Kemik iliğinden köken alır.
İmmünglobulinler denilen humoral
antikorların sentezinden sorumludur.
• T lenfositler: Timus kökenlidir. Greft
reddi, aşırı duyarlılık tepkimeleri, malign
hücreler ve virüslere karşı korunma gibi
hücre-aracılı bağışıklık olaylarına katılır.
• Yapısı:
– İmmünglobulinler B hücre kökenli plazma hücreleri
tarafından üretilirler.
– Tüm immünglobulinler disülfid bağları ile bağlanmış
2 hafif (L) zincir ve 2 ağır zincirden (H) oluşan
tetramerik proteinlerdir.
– Hafif zincirlerin karboksi terminal uca yakın olan
yarısı sabit bölge (CL) ve amino terminal uca yakın
olan yarısı değişken (VL) bölge olarak adlandırılır.
– Ağır zincirin amino terminal uca yakın olan 1/3’lük
kısmı değişken (VH) bölge, geri kalan kısmı ise sabit
bölgeleri (CH1, CH2, CH3) oluşturur.
– İmmünglobulinin antijen bağlama bölgesi H ve L
zincirlerin amino terminal bölgeleri yani değişken
(VH ve VL) bölgeleridir.
İmmünglobulinin papain enzimi ile sindirilmesi 2 tane
antijen bağlayan Fab ve 1 tane kristalize olabilen
Fc bölgesinin oluşmasını sağlar. Fc kısmı antijen
bağlama dışında diğer özelliklerden sorumludur.
– İmmünglobulinin papain tarafında kırılan bölgesine
menteşe bölgesi adı verilir.menteşe bölgesi esnek
bir bölgedir ve her iki antjen bağlayan kolun esnek
hareket etmesine izin verir.
– İki Fab bölgesi olduğu için IgG molekülleri 2
molekül antijen bağlar ve divalan olarak
adlandırılır. Antijendeki antikorun bağlandığı
bölgeye epitop adı verilir.
– CL bölgeleri kappa () ve lambda () zincirleri olmak
üzere iki tip zincirden oluşur. Bir immünglobulin
daima iki  veya iki  zincir içerir asla ikisinin
karmasını içermez. İnsanda kappa zinciri daha fazla
görülmektedir.
İmmünglobulerde beş sınıf ağır
zincir vardır:
• H zincirinin tipi immünglobulin tipini ve işlevini
belirler.
• CH bölgelerinde , , ,  ve  olmak üzere 5
farklı zincir izlenir.
• Ig’ler zincir içi ve zincirler arası disülfid
bağıyla bir arada tutulur.
• J zincir: Ig’lerin bazılarının monomerik
yapıları J zincir aracılığıyla bir araya gelerek
polimerler oluşturur. IgG, D ve E monomerik
yapıda bulunurken, IgM pentamer, IgA’da
dimer şeklinde yer alır.
İNSAN İMMÜNGLOBULİNLERİNİN ÖZELLİKLERİ
Özellik
IgG
IgA
IgM
IgD
IgE
Serumdaki
total Ig
yüzdesi
75
15
9
0.2
0.004
Serum
derişim
mg/dl
1000
200
120
3
0.05
Molekül
ağırlığı
150
170 veya
400
900
180
190
Yapı
Mono
mer
Monomer
veya dimer
Monomer
Monom
veya
Monomer
er
dimer
H zincir





Kompleman
+
fiksasyonu
Plasentayı
+
geçme
Allerjik
yanıta
aracılık
Salgılarda
bulunma
Opsonizasy
on
B
hücresinde
antijen
reseptörü
J zincir
içermesi
-
+
-
-
-
-
?
-
-
-
-
-
+
-
+
-
-
-
+
-
-*
-
-
-
-
+
-
-
-
+
+
-
-
IgG:
• Plazmada en fazla bulunan ve molekül
ağırlığı en az olandır.
• İkincil yanıtta ana antikordur.
• Elektroforezde  bantında yer alır.
• G1-G2 ve G3 olmak üzere 3 tipi bulunur.
En fazla G1 bulunur.
• Bakterileri opsonize ederek fagositozu
kolaylaştırır.
• Kompleman fiksasyonu ile bakteri
öldürülmesini artırır. Komplemanı klasik
yoldan uyarır (IgM>IgG3>IgG1>ıgG2).
• Bakteri toksinleri ve virüsleri nötralize
eder.
• Makrofaj, trombosit ve lenfosit
yüzeyinde G1 ve G3’e ait reseptörler yer
alır.
• Plasentayı geçer (G3-G1)
• Yarı ömrü 21 gün
IgA:
• A1 ve A2 olmak üzere 2 tipi vardır.
• Elektroforezde -bölgesinde yer alır.
• Salgısal IgA bakteri ve virüslerin müköz
zarlara tutunmasını engeller.
• En güçlü antiviral etkili antikordur.
• Kompleman fiksasyonu yapmaz
• Alternatif kompleman yolunu çalıştırır
IgM
• M1 ve M2 olmak üzere 2 alt tipi vardır.
• Molekül ağırlığı en fazla olandır. Bu nedenle
intravasküler yerleşimlidir.
• Bir antijene varilen birincil yanıtta üretilir.
• Komplemanı fikse eder (alternatif yol).
• Plasentayı geçmez.
• B hücreleri yüzeyinde antijen reseptörü vardır.
Makrofaj ve nötrofillere bağlanmaz.
• En güçlü antibakteriyal etkiye sahiptir.
• EF’de - arasında yer alır
• Yarı ömrü 5-8 gündür.
IgD
• İşlevi tam bilinmiyor.
• Bir çok B hücresinin yüzeyinde ve ayrıca
serumda da bulunmuştur.
• Yarı ömrü 2-3 gün
IgE
• Antijenle (allerjen) karşılaşınca mast
hücreleri ve bazofillerden histamin ve
vazoaktif madde salarak salınımına yol açarak
aşırı duyarlılık durumuna aracılık eder.
• Plazma yarı ömrü 2-3 gündür.
Antijen-antikor birleşmesi:
• Yüksek özgüllükte tersinir bir reaksiyondur.
• Birleşme epitop denilen antijenik
determinantla, antikorun aminoteminal
kısmındaki paratop determinant grupları
arasında olur.
• Birleşme nonkovalent bağlarla olur:
–
–
–
–
Hidrojen bağları
Elektrostatik bağlar
Van der walls bağları
Hidrofobik bağlar
Tümör belirteçlerinin potansiyel
kullanımları:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Genel popülasyon taramaları
Belirtisi olan bireyin ayırıcı tanısı
Kanserin klinik sınıflandırması
Tümör volümünün tahmin edilmesi
Hastalık ilerlemesinin prognostik belirteci
Tedavi başarısının değerlendirilmesi
Kanser rekürrensinin saptanması
Tedaviye yanıtın izlenmesi
Tümörün radoimmüno lokalizasyonu
TÜMÖR BELİRTEÇLERİ
Tümör belirteci olan enzimler
Alkol dehidrogenaz
Karaciğer
Aldolaz
Karaciğer
Alkalen fosfataz
Kemik, karaciğer, lösemi,sarkom
Alkalen fosfataz,
plasental
Over, akciğer, trofoblastik,
gastrointestinal, seminom, hodgkin
hastalığı
Amilaz
Pankreas
Kreatin kinaz-BB
Prostat, akciğer (küçük hücreli),
meme, kolon, over
GGT
Karaciğer
LDH
Karaciğer, lenfoma, lösemi
Lösin aminopeptidaz
Pankreas, karaciğer
Nöron-spesifik enolaz
Akciğer (küçük hücreli), nöroblastom,
karsinoid, melanom
5’-nükleotidaz
Karaciğer
PSA
Prostat
Prostatik asit fosfataz Prostat
Terminal
Lösemi
deoksitransferaz (TdT)
Timidin kinaz
Lösemi, lenfoma, akciğer (küçük
hücreli)
Tümör belirteci olan hormonlar
ACTH
ADH
Bombesin
Kalsitonin
Cushing sendromu, akciğer (küçük hücreli)
Akciğer (küçük hücreli), adrenal korteks
Akciğer (küçük hücreli)
Medüller tiroid
Gastrin
GH
Koryonik
gonadotropin
HPL
Nörofizinler
PTH
Glukagonoma
Pitiüter adenom, renal, akciğer
Embriyonel, koryokarsinom, testiküler
(nonseminomatöz)
Trofoblastik, gonad, akciğer
Akciğer (küçük hücreli)
Karaciğer, böbrek, meme, akciğer
Prolaktin
Pitüiter adenom, böbrek, akciğer
VIP
Pankreas, bronkojenik, feokromasitoma,
nöroblastom
Tümör belirteci olarak onkofetal antijenler
AFP
Hepatosellüler, germ hücreli (nonseminomatöz)
CEA
Kolorektal, gastrointestinal, pankreas, akciğer, meme
Karbonhidrat belirteçler
CA15-3
Meme, over
CA27-29 Meme
CA19-9
Pankreatik, gastrointestinal, hepatik
CA 72-4 Over, mem, gastrointestinal, kolon
CA19-5
GİS, pankreas, over
CA50
Pankreas, GİS, over
CA125
Over, endometriyuım
• AFP, Hepatoselüler karsinom ve Germ
hücreli karsinomların yolk sack
komponentleri için marker olarak
kullanılmaktadır.
• CEA, kolorektal, gastrointestinal trakt,
akciğer ve meme karsinomlarında serum
düzeyleri yükselir.
• Karbohidrat markerlar
– Yüksek moleküler ağırlıklı musinlerdir veya
– Kan grubu antijenleridir.
• CA 15-3 Meme karsinomu için marker
olarak kullanılmaktadır. Metastatik
meme kanserinin yaygınlığı ve tedavinin
değerlendirilmesinde sıklıkla
kullanılmaktadır.
• CA 549, müsin-like carsinoma
associated antijen (MCA) ve CA27-29
Meme karsinomu için marker olarak
kullanılmaktadır.
• CA-125 Over ve endometriyal
karsinom için marker olarak
kullanılmaktadır.
– Endometrium karsinomunun prognozu
hakkında değerli bilgiler verir.
– Menstrüel siklusun foliküler fazında
– Siroz
– Hepatit
– Endometriozis
– Perikardit ve
– Erken gebelikte de serum düzeyleri
yükselir.
• DU-PAN-2 Pankreas kanseri için
marker olarak kullanılmaktadır.
• CA 19-9, CA 242 Kolorektal ve
pankreas karsinomu için marker olarak
kullanılmaktadır
• CA 50 Kolorektal ve pankreas
karsinomu için marker olarak
kullanılmaktadır
• CA 72-4 Gastrointestinal trakt ve
over karsinomu için marker olarak
kullanılmaktadır.
• Monoklonal immünglobülin yaklaşık yüz
yıldan bu yana multipl miyelom için
marker olarak kullanılmaktadır. Multipl
miyelom hastalarının yaklaşık %95’inde
elektroforezde monoklonal gamopati
görülmektedir.
• Bence Jones Proteini, idrarda görülen
immünglobülin hafif zinciridir ve multipl
miyelom vakalarında görülür.
• NMP-22 Nükleer matriks protein,
nükleusun iç kısmında bulunur.
– DNA replikasyonu ve RNA sentezini
düzenler.
– NMP salgılayan hücreler, normal
hücrelerden farklı olabilir.
– Farklı hücrelerde farklı NMP’ler olabilir.
– İdrarda NMP ölçümü, transisyonel cell
karsinoma için marker olabilir.
• Östrojen ve Progesteron Reseptörleri: Bu
reseptörler meme kanserinin hormonal
tedavisinde indikatör olarak kullanılmaktadır.
• Östrojen ve progesteron reseptörü pozitif
olan hastalar, hormonal tedaviye cevap
verirler.
• Östrojen ve progesteron reseptörü negatif
olan hastalarda, hormonal tedavi yerine
kemoterapi, radyoterapi gibi başka tedavi
metotları tercih edilmelidir.
• Hormon reseptörleri meme kanserinde
prognostik faktör olarak değerlendirilebilir.
• Reseptör pozitif olan hastalarda yaşam süresi
daha uzundur.
• GENETİK MARKERLAR
• Kanserle ilgili iki grup gen
bulunmaktadır. Bunlar:
• Onkogenler: Proto-onkogenlerden
gelişirler ve dominant mutasyon sonucu
aktive olabilirler. Hücre aktivasyon
genleridir.Daha çok lösemi ve az
oranda da solid tümörlerde görülür.
• Supresör genler: Hasarlı DNA’yı
tanıyan ve tamir eden genler. Sadece
solid tümörlerde görülür.
• Onkogenler,
–
–
–
–
–
ras Genleri,
c-myc geni,
c-erb B-2,
HER-2/neu geni,
bcl-2
• Supresör Genler
–
–
–
–
–
Retinoblastoma geni
p53 geni
p21 (WAF1)
APC
Nörofibromatozis tip
1
– WT1
– nm23
– BRCA1 ve BRCA2
Hücresel Enzimler hangi hallerde hücre dışına çıkar:
Hücre membran hasarı
Hücre ölümü
Enzim üretim artışı: Sentez artışı veya enzim üreten hücrelerde
proliferasyon ile oluşur. Örneğin ALP ve GGT’nin obstruktif
KARACİĞER hastalıklarında artışı üretim artışına birer örnektir.
Sitozolik enzimler, membran harabiyati ile ilk olarak sistemik
dolaşıma geçen ve serumda düzeyleri artmış olarak saptanan
enzim grubudur. Mitokondriyal enzimlerin dolaşımda
saptanabilmesi için hasarın çok daha şiddetli ve ciddi olması
gerekir.
Transferazlar (Transaminazlar)
AST, SGOT Aspartat amino transferaz, glutamik oksaloasetik
Aspartat + -ketoglutarat
AST+PP
Oksaloasetat + glutamat
Kalp, karaciğer, eritrosit ve iskelet kasında yüksek; böbrek,
pankreas ve ciltte düşük oranlarda yer alır.
Karaciğerde mitokondriyal diğer dokularda sitozolik yerleşir.
Miokardiyal infarktüs (MI), karaciğer hastalıkları ve kan
hastalıklarında artar.
MI’da 4-8 satte artar, 18-24 satte pik yapar, 3-4 günde
normale gelir.
Çocukta künt abdominal travmada 450 U/L’nin üzerinde olması
karaciğer zedelenmesinin iyi bir göstergesidir.
Karaciğer malign hastalıklarında IgA-AST kompleksi dolaşımda
sık olarak rastlanır.
ALT, SGPT (Alanin amino transferaz, glutamik pirüvat transferaz):
Alanin + -ketoglutarat
ALT+PP
pirüvat + glutamat
Karaciğer, kalp, böbrek, iskelet kasında yer alır. Sitozoliktir. En
fazla karaciğer dokuda yer aldığı için özellikle karaciğer
hastalıklarında kullanışlıdır. Trace düzeyde cilt, pankreas, dalak ve
akciğerde yer alır.
Transaminazlar:
En fazla akut hepatitlerde artarlar.
Kronik hepatit ve hepatik kanserlerde orta düzeyde
artarlar
Siroz, alkolik hepatit ve obstruktif sarılıklarda hafif
düzeylerde artarlar
Alkoik hepatitte  AST > ALT
Viral ve kronik hepatitte  ALT > AST
MI’da  AST > ALT’dir.
LDH (Laktat dehidrogenaz):
Beyin, KARACİĞER, RBC, böbrek,kalp ve lenf nodunda yer alır.
Sitoplazmik bir enzimdir.
4 polipeptid zincirden oluşmuş polimerdir. Pirüvat laktat dönüşüm
reaksiyonunu katalizler
LDH1 HHHH  Kalp kası, eritrosit (RBC)

Elektroforezde
anoda en hızlı göç eden fraksiyon
LDH2HHHM  Kalp kası, RBC, böbrek
 Plazmada en fazla
bulunan fraksiyon
LDH3HHMM  Akciğer
LDH4HMMM  Karaciğer
LDH5MMMM  Karaciğer  karaciğer hasarını özellikle LDH5
gösterir
MI’da10-12 saatte arta48-72 saatte pik yapar5-10 günde
normale gelir. Akut MI’da LD1/LD2 oranı artar (flipped LD paterni).
LD1 dominant hale gelir ve CK artışı ile beraber tanı koydurucudur.
Anjina pektoris ve perikarditis LDH artışına neden olmaz.
Megaloblastik ve pernisiyöz anemide LD1/LD2 oranı artar.
Pulmoner emboli, pnömoni, lenfositoz, akut pankreatit
ve karsinomlarında LD3 artar.
Viral hepatit, siroz, sarılıkda LD5 artar.
Muskuler distrofide LD4-LD5 artar.
Karaciğer hastalıklarında LDH artışları incelenirse:
LDH toksik hepatitte ve hepatomada 10 kat
Viral hepatitlerde 2-5 kat
Sirozda 2-3 kat artar.
En fazla LDH artışı pernisiyöz anemilerde oluşur ve
10-50 kat artış izlenir. AMI’da 2-10 kat,
obstruktif karaciğer hastalıklarında 2-3 kat artar.
Kreatin fosfokinaz (CK):
ATP
Kreatin
ADP
aktivasyonu için Mg++ iyonu gerektirir.
Kreatin fosfat
Sitoplazmik ve mitokondriyal yerleşim gösterir. Başlıca iskelet
kası olmak üzere, beyin, rektum, mide, mesane, kolon, uterus,
ince barsak ve böbrekte yer alır.
B ve M olmak üzere 2 subüniteden meydana gelir.
CKBB (CK1)  Beyin, BOS, prostat, mide, akciğer, uterus,
plasenta ve tiroidde yer alır. EF’de en hızlı ilerleyen
fraksiyondur.
CKMB (CK2) Başta kalp kası olmak üzere, çizgili kasta
bulunmaktadır.
CKMM (CK3) İskelet kası, kalp kasında bulunur.
Plazmada  %94-100 CKMM, %6’dan az CKMB, CKBB nadir
görülür.
CKMM artışına yol açanlar  MI, iskelet kası hastalıkları,
hipotiroidi, malign hipertermi, fiziksel aktivite, intramuskuler
(İM) enjeksiyon
CKMB artışına yol açanlar  MI, duschene tipi musculer distrofi,
polimyelit, Reye sendromu ve CO zehirlenmesi
CKBB artışına yol açanlar  Santral sinir sistemi (SSS)
hastalıkları, anoksik ansefalopati, felçler, karsinom, malign
hipertermi
BB tm belirteci olarak da kullanılır: Prostat, mesane, testis,
meme, over, uterus tümörlerinde artar.
CKMB MI’da  4-8satte yükselir 15-24 saatte pik yapar 4872 saatte normale gelir
CKMB’nin total
lehinedir.
CK’nın
%6’sından
fazlasına
yükselmesi
MI
Alkalen fosfataz (ALP):
Membran transportunda rol oynar ve hücre membranında lokalizedir.
Karaciğer izoenzimi: Akut ve kronik pankreatit, siroz, hepatik
konjesyonlu kalp yetmezliği, kolestaz, karaciğer tümörlerinde düzeyi
artmaktadır.
Kemik izoenzimi: Hiperparatiroidi, Page hastalığı (Serumda en fazla
ALP yüksekliğine neden olan hastalık), kemik tümörleri, osteomalazi,
raşitizm, kemik kırıklarında artar, hipoparatiroidi, hipotiroidi, skorbüt,
hipofosfatemi, kretenizm ve anemide düzeyleri azalır. Osteoporozda
diğer kemik hastalıklarına göre daha az artmaktadır. Bu nedenle
osteomalazi ve osteoporoz ayrımında kullanılabilir.
Plasenta izoenzimi:
Barsak izoenzimi:
Regan izoenzimi: Malign dokuda ektopik üretimi gösterir (akciğer, over,
meme). Kardiyoplasental izoenzimde denir.
Nagaro izoenzimi: Özellikle pankreas ve plasenta kavitesini tutan
kanserlerde yükselir. Hipotiroidi ve çocukta büyüme geriliğinde düzeyi
yükselir.
Alkalen fosfataz aşağıdakilerden
hangisinde yükselmez?
a.
b.
c.
d.
e.
Paget hastalığı
Hipotiroidi
Kolestatik sarılık
Prostat Ca
Raşitizm
Asit fosfataz :
Başlıca prostat, karaciğer, böbrek, trombosit ve
osteoklastlarda yer alır. Prostat hastalıkları, prostat
tümörleri ve kemik tümörlerinde yükselir.
Ayrıca osteoklastik aktivitenin yüksek olduğu
hiperparatiroidi, paget hastalığı ve multiple
myelomda
da
artmaktadır.
Ayrıca
kronik
granülositik lösemi, akut lenfoblastik lösemi,
polisitemia vera, primer trombositopeni de artış
gösterdiği kliniklerdir.
Prostatik asit fosfataz (PAP), tartarik sitle inhibe
edilir.
Amilaz:
Ca++ gerektiren metallo enzimdir. Tükrük bezi ve
pankreasdan salgılanır ve ayrıca diğer salgı
bezlerinde, karaciğer ve fallop tüpünde de yer alır.
Pankreatik tip (P): Serum düzeylerinin %40’ını
meydana getirir.
Salivary tip (S): Serum düzeylerinin %60’ını
oluşturur.
Akut pankretit tanısında yaralıdır. Ayrıca barsak
tıkanıklıkları, rüptüre ektopik gebelik, tükrük bezi
hastalıkları, akciğer, over ve pankreas
adenokarsinomlarında artar.
İdrar geçen tek enzimdir.
Pankreatitte 2-12 saatte artar.
Lipaz.
trigliseridleri
hidrolize
eder.
Pankreas, barsak mukozası, mide,
lökosit ve yağ dokusunda bulunur.
Akut pankreatitte amilaza göre
daha spesifik ve yararlıdır.
Penetre olmuş duodönal ülser, barsak
tıkanıklığı
ve akut kolesistidde
artabilir.
Gamaglutamil transferaz (GT):
Hem aminoasitlerin transferini (aminoasid
transferaz), hem de peptidlerin daha kısa
peptidlere veya aminoasitlere hidrolitik
parçalanmasını katalizler (peptidaz).
Böbrek, karaciğer, pankreas ve barsakta yer
alır. Çoğu karaciğer kökenlidir. Hepatobilier
hastalıkların tanı ve ayırıcı tanısında
önemlidir. İntra ve posthepatik bilier
obstruksiyonları %93 oranında doğrular (530 kat artış gösterir
GT enzimi obstruktif sarılıkları, kolanjitisi ve
kolesistidi göstermede ALP, 5’-nükleotidaz, lösin
aminopeptidaz ve transaminazlardan çok daha
değerlidir. GGT tüm bu enzim markırlardan erken
yükselir ve uzun süreler yüksek kalır.
Mikrozomal bir enzimdir. Bu nedenle hepatik
mikrozomal indiksiyon durumlarında artar (Alkol).
Alkolik hepatitde ilk yükselen GT’dir. Bazı ilaçlarda
da indüklenebilir (fenobarbital, antidepresanlar,
antikonvülzanlar ve kontraseptifler).
MI’da GT düzeylerinde artış saptanmaz. Eğer artış
saptanır ve GT yüksekliği 4 günden fazla devam
ederse sekonder karaciğer hasarından bahsedilebilir.
5’ nükleotidaz:
Fosfataz
enzimidir
ve
mikrozomal
yerleşimlidir. Aktivitesi ALP ve GGT ye
paraleldir. Hepatobilier hastalıklarda artar.
Lösinaminopeptidaz :
Hidrolaz enzimidir. Karaciğer, böbrek ve ib’da
yer alır. Hepatobilier hastalıkların ayırıcı
tanısında önemlidir.
• Kolinesteraz:
• Hidrolaz enzimidir.
• Asetilkolin + H2O  Kolin + asetik asit
reaksiyonunu katalizler.
• Gerçek kolinesteraz, eritrosit, akciğer, dalak ve
santral sinir sisteminde gri maddede bulunur ve
sadece asetilkolini hidrolize eder.
• Pseudokolinesteraz, karaciğer, pankreas, kalp, beyin
beyaz materyalinde bulunur ve tüm kolinli bileşikleri
hidrolize eder.
• Organofosfat zehirlenmelerinde düzeyi azalır ve
tanı koydurucudur. En yaygın kullanımı süksinil kolini
hidrolize edemeyen anormal enzim varlığını
saptamaktır. Süksinilkolin kas gevşeticidir ve
anestezide kullanılır.
• Karaciğer hastalıklarında azalmış olarak ortaya
çıkar (akut ve kronik hepatitlerde %30-50, siroz
ve karsinomlarda %50-70 azalır).
Homozigot atipik kolinesteraz geni taşıyanlarda
aşağıdaki bileşiklerden hangisinin ameliyatlarda
kas gevşetici olarak verilmesi apneye neden
olur?
a.
b.
c.
d.
e.
Kolin
Kolamin
Süksinil kolin
Süksinil KoA
Süksinik asit
İzositrat dehidrogenaz:
İzositrat dehidrogenaz (İSD) parankimal karaciğer
hastalığının duyarlı bir göstergesidir.
Miyokardiyum ISD’ce zengin olmasına rağmen, MI’da
ISD artışı olmamaktadır. Çünkü hızla elemine edilir.
Serumda ISD’yi artıranlar:
Viral, toksik, kronik hepatit
KARACİĞER’in metastatik tümörleri
Siroz, obstruktif sarılık, EMN
Bilier tractın akut enfeksiyonları
Kawashiorkor
Preeklamptik toksemi
• Karbonik anhidraz:
• Böbrek tübülüs lümeninde yer alır.
• CO2 + H2O  H2CO3 tepkimesini
katalizler ve asit baz dengesini sağlar.
• H2CO3 (karbonik asit) H+ + HCO3(bikarbonat)’a dönüşür, bu da vücudun en
önemli tampon sistemidir.
Akut karaciğer hasarında artan enzim
aşağıdakilerden hangisidir?
a.
b.
c.
d.
e.
Asit fosfataz
Aldolaz
Amilaz
Lipaz
İzositrat dehidrogenaz
Asit-baz metabolizmasını düzenleyen
enzim hangisidir?
a.
b.
c.
d.
e.
Karboksilaz
Karbonik anhidraz
Asit fosfataz
Alkalen fosfataz
Hidroklorik asit
Osteoblastik aktivitesi yüksek olan
çocukta kolelitiazisin ayırıcı tanısı için
aşağıdakilerden hangisine bakılır?
a.
b.
c.
d.
e.
Alkalen fosfataz
Amilaz
SGOT
SGPT
5’-nükleotidaz
Primer karaciğer hastalıklarında
izoenzimlerden hangisi artar?
a.
b.
c.
d.
e.
LDH1
LDH2
LDH3
LDH4
LDH5
MI’da kullanılan biyokimyasal tanı
testleri
Total CK
• MI tanısında yerini Tn, CK-MB ve
myoglobine bırakmıştır.
• Erken tanıda yaralıdır
• Sensitivitesi %98 olmasına rağmen %15
gibi yüksek bir yalancı pozitiflik oranı
vardır.
CK-MB
• Günümüzde MI tanısının altın standardıdır (semptomların
başlamasından ilk 24 saat içinde).
• 72 saatin üzerindeki MI’da reinfarktı veya MI’ın yaygınlaşmasını
gösterir.
• Trombolitik tedavide reperfüzyonun değerlendirilmesinde
kullanılır.
• Yanlış negatif sonuçlar genellikle örnek alım zamanının yanlışlığına
bağlıdır (ağrının başlangıcından sonra ya ilk 4 saat içinde veya 72
saatten sonra alınmıştır).
• MI tanısı için tek ölçüm yeterli değildir. 4 saat aralıklarla ölçüm
yapılmalıdır ve bu ölçümlerde MI tanısı için en az bir ölçüm
referans değeri geçmeli ve bir birini takip eden örneklerde
%50’lik bir artış olmalıdır.
• Seri CK-MB ölçümleri ile akut MI tanısı ilk 8-12 saat içinde
konulur, 24 saat süresince takip erken reinfarktın tesbiti dışında
yarar sağlamaz.
• MI sırasında ilk 4-6 saat içinde yapılacak trombolitik tedavide
CK-MB daha yükselmemiş olacağı için, trombolitik tedavinin
etkinliğini saptamak için CK-MB ile beraber Tn ve myoglobinde
ölçülür.
Kardiak troponin T ve I
• Artmış kardiak troponinler myocardial nekrozu gösterir (anoksi,
kontüzyon, inflamasyon).
• AMI’ın geç dönem tanısında LDH’ın yerini almıştır. Erken tanıda
da CK-MB’nin altın standart olma özelliğini alabilir.
• Gögüs ağrısı olanlarda risk değerlendirilmesine olanak verir. Akut
MI olmadan unstabil anginaya bağlı miyokardial hasarın duyarlı
bir göstergesidir. Gögüs ağrısı olan hastada normal elektrokardio
grafi (EKG), normal CK-MB ve yükselmiş cTn saptanması
gelişecek bir koroner arter hastalığı için yüksek riski gösterir.
• Perioperatif AMI’da CK-MB’nin kas zedelenmesine bağlı olarak
arttığı durumlarda daha iyi bir göstergedir.
• Seri cTn ölçümleri reperfüzyonu değerlendirmede kullanılır. Pik
cTn artışı infarkt büyüklüğüne bağlıdır.
• Seri ölçümleri kardiak allograft rejeksiyonunu da gösterir.
• cTnT iskelet kası hasarında, miyotonik distrofide ve kronik
böbrek yetmezliğinde artabilir. cTnI ise kalp kasına yüksek
spesifiklik gösterir ve iskelet kası hasarlarında artış göstermez
fakat bazı KBY olgularında serum düzeyleri artabilir.
• Komplikasyonsuz koroner anjioplasti ve kardiyoverisyonda
artmaz.
Myoglobin
• AMI’ın en erken markırıdır.
• Beraberinde myoglobin üride sıklıkla
olmaktadır.
• Dez avantajları geniş bir normal range’I olması
(6-90 ng/ml), MI’a düşük spesifite
göstermesidir.
• Renal yetmezlikte, şokta, açık kalp
ameliyatlarında, iskelet kası hasarında,
şiddetli egzersizde, muskuler distrofide
artar. Fakat kardiyoversiyon, kalp
kateterizasyonu ve konjestif kalp
yetmezliğinde artar.
Glikojen fosforilaz izoenzim BB
• Ağrı başlangıcının ilk 4 saati içinde AMI
tanısı için Tn, myoglobin ve CK-MB’den
daha duyarlı bir markırdır.
• Normale 24-36 saatte gelir.
• Çok geniş olarak kabul görmemektedir.
LD (laktat dehidrogenaz)
• cTn’ler LD’nin yerini almıştır.
• AMI’ın uzun dönemdeki tanısında kullanılır.
• Artmış CK-MB ve LD-1 / LD-2 oranı >1(flipped
LD) AMI’I gösterir.
• Artmış total LD ve flipped LD, akut renal
infarktta, hemolizde (hemolitik anemi,
pernisyöz anemi, prostetik kalp kapağı), bazı
kas hastalıklarında (polimiyozit, muskuler
distrofi, rabdomyaliz), gebelikte, bazı
neoplazmlarda (Akciğer small cell, prostat,
testiküler germ cell) izlenir.
AST (aspartat aminotransferaz)
• Diğer enzimler AST’nin yerini almıştır.
• Genellikle pik değeri yaklaşık 200 U (5 x normal) kadardır.
300’ün üzerine çıkması kötü prognoza işaret eder.
• ALT konjestif kalp yetmezliği, ilaç terapisi gibi nedenlerle
karaciğer hasarı olmadıkça artış göstermez.
• Serum ALP (vasküler endotel kökenli) ve GGT genelde
düzelme fazında artar (4-10 gün).
• Lökosit düzeyleri genelde 12000-15000 arasındadır. Bazen
çok yüksek olabilir. lökositoz genelde ateşten önce ortaya
çıkar.
• ESR artar, pik değer 4-5. Günde izlenir.
• CRP normal cTnT’si olan unstabil AP’de normaldir. Artışı CKMB ile paraleldir.
• Kan laktat düzeyi artar.
• Hastaların %50’sinden azında hiperglisemi ve glikozüri
oluşur.
• Glukoz toleransı bozuktur.
ERKEN TANI: Myoglobin, CK isoforms, glikojen
fosforilaz izoenzim BB, kalp yağ asidi bağlayıcı
protein
YÜKSEK SPESİFİTE: cTnI, cTnT, CK-MB, CK
isoforms
GENİŞ TANI ARALIĞI: cTnT, cTnI, LD, myosin
hafif ve ağır zincir.
RİSK DEĞERLENDİRİLMESİ: cTnT, cTnI, CKMB
REPERFÜZYON GÖSTERGESİ: Myoglobin, cTnI,
cTnT, CK isoforms
2-4 GÜNDEN SONRA REİNFARKTI
GÖSTEREN: CK-MB
Aşağıdakilerden hangisinin serum düzeylerinin
yükselmesi kalp kası zedelenmesinin göstergesi
olarak kullanılmaz?
a.
b.
c.
d.
e.
Troponin
Kreatin kinaz-2
Laktat dehidrogenaz-1
Alanin aminotransferaz
Myoglobin
Hemoliz sırasında plazmaya geçen hemoglobini
bağlayarak böbrekten süzülmesini engelleyen
protein aşağıdakilerden hangisidir?
a.
b.
c.
d.
e.
Protrombin
Fibrinojen
Albumin
Globulin
Haptoglobulin
Aşağıdakilerden hangisi serum protein
elektroforezinde en hızlı hareket eder?
a.
b.
c.
d.
e.
2-globulin
1-globulin
Globulin
Albumin
Fibrinojen
Nefrotik sendromda elektroforezde artan
hangisidir?
a.
b.
c.
d.
e.
Alfa-globulin
Beta-globulin
Prealbumin
Alfa2-makroglobulin
Albumin
Aşağıdakilerden hangisi negatif akut faz
reaktanıdır?
a.
b.
c.
d.
e.
Serüloplazmin
Haptoglobulin
Alfa1-antitripsin
Prealbumin
C-reaktif protein
Sremuda blumnayan ptorein
aaşğıaadklreiedn hngaidsir?
a. Abmulin
b.Afal-golubiln
c. Btea-golubiln
d.Fbriionejn
e.perlaubimn
KAS DOKUSU
• Kas hareket ve pek çok fizyolojik olay için
kimyasal enerjiyi mekanik enerjiye dönüştüren
dokudur. Tüm memelilerde üç tip kas bulunur:
1. İskelet kası
2. Kalp kası
3. Düz kas
• Elektron mikroskobuyla incelendiğinde iskelet
ve kalp kaslarının çizgili, düz kas’ın ise çizgisiz
yapıda olduğu görülür. İskelet kası istemli, düz
kas ve kalp kası ise istemsiz çalışan kaslardır.
• Çizgili kas, elektriksel olarak
uyarılabilen bir zar olan sarkolemma ile
çevrilmiş, çok çekirdekli kas lifi
hücrelerinden oluşur. Tüm kas lifi
boyunca uzanan bu hücrelerin
plazmasında (sarkoplazma):
–
–
–
–
Glikojen,
ATP,
Fosfokreatin
Glikolitik enzimler bulunur.
• Kas dokusunu oluşturan miyofibriller, elektron
mikroskobuyla incelendiğinde peş peşe gelen açık ve
koyu renkli şeritler (longitudinal flament) gözlenebilir.
Bu şeritler sırasıyla A ve I bantıdır.
• A bandı: Işığı absorblama özelliği her yerde farklıdır
(anizotrop). Orta bölgede daha açık renkli görülen H
bölgesi vardır. Bu bölgenin ortasında da M çizgisi
bulunur.
• I bandı: Işığı absorblama özelliği her yerde aynıdır
(izotrop). Orta bölgesinde Z çizgisi bulunur.
• İki Z çizgisi arasındaki bölgeye sarkomer denilir.
Myofibrillerde iki tip flament bulunur:
• Kalın flament ağırlıklı olarak miyozin
içerir ve A bandını kapsar.
• İnce flament ise aktin, tropomiyozin ve
troponin içerir ve I bandını oluşturur. A
bandı arasına uzanır fakat H bandına
ulaşmaz.
• Kas kasılması sırasında kalın ve ince
flamentlerin boyu aynı kalır. Ancak
flamentler birbiri üzerinde kayarak, H
zonu ve I bandı daralır.
AKTİN VE MİYOZİN MİYOFİBRİLLERİN
MAJÖR PROTEİNLERİDİR
• Miyofibrillerin %75’i su ve %20’side proteinden
oluşur. İki majör protein de aktin ve miyozindir.
• Monomerik G-aktin: Globüler yapıdadır. Kütle olarak
kas proteinlerinin %25’ini oluşturur. Her bir G-aktine
bir molekül ATP bağlanır.
• G-aktin fizyolojik şartlarda, ATP ve Mg2+ varlığında
polimerleşirler. Oluşan yeni yapı F-aktindir (suda
çözünmeyen helikal yapılar). ATP’nin hidrolizi F-aktin
oluşum hızını artırır. Oluşan ADP F-aktine bağlı kalır
ve F-akitini stablize eder.
Miyozin en az 15 üyeli bir
protein ailesi oluşturur:
• Miyozin kas proteinlerinin %55’ini yapar ve kalın
flamanları oluşturur.
• Kas dokusunda bulunan major miyozin, tip II’dir.
• Tip I miyozin monomerik yapıda olup membran
yüzeylerine bağlanır. Miyoflamentlerle hücre
membranı arasındaki bağlantıyı sağlar.
• Miyozin bir çift ağır zincir ve iki çift hafif zincir
içerir. Globüler baş ve fibröz kısım olmak üzere iki
kısımdan oluşur. ATPaz aktivitesi vardır ve F-aktine
bağlanır.
• İskelet kasındaki miyozin, aktin bağlayarak
aktomiyozin oluşturur ve bu kompleksin oluşumuyla
miyozin başının ATPaz aktivitesi artırılır.
• Miyozin tripsin ile muamele edilince iki miyozin
fragmenti ortaya çıkar. Hafif meromiyozin (LMM)
suda çözünmez ve miyozinin kuyruk kısmını oluşturur.
LMM’nin ATPaz aktivitesi yoktur ve F aktine
bağlanmaz.
• Ağır meromiyozin (HMM) suda çözünebilir
karakterde olup hem fibröz ve hemde globüler
yapıya sahiptir. Aynı zamanda ATPaz aktivitesine
sahiptir ve F aktine bağlanabilir.
• Ağır meromiyozin’in papainle yıkımı sonucu S-1 ve S-2
olmak üzere iki alt üniteye ayrılır. S-2 fibröz
karakterde olup ATPaz aktivitesi yoktur ve F-aktin’e
bağlanmaz. S-1 ünitesi ATPaz aktivitesine sahiptir, L
zincirine bağlanır.
• F-aktin, miyozin ATPaz’a bağlı ADP ve Pi’ın
serbestleşmesini hızlandırır. F aktin hidroliz
basamağını etkilememekle beraber ATPaz’ın
oluşturduğu ürünlerin serbestleşmesini kolaylaştırdığı
için kataliz olayını hızlandırır.
Tropomiyozin:
• Fibröz yapılıdır ve - ve -olmsk üzere iki
zincirden oluşur.
• Tüm kaslarda bulunur F-aktinle birleşir ve aktinmiyozin etkileşimini düzenler.
• Her 7 aktin monomeri için bir tropomiyozin bulunur.
Troponin:
• Çizgili kaslarda yer alır ve üç tipi vardır.
• Troponin T: Tropomiyozin ve diğer troponinlere
bağlanır.
• Troponin I: Diğer troponinlere ve aktine bağlanır. Faktin-myozin etkileşimini inhibe eder.
• Troponin C: Kalsiyum bağlayan polipeptd olup yapı ve
fonksiyon açısından kalmodüline benzer. Her bir
troponin C veya kalmodülin birimine 4 kalsiyum iyonu
bağlanır.
•
•
•
•
•
•
•
ÇİZGİLİ KASDA KASILMASI OLAYLARI
DİZİSİ
Motor sonplaktan asetilkolin salınması.
Asetilkolinin nikotinik asetilkolin reseptörüne
bağlanması
Asetilkolin aracılığıyla sarkolemmanın
depolarizasyonu
Hücre içine Na+ girişi ve K+ çıkışıyla sinyal
yayılması
Sonplak potansiyelinin oluşması
kas liflerinde aksiyon potansiyeli oluşması
T tüpleri boyunca depolarizasyonun içeri doğru
yayılması
•
–
–
–
–
–
Sinyal sonucunda sarkoplazmik retikulumdan Ca++
salınır.
Dinlenim sırasında kas sarkoplazmasının Ca++ derişimi 10-710-8 mol/L’dir.
İntraselüler kalsiyum Ca2+-ATPaz transport sistemiyle
sarkoplazmik retikuluma pompalanarak relaksasyon gelişir.
Sarkoplazmik retikulumun içinde kalsiyum spesifik bir
kalsiyum bağlayıcı protein olan kalsekestrin’e bağlanır.
Sarkomer uyarılabilir bir membranla (T tübül sistemi)
çevrelenmiştir. Bu membran sarkoplazmik retikulumla yakın
ilişkide bulunan transvers (T) kanallar içerir.
Sarkolemma sinir impulslarıyla uyarıldığı zaman sinyal T
tübül sistemine iletilir ve sarkoplazmik retikulumdaki
kalsiyum kanalları açılarak kalsiyumun sarkoplazmaya geçişi
sağlanır.
Kas dokusunda kalsiyum geçişini sağlayan kanal Riyanodin
reseptörü olarak bilinir (RYR). Bu reseptörün iki izoformu
bulunur. Bunlar RYR1 ve RYR2’dir. RYR1 iskelet kasında
bulunurken RYR2 kalp kası ve beyinde bulunur. Riyanodin
bir bitki alkaloidi olup RYR1 ve RYR2’ye spesifik olarak
bağlanarak aktivitelerini düzenler. Kalsiyum serbestleştiren
kanal ligant kapılıdır.
•
•
İntraselüler kalsiyum konsantrasyonu hızlıca
yükselir ve TpC’ye kalsiyumlar bağlanır. TpC4Ca2+ kompleksi TpT ve TpI ile etkileşerek
bunların tropomiyozinle olan etkileşimini
değiştirir.
Tropomiyozinin bulunduğu bölgeden hareketi
sonucu, aktindeki miyozin bağlayıcı yüzeyler
ortaya çıkar ve miyozin başı-ADP-Pi
kompleksi aktinle etkileşerek (aktomiyozin)
kontraksiyon döngüsü başlatılır.
• Miyozin başinin konformasyon değişikliği kas
kasilmasini sağlar.
• Kas kasılması temelde miyozinin S-1 ünitesinin
aktinle siklik olarak bağlanıp çözülmesidir.
Yani kasılma boyunca çapraz köprüler oluşur
ve yıkılır. Aktinin miyozine bağlanmasını S1’deki konformasyonel değişiklik izler ve
nükleotidlerin varlığına bağlıdır (ATP ve ADP).
Bu değişiklikler aktinin miyozin üzerindeki
hareketini sağlar. Gerekli enerji ATP
tarafından sağlanır ve hidroliz sonucu ADP ve
Pi oluşur. Kas kasılmasını sağlayan esas
değişiklik ADP’nin ayrılmasıyla meydana gelen
konformasyonel değişikliktir.
Kas kasılması ve gevşemesiyle devam eden bir
döngüde meydana gelen biyokimyasal
değişiklikler 5 aşamada incelenebilir:
• Kas kasılmasının gevşeme fazında, miyozinin S-1 başı ATP’yi ADP
ve Pi’ye hidrolize ederse de hidroliz sonucu oluşan ürünler
serbestleşmez ve komplekse bağlı kalır. ADP-Pi-miyozin
kompleksi yüksek enerjili konformasyondadır.
• Kas kasılması stimüle edildiği zaman, (Ca, troponin, tropomiyozin
ve aktini içeren yapıda) aktin kasılma için uygun konuma gelir ve
miyozinin S-1 başı aktine bağlanarak aktin-miozin-ADP-Pi
kompleksi meydana gelir.
• Bu kompleksin oluşması Pi’nin serbestleşmesini hızlandırarak
kasılmayı başlatır. Bunu takiben ADP’nin ayrılmasıyla miyozin
başında, kuyruk kısmına göre büyük konformasyonel değişiklik
meydana gelir. Bu değişiklik miyozinin aktin üzerinde hareketine
neden olur ve aktini sarkomer merkezine doğru 10 nm çeker.
Miyozin bu durumda düşük enerji düzeyindedir ve aktin-miyozin
bağlı durumdadır.
• Başka bir ATP molekülü S-1’e bağlanır ve aktin-miyozin-ATP
kompleksini oluşturur.
• Miyozin-ATP kompleksinin aktine affinitesi düşüktür ve aktin
serbestleşir. Bu son aşama gevşeme için kilit konumda olup
ATP’nin aktin-miyozin kompleksine bağlanmasına bağlıdır.
• ATP’nin hidroliziyle yeni bir döngü başlar. Kasılma
döngüsünün devam edebilmesi için ATP gereklidir.
• İntraselüler ATP düzeyi azaldığı zaman (ölümden
sonra olduğu gibi) S-1’e bağlanması için ATP
olmadığından (4. basamak) aktin ayrılamaz ve gevşeme
gerçekleşmez (5. basamak). Sonuçta rigor motris
olarak bilinen ölüm sertliği meydana gelir.
• Kas kasılmasının düzenlenmesinde kalsiyum merkezi
role sahiptir. Tüm sistemlerde kalsiyum merkezi
regülatuar fonksiyona sahiptir.
• Kas kasılmasının regülasyonunda iki temel
mekanizma var. Aktin’e bağlı regülasyon ve
miyozine bağlı regülasyon. Aktine bağlı regülasyon
iskelet ve kardiyak kasta aktif olurken, miyozine
bağlı regülasyon düz kaslarda aktiftir.
• KAS GEVŞEMESI:
– Sarkoplazmadaki kalsiyum iyonları, Ca2+ATPazın etkisiyle sarkoplazmik retikuluma
geri pompalanır
– intraselüler konsantrasyonu düşer ve TpC4Ca2+ kompleksi kalsiyumlarını kaybeder.
– Miyozin başının-F-aktin etkileşlimi inhibe
olur ve ATP’nin bulunmasıyla F-aktinden
ayrılır.
• Sarkoplazmadaki ATP konsantrasyonun
azalmasının (egzersizde aşırı kullanılmasıyla
veya iskemide olduğu gibi oluşumunun
azalmasıyla) iki majör etkisi vardır:
• Sarkoplazmik retikulumdaki Ca2+-ATPaz
(kalsiyum pompası) aktivitesi azalır. Böylece
miyozin başının F-aktinle etkileşimi artar.
• ATP bağımlı miyozin başının F-aktinden
ayrılması gerçekleşmez ve rijidite devam
eder. Ölümden sonra görülen rigor motris bu
duruma örnektir.
• Kas hücresindeki ATP miktarı tam kasılmayı ancak 1-2
sn sürdürebilir. ATP, ADP’ye yıkılnıca yeniden ATP
oluşturmak için refosforile olması gerekir.
Refosforilasyon için farklı enerji kaynakları
bulunmaktadır. Bunlar:
• Yeniden ATP oluşturmak için kullanılan ilk enerji kaynağı
fosfokreatindir. Fakat kastaki toplam fosfokreatin miktarı
ATP’nin yaklaşık 5 katı kadardır. Bu durumda kas ancak 510 sn kadar kasılabilir.
• Tükenen ATP ve fosfokreatini yeniden oluşturmak için
kullanılan ikinci enerji kaynağı glikojendir. Glikojen yıkımı
sonucu açığa çıkan glikoz birimleri, glikoliz ile başlayan
metabolik yollarla yıkılarak ATP sentezlenir. Ancak glikojen
uzun süreli kas kasılması için yeterli olmamaktadır.
• Kas hücresi tarafından uzun ve ağır egzersizde kullanılan
enerjinin yaklaşık yüzde 95’i oksidatif fosforilasyondan
sağlanır. Uzun süren maksimal kas aktivitesinde enerjinin
büyük bir kısmı yağ asitlerinin oksidasyonundan elde edilir.
KAS DOKUSUNDA BULUNAN DİĞER PROTEİNLER
Titin
Vücuttaki en büyük proteindir. Z çizgisinden M
çizgisine uzanır. Kas gevşemesine katılır.
Desmin
plazma ile miyofibriller arası bağlantı sağlar.
Kalsinörin
Sitoplazmada yer alır. kalmodulince düzenlenen
protein fosfatazdır. Kalp hipertrofisi ve yavaş ve
hızlı çalışan kasları düzenlenmesinde önemlidir.
Nebulin
Z çizgisinde yer alır ve aktin flamentlerinin
uzunluğunu ve bir araya toplanmasını düzenler.
Distrofin
Plazmalemmaya bağlanır ve eksikliğine duschenne
tipi kas distrofisi oluşur.
-aktinin
Aktini Z çizgisine bağlar ve aktin flamentlerini
kararlı hale getirir.
İSEKELET, KALP VE DÜZ KAS ARASINDAKİ FARKLAR
İskelet kası
Kalpkası
Düz kas
Çizgili
Çizgili
Çizgisiz
Sinsisyum yok
Sinsisyum yapmış
Sinsisyum yapmış
Küçük T
boruları
Büyük T boruları
Genellikle güdük T
boruları
Sarkolazmik
retikulum iyi
gelişmiş ve Ca
pompası hızlı
etkili
Sarkolazmik
retikulum var ve Ca
pompası göreceli
olarak hızlı etkili
Sarkolazmik retikulum
gelişmemiş ve Ca
pompası yavaş etkili
Plazmalemma
bir çok hormon
reseptöründen
yoksun
Plazmalemmada
çeşitli reseptörler
var ( ve 
adrenerjik)
Plazmalemmada çeşitli
reseptörler var ( ve 
adrenerjik)
Sinir uyarıları
kasılmayı
başlatır
Kasılma intrensek bir Kasılma sinir uyarıları,
ritme sahiptir
hormonlar v.b. ile
başlar.
Hücre dışı sıvı
Ca kasılmada
önemsizdir.
Hücre dışı sıvı Ca
kasılmada önemlidir
Hücre dışı sıvı Ca
kasılmada önemlidir
Troponin
sistemi var
Troponin sistemi var
Troponin sistemi yok
Kaldesmon işe
karışmaz
Kaldesmon işe
karışmaz
Kaldesmon önedmli bir
düzenleyici proteindir.
Çapraz
Çapraz köprüler çok
köprüler çok
hızlı döngülenir
hızlı döngülenir
Çapraz köprüler yavaş
döngülenir ve uzamış
kasılmaya ve daha az
ATP tüketilmesine
neden olur.
ÇİZGİLİ VE DÜZ KASDA AKTİN-MİYOZİN
ETKİLEŞİMLERİ
Çizgili kas
Kas filamanlarının
proteinleri
Düz kas
Aktin, miyozin,
Aktin, miyozin,
tropomiyozin,
tropomiyozin
troponin (TpI, TpT,
TpC)
f-aktin-miyozin
TpI
etkileşimi inhibitörü
Fosforillenmemiş
miyozin hafif zincir
Kasılmayı
etkinleştiren
Ca++
Ca++
Ca’un direkt etkisi
4Ca++ TpC’ye
bağlanır
4Ca++ TpC’ye
bağlanır
İSKELET KASI METABOLİZMASININ ANA
ÖZELLİKLERİNİN ÖZETİ
• İskelet kası hem aerobik hem de anaerobik koşullarda
çalışabildiğinden, hem aerobik hem de anerobik
glikoliz izlenir.
• İskelet kası oksijen yedeği olarak myoglobin içerir.
• İskelet kası hızlı hareketli anaerobik ve yavaş
hareketli aerobik lifler içerir.
• Aktin, myozin, tropomiyozin, troponin kompleksi, ATP
ve Ca++ kas kasılmasıyla ilgili kilit yapıtaşlarıdır.
• Ca ++ ATP-az, Ca++ salıcı kanal ve kalsekestrin kasta
Ca++ metabolizmasına katılan proteinlerdir.
• İnsülin iskelet kasında glukoz yakalanmasını
artırır
• Toklukta glukozun çoğu egzersizde kullanılmak
üzere glikojene çevrilir.
• Adrenalin iskelet kasında glikojenolizi uyarır.
Kasda glukagon reseptörü olmadığı için böyle
bir etkisi yoktur.
• İskelet kası glukoz-6-fosfatazı olmadığı için
kan glukozuna direk etki yapamaz
• İskelet kasında anaerobik glikoliz sonucunda
oluşan laktat, karaciğere gelip tekrar glukoz
eldesinde kullanılır (kori siklusu).
• İskelet kası kısa süreli hareketler için enerji deposu
olarak çalışan fosfokreatin içerir.
• Plazma yağ asitleri, özellikle maraton koşucuları ve
uzun süreli açlıkta enerji kaynağıdır.
• İskelet kası açlıkta keton cisimlerini kullanabilir.
• İskelet kası dallı zincirli aminoasitlerin yıkıldığı major
yerdir.
• Açlık sırasında kasın proteolizisi, glukoneogenez için
gerekli substratları sağlar
• Kas kaynaklı ana proteinler alanin (karaciğerde
glukoneogenezde kullanılır) ve glutamindir (temel
olarak barsak ve böbrekte kullanılır).
Download