Tip2 Diyabette Glisemi Kontrolü Takibi ve

Kompozit: bileşik, birkaç şeyin birleşmesiyle ortaya çıkan sonuç.
Tip2 Diyabette Glisemi Kontrolü Takibi ve Kardiyovasküler Sonuçları
Abstract
Amaç
1791 adet gazi asker ile yapılan Gazi Bakanlığı Diyabet Çalışmasında(The Veterans Affairs Diabetes Trial),
yoğun(intensif) glukoz düşürme tedavisi’nin, standart tedaviye göre, major kardiyovasküler olay
sıklığını anlamlı derecede azaltmadığı gözlemlenmiştir(median takip 5.6 yıl). Çalışmaya katılanların
genişletilmiş takibini sunduk.
Yöntemler
Klinik araştırma tamamlanıktan sonra katılımcıları takip ettik; prosedürleri, hastaneye yatışları ve
ölümleri belirlemek için merkezi veritabanı’nı kullandık(tüm kohort katılımcıları’nın %92.4’ünün takip
verileriyle). Çoğu katılımcı, ek veri toplamak için yapılan yıllık anketler ve periyodik grafik yorumlarına
katılmayı kabul etti(anket kohortu, %77.7 takip oranı). Primer sonuç: ilk major kardiyovasküler olay
zamanı idi(kalp krizi, inme, yeni veya kötüleşen konjestif kalp yetmezliği, iskemik gangren için
ampütasyon, veya kardiyovasküler-ilişkili ölüm). Sekonder sonuçlar kardiyovasküler mortalite ve tüm
nedenlere bağlı mortalite.
Sonuçlar
Yoğun- ve standart-tedavi grubu arasındaki glikolize hemoglobin düzeyi farkları çalışma süresince
ortalama %1.5 puan iken, çalışma bittikten 3 yıl sonra %0.2-0.3 puana düştü. Median olarak 9.8 yıllık
takip süresinde, yoğun-tedavi grubunun primer sonuç riski, standart tedavi grubundan anlamlı
derecede düşüktü(risk(hazard) oranı, 0.83; % 95 güven aralığı [CI], 0.70 to 0.99; P = 0.04), ve major
kardiyovasküler olay riskinde yıllık 1000 kişide/8.6’lık mutlak bir azalma görülmüş, ancak
kardiyovasküler mortalitede azalma görülmemiştir(risk oranı, 0.88; % 95 CI, 0.64-1.20; p = 0.42).
Toplam mortalitede bir azalma gözlenmedi(Yoğun tedavi grubunda risk oranı, 1.05 ;% 95 CI, 0.891.25, p = 0.54; median izlem, 11.8 yıl).
Kararlar
Yaklaşık 10 yıllık takipten sonra, tip 2 diyabeti olup, rasgele 5.6 yıl boyunca yoğun-glukoz tedavisi alan
hastalarda, standart tedavi alanlara göre, 1000 kişi-yıl başına 8.6 daha az major kardiyovasküler olay
gözlemlenmiş, ancak genel sağkalımda bir iyileşme görülmemiştir.
Tip 2 diyabetli hastalar, kardiyovasküler olaylar açısından büyük risk altındadır1. Her ne kadar
son-evre mikrovasküler olaylar(son dönem böbrek yetmezliği ve körlük gibi..) diyabetin önemli
komplikasyonları olsa da, kardiyovasküler olay ilişkili morbidite ve mortalite, mikrovasküler ilişkili
olanlardan daha ön sıradadır2. Bu yüzden, ileri glukoz kontrolü’nün kardiyovasküler olay sıklığını
azaltıp azaltmadığı, önemli bir klinik sorudur.
Çoğu gözlemsel çalışmada, glukoz kontrolü ve kardiyovasküler hastalıklar arasında bir
asosiasyon(ilişki) gösterilmiştir3-6. Tip 2 diyabetli hastalarda gelişmiş glukoz kontrolü hakkındaki 4
büyük randomize kontrollü çalışmadan — the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS),
the Veteran Affairs Diabetes Trial (VADT), the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and
Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) trial, and the Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial7-12 — yoğun glukoz kontrolü ile kardiyovasküler olay
sıklığında azalma konusunda en fazla kanıtı sağlayan çalışma UKPDS’dir. Bu pozitif sonuçları
UKPDS’nin diğer çalışmalardan daha uzun takibi olmasıyla açıklanabilir. Alternatif olarak, UKPDS'deki
bu daha olumlu sonuçların nedeni; daha genç, sağlıklı ve yeni tip2 diyabet tanısı almış bir hasta
grubundan veya UKPDS’de daha az yoğun bir glukoz tedavi protokolü kullanıldığından olabilir.
ACCORD çalışmasının takibinde de nonfatal kardiyovasküler olaylarda anlamlı bir azalma
gözlenmiş, ancak bu yarar, orjinal çalışmadaki mortalite artışı ile dengelenmiştir12. Tam tersine,
ADVANCE çalışmasının takibinde, kardiyovasküler olay sıklığı veya mortalitede bir azalma
gözlenmemiştir14. Dolayısıyla, tip2 diyabet hastalarıyla uğraşan klinisyenlerin en önemli sorularından
biri yanıtsız kalmıştır—Modern kombine glisemik tedavi gören diyabetli hastalardaki sıkı glukoz
kontrolü, hangi yarar ve riskleri getirir??
Çok merkezli,randomize, kontrollü olan VADT10 isimli çalışmamızda, yoğun vs standart tedavi
alan tip2 diyabetli gazi Amerikan askerlerinin kardiyovasküler sonuçlarını bildiriyoruz . Hastalar 7.5
yıla kadar takip edilmiştir(Median 5.6 yıl). VADT çalışmasının sonunda, primer sonuç olan major
kardiyovasküler olaylar yoğun-tedavi grubunda, standart gruba kıyasla, anlamlı-olmayan-derecede
daha düşüktü(risk oranı, 0.88;% 95 güven aralığı [CI], 0.74-1.05, p = 0.14). Çalışmanın sonunda tüm
katılımcılar, araştırmacılar tarafından başka bir klinik müdahale görmeden olağan tedavilerine geri
döndüler. Bu önceden belirlenmiş analiz(prespecified analysis), çalışma kohortunun ek olarak yaklaşık
5 yıllık gözlemsel takibini içerir.
YÖNTEMLER
Çalışma Dizaynı
Bu çalışmanın aktif bölümünün tasarımı ve ana sonuçları daha önce yayınlanmıştır10. Kısaca orjinal
çalışmada, tip2 diyabetli 1971 gazi asker, yoğun veya standart glukoz kontrolü için
rastgele(randomize) seçilmiştir. Çalışmanın girişimsel kısmı 29 Mayıs 2008’de sonlanmıştır(median
takip, 5.6 yıl).
Santral Veritabanı Toplama Merkezindeki kurumsal araştırma kurulunun onayladığı
şekilde(VA Ann Arbor), çalışma sonunda hayatta olan ve dahil edilen tüm katılımcılar , ulusal veri
kayıtları ile takip edilmiştir. Bazı hastalar(anket kohortu), ek veri toplanması için yıllık anket ve grafik
yorumlamasını içeren yazılı onam formu imzalamıştır. Bu, merkezi veri kayıtlarından kolayca elde
edilemeyen sonuçları saptamak için yapılmıştır(Şekil 1). Bu takip çalışması için tüm verileri Hines,
Illinois ve Ann Arbor ve Michigan’daki koordinasyon siteleri toplamıştır.
Üçüncü ve dördüncü yazarlar veri ve analizler için tanıklık etmiştir. Manuscript(makale),
birinci yazar tarafından yazılmış ve son hali tüm yazarlar tarafından onaylanmıştır. Bu raporun
zamanlama ve istatistiksel analiz planı, çalışmanın baş yazarları tarafından yapılmıştır (birinci, ikinci ve
son yazar). İstatistiksel analiz planı tamamlandığında, baş yazarlar tüm sonuçlardan habersizdi ve
verilere erişimleri yoktu. Çalışma katılımcılarının gizliliğini koruma dışında, sponsor ve yazarlar(veya
kurumlar) arasında verilerin gizliliğine dair herhangi bir sözleşme yapılmamıştır. Protokolün, Hines ve
Ann Arbor, VA sağlık sistemleri kurumsal inceleme kurulları tarafından devam etmekte olan onayı ve
gözetimi vardır((NEJM.org’dan erişilebilir)). Çalışma, bir veri izleme komitesi tarafından yıllık olarak
gözden geçirildi.
Figure1------------------
VERİ KAYNAKLARI
Hastaların takip verileri için dört ulusal veri kaydı sistemi kullanılmıştır. — “the central VA medical
information files”, “the Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) Medicare claims files”,
“the VA death files”, ve “the National Death Index (NDI)” (Tablo S1 ve S2). Anket kohortuna yıllık
olarak kendi-kendine-uygulanan bir anket yapılmakta ve diğer sorularla birlikte, geçen sene major
olay meydan gelip gelmediği sorulmaktadır(örn, kalp krizi veya inme). Geçen sene içinde kalp krizi,
inme veya ampütasyon bildiren hastalara VA sistemi içinde mi yoksa dış merkezde mi tedavi gördüğü
sorulmaktadır. 65 yaş altı katılımcılar arasından(CMS verileri mevcut olmayanlar için), VA sistemi
dışında bir olay bildirenlerden, hastane kayıtlarını inceleyebilmek için yazılı onam formu istenmiş, ve
18 raporun 15’inde(%83) tıbbi kayıtlara başarılı şekilde ulaşılmış ve bunlar değerlendirilmiştir. Karar
verme süreci supplementary Appendix bölümünde açıklanmıştır.
Mevcut ara rapor, Aralık 2013 boyunca erişilebilir olan tüm izlem verilerini içermektedir. Çoğu
çalışma sonucu için, 11.8 median yıllık takip verisi kullandık. Ancak 2 santral veri kayıt sisteminde--NDI (kardiyovasküler nedenli ölüm verileri için kullanılan sistem) ve CMS (65 yaş ve üstü katılımcıların
VA sistemi dışında meydana gelen olaylarını tespit etmek için kullanılan sistem)---- verilere
ulaşılabilmk için yaklaşık 2 yıllık bir gecikme süresi vardı.Sebep sonuç ilişkisine göre; ilk major
kardiyovasküler olay zamanının primer analizi, primer sonuç olayları verilerini eksiksiz şekilde elde
ettiğimiz zamanla sınırlı olmalıdır(median takip, 9.8 yıl). Tüm 11.8-yıl süresindeki sonuç verilerini
kullanan bir duyarlılık analizi dahil ettik.
PRİMER VE SEKONDER SONUÇLAR
Primer sonuç ilk major kardiyovasküler olay zamanı idi(kalp krizi, inme, yeni veya kötüleşen konjestif
kalp yetmezliği, kardiyovasküler nedenli ölüm, veya iskemik gangren için ampütasyon’dan oluşan bir
kompozit). Bu kompozit-sonuç(birden çok veri içeren sonuç), orjinal VADT çalışmasında kullanılan
sonuçtan biraz farklıydı. Onda kardiyak işlemler ve yeni periferik hastalık oluşumu da vardı. İlki, daha
ağır sonuçlar üzerinde yoğunlaşmak için, ikincisi de santral veri kayıtlarını kullanarak bu olayları
belirlemenin güvenilir bir yöntemi olmadığından, sonuçlardan çıkarıldı. Primer sonuçtaki bu
değişimler, orjinal VADT sonuçlarıyla karşılaştırma yapılmasını güçleştirdiği için, hem orjinal VADT
sırasında hem de gözlemsel takip sırasında elde edilen sonuçları Tablo S6’da gösterdik.
Çalışmanın girişimsel kısmındaki olaylar orijinal sonuç değerlendirme yöntemi ile
değerlendirildi(çalışma-grubu-atamalarından habersiz üyelerden oluşan bir komite tarafından karar
verilme).Ancak, girişimin son 6 ayında final vizitini kaçıran hastalardaki birkaç önemli kardiyovasküler
olay ve ölüm verileri santral veritabanlarından elde edildi. Gözlemsel takip periyodunda kalp krizi,
inme ve yeni veya kötüleşen konjestif kalp yetmezliği, VA veya CMS kayıt dosyalarındaki(mükemmel
pozitif prediktif değeri olduğu bildirilmiş)15,16 primer taburcu tanılarına göre belirlenmiştir veya
yukarıda açıklandığı gibi 65 yaş altı olup ankette bir olay bildiren hastaların dış-merkez kayıtları
incelenerek belirlenmiştir. Yeni veya kötüleşen konjestif kalp yetmezliği; VA veya CMS
verikayıtlarındaki primer taburcu tanılarına göre veya kardiyografide %40’dan daha düşük bir
ejeksiyon fraksiyonu görülmesiyle belirlenmiştir.
idi17.
Önceden tanımlanmış iki sekonder sonuç; kardiyovasküler mortalite ve toplam mortalite
Her ikisi de tam kohort için değerlendirilmiştir.
DUYARLILIK ANALİZİ
To assess for potential sample-selection bias (i.e., the possibility that the survey cohort was not
representative of the original study population), we sought and were granted a Health Insurance
Portability and Accountability Act waiver to examine our primary and secondary outcomes in the
complete cohort (see the Supplementary Appendix). Potansiyel örnek seçme yanlılığı’nı(bias)
değerlendirmek için(örneğin anket kohortu’nun orjinal çalışma popülasyonu’nun bir temsili olmama
ihtimali), tüm kohortun primer ve sekonder sonuçlarını değerlendirmek için Sağlık Sigortası
Taşınabilirlik ve Sorumluluk Yasasından feragat talep ettik (??????).
Anket kohortunda olmayan ve çalışmanın girişimsel fazında herhangi bir olay yaşamamış hastalarda
yaklaşık %6’lık bir kardiyovasküler sonuç kaybı vardı(özellikle iskemik gangren ampütasyonu(karar
verme gerektiren olaylar) ve ayrıca 65 yaş altında VA-dışı merkezlerde inme ve kalp krizi geçiren
hastalarda[çünkü 65 yaş altı hastalar CMS dosyalarında yer almaz].
İSTATİSTİKSEL ANALİZ
Asıl analiz, tedavi-etme-niyeti prensibine göre yapıldı, ve Kaplan-Meier sağkalım eğrileri, ürün-limit
yöntemi ile oluşturuldu. Risk oranlarını hesaplamak için Cox oransal-risk modellemesi kullanıldı.
Katılımcılarda primer sonuç, ölüm, veya çalışmadan çekilme durumunda, ayrıca bu rapor için takip
süresi dolduğunda, veriler sansürlendi.
İki tedavi grubu arasındaki nitelik farklılıkları, oranlar için ki-kare testi; sürekli değişkenler için
de Student t-testi ya da varyans analizi kullanılarak değerlendirildi. Biz, tedavi etkilerinin
heterojenitesini incelemek için, Kent ve arkadaşları tarafından önerilen, önceden belirlenmiş üç
değişken kullandık--- Bazal(başlangıç) kardiyovasküler risk(bazal UKDPS skoru veya Framingham risk
skoru kullanılarak)18,19, kardiyovasküler hastalık öyküsü, ve bazal glikolize hemoglobin seviyesi.
SONUÇLAR
HASTALARIN ÖZELLİKLERİ
Şekil 1’de VADT’deki20 hastaların çalışmaya dahil edilme ve takip edilmeleri gösterilmiştir. Primer
sonuç için tam takip verileri, tüm kohortun %92,4’ünde, anket kohortunun ise %77.7’sinde mevcuttu.
Başlangıçta, çalışma katılımcıları ortalama olarak yaşlıydı(tam kohortta 60.5 yaş), uzun yıllardır
diyabeti vardı(ortalama 11.5 yıl), ve %40’ından fazlasında ya geçirilmiş kardiyovasküler olay ya da
mikrovasküler hastalık öyküsü vardı(Tablo 1). İki kohortta, yoğun-tedavi ve standart tedavi grupları
arasındaki başlangıç özellikleri birbirine benzerdi.
Yoğun- ve standart tedavi grupları arasındaki glikolize hemoglobin seviyesi farkı, çalışmanın
girişimsel fazında %1.5 puandı(media değer, %6.9 vs %8.4), ancak bilinmeyen bir sebepten ötürü bu
fark, girişimin son 6 ayında %1 puana yaklaştı. Çalışma bitiminden 1 yıl sonra glikolize hemoglobin
seviyeleri farkı %0.5 puana düştü(yoğun tedavi grubunda %7.8, standart tedavi grubunda %8.3) ve
çalışma bitiminin 3. yılından bu geçici-analizin takip süresi bitene kadar %0.2-0.3 puanlarda
seyretti(Şekil 2). Standart ve yoğun- tedavi grupları arasında,ne girişimsel fazda ne de çalışmanın
sonuçlanmasından sonra, kan-basıncı ve lipid seviyeleri açısından anlamlı bir fark gözlenmedi(Şekil S1,
S2 ve S3).
PRİMER SONUÇ VE SEKONDER SONUÇLAR
Şekil 3A’da her iki tedavi grubunun ilk major kardiyovasküler olay zamanı gösterilmektedir. Takibin
9.8’inci yılında standart tedavi grubunda 288 ve yoğun tedavi grubunda 253 adet major
kardiyovasküler olay görüldü. Bu sonuçlar, yoğun-tedavi grubunun ilk major kardiyovasküler olay
ortaya çıkma süresinin anlamlı derecede fazla olduğuna işaret etmektedir. (risk oranı, 0.83; % 95 CI,
0.70-0.99, p = 0.04). Bu sonuçlar, her yıl 1000 kişide 8.6 major kardiyovasküler olayın önlenmesi
demektir(veya yılda 116 kişide 1 olay önlenme)(Şekil 3 ve Tablo 2). Primer sonucın ayrı ayrı bileşenleri
için sonuçlar Tablo S4 ve S5’de gösterilmiştir.
Ölüm oranlarına ilişkin sonuçlar, Şekil 3 ve Tablo 2 de gösterilmiştir. Gruplar arasında ne
kardiyovasküler mortalite(yoğun- tedavi grubunda risk oranı, 0.88; % 95 CI, 0.64-1.20; P = 0.42) ne de
tüm nedenlere bağlı mortalite(risk oranı, 1.05; % 95 CI, 0.89-1.25, p = 0.54) açısından anlamlı farklılık
görülmemiştir.
TEDAVİ ETKİLERİNİN HETEROJENİTESİ
Yoğun glukoz tedavisinin etkileri,düşük genel kardiyovasküler riski olan hastalar ile yüksek riski olan
hastalar arasında anlamlı bir farklılık göstermedi(risk UKPDS skoru veya Framingham risk skoru ile
hesaplandı).(p>0.20 her iki karşılaştırma için). Ayrıca önceki bir kardiyovasküler olay ile ilgili duruma
veya bazal glikolize hemoglobin seviyelerine göre tedavi etkisinin heterojenitesine dair hiçbir kanıt
yoktu.
DUYARLILIK ANALİZİ
Örnek-seçiminde yanlılık(bias) kanıtına rastlamadık. Major kardiyovasküler olaylar açısından tam
kohort verileriyle yapılan analizlerin sonucu, anket kohortunun verileriyle yapılan analiz sonuçları ile
benzerdi.
TARTIŞMA
Tip 2 diyabetli hastalarda komplikasyon ve ölümlerin birinci sebebi kardiyovasküler hastalıktır1-3.
VADT’nin bu uzun süreli takip çalışması göstermiştir ki; güncel bir “çok ilaçlı glisemik tedavi rejimi”,
yaşlı ve uzun süredir diyabeti olanların hastalarda major kardiyovasküler olaylarda anlamlı bir düşüş
ile ilişkili olabilir. Ancak yaklaşık 12 yıllık takipten sonra artmış bir sağkalım oranı kanıtı yoktur.
Bizim sonuçlarımız, diğer üç büyük tip 2 diyabette glisemik kontrol çalışmasıyla
birleştirilince,7-12 glisemik kontrolün etkisinin daha net bir resmi ortaya çıkıyor. Standart tedaviye
kıyasla, yoğun tedavide kardiyovasküler olaylarda % 17’lik bir kısmi azalma gözlemledik. Ki bu,
VADT’de görülen daha fazla glikolize hemoglobin düşüşü hesaba katıldığında, ACCORD13 ve UKPDS
takip çalışmalarında gözlemlenene benzerdir8,9. Ancak neredeyse 12 yıllık takibe rağmen toplam
mortalitede azalmayla ilgili bir kanıt bulamadık, bu da ADVANCE çalışmasının sonuçlarına
benzerdir11,14. Aksine, UKPDS takip çalışması mortalitede anlamlı bir düşüş gösterirken21, ACCORD
çalışması mortalitede anlamlı bir artış göstermiştir12.
Günümüze kadar yapılan 4 büyük glisemik kontrol klinik çalışmasının önemli potansiyel klinik
heterojenitesi vardır. VADT katılımcıları ACCORD çalışmasındaki katılımcılara(ortalama yaş 62;
ortalama diyabet süresi 10 yıl), UKPDS’dekilerden(ortalama 53 yaş; yeni diyabet tanısı) daha fazla
benzerlik gösteriyordu. VADT’nin Müdaha yoğunluğu da bu iki çalışmanın ortasındaydı. Çoğu
katılımcının monoterapi aldığı UKPDS’nin tersine, VADT çalışmasında glikolize hemoglobin seviyelerini
%7’nin altına çekmek için çoklu ilaç tedavisi almıştır, ancak VADT’nin yoğun tedavi algoritması,
glikolize hemoglobin seviyelerinin normale çekilmeye çalışıldığı ACCORD çalışmasında kullanılandan
daha az agresifti. Ne yazık ki; Bu klinik heterojenitenin şu durumları açıklayıp-açıklamadığını bilmek
mümkün değildir: ACCORD çalışmasındaki artmış mortaliteyi, bizim çalışmamızdaki tedavinin
mortalite üzerine etkisizliği, UKPDS çalışmasındaki azalmış mortaliteyi.
UKPDS’nin gözlemsel takibinde, çalışma bittikten sonra mikrovasküler ve kardiyovasküler olay
sıklıkları, müdahale grubunda, kontrol grubuna kıyasla daha düşük seyretmiştir. Müdaha ve kontrol
grubunda glukoz kontrolü eşitlendiği için, bunun eski bir etki(legacy effect, metabolik hafıza) olduğu
iddia edilmiştir20. Ancak çalışmamızın sonuçlarının legacy effect’i destekleyen kanıtları olduğunu öne
sürme yanlış olur.İlk olarak , glikolize hemoglobin seviyesindeki asli değişim, çalışma bittikten sonra 2
yıl kadar sürmüş ve asla tamamen sıfıra ulaşmamış ve ikincisi; bu çalışmanın istatistiksel gücü bu
durumu tamamen değerlendirmek için yeterli değildir. Bu kohortun süregelen takibi bu soruya
yardımcı olabilir.
Bizim sonuçlarımız klinisyenler ve sağlık kurumları tarafından, %7.0’ın altına ulaşan hastalara
verilen bakımın kalitesini değerlendirmek için bir performans ölçütü olarak yorumlanmamalıdır21-23.
Özel bir araştırma ekibinin desteğiyle bile, katılımcıların sadece yaklaşık yarısı %7’nin altında bir
glikolize hemoglobin seviyesine sahipti. Ek olarak, total mortalitede bir düşüş olmaması ve
kardiyovasküler olayların oranında küçük-orta derecede bir düşüş olması; fazla agresif tedavinin
potansiyel zararlarına, uzun-süreli güvenlik profiline, kilo alma ve hipoglisemi gibi tedavi yan
etkilerine karşı bir kefeye konulmalıdır.
Örneğin Vijan ve ark., glikolize hemoglobin seviyesindeki her %1 puanlık düşüşün, nonfatal
kardiyovasküler olayları %15 azalttığını varsayarak(bizim çalışmamızda bulduğumuzdan hafifçe daha
fazla bir düşüş) , glukoz azaltmanın net yararını incelemiş24. Vijan ve ark.’ın bulgularına göre, hastalar
metformin’e başlayıp glikolize hemoglobin seviyeleri %8.5’un altına indikten sonra, hasta seçimi, ileri
glisemik kontrolün net yarar mı yoksa net zarar mı getireceğini belirleyen kritik derecede önemli bir
faktördür. Özellikle de 55 yaşından büyük hastalar için. Onların sonuçlarına göre, yoğun glisemik
kontrol grubunun risk-yarar oranı, genç hastalarda daha iyi olabilir; ancak glikolize hemoglobin
seviyeleri %9.0’un altında olduğunda,tüm yaş gruplarında tedavinin yan etkileri ve yükü birbiriyle
benzer seyir gösterir24. Bizim sonuçlarımız, ileri glisemik kontrolün, major kardiyavasküler olayları
düşürebileceğiyle ilgili daha fazla kanıt sağlar. Bu potansiyel yararlar hastayla konuşulurken
anlatılabilir, ve düşünülen spesifik glukoz-düşürme tedavisinin yan etki-yük profiliyle dengelenebilir.
Çalışmamızın bazı kısıtlılıkları vardır. Birincisi çalışmamızın, kör olmayan, randomize, kontrollü
bir çalışmanın gözlemsel bir takibi olmasıdır. Çalışma sırasında veya sonrasında, iki grup arasında,
glikolize hemoglobin seviyeleri dışında farklılıklar olma ihtimali tamamen dışlanamaz. Ancak takip
periyodunda, kan-basıncı ve lipid profilleri açısından(iki modifiye edilebilir major kardiyovasküler risk
faktörü) farklı bir tedavi etkisi gözlemlemedik. İkincisi, anket kohortu, tüm çalışma kohortunun bir
altgrubudur ve o kohorttaki bulgular tüm kohort bulgularını temsil etmiyor olabilir. Ancak, örnekseçim yanlılığına dair bir kanıt bulmadık. Yoğun tedavi grubu ve standart tedavi grubu arasında,
herhangi bir başlangıç özelliği(bazal karakteristikler) açısından anlamlı farklılık yoktu. Tüm kohort
verileriyle yapılan hassasiyet analizinin sonuçları, anket kohortunun sonuçlarıyla yapılanınkine çok
benzerdi. Son olarak, genel mortaliteyi değerlendirme gücümüz primer sonuç için olana benzer
olduğu halde, kardiyovasküler mortaliteyi değerlendirme gücümüz sınırlıydı.
Sonuç olarak, median 5.6 yıl boyunca, rastgele yoğun- veya standart- glukoz kontrolü yapılan
hastalardan; yoğun tedavi grubunda kardiyovasküler olaylar açısından %17’lik kısmi düşüş
vardı(standart tedavi grubuna kıyasla)(yaklaşık 10 yıllık takibin sonunda). Bu kısmi düşüş, her yıl 1000
kişide 8.6 major kardiyovasküler olay önlenmesine denk gelir. Standart tedaviyle karşılaştırıldığında
yoğun glukoz kontrolü, (neredeyse 12 yıllık takipten sonra) tüm sebepli ölümlerde istatistiksel olarak
anlamlı azalmayla ilişkili bulunmamıştır.
Şekil 1: Primer Sonuç için Çalışmaya Katılma ve Takip Edilme
Tam takip: primer bir sonuç ortaya çıkana kadar veya planlanan veri toplama tarihinin sonuna kadar
takip edilen hastaları ifade eder. Primer sonuç, ilk major kardiyovasküler olay ortaya çıkana kadar
geçen süredir( kalp krizi, inme, yeni veya kötüleşen konjestif kalp yetmezliği, iskemik gangren için
ampütasyon, veya kardiyovasküler ilişkili ölüm).
* Artı-eksi değerleri ortalama ± standart sapma(SD) şeklindedir. Veriler randomizasyondan önceki başlangıç değerleridir. Grup rakamları,
analiz için eksiksiz takip verisine sahip tüm katılımcıları gösterir.(örn, 2013 Aralık sonuna kadar takip edilmiş, primer-sonuç olayı geçirmiş
veya aktif takip sırasında ölmüş olanlar). Tüm kohort, orijinal çalışmadaki katılımcıların %92.4’ünün takip verisini içermektedir. Anket
kohortu, yıllık anket ve grafik yorumlarıyla ek data toplanmasını kabul eden katılımcıları içermektedir ve bu katılımcıların %77.7’lik takip
verisi mevcuttu. P değerleri, standart ve yoğun tedavi gruplarının karşılaştırılması için kullanıldı. Yukarıdaki özellikler açısından, tüm kohort
ve anket kohortu arasında anlamlı bir fark bulunmamaktaydı. Ağırlıklar pound’a çevrilmek için 2.2 ile çarpıldı. Kolesterol değerlerli
milimol/litre’ye çevrilmek için 0.02586 ile çarpıldı.
** Hipertansiyon; güncel bir hipertansiyon tedavisiyle, veya 140/90mm/hg ve üzeri kan basıncıyla tanımlandı.
*** Irk ve etnik grup hastalar tarafından bildirildi.
****vücut kitle indeksi, ağırlığın(kilogram) boyun karesine(metre) bölünmesiyle hesaplandı.
***** Tahmini glomerüler filtrasyon hızı(GFR), “Böbrek Hastalığında Diyet Modifikasyonu denklemi” ile hesaplandı.
****** Tahmini 10 yıllık kardiyovasküler risk, “Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması Risk Hesaplayıcısı” ile hesaplandı.
Şekil 2: Çalışmanın başlangıcından sonraki senelere göre median glikolize hemoglobin
seviyelerindeki değişim
Veriler 3.yıldan itibaren gösterilmeye başlamıştır çünkü bu nokta, tüm katılımcıların çalışmaya dahil
I
edildiği ve en az 3 aydır çalışmada olduğu zaman noktasıdır. çubukları (biraz daha iyi görüş için
offsetlendi) çeyrekler arası aralıkları temsil etmektedir. Dikey çizgi, çalışmanın girişimsel(müdahale)
kısmının bitip gözlem kısmının başladığını göstermektedir. İki grup arasındaki glikolize hemoglobin
seviyesi farkının,çalışmanın son 6 ayında hafifçe düşmesinin sebebi bilinmemektedir.