JAK STAT Sinyal Yolağı

JAKSTATSinyalYolağı
JAKSTATSinyalYolağı
•  TheJanuskinase/Signal
transducersandac4vatorsof
transcrip4on(JAK/STAT)
JAKSTATSinyalYolağı
•  JAK/STATsinyalyolusitokinlertara>ndanak4fleş4rilir.
ü  Hücrefarklılaşması
ü  Hücreçoğalması
ü  Hücregöçü
ü  Apoptozgibibirçokhücreselsürecinyöne4lmesinde
rolüvardır.
•  İmmünsistemigelişimi,sütoluşumu,adipogenezgibi
işlemleringerçekleş4rilmesindebusinyalyolununrolü
vardır.
JAKSTATSinyalYolağı
•  Sitokin?
•  Hücre-hücresinyalindeetkili
olansalınanpolipep4tlerveya
düşükmolekülerağırlıklı
proteinlerdir.
•  Otokrin,endokrinveya
parakrinolaraketkiedebilirler.
•  VücuPakiçoğudoku
tara>ndanüre4lirveözellikle
immünveenflamatuarcevabın
oluşmasısürecindeetkili
olurlar.
JAKSTATSinyalYolağı
JAKSTATSinyalYolağı
JAKSTATSinyalYolağı
•  Birçoksinyalmolekülü,reseptörvearamolekülüngörev
aldığıbusinyalyolundasinyalinile4mioldukçabasiRr.
JAKSTATSinyalYolağı
•  Sinyalmolekülleriarasında
sitokinler,interferonlarve
büyümefaktörlerivardır.
•  Sinyalmolekülleri4rozinkinaz
ak4vitesiolmayantekgeçişli
yüzeyreseptörlerinebağlanırlar
(Sitokinreseptörsüperailesi).
•  Buyüzeyreseptörlerisinyalin
ile4lmesiiçin4rozinkinaz
ak4vitesiolanJAKproteinlerine
ih4yaçduyarlar.
JAKSTATSinyalYolağı
•  Eritropoe4nyadabüyümefaktörleribağlandığında
reseptörlerhomodimeroluşturur,
•  İnterferonveinterlökinlerbağlandığızamanreseptörler
heteromul4merleroluştururlar.
JAKSTATSinyalYolağı
•  Ligandreseptörebağlandığında
ikireseptördimeroluştururve
sitoplazmikkısımdaJAK
proteinlerireseptörlere
bağlanır.
•  JAKproteinleribirbirlerine
yakınkonumagelincebirbirlerini
fosforilleyerekak4fleşirler.
JAKSTATSinyalYolağı
•  JAKproteinleri120-140kDabüyüklüğündeolanve7
taneJanushomology(JH1-7)domainitaşıyan
proteinlerdir.
•  JH1domanininkinazak4vitesivardır.
•  JH2domainiisepsodökinazdomainiolarak
bilinmektedir.Budomainkinazdomaininebenzerfakat
kinazak4vitesiyoktur.BudomaininJH1ak4vitesini
düzenlediğidüşünülmektedir.
JAKSTATSinyalYolağı
•  Tirozinbölgelerindenfosforbağlanan
reseptörlerSTATproteinlerininSH2
domainleriaracılığıylabağlanmasıiçin
uygunhalegelir.
•  ReseptörebağlananSTATproteinleri
JAKtara>ndanfosfatbağlanarak
ak4fleş4rilirler.
•  Ak4fleşenSTATproteinleriserbest
kalarakdimeroluştururvehücre
çekirdeğinegiderler.
JAKSTATSinyalYolağı
•  DimeroluşturupçekirdeğegidenSTATproteinlerihedef
genleriak4fleş4rir.
JAKSTATSinyalYolağı
•  STATproteinlerindeDNAbağlanma,SH2ve
transak4vasyondomainlerivardır.
JAKSTATSinyalYolağı
JAKSTATSinyalYolağı
JAKSTATSinyalYolağı
•  JAK/STATsinyalyolusinyalinile4lmesiaçısındanbasit
olsadadiğersinyalyolarıiledesüreklietkileşimhalinde
olduğuiçinsonuçlarıaçısındanoldukçakarmaşık]r.
•  JAK/STATsinyalyolununeniyikarakterizeedilen
etkileşimiMAPKyolağıiledir.
•  JAKreseptörefosfatekleyinceSH2domainiolanGRB2
içindeuygunbirbağlanmanoktasıolur.
•  Sinyalmolekülübağlanmasısonrasındainsulinreceptor
substrate(IRS)ak4fleşmesiPI3Kyolağınıdaak4fleş4rir.
JAKSTATSinyalYolağı
JAKSTATSinyalYolağı
•  JAK/STATsinyalyolubirçokşekildenega4folarak
düzenlenir;
-  SHP-1(SH2domainivardır)fosforileolanJAKyada
reseptörebağlanıpdefosforilasyonaracılığıyla
sinyalinile4lmesiniengeller.
-  SOCSproteinleri(SH2domainivardır)businyal
yolununhedefgenlerininürünleridirvenega4f
feedbackdöngüsüoluştururlar.
JAKSTATSinyalYolağı
JAKSTATSinyalYolağıveHastalıklar
•  JAK/STATsinyalyoluproblemlerikanserdahilçokçeşitli
hastalıklarınortayaçıkmasınayolaçar.
•  İmmünsistemiüzerindeçoketkisiolmasıdolayısıyla
hematolojikhastalıklardabusinyalyolunun
bozukluklarınasıkçarastlanmaktadır.
•  ÖzelliklelösemilerdeBuyolağınsürekliak4fleşmesine
yolaçanmutasyonlarbulunmuştur.
•  Obezite,immünyetmezlik,Fankonianemisigibibirçok
hastalığınoluşmamekanizmasındadaJAK/STATyolağı
bozukluklarıvardır.
JAKSTATSinyalYolağı