ESTROJENLER

ESTROJENLER
Overler, gametovenik ve hormonal görevleri üstlenmiş oluşumlardır. Kadın üreme
hücresi olan ovum’un oluşumu ve kadın cinsiyet hormonlarının sentezlenmesi burada olur.
Pubertede menstüral siklus (MS) adı verilen 30 40 senelik dönemi başlatırlar. Bu
dönemin sonrasında menopoz döneminde overlerin, gonadotropin hormonlarına (follitropin ve
lütropin) duyarlılığı azalır ve menstüral sikluslar olmaz.
Overlerin uyarılması hipofiz ön lobundan salınan follitropin (FSH) ve lütropin (LH)
adlı gonadotropin hormonlarca olur. Bu hormonların sayesinde salınan az miktarda estrojen
kız çocuklarında meme gelişimini, yağ dağılımını ve uzun kemiklerdeki epifiz plakların
kapanmasına neden olurken, puberte ve erişkinlik döneminde endometriyal değişiklikleri ve
periyodik adet kanamalarını yapmaya yetecek kadar östrojen salınır.
Menstüral Siklus: Her siklusun başında içlerinde ovum (yumurta taslağı, yumurta)
olan belirli bir miktarda folikül; follitropin (folikül stimüle edici hormon, FSH) etkisiyle
olgunlaşır. Siklusun 5 ila 6ıncı ginlerinde bu foliküllerden bir tanesinin gelişimi hızlanıp
artarken diğerleri dejenere olmaya başlar. Gelişen bu folikülün yapısı bir sıvıyı çevreleyen
teka ve granülosa hücrelerinden ibarettir. İçinde de over vardır. Söz konusu granülosa
hiücreleri yine hipofizden salınan Lütropin (lüteinleştirici hormon, LH) etkisiyle östrojen
sentezini artırırlar, hipofiz üzerinde ise negatif feed-back mekanizmasıyla FSH sentezinin
azalmasına neden olurlar.
Siklusun 14üncü ginünde de yine granülosa hicrelerinden daha önceden olmayan
progesteron üretimi başlar ve hız kazanır. Bunun sonucu ani bir şekilde LH ve FSH uyarılır ve
folikül yırtılarak içindeki ovum, abdominal kaviteye salınır (Ovülasyon). Yırtılan folikülün içi
kanla dolar. LH etkisiyle lüteinlenen teka ve granülosa hicreleri gelişerek corpus luteum’u
oluşturur.
Döllenme olduğu taktirde CL yaklaşık 10uncu haftaya kadar östrojen ve progesteron
salgılar. 10uncu hafta sonrasında bu görevi plasenta devralır. Döllenme olmadığında ise CL
dejenere olur; foliküler ve lüteal faz boyunca gelişip kalınlaşan endometrium geriler, zayıflar
ve sonuçta dışarı atılır.
Estrojenler:
Doğal olarak vücutta sentezlenen östrojenler; Estrodiol, estriol ve estron’dur. Bu doğal
östrojenler MS’nin 1-14üncü günlerinde folikülün teka hücrelerinden salınırlar. 14üncü
günden sonra ise folikül yırtılıp içi kanla dolmasından sonra oluşan CL’nin granülosa
hücrelerinden hem östrojen, hem de progesteron salınır. Hamileliğin 10nuncu haftasından
sonra ise plasenta’da çok miktarda östrojen üretilir.
Sentetik östrojenler: Dienestrol, Dietilstilbestrol, benzestrol, heksestrol, metestrol,
metallenestril, klorotrianisen’dir.
Estrojenlerin Farmakokinetikleri: Estradiol, α-2 globülin yapısındaki Seks hormonu
bağlayan globülin (SHBG) ve albüminle birlikte taşınır. Aktif fraksiyonu serbest kısımdır.
Estradiol; KC ve dokularda estriol ve estrona dönüşeker safra içine itrah edilir. Oral verilen
östrojen KC’de yüksek oranda ilk geçiş etkisine uğrar.
Etki Mekanizması: Serbest östrojen fraksiyonu hücre içine girerek nükleus üzerindeki
özel reseptörlerine bağlanır. Oluşan hormon-reseptör kompleksi nukleus içine girerek DNA
kromatin iği üzerindeki cevap elementi (ERE) bölgesine bağlanır ve m-RNA sentezlenerek
özgül proteinlerin üretimini sağlar.
Östrojenlerin fizyolojik etkileri:
• Dişilerde normal gelişim
• Vajine, uterus, uterin tüpler ve sekonder sex karakteristiklerinin kazanılması
• Meme bezi kanalları ve stomaların gelişimi
• Uzun kemiklerde epifiz plaklarının kapanması
• Aksillar ve pubik bölgede kıllanmalar
• Vücut yağ dağılımı ve tipik vücut yapısının kazanılması
• Belirli bölgelerde pigmentasyon
• Endometriyumun ve uterus kaslarının gelişimi
Metabolik etkiler:
• Cilt kan damarlarının normal gelişimi
• Kemiklerde parathormonu antagonize ederek kemik rezorbsiyonunu inhibe eder.
• GI motiliteyi azaltır, intestinal absorbsiyonu etkiler.
• Uterus büyüme ve farklılaşmasına yol açan enzimleri stimüle eder
• Tiroksin, demir, bakır’ın dolaşımdaki miktarlarını artırır
• HDL seviyesini ↑, LDL’yi ↓. Plazma kolesterol seviyesini düşürür.
Diğer etkiler:
• Progesteron rec sentezini artırır.
• İntravasküler sıvının dışarı sızmasına ve ödeme neden olur
• Böbreklerde antinatriüetik etkiye neden olur
• SSS düz kaslardaki etkisini düzenler.
Östrojenlerin klinik kullanılışları:
1. Primer Hipogonadizm: Estrojen eksikliğinde yerine koyma tedavisi için kullanılır.
Estrojen eksikliği overlerde gelişim bozukluğu ve menopoz gibi durumlarda
gelişir. Puberte döneminde eksikliğinde sekonder sex karakterlerinin gelişimini
stimüle etmek için kullanılır. Büyüme tamamlanınca progesteron da tedaviye
katılır.
2. Menopozda: Östrojenin dramatik azalışına bağlı KV sorunlar, Osteoporoz, genital
atrofi gibi durumlar ortaya çıkabilir. Bu durumda da östrojen desteği gerekebilir.
Östrojen’in KV hastalıklarla ilişkisi HDL/LDL oranı üzerindeki etkisine bağlıdır.
Böyle bir kullanılış öncesinde meme ve endometriyum kanseri bakımından hasta
kontrol edilmelidir.
Sıcak basmalarında düşük doz östrojen yeterli olabilir. Histerektomili
hastalarda östrojenle, sıcak basması, terleme, vajinit, uykusuzluk, atrojik vajinit
şikayetlerinde önemli azalma görülür.
Osteoporozda konjuge östrojen ve etinil estradiol faydalıdır. Bu hastalıkta
hormon tedavisinden önce kalsiyum takviyesi ve egzersizde yeterli olabilmektedir.
Endometriyum karsinoması, östrojenlerle kötüleşir. Bunu önlemek için tedavi
östrojen-progesteron kombnasyonuyla yapılabilir. Bu amaçla medroksiprogesteron
kullanılabilir.
3. Diğer Kullanılışları: Ovulasyonun süpresyonu, aşırı androjen salınmasına bağlı
amenore ve hirsutizm, endometrium hiperplazisine bağlı aşırı kanamalarda.
Östrojenlerin yan tesirleri:
Postmenopozal kanamalar, bulantı, meme hassasiyeti, hiperpigmentasyon, migren tipi
başağrıları, kolestazi, hipertansiyon, safra kesesi rahatsızlıkları, meme-endometriyum kanseri
riskini artırır.
Östrojenlerin kontrendikasyonları:
Endometriyum ve meme kanserleri, sebebi bilinmeyen genital kanamalar, KC hastalığı
ve tromboembolik hastalık geçirmiş kişilerde.
Progestinler:
Doğal progestin progesteron. Estrojenlerin, androjenlerin ve adrenokortikosteroid
hormonların prekürsörüdür. Ovaryum, testis, adrenal korteks, plasentada kolesterolden yola
çıkılarak sentez edilir. Ovaryumdaki progesteron MS’nin 14üncü gününden sonra CL’de
sentezlenir.
Sentetik türevleri: Hidroksiprogesteron, medroksiprogesteron, megestrol, dimetisteron,
gestoden, norgestimat, dezogestrel’dir.
Farmakokinetiği: Estrojen gibi oral absorbsiyonu iyidir ancak bu da KC’de ilk geçiş
etkisine yüksek oranda uğrar. Yıkım ürünü pregnanediol ve progesteron glukronattır. İdrarla
itrah edilir.
Etki Mekanizması: Östrojen gibi bunun da reseptörleri hücre içindedir ve hormon-rec
kompleksi DNA transkripsiyonunu uyararak özgül enzim ve proteinlerin sentezini yaptırır.
Fizyolojik etkileri:
• Protein, lipid ve karbonhidrat metbolizmasında etkili. Bazal insülin seviyesini ↑,
KC’de glukojen depolanmasını hızlandırır.
• Adrenal korteksten aldosteron salgısını artırır.
• Hipotalamustaki termoregülatör merkezi etkileyerek vücut sıcaklığını artırır.
• Endometriumun olgunlaşmasına ve sekretuvar değişikliklere neden olur.
Kullanılışı:
Hormon yerine koyma tedavisinde, Hormonal kontrasepsiyonda, Uzun süreli ovaryum
süpresyonu için kullanılır. Bu amaçla kullanılan ilaç Medroksiprogesterondur. Estrojenin
kullanılamadığı dismenore ve endometriozis durumlarında ve hirsutizmde kullanılır.
Estrojen salgılanma bozukluklarında, Amenore durumunda tanı için kullanılır.
Kontrendikasyonları:
Hipertansiyonda ve HDL’si düşük kişilerde kontrendikedir.
Diğer Ovaryum Hormonları:
Androjenler (testesteron, androstendion, DHEA), İnhibin, Aktivin, Relaksin, Folistatin
ve prostaglandinler de ovaryumlarda sentezi yapılan ve salınan hormonlardır.
Östrojen ve Progesteron İnhibitör ve Antagonistleri:
Tamoksifen: Kompetetif parsiyel agonist. Postmenopozal dönemde meme kanseri
tedavisinde. YT: sıcak basması, bulantı, kusma
Klomifen: Parsiyel agonist, ovulasyonu indükler.
Mifepriston: Progesteron rec antagonisti. Pre ve postkoital kontrasepsiyonda,
glukokortikoid ve progesterona bağlı neoplazmların tedavisinde kullanılır.
Danazol: Ovaryum fonksiyonlarını baskılamak için kullanılır. Endometriyozis tdv
kullanılır. Fibrokistik meme hastalığında, idiyopatik trombositopenik purpurada etkilidir.
Oral Kontraseptifler
Oral kontrasepsiyon için iki tip preparat kullanılır
• Estrojen progesteron kombinasyonları
• Estrojen olmadan sürekli progesteron içeren preparatlar.
Bu preparatlardaki sentetik hormonların absorbsiyonları ve biyoyararlanımları iyidir.
Norgestrel implant şeklinde preparatı olan etkin bir kontraseptif ilaçtır.
Medroksiprogesteron IM kullanılır, uzun süreli kontrasepsiyon sağlar.
Etki Mekanizmaları: Kombine preparatlar hipofiz fonksiyonlarını inhibe ederek
gonadotropinlerin sentez ve salınımlarını baskılarlar.
Servikal mukusta, uterus endometriyumunda, motilitede ve uterin tüplerin sekresyonlarında değişiklik yapara ovumun yerleşmesini döllenme ihtimalini azaltır.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Fizyolojik Etkileri:
Kronik kullanımlarında ovaryum fonksiyonları ve folikül gelişimi, CL baskılanır.
Serviks mukusunu koyulaştırarak spermin hareketini güçleştirir. Uzun süre kullanımında
servikste hipertrofi ve polip görülebilir.
Meme büyümesi ve laktasyonda azalma yapar.
SSS üzerinde estrojenler ekstabiliteyi artırır, progesteronlar azaltır. Progesteron,
termoregülatör merkezi etkileyerek hipertermi yapar.
Hipofiz üzerinde negatif feed-back mekanizmasını devreye sokarak FSH ile LH
salgılanmasını baskılar.
Dolaşım sisteminde tromboemboli riskini artırıcı etkisi vardır.
KC üzerinde kolitasis riskini artırır.
Östrojenler, serum trigliserid, kolesterol düzeyini artırır. HDL ↑, LDL ↓. Progestinler tersi
yönde etkilidirler.
GIS’ten KH abs ↓, progesteron bazal ve yeme sonrası insülin miktarını ↑.
KVS’de sistolik ve diastolik KB’da artış.
Ciltte pigmentasyon (Klosma), Akne oluşumunda ↑, sebum üretiminde ↓.
Oral kontraseptiflerin kullanımı:
Kontrasepsiyon haricinde endometriyozis ve dismenorede kullanılırlar.
Yan Tesirleri:
· Hafif: Bulantı, ara kanama, ödem (östrojene bağlı). Tiroid, adrenal korteks, hipofiz
fonksiyonlarında ↓, sedimentasyonda ↑. Başağrısı, migren, CVH riskinde artış.
Menstras-yonun kesilmesi.
· Orta: Ara kanamalar, kilo artışı, akne, pigmentasyon, hirsutizm, vajinit, amenore,
galaktore. (OK kullanımının kesilmesi gerekebilir.)
· Ciddi: Venöz tromboembolik hastalık pulmoner ve kardiyak emboli MI.
Albümini yüksek, diabetli kişilerde ve sigara içenlerde risk daha fazla.
Tromboemboliye bağlı CVH (Serebrovasküler hastalık) İnme, subaraknoid
kanama.
GI hastalıklar Kolestatik sarılık, safra kesesi hastalıkları, kolestazis, kolanjitis,
hepatik adenoma.
Psikolojik Depresyon
Knser Endmetriyum ve ovaryum kanseri riskini azaltır, meme kanseri riskini
artırdığı düşünülüyor.
Kontrendikasyonları: Tromboflebit, tromboemboli öyküsü, SVH, Meme CA
şüphesinde, KC hastalıkları, Astım, Migren, Diabet, HT, Optik ve retrobulbar nörit, Konvulzif
hastalıklar.
Epifiz plakları kapanmamış adolesanlarda da kontrendikedir.
Antibakteriyel ilaçlarla birlikte kullanımı sakıncalıdır.
KC hastalığı, HT, Psikoz, Mental gerilik ve Tromboemboli öyküsü olan kadınlarda
yalnız progesteron içeren preparatlar tercih edilir. (Medroksiprogesteron asetat). IM olarak
uygulanır ve depo özellik gösterir. 3-18 ay boyunca ovulasyonu baskılar.
Cilt implant olarak Norgestrel kullanılabilir.
Postkoital Kontrasepsiyon:
Birleşme ardından ilk 72 saatte tek başına östrojen ya da Östrojen - progesteron
kombinasyonuyla yapılır. Bulantı ve kusma nedeniyle antiemetiklerle birlikte kullanılabilir.
Mifepriston (Progesteron antagonisti) PG’lerle kombine kullanılır.
Ovulasyonu indükleyici ajanlar:
Klomifen: Parsiyel estrojen agonistidir. Estrojenin hipofizdeki etkisini engelleyerek
gonadotropinlerin sekresyonunu artırır. Amenorede ovulasyonu uyarır. Hipogonadizme bağlı
kısırlık tedavisinde kullanılır.