kolesterol metabolizması - mustafaaltinisik.org.uk
advertisement
KOLESTEROL METABOLİZMASI UZM. DR. OKHAN AKIN KOLESTEROL VE STEROİD METABOLİZMASI • Kolesterol amfipatik bir lipiddir • Kolesterol esterleri kolesterolün çoğu dokudaki depo halidir. • Vücuttaki kolesterolün yarıdan fazlası sentezle, geri kalanı ise ortalama bir diyetten sağlanır. • İnsanda total sentezin %10’u KC’de diğer %10’u da barsaklarda gerçekleşmektedir. • KC, barsak, adrenal korteks gibi dokular ve yumurtalıklar, testisleri kapsayan üreme dokuları,plasenta sentezlemez. • KC vücudun kolesterol dengesinin düzenlenmesinde merkezi bir role sahiptir. Steroidler perhidrosiklopentanofenantren halka sisteminin deriveleridir. 4 halkadan oluşur, halkalardan 3’ü 6 C’lu, 1 tanesi 5 C’ludur. Steroller steroidlerin bir sınıfı olup, C3’de bir OH grubu, C17’de 8-10 C’lu bir hidrokarbon yan zincir içerirler. Kolesterol insandaki başlıca steroldür. 22 21 24 20 26 25 23 18 12 17 11 16 19 1 9 15 2 8 OH 7 65 4 6 Kolesterol 27 Plazmada kolesterolün çoğu esterleşmiş haldedir. Yani C3’deki OH grubuna ester bağı ile 1 yağ asidi bağlanmıştır. Esterleşme yapıyı daha hidrofobik yapar. Bu nedenle kolesterol, ya bir lipoprotein molekülünün bileşeni olarak proteinlerle beraber veya safradaki PL ve safra tuzları tarafından çözünmüş halde taşınmalıdır. Yağ asidi Ester Kolesterol Aşağıdaki maddelerden hangisi GİS’den absorbe olduktan sonra portal sistemle taşınmaz? a. Glisin b. Bütirik asit c. Kolesterol d. Gliserol e. Glukoz Kolesterol sentezi: • Kolesteroldeki tüm karbonlar (27 Karbon) asetat’tan (Asetil KoA’dan) gelir. NADPH indirgeyici ekivalanları sağlar. Sentez hem sitozol hem de ER’da bulunan enzimlerle beraber sitozolde gerçekleşir. Kolesterol biyosentezi 6 evreye bölünebilir: 1. Asetil KoA’nın HMG KoA’ya çevrilmesi 2. 6 C’lu bir bileşik olan mevalonatın HMG KoA’dan sentezlenmesi (NADPH kullanılır) (Hız kısıtlayıcı basamaktır). 3. Mevalonattan CO2 kaybedilmesi ile izoprenoid birimlerin (isopentenil pirofosfat) oluşumu (Mg, ATP kullanılır). 4. Altı tane izoprenoid birimin bir ara ürün olan skualen yapmak üzere kondansasyona uğraması. 5. Skualen, ata steroid olan lanosterole çevrilmesi (NADPH,FADH2 ve O2 kullanılır ve lanesterol kolesterol sentezinde ilk ortaya çıkan steroid bileşiktir) 6. Lanosterolün üç metil grubunun yitirilmesi dahil daha ileri bir çok basamaktan geçmesiyle kolesterolün oluşması (NADPH kullanılır). Asetil KoA (C2) Asetil KoA (C2) Kolesterol sentezi hız kısıtlayıcı basamağı Tiolaz KoA MEVALONAT (C6) Asetasetil KoA (C4) HMG-KoA Sentaz Asetil KoA KoA HMG-KoA redüktaz 2 NADP+ 3-hidroki3-metilglutaril KoA (C6) 2 NADPH+H+ Mevalonat (C6) ATP ADP 5-fosfomevalonat (C6) ATP ADP 5-pirofosfomevalonat (C6) Kolesterol sentezinde ilk ortaya çıkan isoprenoid birim ATP ADP CO2 İsopentenil pirofosfat (C5) Dimetilallil pirofosfat (C5) İsopentenil pirofosfat (C5) PP Dimetilallil pirofosfat + İsopentenil pirofosfat Geranil pirofosfat + İsopentenil pirofosfat Farnesil pirofosfat + Farnesil pirofosfat Geranil pirofosfat (C10) PP Farnesil pirofosfat (C15) 2 (NADPH+H+) SQUALEN (C30) 2 NADP+ O2 Squalen epoksit (C30) Squalen (C30) NADPH+H+ Lanesterol (C30) NADPH+H+ NADP Halkalaşmanın başladığı nokta Tam halkaların ilk görüldüğü nokta ve ilk ortaya çıkan steroid bileşik 3 metil grubu NADP KOLESTEROL (C27) Kolesterol sentezinde hiç işleme girmeyen hangisidir? a. b. c. d. e. NADPH O2 FAD Sit P450 Mg Kolesterol sentezinde rol almayan enzim aşağıdakilerden hangisidir? a. b. c. d. e. HMG KoA redüktaz Squalen epoksidaz Mevalonat kinaz HMG KoA liyaz Tiolaz Kolesterol sentezinin hızını ayarlayan enzim hangisidir? a. b. c. d. e. Asetil KoA karboksilaz Fosfofruktokinaz Lesitin kolesterol açil transferaz Hidroksi metil glutaril KoA redüktaz Pirüvat kinaz Aşağıdakilerden hangisi asetil KoA ve asetoasetil KoA’dan sentezlenip mitokondride keton cisimlerine, sitoplazmada kolesterole dönüştürülebilir? a. b. c. d. e. HMG-KoA Malonil-KoA Propionil-KoA Metilmalonil KoA Mevalonik asit • Kolesterol sentezinde squalenin squalen epokside çevrimi, squalen epoksidin lanesterole çevrimi ve Lanesterolden kolesterole dönüşümü sağlayan enzimler enoplazmik retikulumda bulunur. ACoA Atarvostatin Lovastatin Mevostatin Provastatin Sinvastatin HMG CoA HMGKoA Redüktaz + (-) İnsülin Glukagon MEVALONAT Kolesterol esterleri ACAT KOLESTEROL (İCL) Lipoproteinler Reseptör aracılı endositoz Hiperkolesterolemi tedavisinde kolesterol sentezini inhibe ederek etki eden ilaçların başlıca hedef enzimi hangisidir? a. b. c. d. e. HMG-KoA liyaz HMG-KoA redüktaz HMG-KoA sentetaz Fosfofruktokinaz Mevalonat sentetaz Kolesterol sentezinde ilk ortaya çıkan izoprenoid birim hangisidir? a. b. c. d. e. 3-hidroksi 3-metilglutaril KoA Mevalonat İsopentenil pirofosfat Farnesil pirofosfat squalen Kolesterol sentezi ara ürünlerinden olan isopentenil pirofosfat bir çok maddenini öncülüdür: Karotenoidler İsopentenil pirofosfat İsopentenil-tRNA Farnesil pirofosfat Isopren Birimleri Vitamin K Vitamin E Ubiquinon Vitamin A Dolikol Kolesterol yıkımı • Kolesterol halka yapısı insanlarda CO2 ve H2O’ya yıkılamaz. Daha ziyade bütün sterol halkası olarak vücuttan şu şekilde uzaklaştırılır: • Feçesle atılan safra asitlerine dönüşür • Safra içine salgılanır, böylece kolesterol atılmak üzere barsağa taşınır. Barsaktaki kolesterolün bir kısmı atılmadan barsaktaki bakterilerce değiştirilir ve kolesterolün indirgenmiş türevleri olan koprostanol ve kolestanol oluşur. Safra asitleri ve safra tuzları • Safra asitleri 24 karbonlu steroid bileşikleridir. Safra asitleri karaciğerde kolesterolden sentezlenir. Sentezlenen primer safra asitleri “kolik asit” ve “kenodeoksikolisasit”tir ve en fazla rastlanılan safra asitleridir. • Safra asitlerinin sentezinde Hız kısıtlayıcı basamak 7-hidroksilaz tarafından steroid halkasının 7.karbonuna 1 OH grubu bağlanmasıdır. Bu enzim kolik asitle inhibe edilir. 7-hidroksilaz enzimi NADPH, O2, sitokrom P450 ve NADPH:sitokrom P450 redüktaz gerektirir. KOENZİM ASKORBİK ASİTTİR • Safra kesesinde %45 kenodeoksikoliasit, %31 kolik asit ve %24 deoksikolikasit (sekonder safra asididir ve barsakta sentezlenir) bulunur. Aynı zamanda safra kesesinde safra pigmentleri (bilirubin glukronidler…), kolesterol ve lesitin bulunur. pH değeri yaklaşık 6.9-7.7 arasıdır. Safra asitlerinin yapısı: • Safra asitleri amfipatiktir. • barsakta emülsifiye edici ajanlar olarak işlev görürler. • Safra tuzları kolesterol atılımı için önemli olan tek mekanizmayı oluşturur. Kolesterol atılımını iki şekilde sağlar: hem kolesterol’ün metabolik bir ürünü olarak, hem de kolesterolün safraya atılımı için gerekli esas çözücü olarak • Barsak florası safraya bağlıdır Safra tuzlarının sentezi: • Safra asitleri karaciğerden ayrılmadan önce 1 molekül glisin veya taurinle konjuge edilir. Oluşan bu yeni bileşikler safra tuzlarıdır. Primer safra tuzları: – – – – Glikokolik asit Glikokenodeoksikolik asit Taurokolik asit Taurokenodeoksikolik asit • Safrada glisin formunun taurin formuna oranı 3/1’dür. • Safra tuzları artmış amfipatik özelliklerinden dolayı safra asitlerinden daha etkili deterjanlardır. Bu nedenle sadece konjuge formları (yani safra tuzları) safrada yer alır. • Taurin: Sistein katabolizmasının son ürünüdür. Retina ve merkezi sinir sisteminde bolca bulunur. Ayrıca karaciğer dahil tüm dokularda da bulunmaktadır. • Barsakta bakterilerce glisin ve taurin ayrılabilir. Ayrıca primer safra asitlerinden bir kısmında OH grubu çıkartılarak sekonder safra asitleri oluşabilir (özellikle kalın barsaklarda). Oluşan sekonder safra asitleri • Kolik asidden Deoksikolik asid • Kenodeoksikolik asidden Litokolik asid oluşur. Kolesterol Glisin-taurin Primer safra asitleri (0.5 gr/gün) Sekonder Primer safra safra asitleri tuzları Primer safra asitleri Primer safra asitleri Glisin-taurin Sekonder safra asitleri Aşağıdakilerden hangisinin biosentezinde başlangıç molekülü kolesterol değildir? a. b. c. d. e. Kenodeoksikolik asit Kolik asit Aldesteron Progesteron Aseton Plazma lipoproteinleri: • Plazma lipoproteinleri apolipoprotein (protein kısmı) ve lipidden oluşur. 5 temel lipoprotein fraksiyonu izlenir: ŞL (şilomikron), VLDL, LDL, HDL’den oluşur. Plazma lipoproteinlerinin bileşenleri: • Lipoproteinlerle taşınan başlıca lipidler, diyet veya de novo sentezle elde edilen TAG, fosfolipidler ve kolesterol (serbest veya esterleşmiş) dür. • Lipoproteinler, nötral lipid çekirdek (TAG ve/veya kolesterol esterleri) ve bunun çevresinde yer alan apoproteinler (apolipoproteinler), PL ve serbest kolesterolden oluşan bir kabuktan oluşur. Kabuğu oluşturan lipidlerin polar bölgeleri lipoproteinlerin yüzeyine doğru yerleşir. Bu yerleşim lipoproteinleri sulu çözeltilerde çözünebilir kılmaktadır. Plazma lipoproteinlerini birbirinden ayırmakta elektroforezden yararlanılabilir: KATOD (-) Orjin ANOT (+) ŞL ŞL LDL, -lipoprotein VLDL, pre-lipoprotein VLDL, pre-lipoprotein LDL, -lipoprotein HDL, -lipoprotein HDL, -lipoprotein Ultra santrifüj Periferal protein Serbest kolesterol Fosfolipidler TAG Hidrofob lipid çekirdek İntegral protein Ester Kolesterol Fosfolipid tabakalar Apolipoproteinler: • Partiküllerin yapısal bir bileşenidir. • Hücre yüzey reseptörleri için tanıma bölgeleri oluşturur. • Lipoprotein metabolizmasında yer alan enzimlerin aktivatörü veya koenzimidir. İnsan plazma lipoproteinlerindeki apolipoproteinler Apolipoprotein Apo A-I Lipoprotein HDL Apo A-II HDL Ek bilgi LCAT aktivatörüdür ve HDL reseptörünün ligandı olduğu düşünülmektedir. LCAT inhibitörü düşünülmektedir Barsakta sentezlenir, işlevi Apo A-IV ŞL’la salgılanır bilinmiyor fakat HDL’ye aktarılır olduğu Apo B 100 LDL, VLDL, Karaciğerde sentezlenir, IDL reseptörünün ligandıdır Apo B-48 ŞL, ŞL Barsakta sentezlenir. kalıntıları beraber dolşıma geçer LDL ŞL’larla Apo C-I VLDL, HDL, LCAT’in olası aktivatörüdür ŞL Apo C-II VLDL, HDL, Lipoprotein lipaz aktivatörüdür ŞL Apo C-III VLDL, HDL, Lipoprotein lipazı inhibe eder ŞL Apo D HDL’nin alt Kolesterol ester transfer proteini tipleri olarak da adlandırılır. Apo E VLDL, HDL, Karaciğerde ŞL kalıtlarının ve LDL ŞL, ŞL reseptörünün ligandıdır. kalıntıları • ApoB-100 bilinen en uzun tek polipeptid zincirlerden biridir. 4536 aminoasit içerir. • ApoB-48, ApoB-100’ün %48’idir ve ApoB-100 ile aynı mRNA’dan oluşur. • İnsanda ApoE’yi kodlayan genin 3 aleli vardır. En sık apoE3 bulunur (%78). E4 %15 ve E2 %7 oranında bulunur. ApoE4 baskın olan hastalar ileri yaşta alzheimer hastalığı için yüksek risk taşırlar. Protein PL TAG FFA 1-2 8-9 1 3 85 - 7-10 18-20 7-8 12-15 50 1 21-23 28 8-10 48 10-13 1 HDL2 33 43 10 31 16 - HDL3 57 46 6 29 13 6 IDL 11 26 7-9 34 29-32 1 Albumin 99 - - - - 100 ŞL VLDL LDL Free Kol. Ester Kol. Plazma lipoproteinlerinin fiziksel özellikleri Dansite (g/ml) Ortalama çap (nm) EF mobilite ŞL <0.95 100-1000 Orjin VLDL <1.006 30-90 pre IDL 1.006-1.019 12-20 LDL 1.019-1.063 20-25 HDL2 1.063-1.125 10-20 HDL3 1.125-1.21 7.5-10 Lp(a) 1.051-1.082 26 pre1 Olgun ŞL AI İnce barsak CII E HDL FFA FFA Gliserol FFA FFA LPL KAPİLLER YAĞ DOKUSU Nascent ŞL ŞL artığı HDL KARACİĞER AI ŞL artıkları reseptör aracılı endositozla alınır ve parçalanır Apo E’leri tanıyan reseptör veya B100-E LDL reseptörü IDL Olgun VLDL AI CII E HDL Gliserol FFA FFA FFA FFA LPL YAĞ DOKUSU Nascent VLDL İnce barsak KAPİLLER HDL KARACİĞER AI Apo B100’leri tanıyan reseptör ApoD LDL LDL reseptör aracılı endositozla alınır Hücre tarafından LDL’nin hücre içine alınması ile hangisinin sentezi inhibe olur? a. b. c. d. e. Fosfolipid Kolesterol Üre TCA glikoliz LDL hangi reseptör ile hücre içine girer? a. b. c. d. e. ApoA ApoC ApoB100 ApoB48 ApoD HDL metabolizması: • HDL partikülleri KC’de ve ince barsaklarda sentezlenir ve eksositoz yolu ile kana salınır. Bu yeni sentezlenmiş form elektron mikroskopta diskler şeklinde izlenir. Bu “nascent” partiküller baçlıca ApoE, ApoC, PL ve serbest kolesterolden oluşur. Daha sonraları, apoE’lerin yerini ApoA1’ler alır ve serbest kolesterol LCAT aracılığı ile esterleştikce partikül küreleşmeye başlar. • ApoE ve C başkıca KC’de sentezlenirken, ApoA1 KC ve ince barsaklarda eşit oranda sentezlenmektedir. HDL partikülünde: • %90’dan fazlası apoA’dır ve Apo A1/A2 oranı yaklaşık 3/1 dir • HDL’nin toplam protein içeriğinin yaklaşık %3-5’lik kısmını ApoC oluşturur bu da plazma toplam apoC’nin yaklaşık olarak yarısıdır. HDL önemli işlevler gerçekleştirir: • ApoC ve Apo E’nin dolaşımdaki deposudur. • Ekstrahepatik dokularda serbest kolesterolü uzaklaştırır ve esterleştirir. • Kolesterol esterlerinin VLDL ve LDL’ye yer değiştirme reaksiyonu ile transfer ederler. • Kolesterol esterlerini KC’e taşırlar. AI D CII HepatikE lipaz HDL2 ApoA1’den reseptörüne bağlanır HDL3 HDL2 Hepatik lipaz HDL2’nin PL ve TAG’lerini parçalarken ester kol. Karaciğere akıtılır ve HDL2 tekrar HDL3’e döner LCAT Serbest kolesterol TAG Fosfolipidler Hidrofob lipid çekirdek APO A1 Ester Kolesterol Fosfolipid tabakalar Lp(a) • Plazmada yüksek miktarda bulunduğu zaman koroner kalp hastalığı riskini artırmaktadır. LDL ile hemen hemen aynıdır tek fark apolipoprotein (a) bulunmasıdır. Lp(a)’daki aa’lerin %80’I plazminojen ile aynıdır. Lp(a) kalp krizini başlatan ve hücre proliferasyonuna neden olan kan pıhtı yıkımını yavaşlatır. Protein enerji malnütrisyonunda, karaciğer yağlanmasının nedeni nedir? a. Trigliseridler apolipoproteinlerine bağlanamaz b. Trigliseridlerin yapısı bozuktur c. Yağ asitlerinin mitokondride sentezi bozuktur d. Mitokondri yapısı bozuktur e. Trigliseridlerin GİS’den emilimi artmıştır Lingual lipaz: • Dilin arka bölümünden salgılanır. Esas etkinliğini midede gösterir. Fakat midede lipid sindirimi için en önemli basamak olan emülsifikasyon daha gerçekleşmediği için çok az etkinlik göstermektedir. TAG’de 3.pozisyondaki (Sn-3) yağ asidini koparır Gastrik lipaz: • Mideden salgılanır. Nört pH’da etkilidir. Bu nedenle sadece yenidoğan döneminde süt lipidlerinin sindiriminde kullanılmaktadır. TAG’de 3.pozisyondaki (Sn-3) yağ asidini koparır. Pankreatik lipaz veya triaçilgliserol lipaz • Diyetle alınan TAG’lerin sinidiriminde kullanılır. Pankreatik lipaz TAG’e etki eder, 1. Ve 3. Pozisyonlardaki yağ asitlerini kopararak 2 mol FFA ve 1 mol MAG oluşturur. Pankreatik lipaz aktivitesi için mutlaka kolipaza gereksinim vardır. Hormon sensitif lipaz (HSL): • Açlık, egzersiz ve stres durumlarında lipidler enerji kaynağı olarak kullanılırlar. TAG’ler halinde depolanan FFA’lerinin depolardan serbestleşmesini HSL gerçekleştirmektedir. HSL etkisi ile TAG’ler 1 mol gliserol ve 3 mol FFA oluşturacak şekilde parçalanır. HSL cAMP bağımlı fosforilasyonla regüle edilmektedir. Fosforile halde aktif olarak çalışan bir hormondur. Adipositlerde lipolizin hormonal kontrolü Hızlı uyaranlar Yavaş uyaranlar İnhibitörler Epinefrin Norepinefrin Glukagon ACTH Sekretin Vasopressin Glukokortikoidler Growth hormon İnsülin PgE1 Lipoprotein lipaz • LPL çeşitli dokularda sentezlenir ve buralardan vasküler yataktaki endotelial hücrelerin luminal yüzüne transfer edilir. LPL ŞL ve VLDL’lerdeki TAG ve fosfolipidleri parçalar ve oluşan FFA’lerin okside edilmesini veya depolanmasını sağlar. Apo CII’ler LPL’ın aktivasyonu için gereklidir. Apo CIII’lerinde LPL’I inhibe ettiği düşünülmektedir. • LPL enzimi hemen hemen her dokuda bulunmaktadır. LPL özellikle iskelet kası ve yağ dokusunda bulunur. Dokularda bulunan LPL’ın görevi dokuya göre değişir. • Yağ dokusunda bulunan LPL’ın görevi ŞL ve VLDL’lerin TAG’lerinden aldığı yağ asitlerini gliserolle esterleştirerek yağ dokuda depolar. Yağ dokusunda bulunan LPL özellikle toklukta postprandiyal dönemde aktiftir ve aktivitesi insülinle uyarılır. Açlığa geçilen dönemde yani “postabsorbtif dönemde” aktivitesi azalır. • Kas dokusunda bulunan LPL’ın görevi ŞL ve VLDL’den aldığı yağ asidlerini enerji metaboliti olarak kullanır. İnsülinden etkilenmez ve her zaman aktiftir. • Beyinde bulunan LPL’ın görevi ŞL ve VLDL’den aldığı yağ asitlerinden fosfolipid ve glikolipid sentezlemektir. Kahverengi yağ dokusunda bulunan LPL’ın görevi ısı üretmektir. • Yağ dokusunda bulunan LPL dışındaki LPL’ların hiç birisi insülinden etkilenmez. • Lipoprotein lipazın TAG’leri temizleme yeteneği sınırlıdır. Aşırı VLDL birikimi olan durumlarda ŞL’ların temizlenmesi bozulur. Düzenli alkol alımı yağ dokudaki LPL’I, düzenli egzersizde kas dokudaki LPL’I artırır ve hre iki durumda HDL artışı ile gider. • Heparinin İ.V. verilmesini takiben lipolitik enzimler hızlı bir şekilde plazmaya salınırlar. Hem trigliserid lipazlar hem de lipoprotein lipazlar için geçerli olan bu olaya “post heparin lipolitik aktivite” denilir. Maksimum aktivite için kg başına 1 mg (100İU) verilmelidir. Hepatik açilgliserol lipaz • Bu enzim karaciğer ve adrenal endotelial membranlarda lokalizedir. Karaciğerde ŞL ve VLDL artıkalarının ve IDL’lerin parçalanmasında ve HDL’nin PL ve TAG’lerinin parçalanmasında kullanılmaktadır. Hepatik lipaz HDL2’deki TAG ve PL’leri hidrolize ederek HDL3’ü tekrar oluşturur. Lesitin-kolesterol açil transferaz • LCAT KC’de sentezlenir ve dolaşımda HDL partikülü ile beraber dolaşır. HDL’nin periferik dokulardan topladığı kolesterolün esterleşmesini ve HDL’içinde kalmasını sağlar. Bu enzim lesitinin 2. Pozisyonundaki yağ asidinin kolesterole aktarılmasını sağlar. LCAT enzimi Apo AI tarafından aktive edilmektedir. Lesitin + Kolesterol lizolesitin + Kolesterol esteri Açil-KoA:Kolesterol açiltransferaz • ACAT karaciğer parankimal hücrelerde, adrenal korteksde, barsaklarda ve arteriyal duvarlarda bulunan bir enzimdir ve serbest kolesterolün ester kolesterole çevrimini ve dokuda depolanmasını sağlar. Karaciğer yağlanması Yağlı karaciğer iki ana gruba ayrılır: Artmış plazma serbest yağ asidi düzeyiyle gidenler. – Bu tipte ya yağ dokusunda lipolizin artışı söz konusudur veya karaciğer dışı dokularda lipoprotein lipazla lipoproteinlerden yağ asitlerinin serbestleşmesi artmıştır. – Dolaşımda artan serbest yağ asitleri karaciğer tarafından alınır, esterleşir ve TAG oluşur. – VLDL oluşum hızı TAG oluşum hızını yakalayamaz ve TAG’ler karaciğerde birikir. – Karaciğerdeki TAG miktarı açlık ve yağda zengin diyette belirgin artar. – Açlıkta aynı zamanda VLDL salgılanmasıda azalır. Bu insülin düşüklüğü veya protein sentezindeki azalmaya bağlı olabilir. – Biotin fazlalığı: Daha fazla malonilKoA ve daha fazla yağ sentezine neden olur. Plazma lipoprotein üretimineki defektlere bağlı olanlar. 1. Apolipoprotein sentez defektleri: • Karbontetra klorür, kloform, fosfor, kurşun ve arsenik gibi toksinler, puromisin ve etiyonin gibi protein sentez inhibitörleri apolipoprotein sentezini inhibe ederek lipoproteinlerin oluşmasını engellerler ve oluşan TAG’ler karaciğerde birikir. Açlıkta oluşan karaciğer yağlanmasındaki temel metabolizma da protein sentezi azalmasına bağlıdır. Lipid ve apolipoproteinlerin birleşme defektleri (lipoprotein sentez defektleri): – – Orotik asit birikimi golgide lipoproteinlerin glikozillenmesini engelleyerek salınımını bozar ve VLDL karaciğerde birikir. CC4 protein sentezini engellemesi yanında lipidlerin apolipoproteinle birleşmesini de engeller. Fosfolipidlerin sentez defektleri: • • • • • Fosfolipid sentezlerinde kullanılan esansiyel yağ asitlerinin eksikliği Kolin eksikliği: Kolin eksikliği yağlı karaciğere yol açar. Kolin etanolaminden metilasyonla sentezlendiği için metionin eksikliğide kolin eksikliğine yol açarak yağlı karaciğer oluşturur. Vitamin E eksikliği, özellikle kolin eksikliğine bağlı oluşan yağlı karaciğeri şiddetlendirir. Piridoksin eksikliği: Daha fazla inozitol gereksinimine yol açar ve PI eksikliği oluşur. Pantotenik asit eksiklikleri: Ko-A sentezi bozulur. Yağ asitlerinin aktiflenmesi ve oksidasyonu bozulur. Salgılama yetersizlikleri: – Örnek abetalipoproteinemi Alkol: Yağlı karaciğere yol açar. – Lipid değişimleri: FFA düzeyleri, TAG sentezi, FA oxidasyonu ve TCA inhibisyonu, kolesterol sentezi, KC’den yağların transportunun azalması, vitamin eksiklikleri, protein ve aminoasit eksiklikleri (treonin, izolösin, glisin, triptofan v.b.). LİPOTROPİK MADDELER • KC’de yağ depolanmasını engelleyen maddelere “lipotropik maddeler” adı verilir. Örneğin kolin, metionin, betain, inozitol, EFA gibi. Hipolipoproteinemiler Abetalipoproteinemi Otozomal resesif olarak kalıtılan ender bir hastalıktır. • Homozigot hastalarda hiç ŞL, VLDL ve LDL yoktur • Hastalarda total kolesterol 50 mg/dl kadardır ve bunun tamamı HDL kolesteroldür. • Hastalardaki biyokimyasal defekt apolipoprotein B içeren lipoproteinlerin sentez ve salınım bozukluğudur. • Kan TAG’ü düşüktür. Karaciğer ve barsakta TAG’ler birikir. Çünkü ŞL ve VLDL oluşumu bozuktur. • Hastalarda (infantta) normal yağlı diyet aldığı sürece steatore ortaya çıkar. Kilo alımı yavaşlar ve durur. Hastalarda yağda çözünen vitaminlerin eksikliği ve buna bağlı semptomlar ortaya çıkar. • Hastaların periferik yaymalarında akantositlere rastlanır. K vitamini eksikliğine bağlı olarak protrombin zamanları uzamış olarak saptanır. Ailevi hipobetalipoproteinemi • Otozomal dominant olarak kalıtılır. • LDL normalin %10-60’I kadardır. Total kolesterol düzeyleri azalır. Hastalarda VLDL ve HDL düzeyleri azalmış, normal veya artmış olarak izlenebilir. • Hastalarda LDL üretimi azalmıştır fakat plazmadan temizlenme hızı normaldir. Bu nedenle hastalarda LDL azalmış olarak izlenir. • ŞL oluşumu vardır, hastaların çoğu sağlıklı olup uzun ömürlüdür. Hipoalfalipoproteinemi ile giden hastalıklar: • Tümünde HDL düşük veya hiç yoktur • ŞL veya VLDL oluşumunda bozukluk yoktur. EF’de geniş bantı izlenir. Lipoproteinlipazı etkileyen apo-C-II yokluğu sonucunda TAG artışı izlenir (ŞL ve VLDL’ler artar). LDL düzeyleri alçaktır (VLDL’lerin periferde LDL’ye dönüşümü bozulur). Hastalarda AS’a eğilim artmıştır. • ApoA1 eksikliği (A-Imilano) hastalığı HDL problemi ile izlenir fakat hastalarda VLDL ve ŞL metabolizmaları çok bozulmamıştır. • Balık gözü hastalığında HDL normalin %10’una kadar azalmıştır ve TAG’ler artmıştır. Şiddetli korneal opasite ortaya çıkar. Tangier hastalığından farklı olarak tonsillerde ve diğer retikuloendotelyal dokularda kolesterol depolanmaz. HDL’ler azalmıştır fakat apolipoproteinleri normaldir. • Tangier hastalığı en iyi tanımlanmış HDL metabolizması bozukluğudur. OR olarak kalıtılır. Hastalarda HDL, apoA1 ve apoA2 düzeyleri çok azalmıştır. Hastalarda biyokimyasal problemin HDL ve apoA’ların çok hızlı yıkılması olduğu gösterilmiştir. Hastalarda kolesterol depolanmasına bağlı büyük, lobule, sarı-turuncu tonsiller ve adenoidler ortaya çıkar. Hastalarda periferal nöropati, motor zayıflık, pitozis, oküler motor palsi, kas atrofisi ve azalmış derin tendon refleksleri ortaya çıkar. Splenomegali ve orta derecede trombositopeni izlenir. Retiküloendotelyal sistemde lipid depolanması organ fonksiyon bozukluğuna yol açmaz. LDL kolesterolü azaltan hastalıklar • • • • • • • • • • Malnutrisyon İntestinal malabsorbsiyon İntravenöz hiperalimentasyon Hipertiroidi Myeloma Myeloproliferatif hastalıklar Kronik anemi Şiddetli hepatocellüler disfonksiyon Reye’s sendromu Akut şiddetli stres (Miyokard infarktı, cerrahi, travma v.b.) HDL kolesterolü azaltan hastalıklar • Sigara içme • Akut ve kronik hepatosellüler hastalıklar • Akut şiddetli stres (Miyokard infarktı, cerrahi, travma v.b.), • İntravenöz hiperalimentasyon • Malnutrisyon • Diabetes mellitus • Hipo- ve hipertiroidi • Kronik anemi • Myeloproliferatif hastalıklar • İlaçlar (probukol, androjenler ve -blokörler) PRİMER HİPERLİPOPROTEİNEMİLER Hiperkolesterolemi tabloları • Hastalarda yüksek kolesterol ve normal trigliserid düzeyleri izlenir. Kolesterol yüksekliğinin nedeni LDL kolesterol artışlarıdır. HDL kolesterol artışı çok nadir olarak total kolesterolü artırabilir. • Kolesterol yüksekliği ile giden tablolarda serum görünümü berraktır. Serumda bulanıklık izlenmez. • Kolesterol yüksekliklerinde en sık izlenen semptomlar tendon ksantomları, tüberoz ksantomlar ve ksantalezmalardır. Tendon ksantomları en çok aşil tendonunda, parmak ekstensör tendonlarında, dirsek ekstensör tendonlarında ve patellar tendonda ortaya çıkar. Tüberoz ksantomlar en çok dirsek ve kalçada ortaya çıkan ağrısız, yumuşak nodüllerdir. Ksantalezmalar göz çevresinde izlenen kolesterol depolanmalarıdır fakat ksantalezmalar hiperkolesterolemi olmadan da ortaya çıkabilir. • Hiperkolesterolemilerin en sık komplikasyonu erken orta yaşlarda ortaya çıkan koroner kalp hastalıklarıdır. • Tendon ksantomları ile koroner kalp hastalığı arasında da pozitif bir ilişki saptanmıştır. Genelde tendon ksantomları olmayanlarda koroner kalp hastalığına da rastlanmamaktadır. Tip IIa (Familial hiperbetalipoproteinemi) hiperlipoproteinemi • Otozomal dominant geçer. • Homozigot tipinde kolesterol düzeyleri 500 mg/dl’nin üzerindedir. heterozigot tiplerde ise 275-500 mg/dl arasında değişir. • LDL reseptör bozukluğu vardır. Plazmada LDL düzeyi yükselmiştir. • Hastalarda LDL üretimide yüksektir çünkü karaciğerde VLDL üretimi artmıştır ve VLDL’lerde dolaşıma IDL üzerinden LDL’ye dönüşmektedir. • Hastalarda trigliserid düzeyi normaldir.HDL kolesterol düzeyleri normal ve artmış olarak saptanır. • Doğumdan başlayarak plazma kolesterol düzeyi yükselmeye başlar. • Serumun görünümü berraktır. • Elektroforezde beta bölgesinde geniş bir bant vardır. • Çocuklar genelde IIa tipi, erişkinler ise IIb tipi göstermektedir. • Tanı: Tendon ksantomları çok tipiktir. • Tedavide kolestiramin ile nikotinik asit kombine edilerek kullanılır. Familial defektif apoB100 • Fenotip olarak Tip IIa hiperlipoproteinemi ile aynıdır. LDL’lerin reseptöre afiniteleri düşüktür ve LDL katabolizması bozulur. Hipertrigliseridemi tabloları: • Trigliserid yüksekliği ile giden hastalıklarda hasta serumları bulanıktır. Hastada ŞL’lar yüksekse serum +40C’de bir süre bekletilirse üstte bir krema tabakası ortaya çıkar. • Trigliserid yüksekliklerinde tendon ve tüberoz ksantomlar izlenmez ancak hastalarda en çok gövde ve ekstremitelerde yerleşen turuncu-kırmızı papüller yani erüptif ksantomlar ortaya çıkar. Erüptif ksantomlar serum trigliserid düzeyleri 1000 mg/dl’yi geçtikten sonra saptanır. Bu trigliserid düzeylerinde retinada sarı-turuncu görülür (Lipemia retinalis). • Hastalarda en sık ortaya çıkan komplikasyon akut pankreatittir ve trigliserid düzeyleri 1000 mg/dl’yi geçtikten sonra saptanır. Pankreatit sonucu insülinojenik kapasite azalınca karbonhidrat metabolizması da bozulur. Tip I Hiperlipoproteinemi • Otozomal resesif geçer. • Lipoprotein lipaz eksikliği ve ApoCII yetersizliği vardır • Lipoprotein lipaz eksikliği genellikle çocukluk çağlarında hipertrigliseridemi ve hiperşilomikronemi ile gösterir. • Şilomikrona ait trigliserit seviyesi yükselir. • Karaciğerin diyet trigliseridini alması bozulunca, VLDL sekresyonu ile beraber IDL ve LDL’de azalır. • Açlık plazması süt görünümündedir. Lipoprotein lipaz enzim eksikliği aşağıdakilerden hangisine neden olur? a. b. c. d. e. Hiperşilomikronemi Hiperkolesterolemi LDl artışı VLDL artışı ApoCII azalması Septomlar • Tekrarlayan karın ağrıları (en sık görülendir), erüptif ksantomlar, lipemia retinalis, hepatosplenomegali, kemik iliğinde köpük hücresi birikimi izlenir. • Hastalar klasik olarak obes değildir. • Tanı genellikle 10 yaşın altında konur. • İleri şilomikronemi, TAG’de olduğu kadar serum kolesterolünde de artışa neden olursa da, plazma TAG/Kol 9/1 kadardır. • LDL ve HDL düzeyleri anlamlı düşük, VLDL ise normal veya düşüktür. • Tanı için en önemli bulgu lipemia retinalistir. • En önemli komplikasyonu akut pankreatittir • Pankreatit sonucu insülinojenik kapasite azalınca karbonhidrat metabolizması da bozulur. • Heparin dokulardaki lipoprotein lipaz’ın plazmaya geçmesini sağlar. • Tedavide diet uygulanır. Tip IV (Endojen veya familial hipertrigliseridemi) • Otozomal dominant geçer. • En sık karşılaşılan hiperlipidemi tipidir. • VLDL artışına bağlı olarak endojen trigliserid düzeyi artar. • Kolesterol düzeyi normal veya düşüktür. • Serumu diffüz olarak bulanıktır. • Glikoz intoleransı ve hiperürisemi sık olarak izlenir. • Hastalarda vasküler hastalık riski orta derecede artmıştır. • Alkol, obesite, östrojenler ve glukokortikoidler hastalığın şiddetini artırır. • Elektroforezde genişlemiş prebeta bandı vardır. Tip V Hiperlipoproteinemi • Otozomal dominant geçer. • VLDL ve şilomikron düzeyleri yüksektir. • Trigliseridler çok yükselmiştir. Trigliseridleri en fazla artıran hastalıktır. • Serumun üst tabakası krema şeklinde, altı diffüz olarak bulanıktır. • Hem lipoprotein lipaz eksikliği hem de şilomikron, VLDL sentezi artmıştır. • Yağ ve karbonhidrattan fakir, proteinden zengin diyet önerilir. • Hastalarda erüptif ksantomlar, glukoz intoleransı, hiperürisemi ve periferal nöropati izlenir. Pankreatit olabilir. • Tedavide nikotinik asit önerilir. Hastalara -3 yağ asitleri verilerek TAG sentezi azalır. Balık yağı alımıda faydalıdır. • Elektroforezde geniş prebeta bandı ve yağun bantlar vardır. Kombine hiperlipidemi tabloları: Tip III (Disbetalipoproteinemi) • Hepatik reseptörlerce VLDL’nin normal hızda temizlenmesinin bozulmasına bağlı olarak, VLDL kalıntıları ve ŞL’lar karaciğerde birikir. • Apoprotein E Bozukluğuna bağlıdır. • Şilomikron kalıntıları ve VLDL kalıntıları ve IDL katabolize edilemez. • Serum kolesterol ve trigliserid düzeyleri artmıştır. • Serum diffüz olarak bulanıktır. • 40-50 yaşlarında ksantomalar (diz, dirsek), korneal arkus, palmar stria ve periferik damar hastalıkları görülür. • Elektroforezde geniş beta bandı vardır. Broad beta band hastalığı olarakda bilinir. • Tedavide, önce iyatrojenik etmenler, hipotiroidizm, diyabe, obesite gibi predispozan faktörler giderilmelidir. Diyet, Diyet + fibrik asit türevleri kullanılır.Niacinde kullanılabilir. Tip IIb • • • • Otozomal dominant geçer. Lipoprotein sentezinde artma vardır. VLDL, LDL sentezler artmıştır. Kolesterol ve trigliserid düzeyleri artmıştır. • Serumları diffüz olarak bulanıktır. • Ksantomlar, pankreatit, prematür atheroskleroz görülebilir. • Niasinin tedavide en etkin olduğu formdur Ailesel LCAT eksikliği • Seyrek görülen bir hastalık olup diffüz korneal opasite, hemolitik anemi, proteinüri (böbrek hasarı) ve hipertrigliseridemi ile karakterizedir. • LCAT eksikliğinde plazmada kolesterolünün esterleşmesinin yapılamaması nedeni ile ester kolesterol düzeyleri azalmış, serbest kolesterol armıştır. HDL kolesterol azalmıştır.VLDL düzeyleri yüksekdir. Tüm lipoproteinlerde bozukluk izlenir. • Hastalarda korneal opasite, hemolitik anemi, renal yetmezlik ve prematüre ateroskleroz görülür. Serbest kol. Artışı RBC’de olabilir. Böylece target hücreleri ile normokromik anemi görülür. LCAT aktivitesindeki azalmaya bağlı olarak serum ve dokularda ester olmayan kolesterolde birikim ortaya çıkar. • Elektroforezde HDL yok ve Lipoprotein-X vardır. Wolman Hastalığı • Otozomal resesif kalıtılır • RES, lizozomlar ve barsak epitel hücrelerinde kolesterol esterleri ve TAG’ler birikir. • Hastalarda asid lizozomal lipaz eksiktir.. • İnce barsaklarda villöz yapı kaybı, mukozal atrofi ve lamina propriada köpük histiositler izlenir. Köpüksü histiositler karaciğerde hem portal bölgede, hemde parankim hücrelerinde yer alır. Kemik iliğinde vokuollü lenfositler izlenir. • Hastalık yaşamın ilk haftalarında ortaya çıkar ve hastalarda hepatosplenomegali, steatore ve adrenal kireçlenme görülür. • Vücut dokularında özellikle kolesterol esterleri olmak üzere yüksek miktarda nötral lipid birikir. Şilomikronlar için aşağıdakilerden hangisi yanlıştır? a. b. c. d. e. Yoğunluğu en düşük lipoproteinlerdir Karaciğer hücrelerinde yapılır Trigliseridleri yüksektir Proteini düşüktür Açlıkta yapımı durur Abetalipoproteinemide aşağıdakilerden hangisi eksiktir? a. b. c. d. e. Fosfolipid Sfingomyelin Şilomikron HDL Gamaglobulin Tip 1 hiperlipoproteinemide hangisi görülür? a. Plazma süt görünümündedir b. VLDL azalır c. Glikolipid sentezi d. HDL azalır e. LDL ve VLDL azalır Aşağıdakilerden hangisi şilomikronların özelliklerinden değildir? a. b. c. d. Yüksek oranda trigliserid içermeleri Lipoprotein grubundan olmaları Lipoprotein lipaz etkisi ile yıkılmaları En düşük protein içeren lipoprotein olamaları e. Karaciğerde oluşmaları Tip III hiperlipoproteinemide kullanılan ve barsakta emilmeyen ilaç hangisidir? a. b. c. d. e. Kolestiramin Gemfibrazil Tiroid hormonu Metirapon Etil alkol Tangier hastalığında hangisi eksiktir? a. b. c. d. e. VLDL HDL Serbest yağ asidi Abetalipoproteinemi LCAT Sürrenalde kalsifikasyon, hepatomegali ve yağlı diare hangisinde görülür? a. b. c. d. e. Whipple hastalığı Wolman hastalığı İntestinal lenfanjiektazi Çöliak hastalığı Kistik fibrozis Apoprotein-E eksik ve şilomikron kalıntıları temizlenemiyorsa hangi tip lipid metabolizması bozukluğundan bahsedilir? a. b. c. d. e. Tip Tip Tip Tip Tip I II III IV V Çoğu zaman HDL’de bulunan ve esterleşmiş kolesterolün diğer lipoproteinleretransferinde rol oynayan apoprotein tipi aşağıdakilerden hangisidir? a. b. c. d. e. Apo Apo Apo Apo Apo CI B100 CII D E Karaciğerde sentezlenip HDL ile birleşerek kanda yağ asidi metabolizmasını düzenleyen aşağıdakilerden hangisidir? a. b. c. d. e. Hormona duyarlı lipaz Lipoprotein lipaz Açil KoA transferaz LCAT Hepatik lipaz ŞL ve VLDL’nin taşıdıkları trigliseridlerin hidrolizinden sorumlu enzim hangisidir? a. b. c. d. e. LCAT Lipoprotein lipaz Hormon duyarlı lipaz Pankreatik lipaz Fosfolipaz Aşağıdakilerden hangisi lipoproteinlerin yapısında yer almaz? a. b. c. d. e. Serbest kolesterol Ester kolesterol Serbest yağ asidi Fosfolipid Trigliserid
