ORAL MUKOZADA BULGU VEREN OTOİMMÜN HASTALIKLAR
advertisement
T.C Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dalı ORAL MUKOZADA BULGU VEREN OTOİMMÜN HASTALIKLAR BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Berfim GÜNER Danışman Öğretim Üyesi: Doç. Dr. Işıl KILINÇ KARAARSLAN İZMİR-2014 1 T.C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dalı ORAL MUKOZADA BULGU VEREN OTOİMMÜN HASTALIKLAR BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Berfim GÜNER Danışman Öğretim Üyesi: Doç. Dr. Işıl KILINÇ KARAARSLAN İZMİR-2014 2 ÖNSÖZ Tez çalışmalarım ve araştırmalarımda bana yol gösteren sayın Doç .Dr Işıl KILINÇ KARAARSLAN hocama teşekkürlerimi sunarım. İZMİR-2014 Stj. Diş Hekimi Berfim GÜNER 3 İÇİNDEKİLER 1.GİRİŞ ………………………………………………………………………..1 2.GENEL BİLGİLER…………………………………………………………2 2.1.Otoimmün Hastalıklar…………………………………………………..2 3.OTOİMMÜN HASTALIKLARIN BULGULARI………………………...2 3.1.Liken Planus………………………………………………………………2 3.2.Lupus eritematozus………………………………………………………7 3.3.Pemfigus…………………………………………………………………..12 3.4.Behçet Hastalığı………………………………………………………….15 3.4.Eritema Multiforme……………………………………………………...19 3.6.Pemfigoid………………………………………………………………….20 4.ÖZET………………………………………………………………………….23 5.KAYNAKLAR……………………………………………………………….24 6.ÖZGEÇMİŞ………………………………………………………………….27 4 1.GİRİŞ Dermatolojide otoimmün hastalıklar deride olduğu gibi, ağızda da birçok bulguya neden olabilir. Bazı hastalıklarda ağız ve deri bulguları birlikte iken, bazılarında sadece ağız bulgularının varlığı tipiktir. 5 2.GENEL BİLGİLER 2.1.Otoimmün Hastalıklar İmmün sistemin organizmanın kendi yapılarına karşı yanıt oluşturması durumunda oluşan hastalıklara otoimmün hastalıklar denir. Bu hastalıklar iki farklı mekanizma ile oluşur. Organ spesifik otoimmün hastalıklarda immün yanıt, tek bir organ veya glandda bulunan hedef antijene yönelmiştir. Sıvısal veya hücresel immünite yolu ile oluşan zararlanmalar ve klinik belirtiler bu organda görülür. Bu organın fonksiyonları uyarılır veya baskılanır. Sistemik otoimmün hastalıklarda ise otoantikorlar pek çok antijene karşı oluştuğu için pek çok doku ve organda zararlanma olabilir. Otoimmün hastalıkların oluşumunda bir çok faktör rol oynar. Bu hastalıkların kesin ve tek bir nedeni olmadığı için kesin tedavileri de yoktur. Otoimmün hastalıklarda immün sistemi düzenleyici, otoimmün yanıtı baskılayıcı çeşitli ilaçlar kullanılmaktadır (1). 3.OTOİMMÜN HASTALIKLARIN BULGULARI 3.1.Liken Planus Liken planus (LP), selim seyirli, farklı klinik tipleri bulunan, deri, mukoza, tırnak ve saçları etkileyen, kaşıntılı, kronik inflamatuvar, mukokutanöz bir hastalıktır. Tüm dünyada ve tüm ırklarda görülmekle birlikte insidansı coğrafik bölgelere göre farklılık göstermektedir (2). Hastalık gençlerde ve ileri yaşlarda daha az görülür. Aynı zamanda mevsimsel ve çevresel faktörlerden etkilenebilmektedir. Etyoloji ve patogenezi tam olarak bilinmemekle birlikte, viral hastalıklar, otoimmünite, psikolojik stres ve kontakt alerjenlerin etyolojide rolü olabileceği, mevsimsel değişikliklerin de hastalığın ortaya çıkışını etkileyebileceği düşünülmektedir (3). Tüm bu bilinenlere karşın hastalığın epidemiyolojik, klinik ve 2 patogenetik özellikleri henüz tam olarak ortaya konulamamıştır. Deride genellikle kaşıntılı, morumsu renkli, yassı ve parlak görünümlü papüller ile karakterize olan dermatozda, kutan lezyonlara ek olarak veya tek başına mukoza tutulumu görülebilmektedir (Resim 1). Ancak mukoza tutulumu genellikle asemptomatik olması nedeniyle rutin deri-bilimsel bakıda gözden kaçabilmektedir (4). Resim1.Liken planusun deri lezyonu Oral liken planus bulaşıcı olmayan oral mukozal bir hastalıktır ve oral prekanseröz lezyon sınıflamasında yer alır. Oral liken planus daha çok menopoz dönemindeki kadınları etkileyen kronik otoimmün bir inflamatuar müköz membran hastalığıdır. Oral liken planusun etiyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte bakteriyel, viral, psikolojik, otoimmün, genetik orijinli olabilecekleri düşünülmektedir (5). Oral liken planusta hiperkeratotik beyaz çizgiler (Wickham’s çizgileri), beyaz kabarıklıklar, beyaz plaklar, eritemli alan, erozyon, ülserasyon seyrek de olsa büller görülür (Resim 2). Lezyonlar tipik olarak çift taraflıdır ve sıklıkla klinik alt tiplerinin bir karışımı olarak görülürler. Beyaz ya da gri düzensiz çizgiler ışınsal veya ağsı bir şekil alabilir (6). Neredeyse bütün oral liken planus vakalarında retiküler keratotik ince çizgi oral mukozanın belli alanlarında mevcuttur. Andreasen OLP’u retiküler, papüler, plak benzeri, erozif, büllöz ve atrofik olarak 6 3 tipe ayırmıştır. Klinik olarak oral liken planus aynı anda veya ayrı ayrı bu 6 formda izlenebilir. İlk üç form genellikle ağrısız, beyaz keratotik lezyonlar şeklindedir. Eroziv, büllöz ve atrofik formlarda ise hastaların yanma hissi şikayeti olabilmektedir. Oral mukozada sıklıkla yanak mukozası, vestibulum oris, dil altı ve kenarı olmak üzere diş eti, dudaklar da dahil her yerde görülebilen; silindiğinde mukozadan ayrılmayan gri-beyaz papüllerle karakterizedir. Arada spontan iyileşme dönemleri göstererek yıllarca sürebilir. Klinik görüntülerine göre retiküler, eroziv, büllöz, plak, ülseratif, papüller liken planus olarak sınıflandırılır. Hastada en fazla şikayete yol açan formu eroziv tipidir ve bu tipin malign transformasyon riski en fazladır. Tüm liken planusların malignite oranı %0,4-5,6 arasındadır (7). Resim2.Liken planusun bukkal mukozada görünümü tipik "wickham çizgileri". Eroziv Liken Planus; kronik, üzeri koyu yapışkan fibrinle kaplı erozyon veya çok derin olmayan ülserasyonlarla karakterizedir. Epitel nekrozları da görülebilmekte ve hastada yanma ve ağrı şikayetleri belirmektedir (8) . 4 Oral liken planusa; diyabet, hipertansiyon ve kronik hepatit gibi sistemik hastalıklar eşlik edebilir. Yine likenoid lezyonlar; antihipertansifler, antibiyotikler, anti-inflamatuar ilaçlar ve antimalaryal ilaçlar gibi çeşitli ilaçlara bağlı olabilir. Metal dental restorasyonlar da komşu oral mukozada likenoid reaksiyonları tetikleyebilir. Hastaların %28’inde deri bulguları mevcuttur. Oral liken planusun tedavisi genellikle eroziv lezyonlar veya ülserasyonların mevcut olduğu durumlarda yapılır. Retiküler liken planus asemptomatik olduğu için tedavi gerekli değildir. Ancak malign değişim ihtimaline karşı düzenli olarak kontrol edilmelidir. Lokal veya sistemik bir tedaviye başlamadan önce, sorumlu olabilecek tüm faktörleri elimine etmek önemlidir. Maloklüze veya fraktüre dişlerin ve eski amalgam restorasyonların uzaklaştırılması kadar, iyi oral hijyen de sağlanmalıdır. Eroziv lezyonlarda topikal veya sistemik kortikosteroid tedavisi önerilmektedir. Liken planusta oral eroziv ve atrofik lezyonların malign transformasyonu % 0.5-2.5 arasında bildirilmektedir. Skuamoz hücreli karsinom, oral mukozanın diğer alanları kadar liken planus ile direkt olarak etkilenen alanlarda da oluşabilir. Bununla birlikte atrofik ve eroziv liken planusun malign transformasyonu veya bozukluğun oral mukoza skuamoz hücre karsinomunu etkileyebilecek potansiyele sahip olduğu kesin olarak belirlenememiştir. Bazı araştırmacılar tarafından da premalign bir durum olarak görülmemektedir. Diş eti mukozası ile sınırlı oral liken planus, deskuamatif veya ülsere olmuş odakları olan veya olmayan diffüz eritematöz alanların varlığı ile karakterizedir (Resim 3). Lezyonlar gingival taslağı takiben oluşabilir, hiperkeratotik ağsı çizgiler eroziv alanların periferinde bulunabilir ve tanıyı kolaylaştırabilir. Bu klinik görünüm deskuamatif gingivitis olarak bilinir ve sadece oral liken planus için spesifik bir görünüm değildir. Skatrisyel pemfigoid, pemfigus vulgaris, lupus eritematozus, linear IgA dermatozu gibi pek çok hastalıkta benzer klinik görünüme rastlamak 5 mümkündür. Oral liken planus düşünülen vakalarda; plak, eritematöz veya ülseratif lezyonların varlığında kesin teşhis için veya displaziyi ekarte etmek için her zaman biyopsi alınması gerekmektedir. Oral liken planusun klasik histopatolojik özellikleri; granüler tabakanın kalınlaşması, bazal hücre dejenerasyonu, epiteliyal tabakaların atrofisi, rete-ridgelerin uzaması ve dermiste bant şeklinde yoğun lenfositik infiltratın olmasıdır. Sonuç olarak; oral liken planus hastalarında sistemik tedavilerin yanı sıra diş hekimliği uygulamaları da önem taşımaktadır. Bu hastalarda görülen ağrı, yemek yiyememe, konuşma güçlüğü gibi oral bulgular ve estetik problemler; periodontal, cerrahi, restoratif ve protetik tedaviler ile giderilmelidir. Hastanın fonksiyon, fonasyon ve estetik gereksinimlerinin karşılanması, bu bireylerin aynı zamanda sosyal ve psikolojik açıdan da rahatlamasını sağlayacaktır. Resim3. Liken planusun dişetlerinde görünümü 6 3.2.Lupus Eritematozus Sistemik lupus eritematozus, hümoral ve hücresel birçok immünolojik anormallikle karakterize, inflamatuvar, multisistemik, otoimmün bir hastalıktır (9). Her yaşta başlayabilirse de en sık 15- 40 yaşları arasında ortaya çıkar ve olguların %90’ından fazlası kadındır. Genellikle halsizlik, ateş, deri döküntüleri, artrit ve deri döküntüleri, artrit ve böbrek tutulumuna bağlı belirtiler görülmekle birlikte sistemik lupus eritematozusda hemen her sistem tutulumuna ait bulgular izlenebilir. Özellikle seröz efüzyonlar sistemik lupus eritematozus olgularında sık görülür. Hatta efüzyonlar olguların bir kısmında ilk bulgu da olabilir ve nadir birkaç olguda Sistemik lupus eritematozus tanısı efüzyon sıvısında saptanan lupus eritematozus hücreleri ile konulabilir (10). Sistemik lupus eritematozusda mevcut efüzyonların sitopatolojik olarak incelenmesi, hem ilk tanı anında hem de reaktivasyonların değerlendirilmesinde önemlidir. Bu nedenle konjestif kalp yetmezliği, enfeksiyonlar, böbrek ve karaciğer hastalıkları, metabolik hastalıklar ve çeşitli neoplaziler gibi altta yatan nedeni olmayan, plevral efüzyonu bulunan genç kadınlarda plevral sıvıda sitopatolojik olarak Lupus eritematozus hücresi aramak gereklidir. Sistemik lupus eritematozus hastalarının serumunda bulunan anti-nükleer antikorlar (anti- DNA) hücrelerin DNA’sında hasara neden olurlar. Hasarlanan hücreler (büyük kısmı lökositler) diğer lökositler veya makrofajlar tarafından fagosite edilirler ve karakteristik lupus eritematozus hücrelerini oluştururlar. Fagosite edilen materyal dolaşımdaki antinükleer antikorlar ile opsonize olmuş hücre nükleuslarıdır ve hematoksilen cisim olarak adlandırılır. Hematoksilen cisimler zeminde serbest olarak da bulunabilir. Bu şekilde adlandırılmasının sebebi Papanicolaou, Wright Giemsa, Diff-Quick ve Hematoksilen-eozin gibi rutin sitoloji boyaları ile mavi renkte boyanmasıdır (Resim 4). Lupus eritematozus hücreleri çok nadir birkaç durum 7 dışında bu hastalık için patognomoniktir. Bu nadir durumların başında da özellikle prokainamid ve hidroklorid olmak üzere ilaç kullanımına bağlı gelişen lupus benzeri lezyonlar gelirken, nadir birkaç hastada ise sistemik lupus eritematozus ve ilaç kullanımı olmaksızın da bildirilmiştir. Sistemik lupus eritematozus hastalarının seröz sıvılarında saptanan benzer bir hücre ise “tart” hücreler veya küçük makrofajlardır. Bu hücreler LE hücrelerine benzer ve hematoksilen cismine göre daha küçük ve daha iyi korunmuş nükleer materyal içerir (11). Genel olarak literatürde tanımlanan sistemik lupus eritematozus olgularına ait plevral efüzyonların çoğunda enfeksiyonla karışabilecek çok sayıda nötrofil izlenmiştir (12). Resim4. Sistemik lupus eritematozun histolojik görünümü Sistemik lupus eritematozusun patolojik bulguları tüm vücutta gözükür. Hem immün kompleks birikimi hem de vaskülite yol açar. Deri lezyonlarında başlıca dermoepidermal bileşkede inflamasyon, dejenerasyon ve immün kompleks birikimi görülür. En iyi bilinen örnek böbrek tutulumudur. Mezangial hücre ve mezangial matriks artışı, inflamasyon ve hücresel proliferasyon ile birlikte bazal membran defektleri ve immün kompleks (Ig M, Ig G, Ig A ve kompleman komponentleri) 8 birikimi görülür (13). Diğer organlarda non-spesifik olarak inflamasyon belirtileri ve damar değişiklikleri gözlenir. Örneğin merkezi sinir sisteminde kortikal mikroinfarktlar ile dejeneratif ve proliferatif değişikliklerin eşlik ettiği vaskülopati vardır. Vasküliti gösteren inflamasyon ve nekroz genellikle nadirdir. Perikard, miyokard ve endokard tutulabilir. Ayrıca Libman-Sacks endokarditi olarak bilinen verrüköz endokardit Sistemik lupus eritematozusun bir diğer klasik patolojik bulgusudur. En sık mitral kapakta vejetasyonlar gözükür. Sistemik lupus eritematozusda da görülebilen küçük ve orta çaplı arterlerin nekrotizan vasküliti oklüziv vaskülopatiye yol açarak hem venöz hem arteriyel sistemde trombozlara sebep olur. Trombozlar sistemik lupus eritematozusda başka sebeplerle de ortaya çıkabilir; koagülasyon bozukluğu, bizzat inflamasyon veya pıhtılaşma sistemi komponentlerine karşı gelişen otoantikorlar tromboza sebep olabilir. Birçok sistemik lupus eritematozus hastasında halsizlik, yorgunluk, ateş, kilo kaybı gibi nonspesifik yakınmalar bulunur. Bunlardan başka daha birçok organ tutulumuna ait özel belirtiler vardır. Ciltte kelebek raş, yaygın eritem, güneş hassasiyeti, subakut kütanöz lupus eritematozus, diskoid lezyonlar, alopesi, ağız yaraları, eritema nodozum, vaskülitik lezyonlar ve Raynaud görülebilir (Resim 5). Artralji, artrit, miyalji, güçsüzlük, fibromiyalji gibi kas-iskelet sistemine ait bulgular da sıklıkla gözükür. Sistemik lupus eritematozusda serozit çok sıktır. Plörezi, perikardit veya peritonit olarak ortaya çıkar. Plevral effüzyonlar genellikle bilateral ve az miktarda olur; nadiren masif olur. Klinik olarak perikardit %20-30 oranında olur ancak otopsi serilerinde %60’lara varan oranlarda perikardiyal effüzyon bulunur. Hastaların bir kısmında splenomegali ve patolojik incelemede reaktif hiperplazi gösteren lenfadenopatiler görülür. Hastaların yaklaşık %40’ında oral lezyonlar görülebilir. Oral lezyonlar tüm formda ortaya çıkar. Bu lezyonlar etrafı ışınsal keratotik çizgili 9 beyaz bir kenar ile çevrili, merkezi eritematöz erozyon ve ülserasyon varlığı ile karakterizedir. Hastalar yanma ve acıdan şikayetçidir. Ağız ve göz kuruluğu, tükrük bezi kanalında şişlik ve sekonder Sjögren sendromu bulunabilir (14). Resim5.Sistemik lupus eritematozusun görünümü Nefrotik sendrom ya da kronik böbrek yetmezliği gelişmedikçe hastaların böbrekle ilgili yakınmaları olmaz. Sistemik lupus eritematozusda böbrek tutulumu olduğuna dair göstergeler şöyle sayılabilir: proteinürinin günde 500 mg’ın üstünde olması, idrar tahlilinde 3+’den fazla protein çıkması, idrar sedimentinde her türlü silendir (eritrosit, granüler, tübüler veya miks tip) bulunması ve idrar yolu enfeksiyonu dışlanırsa hematüri ve piyüri varlığı ve en son olarak kreatinin yüksekliği. SLE’de nöropsikiyatrik yakınmalar çok geniş bir spektrum içinde izlenir. Hastalarda sıklıkla baş ağrısı, epileptik nöbet, serebro-vasküler olay, kraniyal nöropati, periferik nöropati, organik beyin sendromu, ağır depresyon veya psikoz görülebilir. Karın ağrısı, anoreksi, bulantı, kusma en sık rastlanan gastrointestinal yakınmalardır. Sıklıkla hepatomegali olur ancak belirgin bir hastalığa yol açmaz. Ayrıca nadir olarak mezenterik vaskülit ve pankreatit gibi prognozu daha ciddi olan tutulumlar da görülebilmektedir. Kalp tutulumu olarak en sık perikardit gözükür. Aritmi, ileti bozuklukları, açıklanamayan kardiyomegali, taşikardi ve/veya konjestif kalp 10 yetmezliği bulguları olduğunda miyokardit düşünülmelidir. Sistemik lupus eritematozusda klinik spektrumun bir parçası olarak veya sistemik lupus eritematozusun klinik özelliklerinden bağımsız olarak gelişebilen antifosfolipid sendromunda hem arteryel hem de venöz trombozlar, tekrarlayan düşükler, immün trombositopeni ve hücrelerin fosfolipid komponentlerine yönelik çeşitli antikorlar görülür. Anemi; kronik hastalık anemisi, akut otoimmün hemolitik anemi, kayıplara, ilaçlara ya da böbrek yetmezliğine bağlı olarak gelişebilir. Lökopeni (25004000/mm3), lenfopeni (<1500/mm3), trombositopeni(<150.000/mm3), pıhtılaşma bozuklukları, lupus antikoagülanı, uzamış PTT, antikardiyolipin antikorları, yalancı pozitif VDRL testi gibi bulgular izlenir. Eritrosit sedimentasyon hızı genellikle yüksek olur ancak lupus aktivitesiyle parallellik göstermez, uzamış remisyonlarda da yüksek seyredebilir. Sistemik lupus eritematozus hastalığında bildirilen oral lezyon prevalansı %2-80 arasında olup ortalama %20-30’dur (15). Sistemik lupus eritematozus’un seyrinde de ortaya çıkabilen diskoid lupus eritematozusta ise yaklaşık %5 oranında oral mukoza tutulur. Dudak diskoid lezyonların önemli bir yerleşim bölgesi olup, alt dudak daha çok ultraviyole ışını almasına bağlı olarak daha sık etkilenir. Dudaklarda küçük boyutlu hafif skuam ve kurutlu lezyonlar veya yüzün diğer bölgelerinde rastlanan lezyonları andıran, keskin sınırlı, çevresinden kabarık plaklara rastlanabilir. Dudak lezyonları aktinik keilit ile ayırıcı tanıya girer. Ağız içinde en sık tutulan bölgeler damak, jinjiva ve bukkal mukozadır. Klasik oral diskoid lezyon; beyaz ışınsal strialarla çevrili ortası eritemli, atrofik ya da ülsere plaktır ve eroziv liken planusla benzer görünümdedir. Beyaz hiperkeratotik plak, balpeteği görünümlü plaklar, nonspesifik eritem, purpura, peteşi ve düzensiz sınırlı ülserler şeklinde görünümlere yol açabilir. Tükrük bezlerinin fonksiyonunda bozulma ile kserostomi görülebilir. Mukozal lezyonlarda tipik histopatolojik 11 özellikler her zaman bulunmaz. Sistemik lupus eritematozusda oral lezyonlar sistemik immünsupresiflerle geriler, ağza sınırlı lezyonlarda topikal kortikosteroid ya da sistemik antimalaryal kullanımı uygundur. 3.3.Pemfigus Pemfigus, transmembran otoantikorların glikoproteinlerle desmogleinler reaksiyona girerek (Dsg) ve akantolizis desmozomal oluşturması sonucunda oral mukoza ve deriyi etkileyen bir grup otoimmün büllöz hastalıktır. Pemfigus dünyanın her yerinde görülmesine rağmen Yahudi ırkında daha fazladır. Hastalık 4. ile 6. dekadlar arasında görülür. Çeşitli tetikleyici çevresel faktörler suçlanmış olsa da HLA ile ilişki muhtemelen en önemli predispozan faktördür. Pemfigus Dsg 1, Dsg 3 ve kadherinlerin antikor ilişkili otoimmun reaksiyon sonucu meydana gelir. Son dönem çalışmalarda 9a nikotinik asetilkolin reseptörüne karşı antikorların varlığının da akantolizise neden olduğu gösterilmiştir. Günümüzde pemfigus klinik özellikleri, epidermisteki ayrışma seviyesi ve antijenlerin immünolojik karakteristiğine göre pemfigus vulgaris (PV), pemfigus foliaseus (PF) ve diğer varyantları olmak üzere üç farklı tipe ayrılmıştır. Bül oluşma patogenezi her bir pemfigus tipinde farklıdır. IgG otoantikorları Dsg 3’e karşı olması PV karekteristiği iken PF’de Dsg 1’e karşıdır, bununla birlikte PV’li hastaların yaklaşık %50’de ayrıca Dsg 1 otoantikorları vardır. Lezyon dağılımı antijenlerin (Dgs 3 ve/veya Dgs 1) epiteldeki dağılımı ve spesifik otoantikorların üretimi ile ilişkilidir. Pemfigus varyantlarından hangisinin daha baskın olduğu coğrafik bölgeye göre farklılık göstermektedir. Örneğin Kuzey Afrika’da, Kuzey Avrupa’da ve Güney Amerika’da (epidemik pemfigus) pemfigus foliaseus en sık görülen varyant iken 12 Türkiye’nin de içinde yer aldığı bazı ülkelerde ise pemfigus vulgaris en çok görülen varyanttır. Müköz membran tutulumu paraneoplastik pemfigus haricinde klasik varyantlar içerisinde pemfigus vulgarise ait bir özellik olup hastalık çoğunlukla oral mukozadan başlar. Bununla birlikte orofarinks, larinks, özofagus, ürogenital ve rektal mukoza da tutulabilir (16). Pemfigus vulgaris ağızdan başlamasa bile klinik seyri sırasında eninde sonunda oral mukozayı dolayısıyla müköz membranları tutan bir hastalıktır. Pemfigus esas olarak cildi tutan otoimmün büllöz bir hastalık olup oral mukozayı da tutabilir. Oral kavitede gingiva, damak, bukkal mukoza, dil, ağız tabanı ve farinksin herhangi bir yerini tutabilir. Üç pemfigus tipi bulunur. Pemfigus vulgariste oral mukoza tutulumları hastalığın ilk bulgusu olabileceği gibi, hastalığın orataya çıkışından hemen sonra da görülebilir. Tipik olarak ağızda yerleşen büller psödomembranlarla kaplanarak sarı–beyaz bir görünüme dönüşür. Pemfigus foliakus ise daha çok cilt lezyonlarıyla karakterize bir hastalık olup oral mukozayı hemen hiç tutmaz. Paraneoplastik pemfigus ise malignitenin başlangıcından ilerlemesine kadar herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. Vermilion sınırını tutan bir lezyon hemen daima bulunur (Resim 7). Yer yer hemorajik alanlar içeren ciddi bir mukozit tablosu hakimdir. Pemfigus vulgariste, oral mukoza genellikle ilk ve en sık tutulan bölgedir. Yayınlarda lezyonların %60-82 oranında ilk olarak oral mukozadan başladığı bildirilmiştir. Mukozalarda birden fazla, yüzeyel, düzensiz sınırlı, ağrılı, kendiliğinden iyileşmeyen ülserler görülür (Resim 8). Bazen erozyon veya ülserasyonların kenarında bül artığı görülebilirken sağlam bül görülmesi nadirdir. Farinks, larinks ve özofagus mukozalarının tutulumu odinofaji, disfaji, ses kısıklığına, nazal mukoza tutulumu nazal konjesyon, müköz burun akıntısı, epistaksise yol açabilmektedir. Beslenmenin bozulması kilo kaybı ile sonuçlanabilmektedir. Ayrıca konjuktiva, üretra, rektum ve genital mukozalarda da 13 erozyon ve ülserasyonlar görülebilir. Oral mukoza dışı mukoza tutulumunun sanıldığından daha sık olduğu düşünülmektedir. Kliniğin oral mukoza ile sınırlı kaldığı hastalarda tanının gecikmesine sık rastlanması nedeniyle, bir aydan uzun süredir iyileşmeyen, özellikle birden çok oral ülserin varlığında pemfigus vulgaris akla gelmelidir (17). Resim7-8.Pemfigus vulgariste vermilionda lezyonlar Pemfigus vulgarisin olağan klinik seyrinde ilk olarak oral mukozada oluşan lezyonlar daha sonra 4-8 ay arasında değişebilen bir süre içerisinde deride görülürler. PV’in %7 ile %24 arasında değişen oranlarda eroziv deskuamatif gingivo stomatit tablosu şeklinde oral mukozaya sınırlı kalarak deride lezyon oluşturmadan devam ettiği bildirilmiştir. Hastaların %6,4’ü ile %47,7’si arasında değişen oranlarda ise hastalığın mukoza tutulumu yapmadan sadece deri lezyonları ile seyrettiği gösterilmiştir. Lezyonlar normal görünümlü, bazen de eritemli deride, birkaç günde kolayca patlayıp açılarak yüzeyel erozyonlar oluşturan, içi berrak bir sıvı ile dolu 14 gevşek büller şeklinde başlar. Derinin her yerinde görülebilmekle birlikte lezyonlar antijen dağılımı ile uyumlu olarak en sık saçlı deri, sırt, gövdenin üst kısmı ve yüzde oluşurlar. Lezyonlar gövdenin iç ve merkezi kısımlarında yan kısımlardan daha sık görülme eğilimindedir. Burun ve yanak derisi gibi belirli bölgeleri özellikle etkileyip sadece bu alanlara sınırlı kalabilmektedirler. PV’de %40’a varan oranlarda tırnak tutulumu görülmektedir. En yaygın tırnak tutulumu kronik paronişi ve onikomadezistir. Paronişi pemfigusun ilk bulgusu veya hastalığın alevlenme belirtisi bile olabilmektedir. Tedavisiz hastalarda bül ve erozyonlar çevreye doğru yayılıp genişleyerek, tıpkı yanıklarda olduğu gibi ölümle sonuclanan ciddi infeksiyonlar ve/veya metabolik bozukluklara yol açabilirler. Sistemik kortikosteroidlerin tedavide kullanılmadığı dönemlerde PV’li hastaların yaklaşık %75’i bir yıl içerisinde kaybedilmekteydi. Günümüzde gelişmiş tanı yöntemleri ve uygun tedavi yaklaşımları ile çok şiddetli formlarda bile, kötüye gidişi durdurmak ve klinik seyri tersine çevirmek mümkün olabilmektedir. Tedavi ile pemfigus vulgaris lezyonları genellikle skatris bırakmadan ancak lezyon bölgesinde geçici postinflamatuvar hiperpigmentasyonla iyileşirler (18). 3.4.Behçet Hastalığı Behçet hastalığı ilk kez 1937 yılında bir Türk dermatologu olan Dr. Hulusi Behçet tarafından oral ve genital ülserlerle birlikte hipopiyonlu üveitten oluşan üç semptomlu bir kompleks olarak tanımlanmıştır. Sonraki çalışmalar hastalığın bu üç bölge ile sınırlı kalmayıp sistemik bir seyir göstererek eklemleri, pulmoner, gastrointestinal, ürogenital, kardiyak, ve santral sinir sistemini tutabileceğini ortaya çıkarmıştır. Temel patolojisi vaskülit olan hastalık, yineleyen ataklarla kronik bir seyir izlemektedir. Hastalığın etiyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte, infeksiyöz ajanlar (herpes simpleks virus tip 1 ve bazı Streptokok suşları), damar endotel 15 patolojileri, immünolojik ve çevresel faktörler, hormonlar ve pıhtılaşma bozuklukları gibi birçok neden suçlanmıştır. Etiyolojide genetik faktörlerin de rol oynayabileceği hastaların HLA doku antijenlerinden özellikle HLA-B51 ile ilişkisi saptandıktan sonra gündeme gelmiştir. Bugün için üzerinde en çok durulan hipotez, hastalığın viral, bakteriyel veya diğer bir antijenle tetiklenen ve genetik olarak hastalığa yatkınlık gösteren kişilerde ortaya çıkan otoimmün bir reaksiyon olduğu yönündedir. Hastalık için kesin tanı koydurucu laboratuvar ve histopatolojik bulgular olmadığından tanı klinik bulgulara dayanmaktadır. Bu amaçla kullanılan değişik tanı kriterlerinin ortak özelliği, hastalığın tanısının deri ve mukoza bulguları ve özellikle de oral ve genital ülserler, deri belirtileri ve paterji testi pozitifliğinin üzerine kurgulanmasıdır. Uluslararası Behçet Hastalığı Çalışma Grubu’nun 1990 yılında tanımladığı ve uluslararası alanda kabul görmüş yeni tanı kriterleri son yıllarda en fazla tercih edilen kriterlerdir. Ağrılı ve yineleyici özellikteki oral ülserler (OÜ), hastalığın en önemli semptomlarındandır. Hastalar tek ya da çok sayıda OÜ’e sahiptir ve bu lezyonlar genellikle birkaç hafta içinde iyileşip, gün ya da aylar içinde tekrarlama özelliği gösterir. Klinik olarak rekürren aftöz stomatit(RAS) ile benzer olmakla birlikte, daha sık tekrarlama ve yaygın seyretme eğilimi gösterir. Artmış sayıda oral ülser (aynı anda 6 ve daha fazla), lezyon çaplarının birbirinden farklı olması (herpetiform ülserlerden major ülserlere kadar değişen spektrum), lezyon çevresinde belirgin eritemli halka ve yumuşak damak ve orofarenks tutulumunun Behçet hastalarının oral ülserlerinin RAS’den ayrımında önemli kriterler olduğu ileri sürülmüştür. Bang ve ark. RAS’ li 67 olguyu prospektif olarak izlemiş ve bu hasta lardan 35’ inde (%52.2) ortalama 7.7 yıl sonra Behçet Hastalığı belirtilerinin geliştiğini gözlemişlerdir. Bir yıl içerisinde en az 3 kez yineleme özelliği gösteren oral ülser, tanıda en önemli kriter olarak kabul edilir. Hastalığın başlangıcında ya da 16 herhangi bir döneminde en sık saptanan ve hastalığın tanısında da son derece önemli olan OÜ, Behçet hastalarının hemen tümünde gözlenir. OÜ, Uluslararası Behçet Hastalığı Çalışma Grubu’nun birçok ülkeden elde ettiği verilere göre hastaların %97-99’unda bulunmaktadır . OÜ diğer belirtiler olmaksızın tek başına yıllarca sürebilir. Bu nedenle, özellikle Akdeniz ve Uzak Asya ülkelerinde RAS’li hastaların BH geliştirme olasılığı nedeniyle dikkatle izlenmesi gerekmektedir. Genellikle dudak ve yanak mukozası, yumuşak damak ve dilin ventral yüzü gibi ağız mukozasının keratinizasyon göstermeyen bölgelerine lokalize olurlar. Sert damak, diş etleri ve dilin dorsal yüzü gibi keratinize bölgeler daha az sıklıkla tutulur. Tonsil ve farenks yerleşimi nadir de olsa görülebilir. Ağrı en önemli semptomdur ve zaman zaman beslenme güçlüğüne yol açabilir. OÜ, yuvarlak ya da oval, eritemli ve ödemli lezyonlar halinde başlar ve 48 saat içerisinde hızla ülsere olurlar (Resim 9). Böylece oval-yuvarlak, kenarları ödemli ve eritemli bir hale ile çevrili, tabanı gri-sarı renkte ülserler gelişir (19). Resim9. Alt dudak mukozasında, oval-yuvarlak, tabanı gri-sarı renkte, çevresi eritemli oral ülserler Oral ülserler genellikle 1-4 hafta devam eder. Lokal travmalar yeni mukozal lezyonların gelişimini tetikleyebilir. Oral mukoza ülserleri çaplarına göre üç grupta incelenir: minör ülserler, major ülserler, herpetiform ülserler. Minör ülserler; hastalığın seyrinde en sık görülen oral ülserdir. Tek ya da çok sayıda, çapları 1 17 cm'den küçük (sıklıkla 3-6 mm) olan ve genellikle 1-2 hafta içerisinde skatris bırakmadan iyileşen yüzeyel ülserlerdir. Sıklıkla dudak ve yanak mukozası, yumuşak damak ve dilin ventral yüzüne daha seyrek olarak da diş eti, sert damak ve dil dorsal yüzüne yerleşim gösterirler. Sayıları oldukça değişkendir. Major ülserler; görünüm olarak minör ülserlere benzemekle birlikte çapları 1 cm'den büyük olup, 10-40 gün veya daha uzun bir sürede ve skatris ile iyileşir. Oral mukozada herhangi bir lokalizasyonda görülebilirler. Genellikle az sayıda olan major ülserler, minör ülserlere göre daha derin yerleşimlidir. Herpetiform ülserler; sayıları 100'e ulaşan, 12 mm çaplı, yüzeyel ve birbirleriyle birleşme eğilimi olan ülserlerdir. Daha nadir görülen herpetiform ülserler, genellikle skatris bırakmadan iyileşir. Oral ülserin ayırıcı tanısında oral mukozada tekrarlayıcı özellikte ülsere neden olan diğer hastalıklar öncelikle düşünülmelidir. Herpes simpleks, RAS, eritema multiforme ve fiks ilaç erüpsiyonu bunların başlıcalarıdır. Herpes simplekste hep aynı yerde tekrarlama ve grube olma özelliği gösteren, küçük ve yüzlek ülserler karakteristiktir. Herpetiform özellikteki ülserler RAS ve BH’nın seyrinde de gözlenebilir. Bu nedenle Tzanck testi tanıda yol gösterici olabilir. Multi nükleer dev hücrelerin gözlenmesi herpes simpleks için karakteristiktir. Bununla birlikte Herpes simpleks-PCR tanıda daha güvenilir bir testtir. Hedef benzeri lezyonların akral alanlarda ve periorifisyel alanda gözlenmesi ise eritema multiforme için tipiktir. Yuvarlak-oval eritemli bir zeminde erozyon ve lezyonun hep aynı lokalizasyonda şüpheli bir ilaç alımını takiben ortaya çıkması fiks ilaç erüpsiyonunu düşündürmelidir. Tüm bu hastalıklar ekarte edildiğinde RAS tanısına ulaşılacaktır (20). 18 3.5.Eritema Multiforme Eritema multiforme, deri ve mukozaları etkileyen, akut, bazen tekrarlayan daha çok gençlerde görülen vezikülöbüllöz bir hastalıktır. Lezyonların şiddetine göre üç farklı formda görülür. Eritema multiforme minör; en hafif formudur.mukozal lezyonları ile birlikte ya da tek başına görülen deri lezyonları vardır. Eritema multiforme major; yaygın deri ve müköz membran tutulumu vardır. Stevens Johnson sendromu da denilir. Konjuktiva ve genital bölge ile birlikte ağız boşluğu yaygın olarak etkilenir. Eritema multiforme majorda %5-15 oranında mortalite bildirilmiştir. Toksik epidermal nekroliz ya da Lyell hastalığı denilen en şiddetli formunda tüm deri ve mukozalarda blister ve deskuamasyon diffüz ülserasyonlara dönüşür. Eritema multiforme erkeklerde daha sık ortaya çıkar, ateş, baş ve boğaz ağrısı ile başlar. Daha sonra eritemli deri lezyonları ortaya çıkar. Bu lezyonlar başlangıçta kabarık olmayan, yuvarlak kırmızı lezyonlar şeklindedir. Daha sonra hafif kabarık ve bazen ortasında bül veya nekroz bulunabilen lezyonlar oluşur. Bu lezyonların çevresinde kırmızı, eritemli, dairesel yapılar bulunabilir. Göz bebeği görüntüsü ile karakterize bu lezyonlara target lezyon denilir. Ağız lezyonları büller şeklindedir, bunlar yırtılarak geniş ülsere sahalar oluşturur, bu sahalar sarımsı fibröz eksuda (pseudomembran) ile kaplıdır. Lezyonlar daha çok dudaklar, yanak, diş eti, dil, sert ve yumuşak damakta görülür. Dudakta şişlik, vermilion hattında ülserasyon ve kabuk oluşumu eritema multiforme için tipiktir (Resim 10). Nikolski bulgusu pozitiftir (21). 19 Resim10. Dudak vermilion sınırında ülserasyon ve kabuklanma Minör lezyonlarda spontan iyileşme yaklaşık üç hafta, major formda ise bir aydan fazla sürer. Etyolojisi tam olarak bilinmemekle beraber, önceden geçirilmiş bakteri ve virüs enfeksiyonları (özellikle herpes simpleks virüs enfeksiyonu) ve çeşitli ilaç alerjileri (penisilin) sorumlu tutulmaktadır. Ayırıcı tanı; primer herpetik gingivostomatitis, eroziv/büllöz liken planus, pemfigus vulgaris, lupus eritematozus ve skatrisyel pemfigoid ile yapılmalıdır. 3.6.Pemfigoid Klasik büllöz pemfigoid (BP), normal deri üstünde ve/veya eritemli ürtikeryal plaklar üzerinde büyük, gergin büller ve kaşıntı ile seyreder. Büller genellikle şeffaf sıvı ile doludur ancak bazen hemorajik de olabilir. Büllerde pemfigus vulgaristen farklı olarak Nikolski fenomeni gözlenmez. Lezyonlar değişken büyüklükte olup, gruplaşma ve simetrik olma eğiliminde değildir. Koltuk altı, kasık, dirsek büklümü gibi fleksural yüzeylerde görülme eğilimi vardır. İyileşirken skar bırakmaz ancak post lezyonel pigmentasyon değişiklikleri ve milia oluşumu görülebilir. Hastalığın prodromal dönemi non-büllöz, non spesifik bulgularla seyredebilir; hafiften şiddetli dereceye varabilen kaşıntı, ekzematöz, kaşıntılı papüller veya ürtikeryal leyonlar şeklinde haftalar, aylar sürebilir. Mukozal lezyonlar 20 klasik BP’li hastaların %10-30’unda oluşur. Mukozal tutulum çoğunlukla oral mukozayı kapsar. Göz, burun, farenks, özofagus ve anogenital bölge mukozası nadiren etkilenir. Sikatrisyel pemfigoid (SP) özellikle mukozaları, bazen deriyi de tutabilen kronik büllü bir hastalıktır. Sıklıkla oral mukoza ve konjonktivada tutulum görülür, ancak nazal mukoza, larinks, farinks, özofagus, penis, vulva, vajina ve anüste de görülebilir. Hastaların %85’inde yalnızca oral kavitede yerleşen büller, sıklıkla gingiva, yanak ve damakta gözlenirse de dil ve dudaklarda da ortaya çıkabilir. Oral mukoza tutulumu, en sık eroziv gingivit şeklinde erozyonlar veya küçük sağlam büller şeklinde görülür. Periodontal bağların hasarı sonucu diş kayıpları, damakta ağrılı kronik erozyonlar, uvula ve tonsiller bölgede yapışıklıklar gözlenebilir. İyileşen yerlerin yerinde beyaz, retiküler çizgilenmeler kalır. Deskuamatif diş eti lezyonları skatrisyel pemfigoidin en önemli bulgusudur. Yapışık diş etinde eritem, ülserasyon, deskuamasyon ve vezikül oluşumu ile karakterizedir (Resim 11). Büller 2-3 gün içinde yırtılır ve düzensiz ülser alanları oluşur. Lezyonların iyileşmesi üç hafta veya daha uzun sürer. Diş etleri ağrılı ve kanamalıdır. Oral lezyonlar nadiren skar bırakarak iyileşir. Histolojisinde, epitel bazal membran boyunca altındaki bağ dokusundan ayrılmıştır. Subepitelyal bül oluşumu karakteristiktir (22). Resim11. Skatrisyel pemfigoidin ağız içi görünümü 21 Konjonktiva tutulumu da sık görülür ve bazen körlükle sonuçlanabilir. Unilateral olarak başlayan hastalık, olguların çoğunda her iki gözü de tutmuştur. Oküler SP, nonspesifik konjonktivit şeklinde başlar; yanma, akıntı, yabancı cisim hissi veya hassasiyet subjektif bulgulardır. Alevlenme ve remisyonlarla seyreden hastalıkta konjonktival fibroz gelişir. Nazofaringeal tutulum, ülserasyonlara, epistaksise ve hava yolu daralmasına; farinks tutulumu disfajiye, larinks tutulumu seste kabalaşmaya, ses kaybına, hatta hayatı tehdit eden stenoza neden olabilir. Genital ve anal mukoza tutulumu nadirdir. Kadın hastalarda atrofik skarlar vagina ağzında, erkeklerde ise sünnet derisi ile glans penis arasında görülür. Anal tutulum ise anüste daralma ile sonlanabilir. Deri tutulumuna SP’li hastaların %25-30’unda rastlanır. Saçlı deri, boyun, yüz veya gövdenin üst bölümünde yerleşen eritemli plaklar üstünde ortaya çıkan büller ve erozyonlar daha sonra atrofik skarlara dönüşür. Yayılım ve sayıları genellikle sınırlıdır (23). 22 4.ÖZET Otoimmün hastalıklar, immün toleransın bozulması sonucu gelişir ve genellikle herhangi bir otoimmün hastalığı olan bir kişide, beraberinde başka bir otoimmün hastalığın ortaya çıkma ihtimali yüksektir. Bir otoimmün hastalık tek bir hücre tipini veya tek bir organı kapsayabilir ya da çok sayıda organı içine alarak daha yaygın olabilir. Dokular ve hatta bütün organlar hasar görmüş olabilir. Genetik faktörler başlı başına otoimmün hastalığa zemin hazırlamakta rol oynayabilir ve viral enfeksiyon da olaya eşlik edebilir. Otoimmün hastalıklarda temel olarak kortikosteroid ve immünosüpresifler tedavide ilk seçenektir. 23 5.KAYNAKLAR 1.Simon DG, Krutchkoff D, Kaslow RA, et al. Pemphigus in Hartford County, Connecticut, from 1977 to 1977. Arch Dermatol 1980,116,1035-7. 2.Mahe A, Flageul B, Cisse I, Kéita S, et al. Pemphigus in Mali: astudy of 30 cases. Br J Dermatol 1996,134,114-9. 3. Ahmed AR, Yunis EJ, Khatri K. Major histocompatibility compleks studies in Ashkenazi Jewish patients with pemphigus vulgaris. Porc Natl Acad Sci USA 110, 88, 7658-62. 4. Uzun S, Durdu M, Akman A, Gunasti S, Uslular C : Pemphigus in the Mediterranean region of Turkey: a study of 148 cases. Int J Dermatol. 2006,45,523-8 5.Palleschi GM, Cipollini EM, Lotti T: Development of oesophageal involvement in a subject with pemphigus vulgaris: a case report and review of the literature. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002,16,405-8. 6. Kloudova M, Kopacova M, Slezak R, Salavec M, Nozicka Z, Rejchrt S, Bures J : Serious oesophageal involvement in a young female patient with pemphigus vulgaris. Folia Gastroenterol Hepatol 2004,2,133-8 7.Said S, Golitz L. Vesiculobullous eruptions of the oral cavity. Otolaryngol Clin North Am. Feb 2011,44(1),133-60. 8.Plauth M, Jenss H, Meyle J. Oral manifestations of Crohn's disease. An analysis of 79 cases. J Clin Gastroenterol. Feb 1991,13(1),29-37 24 9. Carnelio S, Rodrigues GS, Shenoy R, et al. A Brief Review of Common Oral Premalignant Lesions with Emphasis on Their Management and Cancer Prevention. Indian J Surg. 2011,73(4),61-28. 10. Usatine RP, Tinitigan M. Diagnosis and Treatment of Lichen Planus. Am Fam Physician. 2011 Jul 1,84(1),53-60. 11. Bystryn JC, Rudolph JL:Pemphigus. Lancet 2005,366,61-73. 12. Ioannides D, Lazaridou E, Rigopoulos D: Pemphigus. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008,22,1478-96. 13. Uzun S, Durdu M: The specificity and sensitivity of Nikolskiy sign in the diagnosis of pemphigus. J Am Acad Dermatol 2006,54,411-5. 14. Uzun S, Durdu M, Akman A, et al.: Pemphigus in the Mediterranean region of Turkey: a study of 148 cases. Int J Dermatol 2006,45,523-8. 15. Odom RB, James WD. Berger TG:Chronic Blistering DermatosesAndrews’ Diseases of the Skin: Clinical Dermatology. Ninth Edition. Philadelphia, WB Saunders Company, 2000,574,605-9. 16. Hale EK, Bystryn JC: Laryngeal and nasal involvement in pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 2001,44,609-11. 17. Amichai B, Grunwald MH, Gasper N, Finkelstein E, Halevy S: A case of pemphigus vulgaris with esophageal involvement. J Dermatol 1996,23,214-5. 18.Alpsoy E, Yilmaz E, Savas A, Coskun M, Yegin O. HLA antigens and linkage disequilibrium patterns in Turkish Behçet's patients. JDermatol 1998,25,158-162 19.Gurler A, Boyvat A, Tursen U. Clinical manifestations of Behcet's disease: an analysis of 2147 patients. Yonsei Med J 1997,38(6),423-427. 25 20. Zouboulis CC, Kotter I, Djawari D, et al. Epidemiological features of Adamantiades-Behcet's disease in Germany and in Europe.Yonsei Med J 1997,38(6),411-422. 21.8. Korman NJ, Woods SG: Erythrodermic bullous pemphigoid is a clinical variant of bullous pemphigoid. Br J Dermatol 1995,133,967-71. 22.Bean SF, Michel B, Furey N, Thorne G, Meltzer L: Vesicular pemphigoid. Arch Dermatol 1976,112,1402-4 23. Lai FJ, Sheu HM, Lee JY, Cheng CL, Chen W: Vesicular pemphigoid with circulating autoantibodies against 230-kDa and 180-kDa proteins, and additional autoantibodies against 97-kDa and ised, placebo-controlled and double-blind study. Arch Dermatol 2002,138,467-71. 26 6.ÖZGEÇMİŞ 12.03.1991 tarihinde Antalya’ da doğdum. İlk ve orta öğretimi Yunus Emre ilköğretim okulunda tamamladım. 2009 yılında Manavgat Anadolu Lisesini bitirdim. 2014 yılında Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesinden mezun oldum. 27
