Jinekolojik Onkolojide *mmün Davran**

Jinekolojik Onkolojide
İmmün Davranış
Doç Dr. A. Cem İyibozkurt
İTF Kadın Hastalıkları ve Doğum AD.
İmmün Sistem
I am convinced that during development
and growth, malignant cells arise
frequently, but that in the majority of
individuals they remain latent due to the
protective action of the host.
Paul Ehrlich, 1909
Tümör İmmünolojisi
 Tümör
hücrelerinin yüzeylerinde
konaktaki normal
hücrelerdekinden hem sayıca
hem de yapısal olarak farklı
antijenler bulunmaktadır.
Tümör İmmünolojisi
Ancak…

Tümör hücrelerinin yüzeyinde, normal
hücrelerde olan hücre yüzeyi
antijenlerinin çoğu mevcuttur.
(transplantasyon ve HLA antijenleri gibi)
Tümör İmmünolojisi
Yeri (Hücre Yüzeyi)
Sayısı
Yapısı (protein, lipid, bazı karbonhidratlar)
Tümör İmmünolojisi
 Tümör
antijenlerinin sadece
bazıları konak tarafından
tanınır ve tümör gelişimine
karşı bir direnci uyarır.
Tümör İmmünolojisi

Antijen ve İmmünojen
Antijen, immün sistem elemanlarına
bağlanabilen maddeler olarak
tanımlanırken,
 İmmünojen, bir immün cevap
oluşturabilen madde olarak tanımlanır.


Her antijen, immünojen değildir…
Tümör İmmünolojisi

Genelde spontan olarak gelişen tümörlerin
yarattığı immün cevap, virüs veya
kimyasallar tarafından oluşturulmuş
tümörlere göre oluşandan çok daha zayıftır.

Değişikliğe uğramış antijenler, embriyonik
veya fetal antijenler konak tarafından
tanınmayabilir ve tümör gelişimine karşı
immün uyarıcı olmayabilirler. Yine de
bunlardan preoperatif dönemde ve
monitörizasyon sırasında tümör varlığının
taranması amacıyla yararlanılabilir.
Tümör İmmünolojisi
Antitümör immünitesindeki
değişiklikler insanlarda
tümöral gelişimi
engelleyebilir.
Jinekolojik Kanserler
Vulva kanseri
 Vajina kanseri
 Serviks kanseri
 Endometrium kanseri
 Over kanseri / Tuba kanseri
 Gestasyonel trofoblastik hastalık
 Uterus sarkomları

İmmün Yeterlilik

T-hücre fonksiyonu




Lenfositler tümör hücreleri üzerine direkt litik
etki gösterebilir.
Otolog jinekolojik tümör hücreleriyle
gecikmiş deri reaksiyonu görülmüştür.
IL-2 kullanılarak tümöre karşı T-hücre
klonları oluşturulmuştur.
Over ve serviks kanseri hastalarından elde
edilen lenfositlerin allogeneik tümör
hücrelerini inhibe ettikleri gösterilmiştir.
İmmün Yeterlilik

T-hücre fonksiyonu





Over kanserli hastalarda T-lenfosit sayısı
azalmış olarak saptanabilse de T-hücre
fonksiyonu intakttır.
Serviks kanserli hastalarda ise T-hücre
fonksiyonlarında bozulmalar gösterilmiştir.
Bu hastalarda NK hücre fonksiyonu da
bozulmuş olabilir.
Preinvazif servikal intraepitelyal
neoplazilerde immün fonksiyon normaldir.
NK hücre fonksiyonunda bozukluklar bazı
over kanseri hastalarında da gösterilmiştir.
İmmün Yeterlilik

B-lenfosit immünitesi



Over kanserli hastaların asit mayilerinde
tümör hücreleriyle reaksiyon gösteren
antikorlar saptanmıştır.
Over, endometrium, serviks kanseri ve
gestasyonel trofoblastik hastalık saptanan
hastaların kanlarında dolaşan immün
kompleksler saptanmıştır.
Bu bulgulara rağmen over kanserli hastaların
bazılarında hem B-hücre sayısında azalma
hem de fonksiyonunda bozulma
saptanmıştır.
Tümöral Hücrenin Ortadan
Kaldırılma Yolları
T-hücre bağımlı sitotoksisite
 NK hücreleri
 LAK hücreleri
 Aktive makrofajlar
 Antikor bağımlı hücresel sitotoksisite
 Komplemana bağlı sitotoksisite
 Nötrofil bağımlı litik etki

T-hücre Bağımlı Sitotoksisite




Sitotoksik T-hücreleri, tümör hücre yüzeyi
üzerindeki MHC determinantı ile ilişkili
antijeni spesifik T-hücre reseptörleri ile
tanır.
T-lenfositleri membranı bozar ve tümoral
hücrenin osmotik lizisine sebep olur.
Aradaki mekanizma tam
açıklananamamıştır. Lenfotoksin, perforin,
apoptozun indüklenmesi…
Over kanserinde ve gestasyonel trofoblastik
hastalıkta kanda dolaşan tümöre özgü
CD4+ ve CD8+ T-hücreleri gösterilmiştir.
“Natural Killer” hücreleri





Fonksiyonu için direkt kontakt gereklidir.
Azurofilik granüllerinden proteolitik enzim
transferi sitotoksik etkinin bir bölümünü
oluşturur.
Antikora veya spesifik immünite gelişmesine
bağlı çalışmaz.
Yeni tümör gelişiminden ziyade uzun süreli
tümöral hücre soylarına daha etkilidir.
Tümör hücrelerini nasıl tanıdığı
aydınlanmamıştır.
IL-2 ve interferon ile aktivitesi artar.
“Lymphokine Activated
Killer” hücreler
Periferik kandaki lenfositlerin IL-2,
alloantijenler ve lektinler ile 3-5 günlük
inkübasyonu sonucu elde edilebilir.
 Selektif toksisite
 TIL (tümöre infiltre edebilen
lenfositler) de IL-2 ile stimüle olur.
 LAK hücreleri melanom ve renalhücreli karsinomda anlamlı antitümör
aktivite göstermiştir.

Makrofajlar



Aktive makrofajlar antikor yokluğunda tümör
hücrelerini yok edebilir.
İn vitro olarak BCG, Corynebacterium
parvum gibi bakteryel immünostimülanlar ve
IFN-gamma ile aktivasyon gösterir. Bu
aktivasyon sonrası makrofajlar habis ve
selim hücreleri ayırt edebilir.
Makrofajlardan salgılanan TNF, nitrik oksit,
oksijen radikalleri ve sitokinler tümör
hücresinin ortadan kaldırılmasında rol
oynar.
Makrofajlar
Makrofajlardan salgılanan IL-1, IL-6
ve TNF’in in vitro over kanseri
hücrelerinin çoğalmasını stimüle eder!
 Ayrıca bu sitokinlerin immünosupresif
etkileri vardır.
 Birçok over kanser hücresi M-CSF
salgılar; monositleri kendine çekerken
makrofajları da aktive eder!

Antikora Bağımlı Hücresel
Sitotoksisite (ADCM cytotoxicity)






NK hücreleri, monositler, makrofajlar ve
nötrofiller gibi IgG molekülünün Fc bölgesi
için reseptörü olan hücreler tarafından
sağlanır.
IgG tümör hücresi üzerine bağlanır.
Sonra bu hücreler IgG’yi bir köprü gibi
kullanarak tümör hücresine bağlanır.
İkinci bir türünde ise özel antikor efektör
hücreye bağlanarak onu tümör hücresini
öldürmeye hazır hale getirir.
Kanda dolaşan immün kompleksler bu
mekanizmayı inhibe edebilir.
…Jinekolojik kanserli hastaların önemli bir
bölümünde bu komplekslerden mevcuttur.
Komplemana Bağlı
Sitotoksisite
Antikorların hücreye bağlanması
kompleman kaskadını tetikleyebilir.
 Tümör hücresinin osmotik bütünlüğü
hedef alınır.
 Birçok insan hücresi bu mekanizmaya
karşı dayanıklıdır.
 Kompleman sisteminin çalışması
inflammatuvar bir cevabın oluşmasını
da tetikler.

Nötrofil Bağımlı Litik Etki
İn vitro çalışmalarda bazı maddeler ile
aktive edilmiş nötrofillerin over kanseri
hücreleri üzerine sitotoksik olabileceği
gösterilmiştir.
 Çok etkili bir mekanizma değildir.

İmmün Denetleme
(surveillance)





Mutant hücrenin yabancı olarak algılanacak
bir veya daha fazla antijeni bulunmalıdır.
“İnsanda mutant hücreler sıkça ortaya çıkar
ve düzgün işleyen immünolojik
mekanizmalar tarafından ortadan kaldırılır.”
Destekleyen bulgular…
NK hücreleri önemli rol oynar gözükmekte,
sensitizasyon ihtiyaçları yoktur.
Diğer yandan atimik farelerde (T-hücre
cevabı yoktur) normal farelere oranla artmış
kanser oranı ile karşılaşılmaz! (NK
hücreleri)
İmmün Denetleme
(surveillance)
Genelde spontan ortaya çıkan
tümörler çok az antijenik veya hiç
antijenik değildir…
 İnsanlarda tedavi edilmemiş birçok
tümör büyürken tümör immünitesinin
varlığını kanıtlayan hiçbir bulguya
rastlanmaz.

İmmün Denetleme
(surveillance)

İnsanlarda tümör büyümesini engelleyici faktörlerin varlığına
destek bulgular:










Spontan regresyon
Kendiliğinden iyileşen melanomlar
Primer rezeksiyon sonrası metastazlarda gerileme
Nonsitotoksik kemoterapi dozlarından sonra tümör regresyonu
Uzun süren latent süreç sonrası metastaz
Dolaşımdaki tümör hücrelerinin metastaz yaratamaması
Tümörlerin mononükleer hücreler tarafından infiltrasyonu
Klinik immünosüpresyon sonrası tümör sıklığında artma
İmmün yetersizlik durumlarında tümör insidansında artış
Yaş ile beraber artan malinite insidansı
Denetlemeden Kaçış

Antijenik modülasyon

Antijen kaybı
•



Hücre yüzeyi antijenlerinde azalma
Antikor bağlanan bölgelerde
azalma
Vaskülarizasyon


Folkman&Hochberg
•

Göz
Sinir sistemi
İmmünorezistans


Sıçan lösemi hücresi – timik lenfosit
antijeni
• Dökülme veya internalizasyon
İmmün sistemin ulaşamayacağı
yerler
•
•
Damarlanma tm içine konak tarafından
sağlanır. Endotel yabancı olarak
algılanmaz ve tm hücreleri normal
endotel hücreleri arkasında saklanarak
büyür.
İmmünosupresyon

Özel bölgelerde ortaya çıkan
tümörler




Kanserli hastalarda immünosupresif
faktörler mevcut
Dinitrofluorobenzen ve
dinitroklorobenzen deri testleri kanser
hastalarında daha az reaksiyon verir.
Kötü prognostik faktör!
Prostaglandinler
İlerlemiş maliniteli hastalarda artmış
sayıda tümöre özgü supresör T-hücreleri
Blokan faktörler

Gereğinden çok antijen veya antikor ile
antijen-antikor kompleksleri
•
•
•
Bazı in vivo sistemlerde sensitize
lenfositler tümör büyümesini arttırır:
immünstimülasyon
Subklinik düzey geçişini açıklar
Remizyonda ve cerrahi debulking yapılan
hastalarda “deblokan” faktörler saptanmıştır!
İşler karışık!
İmmün Profilaksi

Tümör gelişiminden önce tümöre karşı
rezistans geliştirme

Onkojenik bir virüse karşı immünizasyon
• HPV – Serviks kanseri


Tümöre spesifik yüzey antijenine karşı
immünizasyon
İmmünizasyon işlemi mutlaka tümör
gelişiminden koruyucu olmayabilir:


Blokan antikor yapımı yolu ile immün
kompleks oluşumuna yol açıp lenfositlerin
tümöral hücreyi tanımasını engelleyebilir.
Böylece tümörün gelişimine destek olur!
İmmünolojik Tedavi



İmmünoterapi tümör yükü fazla olan olgularda
etkili değildir ve tek ajanla yapılan
immünoterapi inefektiftir.
İmmünoterapi ile başarılı sonuçlar alınan
vakalar ön görülebildiği gibi Burkitt lenfoma,
malign melanom ve nöroblastom gibi
antijenisitesi yüksek tümörlerdir.
Tipleri:


Aktif (konağın immünitesini indükleyen)
Pasif (konağa immünolojik aktif ajanlar vermek)
Aktif İmmünoterapi

Nonspesifik





Biyolojik immünostimülanlar: BCG, MER,
Corynebacterium parvum, OK432
Kimyasal immünostimülanlar: levamisol,
simetidin
Kemoterapötik ajanlar: siklofosfamid,
doksorubisin, sisplatin
Sitokinler: interferon, IL-2, TNF
Spesifik



İnaktif tümör aşıları
Monoklonal tümör otoidiyotipik antikor
İnsan tümör hibridleri
Pasif İmmünoterapi


Nonspesifik
 LAK hücreleri: IL-2
 Aktive makrofajlar: interferon
 Sitostatik veya sitotoksik sitokinler: interferon, TNF
Spesifik
 İmmünize bir insandan hazırlanan heterolog antiserum
 Monoklonal antikorlar: sıçan veya insandan
 Radyoterapötik: radyonüklidlere eklenmiş
 Kemoterapötik: doksorubisin, metotreksat
 Biyolojik: kompleman fiksasyonu veya antikor bağımlı ve
hücresel sitotoksik mekanizmalar
 T-lenfositler: in vitro sensitizasyon ile veya lenf bezlerinden
 Allogeneik kemik iliği transplantasyonu (kemo veya
radyoterapi ile ablasyonu takiben)
İmmünolojik Teşhis




Radyoimmünoassay (RİA)
Tümörlerden kana ve/veya vücut sıvılarına
salgılanan veya bırakılan maddelerin
ölçümüne dayanır
“Tümör belirteçleri”
Bugüne kadar saptanan en iyi belirteçler
kana salgılanan maddeler


AFP
hCG
İmmünolojik Teşhis

Monoklonal antikorlar
Teşhis
 Evreleme

• İşaretlenmiş antikorlar enjekte edilerek
tutulum alanları taranır ve metastaz
alanları saptanabilir.
• Yetersiz evreleme ve yetersiz tedavinin
önüne geçmiş olur.
Tümör Belirteçleri









CA-125
TAG 72
CA 15-3
NB/70K
OVX1
M-CSF
AFP
hCG
HE4








CA 54/61
Siayl-Tn
OSA
CASA
TPA
Inhibin
CA 19-9
CEA
CA-125






Yüzey glikoproteini
Yüksek moleküler ağırlığa sahip
220->1000 kDa
Karbonhidrat içeriği %24
Fizyolojik fonksiyonu bilinmiyor
Erişkinlerde fallop tüplerini, endometriumu,
endoserviksi, peritonu, plevrayı, perikardı ve
bronkusları döşeyen yüzey hücrelerinde
saptanabilir.
Ancak normal over epitelinde bulunması
nadirdir!
CA-125




Primer over kanseri teşhisi konulmadan 1
ile 60 ay öncesinden CA-125 seviyeleri
yükselmeye başlar.
İleri evre hastaların %82’sinde yüksek
saptanır.
Erken evre olan hastaların yaklaşık
yarısında CA-125 yüksek olarak saptanır.
Over kanserine spesifik değil özellikle
premenopozal kadınlarda…
CA-125 Ne zaman
yükselir…
Diğer


Jinekolojik











PID
Adenomyosis
Benign ovaryan neoplazi
Endometriosis
Fonksiyonel over kisti
Meigs’ sendromu
Menstruasyon
Ovaryan
hiperstimülasyon
Açıklanamayan infertilite
Myoma uteri
Gebelik (ilk trimester)
















Aktif hepatit
Akut pankreatit
Kronik karaciğer hastalığı
Siroz
Kolit
Konjestif kalp yetersizliği
Diabet
Divertikülit
Mezotelioma
Benign sebepli ascites
Perikardit
Pnömoni
Poliarteritis nodoza
Postop dönem
Renal hastalık
SLE
CA-125
 Pozitif
tarama testi olarak en
sık kabul edilen CA-125
değeri...
30-35 U/ml
CA-125

Stockholm Çalışmaları 1985-88, 10 yıl takip


1086 kadın
CA-125 seviyeleri >35 U/ml ise
• Tekrar CA-125
• USG ve pelvik muayene



Eğer CA-125 seviyeleri azalıyor ve stabil ise hiçbir hastada
kanser gelişmemiş
Progresif olarak artan CA-125 seviyeleri olan bir kadında
Evre II over kanseri (20 ay sonra)
Tek olarak saptanan artmış CA-125 seviyesi
genellikle over kanseri ile ilişkili değildir
Einhorn et al, Gynecol Oncol 2000
CA 15-3
Meme ve kadın genital traktus
kanserlerinde
 Over kanserlerinin önemli bir bölümü
bu antijeni salgılar
 Diğer genital kanserlerde bu oranda
salgılanmaz

CA 19-9
Siayl Lewis antijeni
 Karbonhidrat yapıda
 Over kanserinde %29-%48 oranında artmış
olarak saptanır
 CA-125 seviyeleri yüksek olmayan hastalarda
yüksek saptanabilir
 Musinöz tümörlerin monitorizasyonunda daha
yararlı olduğu iddia ediliyor

AFP
Glikoprotein, MW 69,000
 Fetustaki ana protein; yolk sac, karaciğer ve
gastrointestinal traktusta sentezlenir
 Albumin ile homolojisi %30
 Gebelik sırasında fetus nedeniyle serumdaki
seviyeleri artabilir
 Karaciğer kanserleri, testis kanseri ve overin
germ hücreli tümörlerinde kullanılan bir
belirteçtir

CEA
İlk olarak kolon adenokarsinomunda tespit
edilmiş
 Fetusta karaciğer, pankreas, gastrointestinal
sistemde yapılır.
 Hücre zarı yüzey glikoproteini MW 200,000
 Özellikle kolon ve pankreas kanserlerinde
artar.
 Selim olaylarda ve sigara kullananlarda
yükselebilir.

CEA
CEA birçok jinekolojik kanserlerde
immünohistokimyasal olarak saptanır
ancak serum seviyeleri çok
değişkendir.
 Tümör hacmi ve seviyeleri arasında
bir bağlantı olmadığından iyi bir tümör
belirteci değildir.
 Tümör nüksleri açısından sekonder
tedavilerin başlamasını sağlayabilir.

Inhibin
Heterodimerik glikoprotein
 Overdeki granüloza hücreleri
tarafından salgılanır.
 Primer fonksiyonu FSH’yı baskılamak
 Birçok overin granüloza hücreli
tümörlerinde yüksek saptanır ve
hastalığın durumunu takipte faydalıdır.

TAG-72/CA 72-4
“Tumor associated glycoprotein”
 Over kanserlerinin çoğunda bulunur.
 Ayrıca özellikle gastrointestinal traktus
kaynaklı adenokarsinomlarda yüksek
saptanır.
 Normal endometrium ve endometriotik
lezyonlar da salgılar!
 Over kaynaklı lezyonlarda selim-habis
ayrımını yapmak için kullanılması
araştırılmaktadır

CA 54/61
Musine benzer bir glikoprotein
 Artmış seviyelerin ilişkili olduğu
kanserler:

Over
 Uterus
 Kolon
 Akciğer
 Pankreas

OVX1






Monoklonal bir antikor
Özel bir musin epitopu tanır
900 kDa’luk bir yüzey antijenine bağlanır
Over kanseri saptanan kadınların %70’inde
yüksektir
Yükselme oranları histolojik tipten bağımsızdır.
En fazla over kanserli hastalarda çalışılmış ve diğer
belirteçlere yardımcı olarak yararı gösterilmiştir
M-CSF
“Macrophage colony stimulating
factor”
 “Sitokin + reseptör” over kanseri
tarafından sentezlenir.
 Heterodimerik bir protein; MW 85,000
 Otokrin veya parakrin etki ile kanser
hücrelerinin gelişimini yönlendirdiği
düşünülmektedir.
 Sadece over kanserine özgü değildir.

hCG (human chorionic
gonadotropin)





36,700 D; glikoprotein
Gestasyonel trofoblastik hastalık için ideal
bir belirteç
Sadece trofoblastlar tarafından salgılanır
(plasenta); çok çok az miktarlarda ön
hipofizden
Normal < 5 IU/ml
Gebelik (intrauterin veya ektopik) ve
trofoblastik tümörlerde kanda yüksek
saptanır.
Human Epididymal Antigen - 4

Erken evre over kanserlerinde CA-125
ile beraber etkinliğinin daha fazla
olduğu söylenen ve klinik kullanıma
giren bir belirteç

Çalışmalarda endometriozis ve erken
evre epitelyal over kanseri
ayırdımında CA-125’in duyarlılığını
arttırıyor
Biyolojik Cevap Düzenleyicileri
“Biologic Response Modifiers”

Vücut tarafından üretilir ve hücresel
cevabı düzenler

Sitokinler
• İnterferonlar
• İnterlökinler
• TNF vb.
Retinoidler
 Antianjiogenik ajanlar

Sitokinler



1.
2.
3.
Polipeptit
Non-enzimatik
Hücresel fonksiyonları regüle edecek
İmmün hücre aktivite regülasyonu
(İnterferon ve interlökin)
Hematopoez (Koloni-stimülan faktör)
Proliferasyon ve diferansiasyonun
regülasyonu (TGF-alfa, Epidermal
Growth Factor)
İnterferonlar



Glikoprotein
Düşük dozlarda antikor oluşumunu ve
lenfosit blastogenezini arttırırken, yüksek
dozlarda her ikisini de baskılar.
Orta ve yüksek dozlarda:





makrofaj fagositoz ve sitotoksisitesi artar
NK aktivitesi artar
Yüzey antijen ekspresyonu artar
Lenfosit sitotoksisitesi artar
Hücre bölünme siklusunu uzatabilir veya
inhibe edebilir.
İnterferonlar
Hayvanlardaki deneylerde onkojen
virüslerle indüklenmiş tümörlerde
uzamış yaşam ve gecikmiş
rekürrensler izlenmiştir.
 Klinik açıdan terapötik faydası
gösterilen hastalık


Hairy cell lösemidir.
İnterlökinler






Polipeptit
Lökositler arası sinyal
IL-2
 LAK ve TIL tipi hücreleri stimüle eder
IL-3
 Kemik iliği veya periferik kök hücre
transplantasyonunda kemik iliğinin toparlanması için
verilir
IL-4
 İmmün sistem stimülatörü
IL-1
 T-lenfositin IL-2 için bir yüzey reseptörü eksprese
etmesini sağlar; IL-2 sentezini arttırır
TNF
“Tumor Necrosis Factor”






Aktive monosit ve makrofajlar tarafından
üretilir: TNF-alfa ve TNF-beta.
Tümör hücreleri karşısında sitotoksik ve
sitostatik, gen ekspresyonunu düzenleyebilir
vb.
Diğer immün sistem hücreleri olmasa bile in
vitro olarak tümör hücrelerini öldürebilir
Nötrofil ve eozinofil fonksiyonlarını aktive
edebilir
I ve II. Sınıf histokompetabilite antijenlerinin
ekspresyonunu arttırır
Tümörlerde hemorajik nekroz yapabilir ve
regresyona sebep olabilir.
TNF

Etkili olduğu tümörler:







Melanom
Over kanseri
Kolon kanseri
Meme kanseri
Serviks kanseri
TNF’ye karşı olan duyarlılık ne tümör tipine
ne de herhangi bir prognostik faktörün
varlığına bağlıdır.
IV infüzyonundan sonra sistemik toksisitesi
fazladır (ateş, titreme, kemik iliği
baskılanması, nörolojik semptomlar, lokal
inflammatuvar cevap vb.)
Retinoidler




Vitamin A: mukus salgılayan ve
keratinizasyona uğrayan epitel dokusunun
diferansiasyonunu kontrol eder
Retinol ortamda var ise bazal epitel
hücreleri mukus salgılar
Retinoik asit: Bazal hücreli deri kanserinde
kullanılıyor.
“Serviksin intraepitelial neoplazisi”: hücre
diferansiasyonunu ve hücre ölümünü
indükler (vesanoid = trans retinoik asit)
Anti-anjiogenik Ajanlar
Talidomid: hayvan modellerinde yeni
damarlanmaları önlüyor
 Anjiostatin
 Endostatin
 COX-2 blokerleri
 Bevacizumab (insan VEGF’ine karşı
geliştirilmiş recombinant IgG1
antikoru)

Aşı Tedavileri




Aktif immünoterapi çeşidi
Terapötik amaçlı olanlar immün sistemin hücrelerini
harekete geçirmeye yönelik
Profilaktik olanlar ise humoral immün yanıtı indükler
(antikor yapımı)
 Cervarix ve Gardasil
 Serviks ca
 Viral kapsid protein L1
 Virus benzeri partiküller
 Epitoplarla HPV nötralizan antikor oluşumu gelişir
Terapötik: serviks kanseri – HPV E6 ve E7
onkoproteinlerine yönelik
 Sitotoksik T lenfositlerin tümör hücresini tanımasını
sağlar
Aşı Tedavileri
Antijen prezante eden hücreler
(makrofaj, B-hücreleri vb.)
 Peptitler (ucuz ve toksik değil)
 İmmün stimülan kompleksler


Gelecek için ümit vadediyor
Aşı Tedavileri

T lenfosit cevabını arttırmaya yönelik

NY-ESO-1 aşıları
• CD 4 ve 8 yapımını arttırır

GM-CSF salgılayan tümör hücre aşıları
• Dendritik hücre üzerine etkili

Folat reseptörüne yönelik aşılar
• Hücre proliferasyonunun kontrol eder
• Over nonmusinöz ca

Dendritik hücre yaklaşımları
• Epidermis
• Hayvan çalışmalarında bazı kanserlerde
regresyon
Monoklonal Antikor Tedavileri
İnsanlarda ve hayvanlardaki
modellerde sadece antikor veya
antikor ile konjuge edilmiş toksin,
radyoizotop veya kemoterapötik
ajanın terapötik etkili olabileceği
gösterilmiştir.
 Çoğu insan kaynaklı değil bu nedenle
immün mekanizmaları yeterince
uyaramıyor
 Rekombinant teknoloji (insanlardaki
ağır zincirlerle kombinasyon)

Monoklonal Antikor Tedavileri

Radyonüklidler
Teşhis
 Tedavi
 İzotopun etkisi immünolojik olaylara
bağımlı değil ancak toksisite riski fazla

Monoklonal Antikor Tedavileri

Toksinler






Pseudomonas ekzotoksini
Protein sentezi inhibisyonu
Etkili olabilmesi için hem hedef hücre reseptörüne
bağlanmalı hem de internalize edilmeli
Çok spesifik; her hücrede aynı antijen
paylaşılmayabilir; bir toksin kokteyli daha etkili olabilir
Problem-1 normal hücreler de hedef antijeni
paylaşabilir
Problem-2 bazı antijenler internalize edilmeyip ortama
bırakılırlar bu nedenle aktif büyüyen hücrelerin mutlak
ihtiyaç duyacakları büyüme faktörleri, transferrin
reseptörü gibi yerler hedef alınmalı – normal hücre
yavaş bölüneceği için daha az hedef olur
Neler Yapılmış?
SONUÇLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
İmmünolojik teşhis tümör belirteci olarak kullanılan tümöre bağımlı
antijenleri zayıflığı nedeniyle istenildiği kadar efektif değildir.
Jinekolojik kanserlerde immünoterapi diğer organların
kanserleriyle paraleldir. Bir istisna HPV’ye karşı geliştirilmiş olan
ve serviks kanserinden koruyucu aşı tekniğidir.
İmmünoterapi çalışmalarının bir çoğundaki problem çok fazla
tümör yükü olan hastalar da denemiş olmasıdır.
Dendritik hücre kullanılarak yapılan yeni çalışmalar daha başarılı
sonuçlar doğuruyor görünmektedir.
İmmünoterapinin etkili monitorizasyonu halen yoktur. Klinik cevap
şu anda immünoterapisti yönlendiren ana kriterdir.
Monoklonal antikor kullanımı en heyecan verici potansiyelde olan
teknik gibi görünmektedir.