Araştırmacılar Avandia gibi Bir İlacın Daha Güvenli Hale

advertisement
Bir zamanlar popüler olan antidiyabetik ilaç Avandia’nın tehlikeli yan etkileri üzerindeki
yüksek kaygılar sebebiyle, Jüpiter, Florida’da bulunan Scripps Araştırma Enstitüsü’ndeki
araştırmacılar Avandia’nın içindeki küçük moleküllerin bütün vücutta nasıl çeşitli etkilerinin
olabileceğini anlamaya çalışıyorlar. Bu olayın iç yüzünü anlamak, araştırmacılara daha az
yan etkiye ve daha iyi etkinliğe sahip yeni ilaçlar tasarlamalarına yardımcı olabilir.
Scripps Araştırma Enstitüsü’nde öğretim üyesi olan Douglas Kojetin ve ekibi, Structure
dergisinde kısa süre önce, Avandia’nın etkileşimde bulunduğu ve ilacın etkileri sonucunda,
– “kompleks” olarak adlandırılan – bir, DNA, alıcılar ve proteinler kombinasyonunun şeklini
değiştirdiği yolları gösteren bir çalışma yayınladılar. Gelecekteki antidiyabetik ilaçların
tasarımını bildirmeye yardımcı olmanın yanısıra, çalışma, kompleksin yapısının
belirlenmesinde DNA’nın aktif bir rol oynadığını ortaya çıkarmıştır ki bu herhangi küçük bir
ilaç molekülünün vücudu nasıl etkilediğini anlamak için çıkarımları olan bir bulgudur.
Kojetin’nin laboratuvarında çalışan araştırmacılar, gen ekspresyonuna etki eden ve
düzenleyici protein olarak adlandırılan diğer proteinlere bağlanmanın yanısıra, DNA ve
küçük moleküller gibi her iki genetik materyale bağlanabilen veya etkileşebilen nükleer
alıcılara-proteinlere odaklanıyorlar. Örneğin, Avandia, yağ depolama ve metabolizma
düzenlemesinde önemli DNA dizilerine bağlanan, bir nükleer alıcı olan PPARγ’ya bağlanır.
Ancak PPARγ, Avandia ile tek başına çalışmaz. İkinci bir nükleer alıcı, RXRα, PPARγ ile bir
İnovatif Kimya Dergisi kaynak gösterilmeden paylaşılamaz.
çok farklı genin aktivitesini etkilemek için Steroid Alıcı Koaktivitörü-2 (SAK-2) olarak
adlandırılan eş-düzenleyici bir proteini iyileştiren, iki farklı proteinin bağlanmasıyla oluşan
bir kompleks, bir “heterodimer” oluşturmak için etkileşime girer. Her bir parça
bağlandıkça, bu kompleks yapı bir kase oluşturmak için bir araya getirilen ıslak kil parçaları
gibi şekil değiştirir.
Takım, spesifik DNA parçalarının nükleer alıcı ve düzenleyici protein arasındaki etkileşimi
nasıl etkilediğini anlamaya giriştiler. Örneğin, eğer DNA’ya bağlanmasa, bu nükleer alıcı,
düzenleyici proteinle aynı şekilde etkileşime geçebilir mi?
Extra bir karmaşıklık tabakası ekleyerek, SAK-2 aslında şerit halindeki gevşek bir makarna
gibi etrafta dolaşan sabit ikincil yapısız bir flopi protein olan bozuk bir proteindir. Bu,
protein yapısını anlamak için araştırmacıların genellikle kullandıkları stabil ve flopi olmayan
numune gerektiren x-ışını kristalografisi gibi popüler metotların, bu proteinin neler yaptığı
hakkında bilim adamlarına fazla bir şey anlatamayacağı anlamına gelmektedir. Kojetin’in
takımı, bu moleküler etkileşimleri detaylı olarak anlamak için kantitatif biyokimyasal,
biyofiziksel ve çözelti yapısal metotlarının bir kombinasyonunu kullandı. Her bir teknik,
Kojetin’in takımına, bütün bu moleküllerin nasıl etkileştiğine dair bir resim oluşturmak için
kullandıkları birtakım bilgiler verdi.
Kojetin, “Hiçbir araç bize cevabı veremezdi. Bu gerçekten, bize neler olduğunun tam bir
resmini veren bütün araçların kombinasyonuydu.” dedi.
Olanların DNA’ya bağlanmaya neden olan bir termodinamik mekanizmasının alıcı
heterodimerin şeklini değiştirmesine ve daha da önemlisi flopi bölgelerini stabilize etmesine
sebep olması olduğu ortaya çıktı.
Kojetin’in takımı, DNA etkileşiminin, Avandia’nın gücünü ve düzenleyici proteini iyileştirme
yeteneğini etkilediğini göstermiştir. “Alıcılar kendi kendilerine rüzgarın etrafında rastgele
yüzen iki balon gibidirler.” diye açıkladı Kojetin. Avandia DNA’ya bağlandığı zaman,
SAK-2’nin kendisi ile etkileşimini kolaylaştırmak için, alıcılar balonlar birbirlerine
bağlanmış gibi stabilize olur.
Eğer proteinler diğer bir DNA parçasına bağlansa, kompleks farklı bir şekil oluşturabilir ve
farklı, hatta muhtemelen tehlikeli bir etki ortaya koyabilir veya belki hiçbir etki
göstermeyebilirdi. Farklı vücut dokularında, farklı genler maruz kalır veya ulaşılabilir. Bu,
ilaçların nasıl belli bir vücut bölgesinde ve ulaşılabilir DNA parçalarının farklı olduğu diğer
alanlarda farklı bir etkiye sahip olabileceğini açıklamaya yardımcı olabilir.
“Bu ilaç kendi başına vücuttaki aktiviteyi kontrol etmez. Alıcı farklı DNA dizilerine
bağlandığında, ilacın aktivitesi değiştirilebilir.” Kojetin, bunu bilerek, “Bu, birçok imkana
İnovatif Kimya Dergisi kaynak gösterilmeden paylaşılamaz.
öncülük edecek.” dedi.
Kaynak : phys.org
Yorumlar
İnovatif Kimya Dergisi kaynak gösterilmeden paylaşılamaz.
Download