İskemik önkoşullamanın klinik uygulamaları

İskemik önkoşullamanın klinik uygulamaları
Şeniz Demiryürek1, Haluk Ceylan2, A. Tuncay Demiryürek3
1
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı, Beşevler, Ankara
Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi 2Çocuk Cerrahisi ve 3Farmakoloji Anabilim Dalları, Gaziantep
Amaç: İskemik önkoşullama, bir veya daha fazla kısa süreli koroner arter oklüzyonundan sonra miyokardiyal
koruma olarak tanımlanmıştır. Benzer koruma birçok organ sisteminde gözlenmiştir. Bu derlemenin amacı,
iskemik önkoşullamanın klinikteki uygulamalarıyla ilişkili mevcut bilgilerin özetlenmesidir. Ana bulgular:
İnsanlarda iskemik önkoşullamanın koruyucu etkisi kalp, akciğer, beyin, böbrek, iskelet kası ve karaciğerde
gösterilmiştir. Adenozin, KATP kanalları, katekolaminler, bradikinin ve opioidlerin insandaki iskemik önkoşullamaya
katıldıkları gösterilmiştir. Sonuç: Önkoşullama mekanizmasının daha iyi aydınlatılması, farmakolojik
önkoşullamanın klinik kullanım için pratiğe girmesine yol açması beklenmektedir. Bu da iskemik hastalıkların
tedavisinde önemli bir gelişme sağlayabilir.
Anahtar kelimeler: İskemi-reperfüzyon, önkoşullama, klinik uygulamalar
Clinical applications of ischemic preconditioning
Objective: Ischemic preconditioning has been described as the myocardial protection which follows one or more
brief episodes of coronary artery occlusion. A similar protection has been observed in the majority of organ
systems. The purpose of this review was to summarize current information regarding the clinical implications of
ischemic preconditioning. Main findings: In humans, protective role of ischemic preconditioning has been shown
in hearth, lung, brain, kidney, skeletal muscle and liver. Adenosine, KATP channels, catecholamines, bradykinin
and opioids have been shown to be involved in ischemic preconditioning in humans. Conclusion: It is expected
that as the mechanism of preconditioning is more understood, pharmacological preconditioning will become
practical for clinical use. This may provide a major development in the treatment of ischemic diseases.
Key words: Ischemia-reperfusion, preconditioning, clinical applications
Genel Tıp Derg 2004;14(1):31-34
İnsanlarda iskemik önkoşullama ile ilgili çalışmaların
sayısı sınırlı olmakla beraber farklı organlarda
koruyucu etki gösterilmiştir. İnsanda iskemik ön
koşullamanın mekanizmasına yönelik çalışmalarda
adenozin (1), KATP kanalları (2,3), katekolaminler
(4), bradikinin (5) ve opioidlerin (6) rolünün
olduğunu gösterilmiştir. Kalp, akciğer, böbrek,
karaciğer, beyin ve iskelet kası ile ilgili insanlarda
yapılan
önkoşullama
çalışmaları
aşağıda
belirtilmiştir.
Yazışma
adresi:
Prof.Dr.A.Tuncay
Demiryürek,
Gaziantep
Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı, 27310,
Gaziantep.
e-posta: tn.atd@angelfire.com
Genel Tıp Derg 2004;14(1)
Kalp
Önkoşullamanın insanda da oluşabileceği fikri
Yellon ve ark (7) tarafından ortaya atılmıştır.
Koroner bypass ameliyatı olan hastalarda geçirilen
geçici iskemik atak sayısının artması ile, ventriküler
fibrilasyon sonrası ventriküler ATP düzeylerinin
korunduğu bulunmuştur. Daha sonra da farklı
araştırıcılar, infarktüs öncesi geçirilen anjina krizinin
miyokard infarktüsü üzerindeki koruyucu etkisini
göstermişlerdir (8). Koroner arter hastalığı olan
olgularda, egzersiz testlerinde ilk testin ardından
geçen kısa bir süreden sonra yapılan ikinci testte
daha az anjina ile egzersizi tolere edebildikleri
biliniyordu. Egzersiz ile ortaya çıkan anjinal ağrının
ileriki dönemlerde aynı egzersiz yapıldığında giderek
İskemik önkoşullamada klinik-Demiryürek ve ark
31
azaldığı, iskemik parametrelerde ve ST segment
değişimlerinde azalma saptandığı araştırmalarda
gözlenmiştir (9). İnsan atrial veya ventrikül
trabeküllerinde,
ventriküler
miyosit
hücre
kültürlerinde yapılan in vitro çalışmalar ile
önkoşullama oluşabileceği ortaya konmuştur (10).
Mentzer ve ark (11) açık kalp ameliyatı geçirecek
hastalara farklı dozlarda adenozin uygulamış ve bu
hastaların postoperatif periyodu daha rahat
geçirdiklerini ve kalp fonksiyonlarının daha çabuk
düzeldiğini göstermişlerdir. İskemik önkoşullama
kollateral kan akımına bağlı değildir (12), az ya da
hiç kollateral sirkülasyonu olmayan deney
hayvanlarında da meydana gelmektedir (13). Bazı
kardiyovasküler ilaçlar iskemik önkoşullamayı
modifiye etmektedir. Uzun süreli oral antidiyabetik
ilaç kullanan diyabetik hastalardan alınan miyokard
dokusunda önkoşullama ile oluşan korumanın ortaya
çıkmadığı gösterilmiştir (14). Östrojen miyokardiyal
KATP kanallarını aktive ederek farmakolojik
önkoşullama oluşturabilmektedir (2). Kalsiyum kanal
blokörleri
insan
kalp
dokusunda
iskemik
önkoşullamayı bloke etmektedir (15).
Koroner arter bypass veya kapak cerrahisi uygulanan
hastaların kalbi, operasyon sırasında sıklıkla iskemireperfüzyona maruz kalmaktadır ve iskemik
önkoşullama bu durumlarda doku hasarında azalma
sağlayabilir. İskemik önkoşullamanın, aortik crossclamp tekniği uygulanan operasyonlarda ATP
yıkımını ve troponin T sızmasını azalttığı
bulunmuştur (7,16). İzofluran anestezisinin iskemik
önkoşullamayı taklit ettiği ve koroner bypass cerahisi
geçiren hastalarda koruma oluşturduğu gösterilmiştir
(17).
Deutsch ve ark (18) 90 saniyelik iki balon
oklüzyonundan ikincisinde anjinal rahatsızlığın, ST
segment kaymasının ve ortalama pulmoner arter
basıncının daha düşük, hız-basınç ürününün,
kardiyak ven akımının ve miyokardiyal laktat
oluşumunun daha az olduğunu ortaya koymuşlar ve
ilk kez anjiyoplasti ile iskemik önkoşullamanın
oluştuğunu göstermişlerdir. Bu semptom ve
belirtilerin azalması anjioplasti öncesi bir KATP kanal
blokeri olan glibenklamid verilerek önlenmiştir (3).
Benzer çalışmalar (1,2,4,10,19) da insanda anjioplasti
ile önkoşullama oluştuğunu göstermiştir. 1999
yılında Noda ve ark (20) iskemik önkoşullamanın geç
fazının insanda da ortaya çıktığını ilk kez gösterdiler.
Genel Tıp Derg 2004;14(1)
32
Akciğer
Akciğerlerde iskemi-reperfüzyon hasarı, akciğer
transplantasyonu, pulmoner tromboembolektomi
veya
kardiyopulmoner
bypass
sonrasında
oluşmaktadır (21,22). Kapakçık değişimi gerektiren
romatizmal kalp hastalarında kardiyoplejik arrest
öncesinde kısa süreli aortik cross-clamp uygulanması
akciğer dokusunda polimorfonükleer lökositlerin
birikimini ve malondialdehit oluşumunu azaltmıştır
(23). Bu çalışmada, iskemik önkoşullama
uygulanmayan hasta grubuyla karşılaştırıldığında,
önkoşullama uygulanan hastaların postoperatif
mekanik ventilasyon uygulama süresi kısa ve
inotropik ajan gereksinimi daha düşük bulunmuştur
(23).
Böbrek
İnsan proksimal tübül epitel hücre kültüründe
hipoksik önkoşullama, hipoksik hasara karşı direnç
oluşturabilmektedir (24), bu etki ısı-şok proteinleri
birikimiyle ilişkili değildir (25). İnsan proksimal
tübül hücre kültüründe, 1 saat antimisin A ve 2deoksiglukoz uygulaması ile yapılan ATP deplesyon
önkoşullaması, daha sonraki ATP deplesyon hasarına
karşı koruma oluşturmuş ve bu koruyucu etki
ekstraselüler sinyal ile regüle edilen mitojen ile
aktive olan kinaz, PKC ve tirozin kinaz
inhibitörleriyle önlenmiştir (26).
Karaciğer
Totsuka ve ark (27) hastanede kaldığı süre içerisinde
kısa süreli kardiyopulmoner arrest geçirerek 4 ila 90
dakika süresince resusitasyon uygulandıktan sonra
hayata döndürülen, ancak daha sonra ölen
donörlerden
alınan
karaciğer
greftleri
ve
kardiyopulmoner resusitasyon uygulanmadan kaza
nedeniyle ölen donörlerden alınan karaciğer
greftlerinin nakledildiği karaciğer hastalarını
karşılaştırmıştır. Bu çalışmada iki hasta grubu
arasında transplantasyon sonrasındaki klinik izlemde
fark görülmemiş, ancak iskemide kalan donörlerden
alınan greftlerin nakledildiği hastalarda aspartat
transaminaz
ve
alanin
transaminaz
pik
konsantrasyonları postoperatif dönemde diğer gruba
göre daha düşük kalmıştır. Enzim düzeylerindeki bu
farklılığın
kardiyopulmoner
arrest
nedeniyle
iskemide kalan karaciğerde gelişen iskemik
önkoşullamaya bağlı olduğu düşünülmüştür (27).
İskemik önkoşullamada klinik-Demiryürek ve ark
İskemik önkoşullama uygulanarak hemihepatektomi
yapılan hastalarda, serum aspartat transferaz ve
alanin transferaz düzeylerinin kontrol grubuna göre
belirgin olarak düşük kalması ve apoptotik sinuzoidal
hücre sayısının azalmış olduğunun bulunması,
iskemik önkoşullamanın insan karaciğerinde daha
uzun süreli iskemilere karşı koruma sağladığını
göstermiştir (28).
Beyin
Weih ve ark (29) geçici iskemik atakların beyinde
iskemik tolerans oluşturabileceğini ve daha sonraki
inmenin şiddetini azaltabileceğini bildirmişlerdir. Bu
çalışmada beynin bir bölgesinde gelişen geçici
iskemik atağın, diğer bölgelerdeki iskemik ataklara
karşı da koruyucu etki gösterdiği ortaya konmuştur.
İnsan nöroblastoma hücre kültüründe, serum
deprivasyonu ile oluşturulan oksidatif stress ve
apoptozis, daha önce uygulanan kısa süreli
önkoşullama stresi ile önlenebilmektedir (30). Serum
deprivasyonu ile oluşturulan kısa önkoşullama,
nöronal NOS protein ekspresyonunun artışına yol
açmış ve oluşan endojen nitrik oksit, apoptozisi
inhibe ederek sitoprotektif etki göstermiştir (30).
mekanizmasından sorumlu olduğu görülmektedir.
Bununla birlikte, mitokondriyel KATP kanallarının
açılmasıyla oluşan korumanın mekanizması henüz
tam
olarak
aydınlatılamamıştır.
İskemik
önkoşullamanın mekanizmasının aydınlatılması,
farklı klinik uygulamalarda iskemik önkoşullamayı
taklit edecek yeni ilaçların geliştirilmesine yol
açacaktır. Bu da iskemik nekroz ile seyreden
hastalıkların tedavisinde önemli bir aşama
sağlayabilecektir.
Kaynaklar
1.
Claeys MJ, Vrints CJ, Bosmans JM, Conraads VM, Snoeck
JP. Aminophylline inhibits adaptation to ischaemia during
angioplasty: Role of adenosine in ischaemic preconditioning.
Eur Heart J 1996;17:539-44.
2.
Lee TM, Su SF, Chou TF, Tsai CH. Pharmacologic
preconditioning of estrogen by activation of the myocardial
adenosine triphosphate-sensitive potassium channel in patients
undergoing coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol
2002;39:871-7.
3.
Tomai F, Crea F, Gaspardone A, Versaci F, De Paulis R,
Penta de Peppo A, et al. Ischemic preconditioning during
coronary angioplasty is prevented by glibenclamide, a
selective ATP-sensitive K+ channel blocker. Circulation
1994;90:700-5.
4.
Tomai F, Crea F, Gaspardone A, Versaci F, Ghini AS, De
Paulis R, et al. Phentolamine prevents adaptation to ischemia
during coronary angioplasty: Role of alpha-adrenergic
receptors
in
ischemic
preconditioning.
Circulation
1997;96:2171-7.
5.
Leesar MA, Stoddard MF, Manchikalapudi S, Bolli R.
Bradykinin-induced preconditioning in patients undergoing
coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 1999;34:639-50.
6.
Tomai F, Crea F, Gaspardone A, Versaci F, Ghini AS, Ferri C,
et al. Effects of naloxone on myocardial ischemic
preconditioning in humans. J Am Coll Cardiol 1999;33:18639.
7.
Yellon DM, Alkhulaifi AM, Pugsley WB. Preconditioning the
human myocardium. Lancet 1993;342:276-7.
8.
Kloner RA, Shook T, Przyklenk K, Davis VG, Junio L,
Matthews RV, et al. Previous angina alters in-hospital
outcome in TIMI 4. A clinical correlate to preconditioning?
Circulation 1995;91:37-45.
9.
Maybaum S, Ilan M, Mogilevsky J, Tzivoni D. Improvement
in ischemic parameters during repeated exercise testing: A
possible model for myocardial preconditioning. Am J Cardiol
1996;78:1087-91.
İskelet kası
İskemik önkoşullamanın koruyucu etkisi iskelet
kasında da gösterilmiştir (31). Önkoşullamanın
yalnız infarkt büyüklüğünü azaltmadığı, aynı
zamanda da kas fonksiyonu da düzelttiği ortaya
konmuştur (32). Mekanizma yine tam olarak belli
olmamakla beraber, adenozinin ve KATP kanallarının
rolü olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır
(33). İskelet kasında da iskemik hasar, özellikle
revaskülarizasyon
ve
flap
transplantasyon
operasyonlarında sorun yaratmaktadır. Yapılan ön
çalışmalar, muskulokütanöz flaplarda iskemik
önkoşullamanın yarar sağladığını göstermektedir
(34).
Sonuç
İskemik önkoşullama çalışmaları özellikle kalp
üzerinde yoğunlaşmış olmakla birlikte, diğer
organlardaki iskemik önkoşullama araştırmaları da
hızla devam etmektedir. Hem deneysel hem de klinik
çalışmalardan elde edilen sonuçlara göre, erken ve
geç fazlarda mitokondriyel KATP kanallarının
açılmasının önkoşullama ile oluşan korumanın
Genel Tıp Derg 2004;14(1)
10. Tomai F, Crea F, Chiariello L, Gioffre PA. Ischemic
preconditioning in humans: Models, mediators, and clinical
relevance. Circulation 1999;100:559-63.
11. Mentzer RM Jr, Rahko PS, Molina-Viamonte V, Canver CC,
Chopra PS, Love RB, et al. Safety, tolerance, and efficacy of
adenosine as an additive to blood cardioplegia in humans
during coronary artery bypass surgery. Am J Cardiol
1997;79:38-43.
İskemik önkoşullamada klinik-Demiryürek ve ark
33
12. Ovize M, Kloner RA, Hale SL, Przyklenk K. Coronary cyclic
flow variations "precondition" ischemic myocardium.
Circulation 1992;85:779-89.
23. Li G, Chen S, Lu E, Luo W. Cardiac ischemic preconditioning
improves lung preservation in valve replacement operations.
Ann Thorac Surg 2001;71:631-5.
13. Meldrum DR. Mechanisms of cardiac preconditioning: Ten
years after the discovery of ischemic preconditioning. J Surg
Res 1997;73:1-13.
24. Turman MA, Bates CM. Susceptibility of human proximal
tubular cells to hypoxia: Effect of hypoxic preconditioning
and comparison to glomerular cells. Ren Fail 1997;19:47-60.
14. Cleveland JC Jr, Meldrum DR, Cain BS, Banerjee A, Harken
AH. Oral sulfonylurea hypoglycemic agents prevent ischemic
preconditioning in human myocardium. Two paradoxes
revisited. Circulation 1997;96:29-32.
25. Turman MA, Kahn DA, Rosenfeld SL, Apple CA, Bates CM.
Characterization of human proximal tubular cells after
hypoxic preconditioning: Constitutive and hypoxia-induced
expression of heat shock proteins HSP70 (A, B, and C),
HSC70, and HSP90. Biochem Mol Med 1997;60:49-58.
15. Cain BS, Meldrum DR, Cleveland JC Jr, Meng X, Banerjee A,
Harken AH. Clinical L-type Ca2+ channel blockade prevents
ischemic preconditioning of human myocardium. J Mol Cell
Cardiol 1999;31:2191-7.
26. Lee HT, Emala CW. Preconditioning and adenosine protect
human proximal tubule cells in an in vitro model of ischemic
injury. J Am Soc Nephrol 2002;13:2753-61.
16. Jenkins DP, Pugsley WB, Alkhulaifi AM, Kemp M, Hooper J,
Yellon DM. Ischaemic preconditioning reduces troponin T
release in patients undergoing coronary artery bypass surgery.
Heart 1997;77:314-8.
27. Totsuka E, Fung JJ, Urakami A, Moras N, Ishii T, Takahashi
K, et al. Influence of donor cardiopulmonary arrest in human
liver
transplantation:
Possible
role
of
ischemic
preconditioning. Hepatology 2000;31:577-80.
17. Belhomme D, Peynet J, Louzy M, Launay JM, Kitakaze M,
Menasche P. Evidence for preconditioning by isoflurane in
coronary artery bypass graft surgery. Circulation 1999;100 (19
Suppl):II340-4.
28. Clavien PA, Yadav S, Sindram D, Bentley RC. Protective
effects of ischemic preconditioning for liver resection
performed under inflow occlusion in humans. Ann Surg
2000;232:155-62.
18. Deutsch E, Berger M, Kussmaul WG, Hirshfeld JW Jr,
Herrmann HC, Laskey WK. Adaptation to ischemia during
percutaneous transluminal coronary angioplasty. Clinical,
hemodynamic, and metabolic features. Circulation
1990;82:2044-51.
29. Weih M, Kallenberg K, Bergk A, Dirnagl U, Harms L,
Wernecke KD, et al. Attenuated stroke severity after
prodromal TIA: A role for ischemic tolerance in the brain?
Stroke 1999;30:1851-4.
19. Bolli R, Leesar MA, Stoddard M. Ischemic preconditioning
during coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 1997;29:46970.
20. Noda T, Minatoguchi S, Fujii K, Hori M, Ito T, Kanmatsuse
K, et al. Evidence for the delayed effect in human ischemic
preconditioning: prospective multicenter
study
for
preconditioning in acute myocardial infarction. J Am Coll
Cardiol 1999;34:1966-74.
21. Levinson RM, Shure D, Moser KM. Reperfusion pulmonary
edema after pulmonary artery thromboendarterectomy. Am
Rev Respir Dis 1986;134:1241-5.
22. Hawaleshka A, Jacobsohn E. Ischaemic preconditioning:
Mechanisms and potential clinical applications. Can J Anaesth
1998;45:670-82.
Genel Tıp Derg 2004;14(1)
34
30. Andoh T, Lee SY, Chiueh CC. Preconditioning regulation of
bcl-2 and p66shc by human NOS1 enhances tolerance to
oxidative stress. FASEB J 2000;14:2144-6.
31. Attkiss KJ, Suski M, Hunt TK, Buncke HJ. Ischemic
preconditioning of skeletal muscle improves tissue
oxygenation during reperfusion. J Reconstr Microsurg
1999;15:223-8.
32. Gurke L, Marx A, Sutter PM, Frentzel A, Salm T, Harder F, et
al. Ischemic preconditioning improves post-ischemic skeletal
muscle function. Am Surg 1996;62:391-4.
33. Schroeder CA Jr, Lee HT, Shah PM, Babu SC, Thompson CI,
Belloni FL. Preconditioning with ischemia or adenosine
protects skeletal muscle from ischemic tissue reperfusion
injury. J Surg Res 1996;63:29-34.
34. Restifo RJ, Thomson JG. The preconditioned TRAM flap:
Preliminary clinical experience. Ann Plast Surg 1998;41:3437.
İskemik önkoşullamada klinik-Demiryürek ve ark