Hava Kirliliği ve Kardiyovasküler Sistem
advertisement
TAF Preventive Medicine Bulletin, 2011: 10(1) Derlem e/Re wi ev Articl e TAF Prev Med Bull 2011; 10(1) : 97-106 Hava Kirliliği ve Kardiyovasküler Sistem [Air Pollution and Cardiovascular System] ÖZET Toplum sağlığını tehdit eden çevresel sorunların başında hava kirliliği gelmektedir. Normalde soluduğumuz hava bir gaz karışımından oluşmaktadır. Hava kirliliği ise, insan ve diğer canlılara zarar verecek miktardaki kirleticilerin doğal aktiviteler veya insan aktiviteleri sonucu atmosfere karışması ve bu gaz oranlarının değişmesidir. Kirliliğe neden olan partikülün sağlık üzerindeki olumsuz etkisi; partikülün kimyasal yapısı, fibrotik reaksiyona yol açıp açmaması, partikülün amorf bir şekle sahip olup olmaması ve partikülün aerodinamik çapı ile yakından ilişkilidir. Aerodinamik çapı 10 mikrondan daha büyük olan partiküller, solunum yollarına girdikleri halde alveollere kadar ulaşamazlar, mukosiliyer sistem tarafından tutulur ve geri atılırlar. 10 mikrondan daha küçük olan partiküller ise, alveollere kadar ulaşabilirler ve bu partiküller kardiyovasküler sistem mortalite ve morbiditesi ile ilişkilidir. Bu boyuttaki partiküllerin solunan havadaki konsantrasyonu kirliliğin derecesini belirler ve hava kalitesi indeksinin belirlenmesinde kullanılır. Hava kirliliği, kardiyovasküler sistem üzerinde kan basıncı değişikliği, ateroskleroz, endotel disfonksiyonu, otonomik disfonksiyon, inflamasyon, oksidatif stres, hemostatik sistem ve kalp hızı değişkenliği gibi birçok mekanizmada rol alarak çeşitli klinik olayların oluşmasına neden olabilmektedir. Konuyla ilgili yapılmış çok sayıdaki çalışma da hava kirliliği ile birçok klinik olay arasında ilişki bulmuştur. Dolayısıyla, hastalıkların tedavileri ve prognozlarında çevresel etkenlerin yeri unutulmamalıdır. Bu nedenle, her geçen gün artan dünya nüfusu ve çevresel sorunlardan dolayı daha da kirlenecek olan soluduğumuz havanın, sağlıklı seviyelerde tutulması için yapılması gerekenler önemlidir. Ejder Kardeşoğlu Murat Yalçın Zafer Işılak SUMMARY Air pollution is one of the environmental problems that threaten the public health. The air is a gas mixture. Air pollution is defined as the existence in the amount of pollutants harmful to humans and other organisms in the atmosphere as a result of the natural or human activity thereby changing to the gas rates in the air. The negative effects of pollution-causing particles on the health are closely related to the chemical structure of particles, whether causing a fibrotic reaction, whether having an amorphous shape and the aerodynamic diameters of particles. The particles larger than 10 microns in aerodynamic diameter can not reach up to the alveoli, and can be removed by mucociliary system. If the particles are smaller than 10 microns, these particles can reach to the alveoli, and are closely associated with the cardiovascular mortality and morbidity. The concentration of these particles (PM10) is used as an indicator of pollution, and creates the basis of air quality index. Air pollution has several negative effects such as blood pressure changes, atherosclerosis, endothelial dysfunction, autonomic dysfunction, inflammation, oxidative stress etc. In this review, the effects of air pollution on the cardiovascular system will be examined, and the importance of this issue will be emphasized. Sorumlu yazar/ Corresponding author: Ejder Kardeşoğlu GATA Haydarpaşa Eğt. Hast, Kardiyoloji Servisi, Kadiköy, İstanbul, Türkiye. ekardesoglu@yahoo.com. GİRİŞ Toplum sağlığını koruma çabalarının en önemlilerinden biri de çevre sağlığının korunmasıdır. Bu amaçla, çevreyi oluşturan su, toprak, besin ve hava gibi temel öğelerin sağlığı tehdit etmemesi sağlanmalıdır. Solunan havanın kalitesi ve temizliği sağlık için olmazsa olmaz koşullardandır. Hava kirliliği “Doğal olarak havada bulunmayan maddelerin havada bulunması ya da normalde zararlı olmayan miktarlarda bulunan maddelerin havadaki miktarının artmasına bağlı olarak; canlıların yaşamının, insanların sağlığının olumsuz etkilenmesi, fiziksel zararlara yol açması ve ekonomik kayıplara yol açması” olarak tanımlanmaktadır. Nüfus artışı ve teknoloji gelişimine paralel olarak artan enerji tüketimi, kentleşme, ısınma gereksiniminde artış ve artan sanayi hava kirliliğinin temel sebepleridir (1). www.korhek.org GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi,Kardiyoloji Servisi, İstanbul. Anahtar Kelimeler: Hava Kirliliği, Kardiyovaskuler Sistem, Ateroskleroz. Key Words: Air Pollution Cardiovascular System; Atherosclerosis. Hava kirliliğinin sağlık üzerindeki etkilerini önlemek, nedenlerini ortadan kaldırmak ve alınması gereken önlemleri uygulamak sadece iklim bilimcileri ve çevre mühendislerini değil, sağlık personeli de dahil olmak üzere birçok sektörden personeli ilgilendiren ve ayrıntılı olarak bilinmesi zorunlu olan konulardandır. Ancak bu yolla toplumun korunmasına yönelik önlemlerin alınmasında etkin katılım mümkün olabilecektir (2). Hava kirliliği ile insan sağlığı arasındaki ilişki önemlidir. Öyle ki hava kirliliği miktarı kritik seviyeyi geçtiğinde özellikle çocuklar, yaşlılar ve kronik hastalığı olanlar gibi duyarlı kişilerde olmak üzere tüm toplumda pulmoner ve kardiyovasküler sistem başta olmak üzere birçok sistem bu zararlı etkilerden etkilenebilmektedir. Son yıllarda özellikle Amerikan Kalp Cemiyeti ve diğer sağlık kuruluşları çevresel sorunların kardiyovasküler sistem üzerine 97 TAF Preventive Medicine Bulletin, 2011: 10(1) olan etkileriyle ilgili birçok araştırma yayımlamıştır. Yapılmış olan bu güncel çalışmaların sonuçlarının incelenmesi ve önemlerinin ortaya konulmasının gerekliliği bu derlemenin yazılmasına neden olmuştur. Hava, içindeki değişik gazlar (oksijen, azot, karbondioksit vs.), su buharı ve partiküller (toz, polen, tüy vs.) ile atmosferi dolduran renksiz ve kokusuz bir gazdır. Havayı oluşturan başlıca gazlar %78,08 azot, %20,95 oksijen, %0,93 argon, %0,03 karbondioksit ve eser miktarda neon, helyum, metan, hidrojen, ksenon, ozon ve diğer gazlardır. Bu karışım içinde canlı yaşam ve insan için en önemli gaz oksijendir. Sadece kirletici gazların havada bulunması değil, oksijenin azlığı, normal havanın bileşiminde bulunan gazların oranlarındaki değişim de hava kirliliği olarak adlandırılmalıdır (3). Hava kirliliği, doğal aktiviteler veya insan aktiviteleri sonucu olabilir. Örneğin orman yangınları ve şimşekler gibi doğal aktiviteler atmosferin azot oranının artmasına neden olur. Diğer taraftan, çeşitli amaçlarla yakılan ateşler, fabrika ve ev bacalarının dumanları ve araçların egzoz gazları havaya zehirli gazlardan olan karbon monoksit, kükürt dioksit ve nitrik asit gibi gazların bol miktarda karışmasına neden olur. Dolayısıyla ister doğal yollarla isterse insan kaynaklı oluşan gaz salınımları atmosferdeki gaz oranlarını değiştirerek kirlenmeye neden olabilmektedir. Amerika Birleşik Devletleri Çevre Koruma Ajansı standartlarına göre, hava kirliliği, havadaki ozon (O3), karbon monoksit (CO), sülfür dioksit (SO2), nitrojen oksit (NO), likitler ve partiküller gibi bileşenlerin miktarlarına göre belirlenir (4). Ancak pratikte genellikle kirlilik, havadaki katı parçacıklar (PM) ve kükürt dioksit miktarına göre belirlenir. Çünkü özellikle PM ile kardiyovasküler mortalite ve morbidite arasında belirgin ilişki vardır (5-7). PM’ler içinde de bizim daha çok ilgimizi çeken PM’ler, akciğerden kolayca geçebildikleri için çapları 10 µm’den küçük olanlardır (8). Bu küçük partiküller egzoz gazları, orman yangınları, sigara dumanı, yol tozları, rüzgarla taşınan toprak, volkanik gazlar ve deniz buharlaşması gibi olaylar sonucu meydana gelen solid ve likit bileşenlerin atmosfere karışması ile oluşurlar ve çaplarına göre kaba (çapları 2,5 µm 10 µm arasında olan ), ince (çapları 2,5 µm’den küçük olan) ve çok ince (çapları 0,1 µm’den küçük olan) olmak üzere adlandırılabilirler. Bu PM’lerden özellikle ince ve çok ince olanlarının myokard infarktüsü, aritmi, kalp yetmezliğinin alevlenmesi ve inme gibi kardiyovasküler mortalite ve morbidite ile daha ilgili olduğu gösterilmiştir (9-11). PM ile kardiyovasküler mortalite ve morbidite arasındaki 98 ilişkiye benzer bir ilişki de uzun süre ozona maruz kalma ile artmış pulmoner sistem mortalitesi arasında gösterilmiştir (12). Son yıllarda hava kalitesinin düzeldiği söylense de hala Birleşmiş Milletlerdeki insanların yarısından fazlası hava kirliliği miktarının sağlıksız seviyede fazla olduğu bölgelerde yaşamaktadırlar (13). Türkiye İstatistik Kurumu verilerine göre, ülkemiz değerlerine baktığımızda ise 2009-2010 kış sezonunda il merkezlerinde ölçüm yapılan istasyonlardan elde edilen PM10 ortalamaları incelendiğinde; Iğdır, Karabük, Denizli, Çorum ve Bolu’da 15 gün ve daha fazla süreyle sınır değerlerin aşıldığı görülmektedir. Bu nedenle, çevresel koruma ajansları tüm toplumun özellikle de duyarlı hastaların günlük yayımlanan hava kalitesi indeksini (HKİ) dikkate almasını önermektedir. Kesin sonuçlanmış çalışmalar olmasa da HKİ’nin klinisyenlere, hastalarının sağlığını korumada ve semptomlarını azaltmada yardımcı olabileceği gösterilmiştir. HKİ, hava kirliliği kriteri olarak birçok bölgede her bir kirletici için ayrı ayrı belirlenir ve hava şartlarındaki değişiklikler gibi nedenler dikkate alınarak sürekli güncellenir. Her bir kirletici için hesaplanan en yüksek HKİ, o güne ait HKİ değerini oluşturur. Örneğin, belli bir alandaki HKİ değerleri, ozon için 90, kükürt dioksit için 88 ise, o güne ait HKİ değeri 90 olarak belirlenir. Ülkemizde de benzer şekilde Meteoroloji İşleri Genel Müdürlüğü tarafından günlük olarak belirlenen bu indeks yayımlanmakta ve sürekli güncellenmektedir. Her bir kirletici için hazırlanabilen bu indekste kirlenme konsantrasyonu renk skalası ile 0-500’e kadar seviyelerde belirlenmiş ve sağlık üzerine etkileri tabloda yerini almıştır (Tablo 1,2). Tablo 1. Hava Kalite İndeksi (HKİ). Hava Kalitesi İndeksi (HKİ / AQI) HKİ aşağıda belirtilen aralıkta olduğunda 0 - 50 Sağlık Seviyesi Renkler İyi Aşağıda belirtilen renkler ile sembolize edilir Yeşil 51 - 100 Orta Sarı 101 - 150 Hassas gruplar için sağlıksız Turuncu Hava Kalitesi 151 - 200 Sağlıksız Kırmızı 201 - 300 Çok sağlıksız Mor / Pembe 301 - 500 Tehlikeli Kahverengi www.korhek.org TAF Preventive Medicine Bulletin, 2011: 10(1) Tablo 2. Katı Partiküller (PM) için hazırlanmış HKİ. Hava Kalitesi İndeksi (HKİ / AQI) 0 - 50 arasında Sağlık Seviyesi İyi Uyarılar Yok 51 - 100* arasında Orta Nadiren hassas olan kişiler, uzun süreli ve yoğun efor sarfını azaltmayı dikkate almalıdır. 101 - 150 arasında Hassas gruplar için sağlıksız Kalp veya solunum hastalığı (astım gibi) olan kişiler, yaşlılar ve çocuklar uzun süreli ve yoğun efor sarfını azaltmalıdır. Sağlıksız Kalp veya solunum hastalığı (astım gibi) olan kişiler, yaşlılar ve çocuklar uzun süreli ve yoğun efor sarfından kaçınmalıdır. Bunun dışında herkes, uzun süreli ve yoğun efor sarfını azaltmalıdır. 201 - 300 arasında Çok sağlıksız Kalp veya solunum hastalığı (astım gibi) olan kişiler, yaşlılar ve çocuklar dış ortamda yapılan tüm fiziksel aktivitelerden kaçınmalıdır. Bunun dışında herkes, uzun süreli ve yoğun efor sarfından kaçınmalıdır. 301 - 500 arasında Tehlikeli Kalp veya solunum hastalığı (astım gibi) olan kişiler, yaşlılar ve çocuklar evlerinde kalmalıdır ve aktivite seviyelerini düşük tutmalıdır. Bunun dışında herkes, dış ortamda yapılan tüm fiziksel aktivitelerden kaçınmalıdır. 151 - 200 arasında HKİ değerinin 100 olması, partikül çapı 2,5µm.’ye kadar olan partiküller için 40 µg/m3 'e, partikül çapı 10µm. 'ye kadar olan partiküller için ise 150 µg/m3 'e karşılık gelir. (Ortalama 24 saat) (1 µm. = 0.001 milimetre). Konsantrasyon değeri >100 olursa özellikle duyarlı kişilerde, değerin daha da artması ile de bütün bireylerde gerekli önlemler alınmalıdır. Nitekim Amerikan Kalp Cemiyeti kalp hastalarında HKİ’nin dikkate alınmasını önermektedir. Yapılan bir çalışma, hava kirliliği miktarının azaltılması ile yaşam kalitesinin düzeldiği, respiratuvar semptomların azaldığı ve mortalitenin azaldığını göstermiştir (14). Dolayısıyla bu sonuç klinisyenlere hastalarının semptomlarının azaltılmasında hava kirliliği faktörünün önemini göstermektedir. Özellikle dizel araç egzoz gazlarından salınan siyah karbon ve NO2’in neden olduğu hava kirliliğinin yoğun olduğu bölgelerde yaşayan kişiler ile ilgili yapılmış epidemiyolojik çalışmalar ilginç sonuçları karşımıza çıkarmaktadır. Örneğin Atlanta’da yapılmış bazı çalışmalar egzoz gazı emisyonu ile kardiyovasküler hastalıklar nedeniyle acil servise başvurma arasında belirgin bir ilişki bulmuştur (15, 16). Bu sonuçlar egzoz gazlarının daha yoğun olduğu otoyollara 100 metre ve daha yakın mesafede yaşayan popülasyon için oldukça önemlidir. Çünkü yapılan www.korhek.org çalışmalar, bu popülasyonda, kardiyovasküler mortalite ve morbidite artışının, artmış koroner kalsifikasyon ve artmış koroner kalp hastalığı insidansının rölatif olarak daha yüksek olduğunu göstermiştir (17). Otoyollarda kat edilen kilometre veya şehir içinde kat edilen kilometre arttıkça artan trafik yoğunluğu dediğimiz yoğunluğa bağlı olarak bu riskler daha da artmaktadır. Bu konuyla ilgili yapılan çalışmalar trafik yoğunluğu yüksekliği ile koroner kalp hastalığı sıklığının belirgin olarak arttığını göstermiştir (18-20). Hatta Peters ve ark. ilk myokard infarktüsünün çoğunlukla trafikle ilişkili olduğunu göstermişlerdir (21). Şehir yaşamının arttığı ve günden güne artan trafik yoğunluğu düşünüldüğünde, alınan sonuçların ülkemiz için önemi daha da artmaktadır. Hava kirliliğinin kardiyovasküler sistem üzerine yaptığı olumsuz etkilerin mekanizmasının anlaşılması için pek çok çalışma yapılmış olup birçok mekanizma öne sürülmüştür. Şöyle ki hava kirliliği; iskemi, endotel disfonksiyonu, otonomik disfonksiyon, inflamasyon, oksidatif stres, fibrinolitik sistem 99 TAF Preventive Medicine Bulletin, 2011: 10(1) aktivasyonu ve plak destabilizasyonu gibi mekanizmalarda rol oynayarak çeşitli klinik kardiyovasküler olaylarda tetikleyici faktör olarak rol alabilmektedir. Bu mekanizmaların yanında hava kirliliği gerek hayvanlarda gerekse erişkinlerde aterosklerozun progresyonu gibi kronik olaylarda da etkili olarak olayları tetikleyebilmektedir (22-33). Birçok farklı mekanizma ile farklı klinik sonuçların meydana gelmesine neden olan hava kirliliğinin kardiyovasküler sistem üzerine olan etkilerini, oksidatif stres, hemodinamik etkiler, inflamasyon, ateroskleroz, kalp hızı değişkenliği, ST segment değişikliği, hemostatik sistem, sol ventrikül fonksiyonlarına olan etkileri ve genetik etkilerine göre alt başlıklar altında inceleyebiliriz. Oksidatif stres Oksidatif stres hava kirliliğinin kalp yetmezliği ve aritmiler gibi kardiyovasküler sistem üzerine etkilerinde önemlidir. 4 hafta boyunca dizel egzoz gazına maruz kalan farelerde yapılan bir araştırma sonucunda egzoz gazının kardiyak mitokondriyal oksidatif stresi artırarak gen ekspresyonuna neden olduğunu gösterilmiştir (34). 48 saatten daha az süreyle dizel egzoz gazına maruz bırakılan hipertansif farelerde ise P dalga aritmileri gelişmiştir (35). 2008 yılında Los Angeles’te yaşayan sigara içmeyen koroner arter hastalıklı yaşlı hastalarda yapılan bir çalışmada azalmış anti-oksidan enzim seviyesinin artmış siyah karbon, NO2 ve çok ince PM ile ilişkili olduğunu gösterilmiştir (36). Bir diğer çalışma ise, PM maruziyetinin süperoksit gibi PM’in indüklediği serbest radikallerin artmasıyla nitrik oksit oksidasyonuna neden olduğu ve dolaysıyla NO bağımlı vazodilatasyonu azalttığını göstermiştir (37). Hemodinamik etkiler Hava kirliliğinin kardiyovasküler morbidite ve mortalitedeki önemi tartışılmaz olan kan basıncı üzerine olan etkileri çok önemlidir. Bu nedenle hava kirliliğinin vasküler tonus ve kan basıncı üzerine olan etkileri yıllardır araştırılmıştır. PM2,5’e maruz kalmanın vasküler endotelin-1 artışına neden olduğunu ve endotelin bağımlı vasokonstriksiyonu değiştirdiği gösterilmiştir (38). Özellikle çapları 10 µm’den küçük olan partiküllerin artmasıyla oluşan hava kirliliğinin artmış sistolik ve diyastolik kan basıncı ile ilişkili olduğu söylenmektedir (39). Konuyla ilgili yapılmış bir çalışmada, organik karbonlar, özelliklede fosil yakıt gazları ile sistolik ve diyastolik kan basıncı artışları arasında belirgin bir ilişki bulunmuştur (36). İtalya’da trafik polislerinde 100 yapılan bir çalışmada, yoğun egzoz gazına maruz kalan polislerde kontrol grubuna göre egzersize bağlı kan basıncı değişimi ve EKG değişikliğinde belirgin farklar bulunmuştur (40). Fransa’da sağlıklı kişilerde yapılan bir başka çalışmada ise, kirli havanın büyük arterlerde endotel fonksiyonuna etki ettiği, küçük arterlerde ise iskemiye karşı vazodilatatör yanıtı arttırdığı bulunmuştur. Sağlıklı bireylerde bile şehir bölgelerinde hava kirliliğinin arttığı günlerde endotelial fonksiyonların % 50’ye kadar azalabildiği söylenmektedir (41). Dolayısıyla özellikle büyük şehirlerde sağlıklı bireylerin bile risk altında olduğu unutulmamalıdır. Diğer bir yandan, reaktif hiperemi ile PM10-2,5 arasında belirgin pozitif bir ilişki tespit edilmiş olsa da hava kirliliği ile kan basıncı arasındaki ilişkiyi açıklayabilecek en potansiyel mekanizma, sempatik tonustaki artış ve/veya bazal sistemik vasküler tonus değişikliğidir (42). Kirli hava ve filtrelenmiş hava verilen anjiyotensin-2 ile hipertansiyonu indüklenmiş iki fare grubunda yapılan bir çalışmada, kirli hava verilen grupta kan basıncının normalleşme süresinin filtrelenmiş hava verilen gruba göre daha uzun olduğu gösterilmiştir (43). Aynı çalışma kirli havanın Rho/Rho-kinaz yolunun süperoksid bağımlı upregülasyonu yoluyla hipertansiyona neden olduğunu göstermiştir. Ayrıca PM2,5 maruziyetinin anjiyotensin-2’nin indüklediği kardiyak hipertrofiye, kollojen depolanmasına ve kardiyak ve vasküler RhoA aktivasyonuna neden olduğu bilinmektedir (44). Ateroskleroz Hava kirliliğinin kardiyovasküler morbidite ve mortalite artışındaki majör etkisi; çoğu kardiyovasküler hastalığın temelinde yatan aterosklerozun başlangıcı ve ilerlemesine olan etkisidir (45,46). Ateroskleroz arter lümeninde daralma ve kan akımındaki azalmayla seyreden kronik inflamatuar bir hastalıktır. Bu nedenle, hava kirliliği ilişkili inflamasyon belki de kardiyovasküler olayları açıklayabilecek mekanizmadır diyebiliriz. Nitekim kısa süreli PM maruziyetinin özellikle riskli popülasyonda kardiyovasküler mortaliteyi arttırırken uzun süreli maruziyet aterosklerozun başlangıç nedeni olarak karşımıza çıkabilmektedir (5). İnhale edilen partiküllerin aterosklerozu nasıl başlattığı tam olarak bilinmemektedir, fakat bu konuyla ilgili öne sürülmüş görüşler vardır. Bunlardan birisi inhale edilen partiküllerin akciğerde inflamatuar cevaba neden olması ve daha sonra oluşan protrombik ve inflamatuar sitokinlerin dolaşıma salınması ve aterosklerozun başlatılmasıdır (47). Bir diğer görüş www.korhek.org TAF Preventive Medicine Bulletin, 2011: 10(1) ise, inhale edilen PM 0,1 ve PM 2,5’lerin direkt dolaşıma karışarak hemostaz ve endotel bütünlüğüne etki etiği ve aterosklerozun başlamasına neden olduğudur (48). Gerek akciğer gerekse direkt dolaşıma giren PM’ler endotelle etkileşime girerek veya direkt aterosklerotik plağa etki ederek lokal oksidatif strese ve proinflamatuar olaylara neden olur. Yapılan bazı hayvan çalışmaları atmosferik PM2,5 maruziyeti sonrası aterosklerotik plak alanında belirgin artış, makrofaj infiltrasyonu, nitrik oksit sentaz salınımı ve reaktif oksijen türlerinin üretiminin meydana geldiğini göstermiştir. Düşük miktarda maruziyetin ise vazomotor tonusta değişikliğe, vasküler inflamasyonun başlamasına ve ateroskleroza neden olduğunu göstermiştir (49). Yine benzer hayvan çalışmaları inhale edilen çok ince partiküllerin ince partiküller veya filtre edilmiş havaya göre daha erken ateroskleroza neden olduğunu göstermiştir (31). Los Angeles’te yapılan bir çalışma ise insanlarda PM maruziyeti ile ateroskleroz arasındaki ilişkinin ilk ipuçlarını vermiştir (50). Bu çalışma artmış PM 2,5 maruziyetinin karotis intima media kalınlığını arttırdığını göstermiştir. Çok yakın zamanda yayımlanan Heinz Nixdorf Recall çalışmasında benzer sonuçlar gösterilmiştir. (51). Yapılan bir diğer çalışma ise, yaşadığımız evin ana yola uzaklığının yarı yarıya azaltılmasının % 10,2’lik bir koroner kalsifikasyon artışına neden olduğunu göstermiştir (52). Daha sonra yapılan benzer bir çalışmada da uzun süre 10 µg/m PM2,5 maruziyetinin abdominal aorta kalsifikasyonu ile ilişkili olduğunu ve bu ilişkinin anayol yakınlarında uzun süreli oturanlarda belirginleştiğini gösterilmiştir (53). Çalışmalardan anlaşılacağı üzere, anayol yakınlarında yerleşimin azaltılması toplum sağlığı açısından oldukça önemlidir. Kalp hızı değişkenliği Hava kirliliğinin kalp hızı değişkenliği (KHD) üzerine etkisi birçok çalışmada incelenmiştir. Kalp hızı otonomik sinir sistemi tarafından kontrol edilir ve zaman zaman atımlar arasında hafif değişkenlik gösterebilir. Daha önceden myokard infarktüsü (MI) geçirmiş veya kronik kalp yetmezliği olan hastalarda KHD’nin yeniden MI geçirmek için bir prediktör olduğu söylenmektedir (54). Ortalama konsantrasyonda PM2,5’e maruz kalma, azalmış vagal tonus ve azalmış KHD ile ilişki bulunmuştur (23). Diğer bir çalışmada ise, bir önceki gün 100µg/m3’den fazla PM10 maruziyeti, ortalama kalp hızında 5-10 atımlık artışla ilişkili bulunmuştur ve bu sonuçta bize otonomik disfonksiyonu yani www.korhek.org kardiyovasküler etkilerin mekanizmalarından birini gösteriyor diyebiliriz (55). Ayrıca muhtemel diğer mekanizmalar arasında kardiyak otonomik kontrol düzensizliği, kardiyak vagal kontrolün azalması ve parasempatik tonustaki azalma sayılabilir (56-58). Benzer şekilde köpeklerde yapılan bir çalışmada; konsantre atmosferik partiküllerin, baroreseptör refleksini artırarak kan basıncı ve kalp hızında artışa neden olduğu ayrıca koroner vasküler direnç artışına neden olarakta koroner akımı azalttığı tespit edilmiştir. (59,60). KHD ile ilgili 2004 yılında 643 sağlıklı kişi üzerinde yapılan bir diğer çalışmada ise, aterosklerozun ilerlemesindeki subklinik inflamasyon ile KHD arasında ilişki bulunmuştur (61). Yine bu çalışma da bize farklı dolaylı bir mekanizma yoluyla da KHD’nin ateroskleroz üzerine etkili olabileceğini göstermiştir. ST segment değişikliği Yüzeyel EKG’de ventrikül depolarizasyonunu yansıtan ST segmentindeki değişiklikler de gelecekteki kardiyak olaylar için önemlidir. Dolayısıyla, spesifik kirlenme sebeplerinin ST segmenti üzerine etkileri bilinmelidir. Bu amaçla yapılan ULTRA çalışmasında şehir bölgelerinde artmış PM2,5 konsantrasyonu ile ST segment depresyonu arasında ilişki bulunmuştur (62). Aynı çalışmada ayrıca koroner arter hastalarında PM, egzersize bağlı ST segment depresyonuna riskini predikte etmiştir. Sol ventrikül fonksiyonları Diğer bir önemli nokta ise, bu spesifik gazların sol ventrikül fonksiyonu üzerine olan etkileridir. Bu etkilerin araştırılması amacıyla yapılan isoproterenol ile kalp yetmezliği oluşturulmuş fareler üzerinde yapılan bir çalışmada; dizel egzoz gazı parçacıklarının sağlıklı farelerde sol ventrikül çaplarını artırıp fonksiyonlarını azalttığı, myokardiyal hasar oluşturulanlarda ise hasarı daha da arttırdığı gösterilmiştir (63). Büyük yolların yakınlarında yaşayan 3827 hasta üzerinde yapılan bir diğer magnetik rozenans çalışmasında ise, PM2,5 ilişkili olarak bu popülasyonda daha yüksek sol ventrikül kas kitle indeksi tespit edilmiştir ve bu durum bize trafik sebepli hava kirliliğinin kardiyovasküler sistemde neden olduğu son organ hasarlarından birini daha göstermektedir (64). 101 TAF Preventive Medicine Bulletin, 2011: 10(1) Hemostatik reaktanları sistem, tromboz ve akut faz Hava kirliliğinin kardiyovasküler hastalıkların hemen tamamının klinik sonuçlarının ortaya çıkmasında önemli yeri olan hemostatik sistem ve tromboz üzerine etkileri de önemlidir. Öyle ki PM geçici olarak artmış plazma viskozitesi ile ilişkilidir. İntravenöz veya intratekal verilen PM 2,5, dizel egzoz gazı veya çok ince PM’ların trombüs formasyonu üzerine ve hemostaz üzerine etkili olduğu gösterilmiştir (65-70). Avrupa kaynaklı benzer bir çalışma ise, dizel egzoz gazlarının trombüs formasyonunun yanında platelet-nötrofil ve plateletmonosit agregasyonunu arttırdığını göstermiştir (71). Ayrıca hava kirliliği hiperkoagülabiliteye neden olarak, protrombin zamanı ve aktive parsiyel tromboplastin zamanında değişikliğe neden olur (72). Hava kirliliği ve akut faz reaktanları üzerine etkilerini araştıran diğer bir çalışma ise, anstabil iskemik sendromlu hastalarda PM maruziyetinin CRP seviyelerini arttırdığını göstermiştir (73). CRP yanında hava kirliliği artmış fibrinojen, platelet ve beyaz küre sayısı ile de ilişkilidir (74,75). gazları da yakından incelenmeli ve salınım miktarları kontrol altına alınmalıdır. Ayrıca PM’lar kadar araştırılmayan non-PM kirleticilerin de toplum sağlığına etkileri araştırılmalı ve salınımları kontrol altına alınmalıdır. Elde edilen bilgiler sonucunda kentleşmenin ve kalabalık şehir sayısının her geçen gün arttığı, her gün trafiğe binlerce yeni aracın katıldığı, sürekli artan endüstrileşme, her yıl artarak devam eden orman yangınları, küresel ısınma, volkanik hareketler ve diğer doğal afetler düşünüldüğünde, artan hava kirliliği ile beraber hava kirliliğinin insan sağlığına olan zararlı etkileri ve bunların ortaya çıkaracağı klinik sonuçları da artacaktır. Sonuç olarak, çevre kirliliği artarak devam eden birçok nedenden dolayı gün geçtikçe artmaktadır. En önemli çevre sorunlarından olan hava kirliliği ise kan basıncı değişikliklerinden ateroskleroza, kalp hızı değişkenliğinden inflamasyon ve hemostatik sisteme kadar birçok sisteme etki ederek kardiyovasküler mortalite ve morbidideyi artırmaktadır. Dolayısıyla hastalıkların tedavi protokolleri ve prognozları belirlenirken çevresel faktörler ve özellikle de hava kirliliği mutlaka dikkate alınmalıdır. Genetik etkiler KAYNAKLAR Hava kirliliğinin nasıl bir mekanizma ile zararlı etkilerini oluşturduğu araştırılırken genetik etkileri göz ardı edilmemelidir. Bu nedenle bu konuyla ilgili çok sayıda genetik araştırma yapılmıştır. 2009 yılında yapılan VA Normative Aging Çalışması PM2,5’in, kan basıncındaki postural değişiklikler ile ilişkili olduğunu ve ayrıca KOAH ve Astım gelişmesinde etkili olan genlerde single-nükleotid polimorfizmi yoluyla değişiklik oluşmasında etkili olduğunu göstermiştir (76). Yine benzer bir çalışmada, trafik kaynaklı siyah karbon partiküllerinin kan basıncında benzer değişikliklerde değişikliğe neden olduğu gösterilmiştir (77). PM10 ile fibrinojen genleri ve fibrinojen seviyesi arasındaki ilişkiyi gösteren ve karbon monoksit ile interlokin-6 seviyesi arasındaki ilişkiyi inceleyen Avrupa kaynaklı genetik çalışmalara rağmen hala hava kirliliği ile tüm bu insan sağlığı üzerindeki olumsuz etkileri arasındaki ilişkinin genetik mekanizması net olarak aydınlatılamamıştır (78,79). Tüm bu araştırmalar sonucunda farklı tip kirleticilerin farklı etkileri olduğu ve bazılarının insan sağlığı üzerine daha çok zararlı etkileri olduğu soncuna varılabilir. Dolayısıyla hangi tip kirleticinin hangi etkileri yaptıkları daha yakından araştırılmalı ve bu kirleticilerin doğaya salınımları azaltılmalıdır. Örneğin dizel egzoz gazları kadar benzinli araç egzoz 102 1 Koren H, Bisesi M. Handbook of Environmental Health and Safety Principles and Practices. 3 rd ed. Vol. I,II. Lewis Pub. CRC press, 1996. 2 Maxcy-Rosenau-Last. Public Health and Preventive Medicine. Eds.: R.B. Wallace. 15 th. Edt. Connecticut. Appleton&Lange, 2007. 3 Tekbaş ÖF. Çevre Sağlığı. 1. basım. Ankara. GATA Basımevi, 2010, p. 564-567. 4 Robert J. Lambach MD. Outdoor Air Pollutants and Patient Health. American Family Physician. 2010; 81(2): 175-80. 5 Brook RD, Franklin B, Cascio W, et all. Air pollution and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the Expert Panel on Population and Prevention Science of the American Heart Association. Circulation. 2004; 109: 2655–2671. 6 Simkhovich BZ, Kleinman MT, Kloner RA. Air pollution and cardiovascular injury epidemiology, toxicology, and mechanisms. J Am Coll Cardiol. 2008; 52: 719–726. 7 Mills NL, Donaldson K, Hadoke PW, et all. Adverse cardiovascular effects of air pollution. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2009; 6: 36–44. www.korhek.org TAF Preventive Medicine Bulletin, 2011: 10(1) 8 US Environmental Protection Agency. Particulate matter. http:// www.epa.gov/air/particlepollution/. [Erişim Tarihi: 04.11.2009]. 9 U.S. Environmental Protection Agency. Air quality criteria for particulate matter. http://www.epa.gov/EPA-AIR/2004/October/Day29/a24232. htm. [Erişim Tarihi: 09.04.2009]. 10 Dockery DW, Luttmann-Gibson H, Rich DQ. Association of air pollution with increased incidence of ventricular tachyarrhythmias recorded by implanted cardioverter defibrillators. Environ Health Perspect. 2005; 113: 670–674. 11 Zanobetti A, Schwartz J. The effect of particulate air pollution on emergency admissions for myocardial infarction: a multicity case-crossover analysis. Environ Health Perspect. 2005; 113: 978–982. 12 Jerrett M, Burnett RT, Pope CA, et all. Long-term ozone exposure and mortality. N Engl J Med. 2009; 360: 1085–1095. 13 U.S. Environmental Protection Agency. National air quality: status and trends through 2007. http://www.epa.gov/airtrends/2008/index.html [Erişim Tarihi: 29.10.2009]. 14 Pope CA, Burnett RT, Krewski D, et all. Cardiovascular mortality and exposure to airborne fine particulate matter and cigarette smoke: shape of the exposure-response relationship. Circulation. 2009; 120(11): 924-927. 15 Tolbert PE, Klein M, Peel JL, Sarnat SE, Sarnat JA. Multipollutant modeling issues in a study of ambient air quality and emergency department visits in Atlanta. J. Expo Sci Environ Epidemiol. 2007; 17: S29-35. 16 Sarnat JA, Marmur A, Klein M, Kim E, Russell AG. Fine particle sources and cardiorespiratory morbidity: an application of chemical mass balance and factor analytical sourceapportionment methods. Environ Health Perspect. 2008; 116(4): 459-466. 17 Thomas J, Grahame R, Schlesinger B. Cardiovascular health and particulate vehicular emissions: a critical evaluation of the evidence. Air Qual Atmos Health. 2010; 3(1): 3-27. 18 Kan H, Heiss G, Rose KM, Whitsel EA, Lurmann F, London SJ. Prospective analysis of traffic exposure as a risk factor for incident coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Environ Health Perspect. 2008; 116(11): 1463-1468. 19 Lipfert FW, Baty JD, Miller JP, Wyzga RE. PM 2.5 constituents and related air quality variables as www.korhek.org predictors of survival in a cohort of U.S. military veterans. Inhal Toxicol. 2006; 18(9): 645-657. 20 Medina-Ramón M, Goldberg R, Melly S, Mittleman MA, Schwartz J. Residential exposure to traffic-related air pollution and survival after heart failure. Environ Health Perspect. 2008; 116(4): 481-485. 21 Peters A, Von Klot S, Heier M, et all. Exposure to traffic and onset of myocardial infarction. N Engl J Med. 2004; 351(17); 1721–1730. 22 Rajagopalan S, Sun QH, Chen LC. Particulate pollution and endothelial function: deja vu all over again in the air. Circulation. 2005; 111: 28692871. 23 Gold DR, Litonjua A, Schwartz J. Ambient pollution and heart rate variability. Circulation. 2000; 101: 1267–1273. 24 Park SK, O’Neill MS, Vokonas PS, Sparrow D, Schwartz J. Effects of air pollution on heart rate variability: the VA normative aging study. Environ. Health Perspect. 2005; 113: 304–309. 25 Schwartz J. Air pollution and blood markers of cardiovascular risk. Environ Health Perspect. 2001; 109: 405–409. 26 Pope CA III, Hansen ML, Long RW. Ambient particulate air pollution, heart rate variability, and blood markers of inflammation in a panel of elderly subjects. Environ Health Perspect. 2004; 112: 339–345. 27 Chuang KJ, Chan CC, Su TC, Lee CT, Tang CS. The effect of urban air pollution on inflammation, oxidative stress, coagulation, and autonomic dysfunction in young adults. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176: 370–376. 28 Ru¨ckerl R, Ibald-Mulli A, Koenig W. Air pollution and markers of inflammation and coagulation in patients with coronary heart disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 432–441. 29 Künzli N, Tager I. Air Pollution: From Lung to Heart. Swiss Med Weekly. 2005; 135(47-48): 697-702. 30 Suwa T, Hogg JC, Quinlan KB, Ohgami A, Vincent R. Particulate air pollution induces progression of atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2002; 39(6): 935-42. 31 Araujo JA, Barajas B, Kleinman M, Wang X, Bennett BJ. Ambient particulate pollutants in the ultrafine range promote early atherosclerosis and systemic oxidative stress. Circ Res. 2008; 102(5): 589-596. 103 TAF Preventive Medicine Bulletin, 2011: 10(1) 32 Sun Q, Wang A, Jin X, Natanzon A, Duquaine D. Long-term air pollution exposure and acceleration of atherosclerosis and vascular inflammation in an animal model. JAMA. 2005; 294(23): 30033010. 33 Künzli N, Jerrett M, Garcia-Esteban R, Basagana X, Beckermann B. Ambient Air Pollution and the Progression of Atherosclerosis in Adults. PLoS ONE. 2010; 5(2): e9096. 34 Gottipolu RR, Wallenborn JG, Karoly ED, et all. One-month diesel exhaust inhalation produces hypertensive gene expression pattern in healthy rats. Environ Health Perspect. 2009; 117: 38–46. 35 Farraj AK, Haykal-Coates N, Winsett DW, et all. Increased nonconducted p-wave arrhythmias after a single oil fly ash inhalation exposure in hypertensive rats. Environ Health Perspect. 2009; 117: 709–715. through reactive oxygen species-mediated activation of Rho/ROCK. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: 1760–1766. 44 Ying Z, Yue P, Xu X, et all. Air pollution and cardiac remodeling: a role for RhoA/Rho-kinase. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009; 296: H1540–H1550. 45 Penn A, Snyder CA. 1,3 Butadiene, a vapor phase component of environmental tobacco smoke, accelerates arteriosclerotic plaque development. Circulation. 1996; 93: 552–557. 46 Penn A, Snyder CA. Butadiene inhalation accelerates arteriosclerotic plaque development in cockerels. Toxicology. 1996; 113: 351–354. 47 Seaton A, MacNee W, Donaldson K, Godden D. Particulate air pollution and acute health effects. Lancet. 1995; 345: 176–178. 36 Delfino RJ, Tjoa T, Gillen DL, et all. Traffic-related air pollution and blood pressure in elderly subjects with coronary artery disease. Epidemiology. 2010; 21(3): 396-404. 48 Tan HH, Fiel MI, Sun Q, et all. Kupffer cell activation by ambient air particulate matter exposure may exacerbate non-alcoholic fatty liver disease. J Immunotoxicol. 2009; 6: 266–275. 37 Miller MR, Borthwick SJ, Shaw CA, et all. Direct impairment of vascular function by diesel exhaust particulate through reduced bioavailability of endothelium-derived nitric oxide induced by superoxide free radicals. Environ Health Perspect. 2009; 117: 611–616. 49 Sun Q, Yue P, Kirk RI, et all. Ambient air particulate matter exposure and tissue factor expression in atherosclerosis. Inhal Toxicol. 2008; 20: 127–137. 38 Cherng TW, Campen MJ, Knuckles TL, Gonzalez Bosc L, Kanagy NL. Impairment of coronary endothelial cell endothelin b receptor function after short-term inhalation exposure to whole diesel emissions. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009; 297: R640–R647. 50 Kunzli N, Jerrett M, Mack WJ, et all. Ambient air pollution and atherosclerosis in Los Angeles. Environ Health Perspect. 2005; 113: 201–206. 51 Bauer M, Moebus S, Möhlenkamp S, et all. Urban particulate matter air pollution is associated with subclinical atherosclerosis: results from the HNR (Heinz Nixdorf Recall) study. J Am Coll Cardiol. 2010; 56(22): 1803-1808. 39 Chuang KJ, Yan YH, Cheng TJ. Effect of Air Pollution on Blood Pressure, Blood Lipids, and Blood Sugar: A Population-Based Approach. JOEM. 2010; 52(3): 258-262. 52 Hoffmann B, Moebus S, Mohlenkamp S, et all. Residential exposure to traffic is associated with coronary atherosclerosis. Circulation. 2007; 116: 489–496. 40 Volpino P, Tomei F, La Valle C, et all. Respiratory and cardiovascular function at rest and during exercise testing in a healthy working population: effects of outdoor traffic air pollution. Occup Med (Lond). 2004; 54: 475–482. 53 Allen RW, Criqui MH, Diez Roux AV, et all. Fine particulate matter air pollution, proximity to traffic, and aortic atherosclerosis. Epidemiology. 2009; 20: 254–264. 41 Briet M, Collin C, Laurent S, et all. Endothelial function and chronic exposure to air pollution in normal male subjects. Hypertension. 2007; 50: 970–976. 42 Delfino RJ, Sioutas C, Malik S. Potential role of ultrafine particles in associations between airborne particle mass and cardiovascular health. Environ Health Perspect. 2005; 113: 934–946. 43 Sun Q, Yue P, Ying Z, Cardounel AJ, et all. Air pollution exposure potentiates hypertension 104 54 Tapanainen JM, Thomsen PE, Køber L, et all. Fractal analysis of heart rate variability and mortality after an acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2002; 90(4): 347-352. 55 Pope CA III, Verrier RL, Lovett EG, et all. Heart rate variability associated with particulate air pollution. Am Heart J. 1999; 138: 890–899. 56 Schwartz J, Litonjua A, Suh H, et all. Traffic related pollution and heart rate variability in a www.korhek.org TAF Preventive Medicine Bulletin, 2011: 10(1) panel of elderly subjects. Thorax. 2005; 60: 455– 461. 57 Routledge HC, Manney S, Harrison RM, Ayres JG, Townend JN. Effect of inhaled sulphur dioxide and carbon particles on heart rate variability and markers of inflammation and coagulation in human subjects. Heart. 2006; 92: 220–227. 58 Corey LM, Baker C, Luchtel DL. variability in the apolipoprotein E transgenic mouse following exposure particulate matter. J Toxicol Environ 2006; 69: 953–965. Heart-rate knockout to Seattle Health A. 59 Bartoli CR, Wellenius GA, Diaz EA, et all. Mechanisms of inhaled fine particulate air pollution–induced arterial blood pressure changes. Environ Health Perspect. 2009; 117: 361–366. 60 Bartoli CR, Wellenius GA, Coull BA, et all. Concentrated ambient particles alter myocardial blood flow during acute ischemia in conscious canines. Environ Health Perspect. 2009; 117: 333–337. 61 Sajadieh A, Nielsen OW, Rasmussen V, Hein HO, Abedini S, Hansen JF. Increased heart rate and reduced heart-rate variability are associated with subclinical inflammation in middle-aged and elderly subjects with no apparent heart disease. Eur Heart J. 2004; 25(5): 363-370. 62 Pekkanen J, Peters A, Hoek G, et all. Particulate air pollution and risk of ST-segment depression during repeated submaximal exercise tests among subjects with coronary heart disease: the Exposure and Risk Assessment for Fine and Ultrafine Particles in Ambient Air (ULTRA) study. Circulation. 2002; 106: 933–938. 63 Yan YE, Wang H, Wang T, Zeng HG. Indole-3carbinol alters placental cytochrome P450 1A1 and P-glycoprotein levels in rats: a potential role in intensifying fetal intrauterine growth-retardation produced by tobacco smoke. Exp Toxicol Pathol. 2006; 58(1): 39-47. 64 Van Hee VC, Adar SD, Szpiro AA, et all. Exposure to traffic and left ventricular mass and function: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 179: 827–834. 65 Nemmar A, Hoylaerts MF, Hoet PH, et all. Ultrafine particles affect experimental thrombosis in an in vivo hamster model. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166: 998–1004. 66 Nemmar A, Hoylaerts MF, Hoet PH, Vermylen J, Nemery B. Size effect of intratracheally instilled www.korhek.org particles on pulmonary inflammation and vascular thrombosis. Toxicol Appl Pharmacol. 2003; 186: 38–45. 67 Nemmar A, Hoet PH, Dinsdale D, Vermylen J, Hoylaerts MF, Nemery B. Diesel exhaust particles in lung acutely enhance experimental peripheral thrombosis. Circulation. 2003; 107: 1202–1208. 68 Nemmar A, Nemery B, Hoet PH, Vermylen J, Hoylaerts MF. Pulmonary inflammation and thrombogenicity caused by diesel particles in hamsters: role of histamine. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 168: 1366–1372. 69 Nemmar A, Hoylaerts MF, Hoet PH, Nemery B. Possible mechanisms of the cardiovascular effects of inhaled particles: systemic translocation and prothrombotic effects. Toxicol Lett. 2004; 149: 243–253. 70 Nemmar A, Hoet PH, Vermylen J, Nemery B, Hoylaerts MF. Pharmacological stabilization of mast cells abrogates late thrombotic events induced by diesel exhaust particles in hamsters. Circulation. 2004; 110: 1670–1677. 71 Lucking AJ, Lundback M, Mills NL, et all. Diesel exhaust inhalation increases thrombus formation in man. Eur Heart J. 2008; 29: 3043–3051. 72 Baccarelli A, Zanobetti A, Martinelli I, et all. Effects of exposure to air pollution on blood coagulation. J Thromb Haemost. 2007; 5: 252– 260. 73 Peters A, Frohlich M, Doring A, et all. Particulate air pollution is associated with an acute phase response in men; results from the MONICAAugsburg Study. Eur Heart J. 2001; 22: 1198– 1204. 74 Pekkanen J, Brunner EJ, Anderson HR, Tiittanen P, Atkinson RW. Daily concentrations of air pollution and plasma fibrinogen in London. Occup Environ Med. 2000; 57: 818–822. 75 Schwartz J. Air pollution and blood markers of cardiovascular risk. Environ Health Perspect. 2001; 109: 405–409. 76 Wilker E, Mittleman MA, Litonjua AA, et all. Postural changes in blood pressure associated with interactions between candidate genes for chronic respiratory diseases and exposure to particulate matter. Environ Health Perspect. 2009; 117: 935–940. 77 Mordukhovich I, Wilker E, Suh H, et all. Black carbon exposure, oxidative stress genes, and blood pressure in a repeated-measures study. Environ Health Perspect. 2009; 117: 1767–1772. 105 TAF Preventive Medicine Bulletin, 2011: 10(1) 78 Peters A, Greven S, Heid IM, et all. AIRGENE Study Group. Fibrinogen genes modify the fibrinogen response to ambient particulate matter. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 179: 484–491. 79 Ljungman P, Bellander T, Schneider A, et all. Modification of the interleukin-6 response to air pollution by interleukin-6 and fibrinogen polymorphisms. Environ Health Perspect. 2009; 117: 1373–1379. 106 www.korhek.org
