koroner kollateral dolaşımı olan hastalarda

T.C.
İNÖNÜ ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI
KORONER KOLLATERAL DOLAŞIMI OLAN
HASTALARDA, KOLLATERAL DOLAŞIMIN DERECESİ
İLE ATRİYAL ELEKTROMEKANİK GECİKME VE P
DALGA DİSPERSİYONU ARASINDAKİ İLİŞKİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Yılmaz Ömür OTLU
KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI
TEZ DANIŞMANI
Doç. Dr. Mehmet CANSEL
MALATYA- 2013
i
TEŞEKKÜR
İhtisas sürem boyunca bilgi ve deneyimlerini paylaşmaktan hiçbir zaman
kaçınmayan, eğitimimiz için elinden geleni yapan, kliniğimizin bir aile ortamı içinde
olmasını sağlayan Anabilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Ramazan Özdemir’e, uzmanlık
eğitimim boyunca ve tezimin hazırlanmasında her aşamasındaki bilimsel titizlik ve
hassasiyetini, engin bilgisini ve deneyimlerini benimle paylaşan Prof. Dr. Hasan
Pekdemir’e ve tez danışmanım Doç. Dr. Mehmet Cansel’e, kardiyoloji uzmanlık eğitimim
boyunca bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım, kişisel ve mesleki gelişimime katkıda
bulunan değerli hocalarım Doç. Dr. Necip Ermiş’e, Doç. Dr. Jülide Yağmur’a ve Doç. Dr.
Nusret Açıkgöz’e sonsuz teşekkürlerimi sunarım.
Uzmanlık eğitimim boyunca birlikte çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma,
kardiyoloji servisi ve koroner yoğun bakım ünitesindeki sağlık memuru ve personel
arkadaşlarıma, ekokardiyografi ve koroner anjiyografi çalışanlarına teşekkür ederim.
Bu günlere gelmem ve yetişmemde emeklerinin karşılığını hiçbir zaman
ödeyemeyeceğim aileme, asistanlık sürem boyunca fedakârlığı ve anlayışı ile hep yanımda
olan, desteğini benden esirgemeyen eşime ve teşekkürlerimi sunarım.
Dr. Yılmaz Ömür OTLU
i
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR…………………………………………………………………… i
İÇİNDEKİLER………………………………………………………………… ii
TABLOLAR DİZİNİ …………………………………..……………… ………. iv
ŞEKİLLER DİZİNİ……………………………………………………………. v
KISALTMALAR…….…………………………................................................. vi
1.GİRİŞ VE AMAÇ………………………………………………….................. 1
2. GENEL BİLGİLER…………………………………………………………. 3
2.1. Koroner Arter Hastalığı………………………………………………….. 3
2.1.1. Tanım……………………………………………………................... 3
2.1.2. Epidemiyoloji……………………………………………………….. 3
2.1.3. Arter Duvarı Histolojisi ………………………………….................. 4
2.1.4. Aterosklerozun Patofizyolojisi……………………………………… 5
2.1.5. Koroner Arter Hastalığının Risk Faktörleri…………………………. 6
2.1.5.1. Lipit Düzeyleri ile İlişkili Risk Faktörleri………........................ 7
2.1.5.2. Diyabetes Mellitus……………………………………………… 8
2.1.5.3. Sigara Kullanımı…………………….......................................... 8
2.1.5.4. Hipertansiyon…………………………………………………... 9
2.1.5.5. Obezite……………………………............................................. 9
2.1.5.6. Fiziksel İnaktivite………………………………………………. 10
2.1.5.7. Erkek Cinsiyet………………………………………………….. 10
2.1.5.8. Yaş………………………………………………………………. 11
2.1.5.9. Diyet Alışkanlığı.…………………………………….................. 11
2.1.5.10.Aile Öyküsü…………………………………………………….. 11
2.1.5.11.Diğer Yeni Tanımlanan Risk Faktörleri....................................... 12
2.2. Koroner Kollateral Dolaşım............................…………………………... 12
2.2.1. Koroner Kollateral Damar Gelişimi………………………………... 13
2.2.1.1.Birinci Basamak………………………………………………… 13
2.2.1.2.İkinci Basamak………………………………………………….. 13
2.2.1.3.Üçüncü Basamak………………………………………………... 14
ii
2.2.2.Arteriyogenez ve Anjiyogenez………………………………………. 14
2.2.3. Koroner Kollateral Dolaşımın Belirlenmesi ve Değerlendirilmesi…. 15
2.2.4.Koroner Kollateral Dolaşımın Klinik ve Fonksiyonel Önemi………. 16
2.2.5. Koroner Kollateral Dolaşımın Gelişimini Etkileyen Faktörler…….. 17
2.2.5.1. Tıkanıklığın Gelişme Hızı ve Ciddiyeti…………………………17
2.2.5.2. Angina Pektoris………………………………………………… 17
2.2.5.3. Kardiyovasküler Risk Faktörleri……………………………...... 18
2.2.5.4. Kalıtsal Faktörler……………………………………………..... 18
2.2.5.5. Egzersiz………………………………………………………… 18
2.2.5.6. Farmakolojik Ajanlar…………………………………………... 18
2.2.5.7. Endojen Mediyatörler………………………………………….. 19
2.2.6. Diyabetik Hastalarda Kollateral Dolaşım…………………………. 19
2.3. Atriyal Fibrilasyon…………………………………….……………….. 20
2.3.1. Atriyal Fibrilasyonun Tanımı……………………………………… 20
2.3.2. Epidemiyoloji……………………………………………………… 21
2.3.3. Atriyal Fibrilasyon Patofizyolojisi………………………………… 21
2.3.4. Atriyal Fibrilasyon Tipleri…………………………………………. 22
2.3.5. Risk Faktörleri ve Nedenler………………………………………... 22
2.3.6. Atriyal Fibrilasyonun Klinik Önemi………………………………. 23
2.4. Atriyal İletimin Değerlendirilmesi…………………………………….. 24
2.4.1. Oniki Derivasyonlu Elektrokardiyografide P Dalga Dispersiyonunun
Değerlendirilmesi…………………………….…………………….. 24
2.4.2. Ekokardiyografik Olarak Atriyal Elektromekanik Gecikmenin
Değerlendirilmesi………………………………………………….. 25
3. GEREÇ VE YÖNTEMLER…………………………………………............. 26
4. BULGULAR………………………………………………………………….. 30
5. TARTIŞMA…………………………………………………………………... 36
6. SONUÇ……………………………………………………………………….. 40
7. ÖZET…………………………………………………………………………. 41
8. SUMMARY…………………………………………………………............... 43
9. KAYNAKLAR……………………………………………………………….. 45
iii
TABLOLAR DİZİNİ
Tablo 1. Normal Lipid Düzeyleri……………………………….…..….………………... 7
Tablo 2: Atriyal fibrilasyon nedenleri ve ilişkili durumlar…………………………..
23
Tablo 3. Hastaların Demografik Özellikleri…………………..…………………………. 31
Tablo 4. Hastaların ekokardiyografik verilerinin karşılaştırılması …..…………………. 32
Tablo5.Grupların elektrokardiyografik olarak P maks, P min ve PDD sürelerinin;
ekokardiyografik olarak inter-AEMG, sol intra-AEMG ve sağ intra-AEMG
sürelerinin karşılaştırılması..……............................................................. …….. 33
iv
ŞEKİLLER DİZİNİ
Şekil 1. Atriyal Fibrilasyonda Elektrokardiyografi Örneği……………….…………….. 20
Şekil 2. Doku Doppler Yöntemi ile AEMG’nin Ölçülmesi……………….…………….. 25
Şekil 3. Koroner kollateral dolaşım ile P maks, P min ve PDD arasındaki ilişki.............. 34
Şekil.4. Koroner kollateral dolaşım ile inter-AEMG, sol intra-AEMG ve sağ intraAEMG arasındaki ilişki……………………………………………………........ 35
v
KISALTMALAR DİZİNİ
KAH
: Koroner arter hastalığı
KKD
: Koroner kollateral dolaşım
AF
: Atriyal fibrilasyon
AEMG
: Atriyal elektromekanik gecikme
EKG
: Elektrokardiyografi
P maks
: On-iki derivasyonlu elektrokardiyogramda hesaplanan en uzun P dalga
süresi
PDD
: P dalga dispersiyonu
Mİ
: Miyokard infarktüsü
KVH
: Kardiyovasküler hastalıklar
TEKHARF : Türk Erişkinlerinde Kalp Hastalığı ve Risk Faktörleri
LDL
: Düşük dansiteli lipoprotein
NCEP
: National Cholesterol Education Program
ATP III
: Adult Treatment Panel III
HDL
: Düşük dansiteli lipoprotein
DM
: Diyabetes Mellitus
BKİ
: Beden kitle indeksi
CRP
: C-reaktif protein
MPO
: Miyeloperoksidaz
FGF
: Fibroblast büyüme faktörü
VEGF
: Vasküler endotel büyüme faktörü
NO
: Nitrik oksit
KY
: Kalp yetmezliği
EF
: Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu
P min
: 12 derivasyonlu elektrokardiyogramda hesaplanan en kısa P dalga süresi
SA
: Sol atriyum
SVEDV
: Sol ventrikül end-diyastolik volüm
SVESV
: Sol ventrikül end-sistolik volüm
E
: Mitral inflow erken diyastolik akım hızı
vi
A
: Mitral inflow geç diyastolik akım hızı
DZ
: mitral E dalgası deselerasyon zamanı
İKZ
: İzovolümetrik kasılma zamanı
İGZ
: İzovolümetrik gevşeme zamanı
EZ
: Ejeksiyon zamanı
Em
: Mitral lateral annulus erken pik diyastolik velosite
Am
: Mitral lateral annulus geç pik diyastolik velosite
S
: Sistolik dalga
vii
1. GİRİŞ ve AMAÇ
Koroner arter hastalığı (KAH), gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde önde gelen
ölüm nedenlerindendir. Epikardiyal koroner arterlerde oluşan ciddi darlık veya tıkanıklık,
koroner arterin beslediği miyokard dokusunda hücre ölümü ve fonksiyon kaybı ile
sonuçlanır. Bu durumda kan akımını sağlayan alternatif bir yol olarak koroner kollateral
dolaşım (KKD) devreye girer (1,2). Koroner kollateraller, koroner arterlerde akımı
kısıtlayacak daralma oluştuğunda oluşan basınç gradiyentinin sonucunda genişleyerek
alternatif bir akım yolu sağlar (3). İyi gelişmiş koroner kollateral dolaşım varlığı
miyokardiyal iskemiyi azaltan bir faktördür (4). Miyokardiyal iskeminin kalpte elektriksel
instabiliteye yol açtığı bilinmektedir (5). Atriyal iskeminin atriyal fibrilasyon (AF) ‘a yol
açabileceği deneysel çalışmalar ile gösterilmiştir (6).
Atriyal elektromekanik gecikme (AEMG) zamanı, atriyal aritmi gelişebilecek
hastaları gösteren faydalı bir parametredir. AEMG zamanının değerlendirilmesi
ekokardiyografi ile mümkün olup burada inter ve intra atrial ileti zamanı ölçülmektedir. Bu
sürelerin uzaması ilerde gelişebilecek AF ve diğer atriyal aritmilerin varlığı ile doğru
orantılıdır (7,8).
On-iki derivasyonlu yüzey elektrokardiyogramı
(EKG) ‘ndan hesaplanan
maksimum P dalga süresi (P maks) ve P dalga dispersiyonu (PDD) değerlerinin, atriyal
artimi gelişimi ile yakından ilişkili olduğu bilinmektedir (9).
1
KKD ile atriyal aritmilerin ilişkisini araştıran az sayıda yayın bulunmaktadır (10). Biz
de çalışmamızda, KKD mevcut olan hastalarda, kollateral dolaşımın derecesi ile atriyal
aritmilerin öngördürücüsü olan AEMG zamanı ve PDD ilişkisini incelemeyi amaçladık.
2
2. GENEL BİLGİLER
2.1. KORONER ARTER HASTALIĞI
2.1.1. Tanım
KAH, kalp kasını besleyen koroner arterlerdeki patofizyolojik ve inflamatuar
değişikliklere bağlı olarak, dinlenme veya efor sırasında koroner kan akımının azalmasına
yol açabilen ilerleyici bir hastalıktır. Anjina pektoris, akut miyokard infarktüsü (MI) ve ani
kardiyak ölüm gibi çeşitli belirti ve bulgularla ortaya çıkabileceği gibi asemptomatik de
seyredebilmektedir.
KAH’nın en sık nedeni aterosklerozdur (11). Ayrıca sistemik lupus eritematozus ve
takayasu hastalığı gibi arteritler, koroner arter anomalileri, travma, spazm, travma,
diseksiyon, madde bağımlılığı, hiperkoagülabiliteye neden olan olabilen polisitemi,
trombositoz gibi hastalıklar ateroskleroz dışı KAH nedenleri arasındadır.
2.1.2. Epidemiyoloji
Kardiyovasküler hastalıklar (KVH) gelişmiş ülkelerde mortalite ve morbiditenin en
önemli nedenidir. 2002 yılında Dünya Sağlık Örgütünün sunduğu verilere göre, tüm
dünyada ölüm nedenleri arasında ilk sırayı KAH almaktadır. KAH ve komplikasyonları,
gelişmiş ülkelerde bütün ölümlerin en az yarısından, gelişmekte olan ülkelerde ise dörtte
birinden sorumludur (12). Amerika Birleşik Devletleri’nde koroner arter hastalığına bağlı
3
yıllık ölüm 800.000’in üzerindedir, her yıl yaklaşık 1 milyon kişide akut MU görülmektedir
ve 300.000’den fazla kişinin hastaneye başvurmadan önce akut MI nedeni ile öldüğü
tahmin edilmektedir (13). Genel olarak KAH görülme sıklığı erkeklerde kadınlardan 4 kat
daha fazladır ve genç yaşlarda bu fark artmaktadır. KAH’nın 40 yaşından önce kadınlardaki
ve erkeklerdeki görülme oranı 1/8 iken,70 yaşından sonra bu oran 1/1 dir.
Ülkemizde de durum farklı değildir. Türk Erişkinlerinde Kalp Hastalığı ve Risk
Faktörleri (TEKHARF) çalışmasına göre ülkemizde 35 yaş üzerindeki her 1000 kişiden
105’inde KAH olduğu hesaplanmıştır (14). Aynı çalışmada 1990-2006 yılları arasında
ülkemizdeki ölümlerin %44’ü KAH’na bağlanmıştır.
2.1.3. Arter Duvarı Histolojisi
Sağlıklı arter duvarı histolojik olarak 3 tabakadan oluşur.
Tunika intima (iç tabaka): İçte tek sıra halinde dizilmiş endotel hücreleri, bunun
altında bazal lamina ve gevşek bir fibroelastik bağ dokusundan oluşan subendotelial
tabakadan meydana gelir. Endotel tabakası seçici geçirgen bir bariyer olup yüzeyinin
heparin sülfat ile kaplı olması ve prostaoglandin I2 yapımı nedeni ile trombojenik olmayan
bir yüzeyi vardır. Endotel tabakası hemostaz mekanizmasında önemli görevler üstlenir.
Ayrıca büyüme faktörü, bağ dokusu yapımı, çeşitli vazoaktif maddeleri salgılama gibi
fonksiyonları da vardır.
Tunika media (orta tabaka): Farklı miktarlarda elastik ve kollajen fibriller ile
glikozaminoglikanlar arasına sirküler olarak dizilmiş düz kas hücrelerinden oluşur. Bu
tabaka arterlerde iyi gelişmiştir. Media tabakasında yer alan düz kas hücrelerinin esas
görevi arter tonusu ve kontraktilitesini ayarlamaktır.
Tunika adventisya (Dış tabaka): En dış tabakadır. Fibroblastlar, mast hücreleri,
adipositler, sempatik sinir uçları, kan damarları ve lenfatiklerin bulunduğu bağ dokusu
tabakasıdır
(15).
Büyük
arterlerde
adventisya
4
içerisinde,
lümenden
difüzyonla
beslenemeyecek kalınlıktaki media ve adventisya tabakalarını besleyen “vaza vazorum”
adlı küçük kan damarları bulunur.
2.1.4. Aterosklerozun Patofizyolojisi
Ateroskleroz (athere – bulamaç, skleroz - sert), arter duvarında düşük dansiteli
lipoprotein (LDL) kolesterol başta olmak üzere lipoprotein parçacıklarının arter intimasında
birikmesi ve okside olmasının ardından gelişen, inflamatuar, fibroproliferatif ve sistemik
bir hastalıktır (16).
Aterosklerozdaki
başlangıç
lezyonu
çocukluk
döneminde
oluşan
yağlı
çizgilenmelerdir. Yağlı çizgilenmeleri, intimaya göç eden düz kas hücrelerinden ve
makrofajlardan köken alan köpük hücreleri ve hücre-içi veya dışı alanlarda biriken lipid
depozitleri oluşturur. Bu subendotelyal lezyonlar 1 mm’lik yumuşak, sarı intimal renk
değişikliği (yağlı noktalar) olarak başlar, giderek büyür, kalınlaşır ve yüzeyden hafif
kabarık hal alır ve tipik yağlı çizgilenmeleri oluşturur. Yağlı çizgilenmelerde
hiperkolesterolemi tedavisi ile gerileme görülebilir ancak kalıcı olursa gelişimleri devam
eder (17).
Yağlı çizgiler üzerinde bağ dokusu artması ve düz kas hücrelerinin ve fibroblastların
göç etmesi ile fibröz plaklar oluşur. Plağın fibröz başlığının hacminin tüm plağa oranı ve
kalınlığı klinik durumu belirleyen en önemli etmendir. Lümene doğru büyüme kritik düzeyi
aşarsa klinik verir (18).
Plakların büyümesi ile lümenden veya media tabakasından revaskülarize olan ve
nekrotik lipid çekirdeğe sahip daha ileri lezyonlar oluşur. Bu lezyonlarda odaksal veya
yaygın kalsifikasyon, lümene bakan yüzeyde ülserasyon ve rüptür, ülsere lezyonun
üzerinde trombüs gelişmesi veya plak içine kanama olduğu durumlarda komplike plaklar
oluşur (17-18). Komplike olmuş plaklar akut koroner sendrom kliniğinden sorumlu
lezyonlardır.
Ateroskleroz patogenezinde endotel disfonksiyonu, dislipidemi, inflamatuar
faktörler, plak rüptürü gibi birçok faktörün rol oynadığı gösterilmiştir (18). Trombojenik
olmayan endotel tabakasının okside LDL, shear stres, homosistein, immunolojik ve toksik
faktörler tarafından zedelenmesi ile subendotelyal doku ortaya çıkar. Aterojenik
5
lipoproteinler bu yolla modifiye edilebilecekleri subendotelyal boşluğa geçer. LDL nin
makrofajlar tarafından içeri alınması ile LDL oksidasyonu başlar. Okside LDL ile modifiye
olan makrofajlardan monosit kemotaktik protein, interlökin 1, intrasellüler adezyon
molekülü, makrofaj ve granülosit-makrofaj koloni stimüle edici faktörler, tümör nekroz
faktör alfa, platelet derived growth factor gibi birçok inflamatuar madde ve büyüme
faktörleri salınır. Bu maddelerin aterojenik etkisi ile hücre göçü ve proliferasyonu, reaktif
oksijen radikalleri üretimi artar. Modifiye lipoproteinler ve diğer ajanların etkisi ile damar
duvar yapıları ve lökositlerden kaynaklanan sitokinler ve büyüme faktörleri düz kas hücre
fonksiyonlarını değiştirebilir. Lokal üretilen mediyatörlere ilave olarak koagülasyon ve
trombozis ile ilişkili uyarılar aterom plağının gelişimine ve komplikasyonuna katkıda
bulunmaktadır (17-19).
2.1.5. Koroner Arter Hastalığının Risk Faktörleri
National Cholesterol Education Program (NCEP) 2001’de yayınlanan Adult
Treatment Panel III (ATP III) KAH risk faktörleri şu şekilde sınıflandırılmıştır (20).
KAH Risk Faktörleri (NCEP ATP ΙΙΙ):
1. Lipit düzeyleri ilişkili risk faktörleri (LDL, Trigliseridler, Düşük dansiteli lipoprotein
(HDL) düşüklüğü, Non-HDL Kolesterol, Aterojenik dislipidemi)
2. Lipit düzeyleri ile ilişkili olmayan risk faktörleri
A. Modifiye edilebilen risk faktörleri
a. Hipertansiyon
b. Sigara içiyor olmak
c. Diyabetes Mellitus (DM)
d. Obezite
e. Fiziksel inaktivite
f. Aterojenik diyet
g. Trombojenik/ Hemostatik durum
6
B. Modifiye edilemeyen risk faktörleri
a. Yaş
b. Erkek cinsiyeti
c. Ailede erken yaşta koroner kalp hastalığı öyküsü
KAH için Bağımsız Risk Faktörleri (NCEP ATP ΙΙΙ):
1. Yaş (erkeklerde ≥45, kadınlarda ≥ 55 )
2. Ailede erken KAH öyküsü (Ailede 1.derece akrabalarda erkeklerde 55 yaşından önce,
kadınlarda 65 yaşından önce KAH veya ani ölüm öyküsünün olması)
3. Sigara içiyor olmak
4. Hipertansiyon (Kan basıncı ≥140/90 mmHg veya antihipertansif ilaç kullanımı )
5. Düşük miktarda HDL kolesterol (<40 mg/dl )
6. Yüksek LDL kolesterol (≥130 mg/dl)
2.1.5.1. Lipit Düzeyleri İle İlişkili Risk Faktörleri
Kardiyovasküler hastalık riski kan lipit düzeyleri ile doğrudan ilişkilidir. Total ve
LDL kolesterol yüksekliği, HDL düşüklüğü KAH için bağımsız risk faktörleridir. Total
kolesterol, LDL ve trigliserit normal ve diğer dilim sınırları Tablo 1'de özetlenmiştir (21).
Tablo.1.Normal Lipid Düzeyleri
Total kolesterol
LDL kolesterol
Trigliserit
(mg/dl)
(mg/dl)
(mg/dl)
<100
Optimal
Normal
Sınırda yüksek
Yüksek
<200
100-139
<150
200-239
130-159
150-199
≥240
160-189
200-500
≥190
>500
Çok yüksek
7
Lipoproteinler vücutta büyüme ve gelişme, enerji sağlanması için hücrelere lipit
taşıyan partiküllerdir. Bu lipoproteinlerden LDL, damar duvarında iki yönlü lipit transportu
yapar ve aterosklerotik potansiyele sahiptir (22). Aterosklerozun tüm aşamalarında yüksek
LDL seviyeleri önemli rol oynar. HDL kolesterol ise antiaterojeniktir, aterosklerotik
lezyonlardan kolesterolün uzaklaştırılmasını sağlar ve LDL oksidasyonunu inhibe eder
(23). 1 mg/dl HDL kolesterol azalışı KAH riskini %2-3 arttırır; benzer şekilde 1 mg/dl LDL
azalışı KAH riskini %2 azaltır (24,25).
Sıklıkla metabolik sendromun bir parçası olarak ortaya çıkan trigliserit yüksekliği,
yapılan son çalışmalarda KAH için bir risk faktörü olarak ortaya konulmuştur. Genellikle
diyabetes mellitus, obezite, kronik böbrek yetersizliği, nefrotik sendrom gibi hastalıklar,
kortikosteroidler ve yüksek doz beta-bloker gibi ilaçlar, ailevi kombine hiperlipidemi,
ailevi hipertrigliseridemi, ailevi disbetalipoproteinemi gibi genetik bozukluklar trigliserid
yüksekliğine neden olurlar (20,26).
2.1.5.2 Diyabetes Mellitus
Diyabetes mellitus KAH için bağımsız bir risk faktörüdür. Diyabetes mellitus
varlığı erkeklerde KAH riskini 4 kat, bayanlarda 2 kat arttırır (21). Diyabetes mellitusun
temel aterosklerotik etkileri endotel fonksiyonunu bozması, dislipidemiye yol açması,
fibrinojeni ve platelet agregasyonunu arttırması şeklinde sıralanabilir. Diyabetik hastalarda
iki veya üç damar hastalığı sıklığı, diyabetik olmayanlarla karşılaştırıldığında önemli
derecede daha fazladır. Ayrıca diyabetik hastalarda KAH yaygınlığının yanı sıra, otopside
saptanan KAH büyüklüğü daha fazladır (27). Bu sebeplerden ötürü ATP-III ve Amerikan
Diyabet birliği kılavuzlarında diyabetik hastalara KAH eş değeri gibi yaklaşım önerilmiştir.
2.1.5.3 Sigara kullanımı
Sigara KAH’da en önemli değiştirilebilir risk faktörüdür. Sigara, aterom plaklarının,
özellikle de abdominal aorta ve alt ekstremitedekilerin sıklığında bir artmaya yol
açmaktadır. Sigaranın aterojenik etkilerini endotel fonksiyonunu bozarak, HDL-kolesterol
8
düşüşü ve trigliserit seviyelerini yükselterek, katekolamin salınımını arttırarak, kan
fibrinojen konsantrasyonunu yükselterek, trombosit tepkilerini artırarak ve sekonder
polisitemi indükleyerek kan vizkozitesini artırmak yoluyla meydana getirir. TEKHARF
çalışmasına göre Türk erkeklerinin %60'ı, kadınlarının %20'si sigara kullanmaktadır (28).
Sigara içenlerde miyokard infarktüsü ve kardiyak ölüm riski içmeyenlere göre erkeklerde
2,7 kadınlarda 4,7 kat daha fazla bulunmuştur (29). Sigaranın bırakılması ile
kardiyovasküler risk, yaşlı hastalarda bile hızla düşmeye başlar. Bir yılın sonunda %50
kadar azalan risk, 10 yıl kadar bir süre geçmesiyle koroner olay açısından giderek kaybolur
(14).
2.1.5.4. Hipertansiyon
Hipertansiyon sistolik kan basıncının ≥140 mmHg veya diyastolik basıncın ≥90
mmHg bulunması veya antihipertansif ilaç kullanma gereksiniminin olması olarak
tanımlanır. Yüksek normal kan basıncı 130-139/85-89 mmHg olarak kabul edilir. Sistolik
kan basıncının ≥140 mmHg ve diyastolik kan basıncının <90 mmHg bulunması izole
sistolik hipertansiyon varlığını ifade eder.
Hipertansif hastalarda endotel disfonksiyonu; endotele bağımlı vazodilatörlere
yanıtın azalması, lipoproteinlere karşı damar permeabilitesinin artması, endotelin üretimi ve
artmış lökosit adezyonu gibi birçok yolla meydana gelir. Ateroskleroz ile ilişkili
kardiyovasküler olayların %35'inden hipertansiyon sorumludur. Hipertansif hastalarda
KAH görülme sıklığı normotansiflere göre 2-3 kat daha fazladır. Diyastolik kan basıncında
15 mmHg veya sistolik kan basıncında 25 mmHg'lık yükselme re-infarktüs riskini sırasıyla
%40 ve %37 artırmaktadır (30). Kan basıncının düşürülmesi ile kardiyovasküler
mortalitede %10, miyokard enfarktüsünde %8 azalma gösterilmiştir (31).
2.1.5.5. Obezite
Obezite KAH’ın önemli bir sebebidir ve kardiyovasküler mortaliteyi arttırabilen
dislipidemi, hipertansiyon ve glukoz intoleransı gibi çeşitli kardiyovasküler risk faktörleri
ile ilişkilidir. Obezite ölçütü olarak kullanılan beden kitle indeksi (BKİ) [ağırlık
9
(kilogram)/boy (metre) karesi] ölçütüyle Dünya Sağlık Teşkilatı tarafından yapılan
sınıflamada BKİ: 18,5-24,9 normal, 25-29,9 kilo fazlalığı, ≥30 obezite, ≥40 kg/m2 ileri
derecede obezite olarak tanımlanmaktadır (32). BKİ'deki bir birimlik artış KAH
mortalitesinde %4-5 artışa neden olmaktadır.
Karın
içindeki
yağ
kitlesinin
artması
ile
karakterli
abdominal
obezite
kardiyovasküler riski özellikle artıran bir alt grubu oluşturmaktadır. Bel çevresinin kadında
>88 cm, erkekte >102 cm olması durumunda abdominal obezite tanısı konur. Abdominal
obezite sıklıkla metabolik sendromun bir unsuru olup insülin direnci, bozulmuş açlık
glukozu, hipertansiyon, trigliserid yüksekliği ve HDL-kolesterol düşüklüğü ile birliktedir
(33).
2.1.5.6. Fiziksel inaktivite
Fiziksel aktivite azlığı (sedanter yaşam tarzı), koroner kalp hastalığı için önemli,
bağımsız bir risk faktörüdür (34). Egzersiz azlığında, harcanan kalori azaldığından,
şişmanlığın yanı sıra insülin direnci, kan lipid bozuklukları, hipertansiyon gibi risk
faktörleri ortaya çıkmakta, kardiyovasküler fonksiyonel kapasite azalmaktadır. Düzenli
fiziksel aktivite ile kilo azalmakta, LDL-kolesterol ve trigliserid düzeyleri düşmekte, HDLkolesterol düzeyleri yükselmekte, insüline duyarlık artmakta, kan basıncı düşmekte,
endotele bağlı vazodilatasyon ve fibrinolitik aktivite artmaktadır; bu olumlu etkiler koroner
kalp hastalığı riskini azaltmaktadır (35-38). Haftada en az 4 gün düzenli olarak, yarım saati
aşan sürelerde, hızlı yürüme, merdiven çıkma, yüzme, bisiklete binme, dansetme ve
benzeri, orta şiddette, büyük kas gruplarının ardısıra kasılıp gevşemesini sağlayan her türlü
dinamik egzersiz, KAH riskini azaltmakta yararlı olmaktadır (36).
2.1.5.7. Erkek Cinsiyet
Major kardiyovasküler aynı oldupu durumlarda erkeklerde bayanlara göre KAH
daha sık görülmektedir. Puberte ile oluşan hormonal farklılaşmaların bu farkı oluşturduğu
düşünülmektedir (39).
Erkeklerde puberte ile birlikte LDL kolesterol yükselip HDL
kolesterol düşer. Östrojenler plazma lipoproteinleri üzerinde olumlu bir etkiye sahiptirler ve
10
postmenopozal kadınlardaki KAH riskindeki artmayı geciktirmektedirler. Kadınlarda
genellikle tek ve tıkayıcı olmayan KAH görülürken erkeklerde çoklu damar ve tıkayıcı
KAH görülür (40).
2.1.5.8. Yaş
Yaşlanmayla birlikte KAH insidansı, prevelansı ve mortalitesi giderek artar.
Erkeklerde 45, kadınlarda 55 yaşın üstü KAH için major bir risk faktörü olarak kabul edilir
(41). Yaşın KAH riskine bağımsız katkısı kolesterole bağımlıdır. Ortalama serum total
kolesterol değerlerinin 150 mg/dL düzeylerinde olduğu toplumlarda aterosklerotik olaylar
yaşlılarda bile seyrektir (42). Yaşlanma ile birlikte serbest oksijen radikallerinin arttığı,
bunların da damar tonusu üzerinde önemli rol oynayan nitrik oksiti inaktive ettiği veya
endotele direkt olarak zarar verdiği gösterilmiştir (43).
2.1.5.9. Diyet Alışkanlığı
Kolesterolden ve hayvansal yağlardan zengin beslenme tarzının KAH riskini
arttırdığı, yüksek oranda balık ve sebze tüketiminin KAH riskini düşürdüğü gösterilmiştir
(44). Doymuş yağlardan palmitik ve miristik asitlerin ve katı margarinlerde bulunan transdoymamış yağların LDL kolesterolü ve lipoprotein (a)'yı arttırıp HDL kolesterolü
düşürdüğü gösterilmiştir. Doymuş yağlar, ayrıca, trombosit agregasyonunu, faktör 7
düzeylerini ve LDL oksidasyonunu arttırır. Omega-3 yağ asitleri içeren diyetler ise
trombosit agregasyonunu azaltıp vazodilatasyon yapar. Yüksek oranda balık ve sebze
tüketimini içeren Akdeniz tarzı diyet ile batı tipi diyetin karşılaştırıldığı bir çalışmada, diğer
risk faktörlerinde belirgin bir fark olmaksızın yineleyen koroner olaylarda belirgin azalma
saptanmıştır (45).
2.1.5.10. Aile Öyküsü
Birinci derece erkek akrabalarda 55 yaşından önce, birinci derece kadın akrabalarda
65 yaşından önce erken KAH öyküsü olması, o kişide ateroskleroz gelişim riskini 1,3-1,6
kat artırmaktadır (46). Bu yatkınlığın bir kısmı genetik temelleri bilinen çeşitli kardiyak
11
risk faktörlerine bağlı olabilir. Bunlar arasında tek gen mutasyonuna bağlı lipid
metabolizması bozukluklarından başka, hipertansiyon, DM, hiperhomosisteinemi ve diğer
metabolik bozukluklar gibi daha karmaşık polijenik bozukluklar da sayılabilir. Bunların
yanı sıra tütün kullanımı, diyet ve fiziksel aktivite gibi çevresel faktörler genetik dışı ailesel
etkileri meydana getirebilirler.
2.1.5.11. Diğer yeni tanımlanan risk faktörleri
Tarama çalışmalarında özellikle erken yaşta ateroskleroz saptananlarda geleneksel
risk faktörlerinin prediktif değerinin sınırlı olduğu gösterilmiştir. Birçok hastada az sayıda
geleneksel risk faktörü bulunmasına rağmen hayatı tehdit eden akut koroner sendromlar
görülebilmektedir. Son yıllardaki çalışmalar KAH'nın fizyopatolojisinde rol oynayan yeni
risk faktörlerinin ortaya çıkmasını sağlamıştır. Bu risk faktörleri ile ilgili birçok çalışma
yapılmış olup bir çoğu da devam etmektedir. Bu potansiyel risk faktörlerinden bazıları;
serum C-reaktif protein (CRP), lipoprotein-a, homosistein, fibrinojen, miyeloperoksidaz
(MPO) seviyeleri, lökosit sayısı, ankle-brakial indeks ve karotis intima kalınlığı şeklinde
sıralanabilir (47).
2.2. Koroner Kollateral dolaşım
Koroner arterin tam veya tama yakın tıkanıklığı sonrası miyokardiyal perfüzyon
epikardiyal arterleri bağlayan vaküler yapılar olan kollateraller yoluyla sağlanır (1).
Kollateral kanallar akut oluşabilir veya koroner arter hastalığı oluşumundan önce varolmuş
olabilir. Mevcut varolan kollateraller ince duvarlı, 20-200 µm çapında, değişik türler
arasında
farklı
sıklıktadır.
Önceden
mevcut
kollateraller
normalde
kapalı
ve
nonfonksiyonedir çünkü bağlantılı oldukları arterler arasında basınç gradienti yoktur.
Koroner oklüzyon sonrası distal basınç düşmesine bağlı mevcut kollateraller açılır. Ancak
obstrüktif olmayan KAH'lı veya koroner arterleri normal hastaların %30'a varan bölümünde
bazı kollateraller tanımlanabilmektedir (48). Stenozlu segmentin her iki ucu arasındaki
basınç gradyanı, anastomotik damarlar içinden kan akımını kolaylaştırır. Bu sayede
damarlar giderek daha fazla genişler ve sonunda kollateral damarlar görünür hale gelir. Bu
12
damarlar daha sık olarak ventriküler septumda (anterior ve posterior inen arterlerin septal
perforatörleri arasında), ventrikül apeksinde (anterior inen septal perforatörleri arasında),
anterior sağ ventriküler serbest duvarda (anterior inen ve sağ veya konus arteri arasında),
anterolateral sol ventrikül serbest duvarında (anterior inen diyagonal ve sirkümfleks
marjinal dalları arasında), kardiyak kruksta (sağ ve sirkümfleks arterler arasında),
atriyumlar boyunca (sağ ve sirkümfleks koroner arterler arasındaki Kugel anastomik
arterleri) yerleşirler. Aynı zamanda daha küçük subendokardiyal anastomozlar da
mevcuttur.
2.2.1. Koroner kollateral damar gelişimi
Önceden mevcut olan immatür kollaterallerin olgun kollaterallere dönüşümüne
arteriyogenez adı verilir ve üç basamakta gerçekleşir (49).
2.2.1.1. Birinci basamak ( İlk 24 saat ):
Arteriyogenezde ilk basamak (ilk 24 saat) fazlalaşan kan akımını kolaylaştıran
önceden mevcut kanalların pasif genişlemesidir. Artan kan akım velositesi ve shear stres
sonucu endoteliyal hücreler aktive olur bazal membranı parçalayan ve hücredışı matrixi
eriten proteolitik enzimler salgılarlar; bu endotelial hücrelerin göçü için temel süreçtir (50).
Shear stres endoteldeki yeni gen expresyonu, lökosit adezyon moleküllerinin
upregülasyonu ve proinflamatuar sitokinlerin yapımı (monosit kemoatraktan protein-1,
tümör nekrosiz faktör-alfa, granülosit-makrofaj koloni stimüleedici faktör) gibi yaygın
fonksiyonel değişimleri uyarır (50,51).
2.2.1.2. İkinci basamak (1 gün – 3 hafta):
İkinci aşama (1 gün- 3 hafta) inflamasyon ve hücresel proliferasyondur. Monositler
vasküler duvara göç ederler ve sitokinler ve büyüme faktörlerini salgılarlar. Birkaç haftada,
çoğalan endotelial ve düz kas hücreleri kendi aralarında sirküler ve longitudinal katmanlar
olarak düzenlenirler. Bu ilk iki fazda, kollateral kanalların çapı yaklaşık 10 kat artar.
13
2.2.1.3. Üçüncü basamak (3 hafta – 6 ay):
Kollateral olgunlaşmanın üçüncü basamağı (3 hafta-6 ay) birçok büyüme faktörünce
stimüle edilen hücresel çoğalma ve hücredışı matriksin artmasına bağlı damar duvarı
kalınlaşmasıdır (52). Bu durum anjiyostatin (plazminojenin bir parçası), endostatin
(kollajenin proteolitik bir parçası) ve trombospondin-1 gibi inhibitör faktörler ile
dengelenir. Olgun kollateral damar 1 mm’lik lümen çapına ulaşabilir. Üç katmanlı yapısı
aynı boyuttaki bir koroner arterden neredeyse ayırt edilemez (50,51).
2.2.2. Arteriyogenez ve anjiyogenez
Daha önce mevcut olan kollaterallerin gelişmesi olan arteriyogenezin aksine, daha
önce var olan arterlerden daha küçük, kapillerlere benzeyen damarların filizlenmesine
anjiyogenez denir. Subendokardiyal kollateraller bu şekilde meydana gelebilir.
Anjiyogenez için ilk uyarı, hücrelerin yetersiz oksijenizasyonudur. Anjiyojenik
stimülasyonlar, kapiller damarların veya postkapiller venüllerin endoteliyal hücrelerinde
aktivasyonu uyarır. Bunun sonucunda lokal vazodilatasyon, artmış damar geçirgenliği ve
bazal membran bozulması oluşur. Endotel hücrelerinin çoğalması ve göçü ile kapiller
filizlerin formasyonu oluşur. Hücre çoğalmasının sürmesi ile filizlenen damarlar uzar ve
komşu filizler, kan taşıyan kapiller düğümleri oluşturmak üzere birleşir.
Anjiyojenik büyüme faktörlerinin, periferal ve miyokardiyal iskemi hayvan
modellerinde yeni kollateral kanal formasyonuna öncülük ettiği gösterilmiştir. Bu
çalışmalarda, vasküler endoteliyal growth faktör, fibroblast growth faktör 1 ve 2,
hepatosit growth faktör ve hipoksi indüklenebilir faktör 1’i içeren anjiyojenik büyüme
faktörleri, rekombinant protein veya gen transferi ile uygulanmıştır. Bu büyüme
faktörlerinin her biri endoteliyal aktivasyon ve mitogenez, matrix protein ve
proteinazların upregülasyonu gibi anjiyogenezdeki önemli basamakları uyarır (53).
Terapotik anjiyogenezde, eksojen anjiyojenik büyüme faktörleri (veya bu büyüme
faktörlerini kodlayan genler) iskemik durumlarda yaniden damarlanmayı uyarmak üzere
uygulanırlar (53). Terapotik anjiyogenez periferal iskemi tedavisi için çeşitli hayvan
türlerinde başarı ile gerçekleştirilmiştir.
14
2.2.3.Koroner kolateral dolaşımın belirlenmesi ve değerlendirilmesi
Kolateral damarların anjiyografik olarak görünür hale gelebilmesi için koroner arter
çapının %90’ından fazlasının daralması gerekir. ST segment yükselmeli Mİ gelişen
hastalarda, ani bir trombotik tıkanma nedeniyle hemen kollateral kanallar ortaya çıkabilir.
Yapılan bir çalışmada ST elevasyonlu miyokard enfarktüsünün altıncı saatinde hastaların
yarıya yakınında, 24 saatten sonra ise hemen hemen tüm hastalarda anjiyografik olarak
görülebilir kolaterallerin oluştuğu gösterilmiştir (54).
KKD’nin
belirlenmesinde
kullanılan
standart görüntüleme
yöntemi koroner
anjiyografidir. Kolateral damarların anjiyografide saptanabilmeleri için 100 mikrometre
boyutunda olması gerekmektedir (55). KKD anjiyografik olarak belirlemek ve
sınıflandırmak için farklı yöntemler kullanılmıştır fakat koroner akım indeksi ile
karşılaştırıldığında, KKD’yi değerlendirmede en uygun anjiyografik yöntemin Rentrop
kollateral sınıflama yöntemi olduğu gösterilmiştir (56). Rentrop ve ark. stenotik lezyonlu
olgularda çift kateter kullanarak balon anjiyoplasti işlemi sırasında lezyonlu bölgede
balonun şişirilmesi ile akut tıkanma meydana getirmişler ve iki taraflı koroner anjiyografi
ile KKD’yi sınıflandırmışlardır. Rentrop sınıflamasına göre;

Grade 0 : Görüntülenebilir kollateral kanal yok

Grade 1: Oklüde arterin yan dallarında doluş var, ancak epikardiyal segmentte
ulaşan bir boyanma yok.

Grade 2: Epikardiyal arter parsiyel olarak dolar. Kontrast madde geçişi vardır ancak
epikardiyal damar tam olarak görüntülenemez.

Grade 3: Epikardiyal arter kollateral ile tam olarak dolar. Kontrast materyal
kollateral damarlara geçer ve kollateraller tamamıyla opak ile dolar. Epikardiyal
damarlar rahatlıkla gözlenebilir.
15
2.2.4.Koroner kollateral dolaşımın klinik ve fonksiyonel önemi
Akut miyokart enfarktüsü varlığında koroner arterin tıkanması miyokart nekrozuna
neden olarak sol ventrikül duvar hareket bozukluğuna yol açar. Ancak önceden kollateral
damarları olan hastalarda tehlike altındaki bölgelere kollateraller aracılığı ile kan akımı
sağlandığından hasarlanmanın şiddetinin daha az olma ihtimali yüksektir. Akut akut
miyokart enfarktüsü hastalarında iyi kollateral dolaşımın olmasının, miyokart bölgesinde
nekroz ve kalp yetersizliği gelişimi için koruyucu olduğu gösterilmiştir (57). Kollateral
dolaşımın rudimenter olduğu hastalarda MI sırasında miyokart hasarının yeteri kadar
önlenmediği görülmüştür (58).
Koroner iskemi sırasında mevcut bulunan veya akım stresi etkisiyle ilk planda
oluşan kollateraller daha zayıf olup subepikardiyal sahayı beslemektedir. Ancak, kronik
dönemde iskemik yanıtın artması, neovaskülarizasyon süreci sırasında iyi gelişmiş
subendokardiyal
kolaterallerin
oluşmasına
zemin
hazırlamaktadır.
Tam
gelişmiş
kolateraller, düz kas hücre yapısında, kalın duvarlı ve dar lümenlidir. Ayrıca, bu
olgunlaşmış kolateral damarlar vazomotor fonksiyonlara da sahiptir.
Tam tıkalı koroner arteri ve yeterli KKD’si olan hastalarda, yetersiz KKD’si olan
hastalara göre bölgesel sol ventrikül kasılma kuvveti daha iyidir. Gelişmiş kollateral
dolaşımı olan hastalarda ejeksiyon fraksiyonu daha yüksek, sol ventrikül diyastol sonu
basıncı daha düşük, iskemik bölgedeki duvar hareket bozukluğu daha sınırlı bulunmuştur
(59).
KKD’nin antiaritmik etkinliğide bulunmaktadır. Garza ve ark. köpeklerde KKD
antiaritmik etkinliğini değerlendirmişler ve iyi gelişmiş kollaterali olan grupta ventriküler
fibrilasyon eşiğini daha yüksek bulmuşlardır (60). Meier ve ark. yaptıkları çalışmada (61),
ventriküler repolarizasyonu gösteren ve uzaması elektriksel instabilite ile ilişkilendirilen
QT intervalinin, akut miyokardiyal iskemi durumunda iyi gelişmiş kollateral varlığında
daha az uzadığını saptamışlardır.
16
2.2.5.Koroner kolateral dolaşımın gelişimini etkileyen faktörler
2.2.5.1. Tıkanıklığın gelişme hızı ve ciddiyeti
Aterosklerotik plağın uzun bir zaman dilimi içinde ilerleme gösterdiği durumlarda
kollateral gelişimi daha iyi olmaktadır. Yavaş gelişen koroner darlığı olan koroner kalp
hastalıklı bireylerde otopsi sırasında daha fazla oranda KKD ağı olduğu gösterilmiştir.
Kolateral gelişimi ile ilgili diğer bir faktör lezyonun yeridir. Yapılan çalışmalarda koroner
lezyonun proksimal yerleşimli olmasının kolateral gelişiminde daha etkili bir uyarıcı
olduğu gösterilmiştir (62).
Darlığın ciddiyeti KKD gelişiminde kritik bir rol oynamaktadır. Darlık ne kadar ciddi
ise kolaterallerin görüntülenebilme olasılığı o derece yüksektir. Koroner darlığın çap olarak
oranı %70’in üzerinde olmadıkça kollateral gelişimi nadirdir. Kollaterallerin anjiyografik
olarak görüntülenebilir hale gelmesi için ise darlığın %90 civarına ulaşması gerekir.
Önemsiz plaklar üzerinde gelişen vazospazmlar, nadiren de olsa kollateral gelişimini
uyarabilmektedir (62).
2.2.3.2.Angina pektoris
Fulton yaptığı otopsi incelemelerinde, anginal yakınmaları daha uzun süreli olan
hastalarda kollateral damar gelişiminin daha geniş çaplı olduğunu göstermiştir (63).
Yapılan bir çalışmada akut Mİ öncesi anjina şikayeti olan hastalarda, olmayanlara oranla
yaklaşık iki kat fazla iyi gelişmiş KKD saptanmıştır (64). Benzer başka bir çalışmada akut
Mİ öncesinde kısa bir zaman için angina tarif eden hastalar ile karşılaştırıldığında, akut Mİ
öncesi daha uzun süreli angina tarif eden hastalarda kronik iskemiye yanıt olarak gelişen
kolateral damar ağı ile ilişkili olarak daha küçük bir nekroz alanı oluştuğu gösterilmiştir
(65).
17
2.2.3.3. Kardiyovasküler risk faktörleri
Metabolik sendromlu hastalarda da koroner kolateral gelişiminin kötü olduğu
gösterilmiştir
(66). Kolesterol
metabolizmasının
anjiyogenezi
yavaşlattığı,
fakat
hipertansiyon varlığının KKD gelişimini olumlu etkileyebileceği bildirilmiştir (67).
Diyabetik hastalarda endotel disfonksiyonu geliştiği, sitokinlere endotel vazodilatatör
yanıtın bozulduğu ve iskemiye yanıt olarak neovaskülarizasyon ve koroner kolateral
gelişimi yanıtının yetersiz olduğu gösterilmiştir (68). KKD’nin beden kitle indeksi yüksek
olan KAH’da, beden kitle indeksi normal olan koroner arter hastalarına göre daha kötü
olduğu gösterilmiştir (69). Sigara kullanımı vasopresin salınımına neden olarak
kollaterallerde vazokonstrüksiyona neden olabilir.
2.2.3.4.Kalıtsal faktörler
Önceden varolan anastomoz kanallarının miktarına genetik faktörlerin belirgin
etkisi vardır. Farklı türler hatta aynı türden farklı bireyler arasında genetik yatkınlık
açısından önemli ayrılıklar olduğu gösterilmiştir. Çeşitli hayvan türlerinde yapılan
çalışmalarda da genetik faktörlere bağlı olarak KKD’nin farklılıklar gösterdiği görülmüştür
(70).
2.2.3.5.Egzersiz
Egzersizle ilgili yapılan iki çalışmada, KAH’da anjiyografik olarak gösterilebilen
KKD varlığı ile fiziksel açıdan aktif bir yaşam tarzı arasında herhangi bir ilişki
bulunamamıştır (71). Egzersizin KKD’nin gelişiminde etkisinin olabileceği yönündeki
inanışa rağmen bu görüş bilimsel olarak kanıtlanamamıştır.
2.2.3.6.Farmakolojik ajanlar
Nitratlar ve beta-adrenerjik agonistler koroner kolateralleri genişletirken; aspirin,
beta blokerler, kalsiyum kanal blokerleri ve alfa-agonistlerin kollateraller üzerine bariz bir
18
etkisi gösterilmemiştir (58,70,72). Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü (ACEİ)
kullanımının kollateral dolaşıma katkıda bulunduğu ve bu etkiyi bradikinin üzerinden
gerçekleştirdiği öne sürülmüştür (73). Statinin ancak üç aydan sonra ve kullanılan doz ≥10
mgr olduğunda (özellikle atorvastatin için) KKD gelişimini önemli derecede etkilediği
saptanmıştır (74).
Heparinin hücre dışı matrikste büyüme faktörleri yıkımını engelleme, plasminojen
aktivatör salınımını arttırma ve büyüme faktörlerinin endotel reseptörlerine bağlanmasını
engelleyen alfa-2 makroglobulinin etkisini bloke etme etkileri ile anjiyojenik olduğu
gösterilmiştir. Yapılan çalışmalarda heparin kullanımının iskeminin eşik değerini
yükselttiği ve miyokart enfarktüsünden sonra kollateral kan akımını düzelttiği belirlenmiştir
(75).
Rapamisin ve paklitaksel kaplı bazı stentlerin implantasyon sonrası kollateral
gelişim ve fonksiyonunu bozabildiği öne sürülmüştür (76).
2.2.3.7. Endojen mediyatörler
Fibroblast büyüme faktörü (FGF) ve vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF),
büyüme faktörleri arasında KKD gelişimine en çok etki eden iki faktör olarak
gösterilmektedir. VEGF’nin nitrik oksite bağlı vazodilatasyonu artırdığı, monosit
kemotaksisini düzenlediği, proteazların ve adezyon moleküllerinin ekspresyonunu artırdığı
gösterilmiştir. Koroner kolateral dolaşımı iyi gelişmiş bireylerde VEGF düzeyi yüksek
bulunmuştur. Buna karşılık KKD gelişimi olmayanlarda VEGF’nin hipoksiye bağlı
uyarılmasının daha düşük olduğu gözlemlenmiştir (77). VEGF ile KKD gelişiminin
uyarılması için de nitrik oksit (NO) gereklidir. NO sentezi inhibe edildiğinde kolateral kan
akımının belirgin şekilde azaldığı gösterilmiştir (78). FGF ise hem anjiyogenez hem de
arteriyogenez olan bölgelerde saptanmıştır (79).
2.2.6. Diyabetik hastalarda kollateral dolaşım
Diyabetik hastalarda ateroskleroz diffüz ve çok sayıda damar tutulumu ile seyreder.
Kalp yetersizliği ve Mİ sonrası anjina gibi komplikasyonlara diyabetik hastalarda daha sık
19
rastlanır. Diyabetik hastalarda komplikasyon riskini arttıran bir diğer faktör de kollateral
gelişiminin
zayıf
olmasıdır.
Kollateral
dolaşımın
araştırıldığı birçok
çalışmada
diyabetiklerde kollateral gelişimin zayıf olduğu gösterilmiştir. Diyabetik hastalarda gelişen
endotelyal disfonksiyona bağlı olarak, endotelin sitokinlere vazodilatatör yanıtı bozulmakta
ve iskemiye yanıt olarak neovaskülarizasyon ve koroner kolateral gelişimi yanıtı yetersiz
olmaktadır. Diyabetik ve diyabetik olmayan hastalarda kollateral gelişimini karşılaştırmış
ve diyabetiklerde daha düşük kollateral skoru bulunmuştur (68). Yapılan çalışmalarda
diyabetik hastalarda, kollateral oluşumunun önemli bir öğesi olan monositlerin VEGF-A’
ya yanıtının azaldığı saptanmıştır (80).
2.3. Atriyal Fibrilasyon
2.3.1 Atriyal fibrilasyonun tanımı
AF, düzensiz ve kaotik atriyal aktivasyon ve buna bağlı mekanik işlev bozukluğu ile
karakterize bir supraventriküler taşiaritmidir. EKG’de atriyal kontraksiyonu gösteren “P”
dalgaları bulunmaz. İzoelektrik hat üzerinde küçük, düzensiz ve farklı morfolojilerde
fibrilasyon dalgaları ve düzensiz şekilde düzensiz ventriküler ritm bulguları ile tanınır
(Şekil 1).
Şekil 1: 12 derivasyonlu EKG’de atriyal fibrilasyon örneği.
20
2.3.2 Epidemiyoloji
AF klinikte en sık görülen aritmidir. Genel populasyonda tahmin edilen AF
prevalansı %0,4 – 1 arasındadır ve bu oran yaşla birlikte artış göstermektedir (81). Verilere
göre 60 yaş üstü her 25 kişiden, 80 yaş üstü her 10 kişiden biri AF’den etkilenmektedir
(82). AF prevalansı erkeklerde kadınlara oranla daha fazladır. Fragminham çalışmasında
yaşa göre uyarlanmış erkek/kadın oranı 1,7’dir (83). Ülkemizde de TEKHARF
çalışmasında AF epidemiyolojisi ile ilgili önemli veriler elde edilmiştir (84). Bu çalışma ile
genel AF prevalansı %1,25 bulunmuştur. Bu değer 70 yaş ve üzeri grupta %2,49 olarak
saptanmıştır.
2.3.3 Atriyal fibrilasyon patofizyolojisi
AF patofizyolojisinde birbiri ile etkileşimde olan birçok faktör rol oynar. AF’nin
başlamasında otomatisite ve yeniden giriş dalgacıklarının söz konusu olduğu fokal
tetikleyici mekanizmaların sorumlu olduğu düşünülmektedir (85). Çoklu yeniden giriş
dalgacıkları teorisine göre, birbirinden bağımsız olarak yeniden üretilen birçok dalgacıklar
mevcuttur. Bu yeniden giriş dalgacıklarının oluşması ile AF’nin süreklilik kazanması
muhtemeldir. Atriyal remodelling ile atriyumun ileti hızı azalma gösterir. Bunun sonucunda
atriyal ileti süresi artar; böylece yeniden giriş dalgacıklarının boyu kısalır ve daha fazla
sayıda dalga oluşarak AF süreklilik kazanır. AF ataklarının inter-atriyal ileti süresi uzun
hastalarda sık olduğu gösterilmiştir. Bu da AF patofizyolojisinde inter-atriyal ileti
bozukluğunun rol oynayabileceğini ortaya koymuştur (86).
Pulmoner ven yakınlarındaki atriyal miyositlerde hızlı uyarı oluşturan odağın
tetiklenmesinin çoğu paroksismal AF’nin altında yatan mekanizma olduğu gösterilmiştir.
Bu pulmoner ven odaklarında katekolamin uyarısı, hızlı atriyal pacing veya akut gerilmeye
yanıt olarak gecikmiş ard-potansiyeller ve tetiklenen aktivite oluşturur. Pulmoner venlerde
refrakter periyot belirgin olarak kısalmıştır ve sıklıkla pulmoner venlerle sol atriyum
arasında ileti bloğu nedeni ile paroksismal AF’si olan hastalarda pulmoner venlerde
anormal ileti özellikleri bulunur (87, 88).
21
2.3.4. Atriyal fibrilasyon tipleri
Aritmi tablosuna ve süresine dayalı olarak beş tip AF tanımlanabilir (89);

İlk kez AF saptanan hastada, aritmi süresi ve semptomlarından bağımsız olarak “ilk
kez tanı alan AF” olarak kabul edilir.

Çoğunlukla 48 saat içinde kendi kendine sonlanan, fakat 7 güne kadar devam
edebilen AF atakları “paroksismal AF” olarak adlandırılır.

AF nöbeti 7 günden uzun sürdüğünde veya ilaçlar veya doğrudan akım
kardiyoversiyon ile sonlandırma gereksinimi durumunda “ısrarcı (persistan) AF”
olarak isimlendirilir.

“Uzun süreli ısrarcı AF” bir ritm kontrol stratejisinin benimsenmesine karar
verildiğinde, en az bir yıl sürmüştür.

Aritminin varlığı hasta veya doktor tarafından kabul edildiğinde “kalıcı AF” olarak
adlandırılır.
Bu sınıflamanın yanı sıra, etiyolojiye göre yapılmış sınıflama da mevcuttur (90).
Buna göre, altmış yaş altındaki, genç, kardiyovasküler hastalığın klinik ve ekokardiyografik
kanıtının olmadığı kişilerdeki AF’ye “lone AF” adı verilir. Perikardit, miyokardit, kardiyak
cerrahi, miyokart enfarktüsü, hipertiroidi gibi hastalıkların zemininde gelişen AF ise
“ikincil AF” olarak isimlendirilir.
2.3.5. Risk faktörleri ve Nedenler
Atriyumları etkileyen inflamasyon, infiltrasyon, dejenerasyon, hacim ve basınç
yükü, hormonal metabolik ve nöral birçok faktörün AF etiyolojisinde rolü bulunmaktadır
(Tablo 2). Çalışmalar sonucunda en sık AF nedenleri kalp yetmezliği (KY), kapak
hastalıkları, hipertansiyon ve iskemik kalp hastalıkları olarak belirlenmiştir (81,82).
22
Tablo 2: Atriyal fibrilasyon nedenleri ve ilişkili durumlar

Kalp yetersizliği

Elektrolit bozuklukları
 Sistolik KY
 Hipokalemi
 Diyastolik KY
 Hipomagnezemi

Hipertansiyon

Kapak hastalıkları
 Hiperkalsemi

Endokrin bozukluklar
 Feokromasitoma
 Mitral kapak
 Triküspit kapak

Akciğer Hastalıkları
 Aort kapak



 Kronik
obstrüktif
akciğer
hastalığı
Kardiyomiyopatiler (KMP)
 Dilate KMP
 Obstrüktif uyku apne sendromu
 Restiriktif KMP
 Pulmoner hipertansiyon
 Hipertrofik KMP
 Pulmoner emboli

Diyabetes mellitus
 Perikardit

Alkol kullanımı
 Miyokardit

Hipotermi
 Endokardit

Preeksitasyon sendromları
Tiroid hastalıkları

İlaçlar

Koroner arter hastalığı

Nörolojik hastalıklar
İnflamatuar hastalıklar
 Hipertiroidi
2.3.6. Atriyal Fibrilasyonun Klinik Önemi
Atriyal fibrilasyonlu hastalarda artmış ölüm ve inme riski, taşikardiye bağlı
kardiyomyopatide artış, yaşam kalitesinde düşme, hastaneye yatışta ve yatış süresinde artış
mevcuttur. Fragminham çalışmasına göre AF’lu hastalarda; benzer yaş, kardiyovasküler
hastalık ve kardiyovasküler risklere sahip olan AF olmayan hastalara göre artmış mortalite
tespit edilmiştir. Kalp yetmezliği ile ilgili büyük ölçekli çalışmalarda, AF mortalite ve
morbidite açısından bağımsız risk faktörü olarak belirlenmiştir. Yeni AF tanılı hastalarda
özellikle ilk 4 ayda artmış mortalite riski saptanmıştır (91,92).
23
İnme, AF’nun en çok korkulan komplikasyonlarındandır ve tedavide üzerinde
durulması gereken ana öğelerdendir. Sol ventrikül ve sol ventrikül apendiksi içindeki akım
atriyal kasılmanın kaybolmasına bağlı olarak azalır. Bunun sonucunda sol atriyumda
trombüs oluşumu ve sistemik tromboemboli riski artar (93). Tromboemboli gelişen
hastaların yaklaşık %90’ında inme, %10’unda periferik emboli görülür (93).
AF başlangıcı sonrası atriyal kontraksiyon kaybına bağlı olarak kardiyak debi
yaklaşık %5-15 oranında azalır. Özellikle sol ventrikül hipertrofisi, hipertrofik veya
restriktif kardiyomyopati gibi sol ventriküler kompliansın arttığı durumlarda bu etki daha
belirgindir. Buna ilaveten, ventrikül hızının düzensizliği kardiyak debiyi azaltır. Ventrikül
hızlarının ısrarlı şekilde dakikada 120-130’un üzerinde seyretmesi uzun dönemde
ventriküler taşikardiyomiyopatiye yol açabilir (94,95).
2.4 Atriyal İletimin Değerlendirilmesi
2.4.1 Oniki Derivasyonlu Elektrokardiyografide P Dalga Dispersiyonunun
Değerlendirilmesi
P dalga süresi en iyi D II derivasyonunda değerlendirilmekte ve 120 ms’nin
üzerinde olması anormal olarak kabul edilmektedir. Anormal inter-atriyal iletimi yansıtan
diğer bir ölçüt P dalga dispersiyonu (PDD) dur. PDD, EKG’deki tüm derivasyonlar
içerisinden en uzun ve en kısa P dalga sürelerinin farkı olarak tanımlanmaktadır. İntraatriyal ve inter-atriyal ileti zamanı uzaması ile sinüs impulsunun homojen olmayan
dağılımını fibrilasyona eğilimli atriumun özellikleridir (96). P dalgası maksimum süresinin
≥ 110 ms olması inter-atriyal iletinin, PDD’nin ≥ 40 ms olması sinüs uyarısı dağılımının
bozuk olduğunu gösterir (97). Uzamış P dalga süresi ve artmış PDD’nin AF için risk faktör
olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir (98-100). Standart 12-kanallı EKG’de P dalgası
süresi ve PDD’nin AF’nin ve paroksismal AF’nin persistan AF’ye dönüşümünün klinik
olarak yardımcı bir göstergesidir (101).
24
2.4.2 Ekokardiyografik Olarak Atriyal Elektromekanik Gecikmenin
Değerlendirilmesi
Doku doppler ekokardiyografi ile saptanabilen atriyal iletim süreleri AF’nin
süreklilik kazanmasını sağlayan aritmojenik substrat değişiklikler hakkında fikir sahibi
olmamızı sağlar. Atriyal elektromekanik gecikme (AEMG) süresinin belirlenmesi için,
genellikle EKG deki P dalgasının başlangıcından doku Doppler ile ölçülen Am dalgası (geç
diyastolik akım) başlangıcına kadar geçen süre kullanılır (Şekil 2). İki ayrı bölgeden
belirlenen AEMG’nin farkı bu iki bölge arasındaki atriyal iletim gecikmesi olarak
tanımlanır. Daha önce yayınlanan çalışmalarda paroksismal AF’de ve mitral stenozlu
hastalarda inter-atriyal ve intra-atriyal iletilerde artma gözlenmiştir (102,103).
Şekil 2: Doku doppler yöntemi ile AEMG’nin ölçülmesi. PA: EKG’deki P dalgası
başlangıcı ile doku doppler trasesindeki A dalgası başlangıcına kadarki süre.
25
3. GEREÇ ve YÖNTEM
3.1 Çalışma Protokolü
3.1.1 Hasta Alım ve Dışlanma Kriterleri
Çalışmaya Ağustos 2011 – Şubat 2013 tarihleri arasında İnönü Üniversitesi Tıp
Fakültesi Turgut Özal Tıp Merkezi Kardiyoloji Anabilim Dalı’nda koroner anjiyografisi
yapılan, sol sirkümfleks veya sağ koroner koroner arterlerin birinde proksimal % 95 ve
üzeri darlık saptanan, elektrokardiyografide normal sinüs ritmi belirlenen 70 hasta ve
kontrol grubu olarak benzer yaş ve cinsiyete sahip normal koroner arterler saptanan 35
birey dahil edildi. Çalışma Malatya Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylandı
ve ayrıca çalışmaya alınan tüm kişilere çalışma ile ilgili detaylı bilgi verilerek
bilgilendirilmiş gönüllü onam formu alındı.
Çalışmadan dışlanma kriterleri
o
Kalp kapaklarında orta veya ileri derecede darlık/yetmezlik mevcut olması
o
Son 30 gün içinde akut koroner sendrom tanısı alan hastalar
o
Son 30 gün içinde perkütan koroner girişim uygulanan hastalar
o
Koroner by-pass operasyonu öyküsü olan hastalar
o
Dilate, restriktif veya hipertrofik kardiyomyopati varlığı
26
o
Ekokardiyografi ile belirlenen sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun
%50’nin altında olması
o
Kronik obstruktif akciğer hastalığı
o
Hipotiroidi veya hipertiroidi öyküsü
o
Konjenital kalp hastalığı (atriyal septal defekt, ventriküler septal defekt,
patent duktus arteriyozus) olan hastalar
o
Renal veya hepatik yetmezlik öyküsü
o Hasta elektrokardiyografisinde pre-eksitasyon bulgusunun olması
3.1.2. Genel Değerlendirme ve Ölçümler
Çalışmaya katılan tüm bireylerin tıbbi öyküleri alınarak fizik muayeneleri yapıldı.
Çalışmaya katılan tüm bireyler KVH için risk faktörleri (DM, hipertansiyon varlığı, sigara
içiciliği, yaş ve cinsiyet) sorgulanarak kaydedildi. Tüm hastaların boy ve kilosu ölçüldü ve
beden
kitle
indeksi
hesaplandı.
Hastaların
elektrokardiyografileri
çekildi
ve
ekokardiyografileri yapıldı.
DM varlığı, açlık kan glukoz seviyesinin 126 mg/dL, spot kan şekerinin 200 mg/dl
ve üstü olması ve/veya hastanın oral antidiyabetik ve/veya insülin kullanıyor olması olarak
tanımlandı. Hipertansiyon varlığı, sistolik kan basıncının > 140 mmHg veya diyastolik kan
basıncının > 90 mmHg olması veya hastanın tansiyon düşürücü ilaç kullanıyor olması
olarak tanımlandı. Son 6 ay veya daha fazla süredir sigara içen hastalar aktif içici olarak
tanımlanırken, geçmişte sigara içmiş olanlar bırakmış olarak tanımlandı. Hiperlipidemi
varlığı total kolesterolün > 200 mg/dL veya LDL kolesterol’ün > 100 mg/dL ölçülmesi
veya hastanın lipid düşürücü ilaç tedavisi alıyor olması olarak kabul edildi.
3.1.3. Koroner Anjiyografik Değerlendirme
Bütün hastalara Judkins tekniği ile 6F diyagnostik kateter kullanılarak sağ femoral
arter veya sağ radiyal arter yolu ile selektif koroner anjiyografi yapıldı. Anjiyografi cihazı
olarak “Philips Medical Systems Integris H 5000, Netherland” kullanıldı. Opak madde
27
olarak Iopromide (Ultravist–370) veya Iohexol (Omnipaque 350 mg/ml) kullanıldı.
Koroner arterler sağ ve sol oblik pozisyonlarda kranial ve kaudal açılandırmalar
kullanılarak görüntülendi. Tüm hastaların ölçümleri koroner lezyonun en iyi görüldüğü ve
lümeni en fazla daralttığı kabul edilen pozisyonda, diyastol sonunda yapıldı. Tıkanıklık
olan koroner artere kan akımı sağlayan kollaterallerin anjiyografik dercelendirmesi Rentrop
sınıflamasına göre yapıldı (56). Rentrop sınıflamasına göre yapılan değerlendirmede;
Rentrop 0: Kollateral dolum yok
Rentrop 1: Çok zayıf olarak kollateral akım görülür ancak epikardial arterler dolmaz
Rentrop 2: Parsiyel perfüzon. Epikardial arterler kontrast madde alır fakat tam dolmaz
Rentrop 3: Tam perfüzyon. Kontrast madde epikardial damarları tam doldurur.
Rentrop sınıflamasına göre 0 ve 1 kötü kollateral gelişimi, 2 ve 3 iyi kollateral
gelişimi olarak değerlendirildi.
3.1.4. Elektrokardiyografi ile Atriyal İletim Sürelerini Değerlendirme
Çalışmaya alınan tüm bireylere EKG çekildi. Elektrokardiyografiler 50 mm/sn kayıt
hızında ve 2 mV/cm amplitüd standardizasyonunda kaydedildi. P dalga başlangıcı olarak
ilk defleksiyonun izoelektrik hattan ayrılışı, sonu olarak izoelektrik hat ile tekrar kesiştiği
nokta kabul edildi. Ölçüm değerleri her derivasyon için incelenen 3 dalganın ortalaması
alınarak, büyüteç yardımı ile hesaplandı. P maks 12 derivasyon içindeki en uzun P dalga
süresi, P min 12 derivasyon içindeki en kısa P dalga süresi olarak belirlendi. P max ve P
min arasındaki fark PDD olarak belirlendi.
3.1.4. Ekokardiyografi ile Atriyal İletim Sürelerini Değerlendirme
Tüm ekokardiyografik değerlendirmeler Philips Ultrasound M2540A (Philips
Medical Systems, USA) cihazı ile sol lateral dekübit pozisyonunda yapıldı. Her birey iki
boyutlu ekokardiyografi, doppler ve doku doppler yöntemleri ile değerlendirildi. Atriyum
ve ventrikül çapları ve hacimlerinin hesaplanmasında iki boyutlu ekokardiyografi
28
kullanıldı. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (EF) hesaplanmasında modifiye Simpson
metodu kullanıldı.
Doku doppler ekokardiyografi 3,5-4,0 MHz frekanslı transdüser ile spektral pulsed
Doppler sinyal filtresini Nyquist limiti 15-20 cm/sn oluncaya kadar ayarlayarak ve minimal
optimal gain kullanılarak yapıldı. Monitör süpürme hızı miyokardiyal velositelerin spektral
görüntüleri optimal olacak şekilde 50-100 mm/sn arasında ayarlandı.
Pulse doppler sol ventrikül lateral mitral annulus, sol ventrikül septal mitral annulus
ve sağ ventrikül lateral triküspit annulusa yerleştirilerek doku doppler görüntüleri elde
edildi. Ekokardiyografi sırasında tek derivasyonlu EKG kaydı alındı. EKG üzerindeki P
dalga başlangıcı ile doku doppler trasesindeki A dalgası (geç diyastolik dalga) arasındaki
mesafe (PA mesafesi) AEMG olarak adlandırıldı (Şekil 2). Sol ventrikül lateral mitral
annulus ve sağ ventrikül lateral triküspit annulus PA arasındaki fark inter-AEMG, sol
ventrikül septal mitral annulus ve sağ ventrikül lateral triküspit PA arasındaki fark intraAEMG olarak adlandırıldı.
3.1.5.İstatistiksel Analizler
Verilerin analizi SPSS 17,0 bilgisayar istatistik programı (SPSS Inc, Chicago,
A.B.D) kullanılarak değerlendirilmiştir. Sayısal değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu
Shapiro Wilk testi ile incelendi. Normal dağılıma uyan değişkenler için tanımlayıcı olarak
ortalama ve standart sapma, uymayanlar için medyan, minimum ve maksimum değerler
kullanıldı. Kategorik değişkenler sayı ve yüzde olarak tanımlandı. Grupların sayısal
değişkenler açısından karşılaştırılmasında parametrik test varsayımları sağlayanlar için tek
yönlü varyans analizi ve sonrasında ikili karşılaştırmlara için Tukey HSD yöntemi
kullanılmıştır. Parametrik test varsayımlarını sağlamayan değişkenler açısından grupların
karşılaştırılmasında ise Kruskal Wallis testi ve sonrasında ikili karşılaştırmalarda Conover
yöntemi kullanıldı. Grupların kategorik değişkenler açısından karşılaştırılmasında Pearson
ki-kare testi kullanıldı. Tüm testlerde anlamlılık düzeyi 0,05 olarak kabul edildi.
29
4. BULGULAR
Çalışmaya, yapılan koroner anjiyografi sonucu sol sirkümfleks veya sağ koroner
arterlerden birinde iyi KKD (Rentrop 2-3) saptanan 35 hasta (26 erkek, 9 kadın; 62,0±1,6
yıl), kötü KKD (Rentrop 0-1) saptanan 35 hasta (27 erkek, 8 kadın; 65,2,6±1,1 yıl) ve
kontrol grubu olarak herhangi bir patoloji saptanmayan sağlıklı 35 gönüllü (26 erkek, 9
kadın; 61,2±1,4 yıl) alındı.
Hasta ve kontrol grubu bireylerin demografik özellikleri Tablo 3’de gösterilmiştir.
Çalışmaya alınan hasta ve kontrol gruplarında yaş ortalaması, cinsiyet dağılımı ve BKİ
açısından kıyaslandığında istatistiksel açıdan anlamlı fark saptanmadı. DM, HT, sigara
kullanımı, hiperlipidemi öyküsü ve açısından gruplar karşılaştırıldı ve istatistiksel açıdan
anlamlı fark saptanmadı. Her üç grup arasında kolesterol, HDL, LDL, trigliserid, CRP
değerleri karşılaştırıldı ve istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı.
30
Tablo 3. Hastaların demografik özellikleri
Özellik
Yaş (yıl)
Cinsiyet n (%)
Kontrol
İyi KKD
Kötü KKD
p
(n=35)
(n=35)
(n=35)
61,2±1,4
62,0±1,6
65,6±1,1
AD
Kadın
9 (%25,7)
9 (%25,7)
8(%22,9)
AD
Erkek
26
26 (%74,3)
27(%77,1)
AD
(%74,3)
BKİ n (%)
25,8±1,4
26,1±1,6
25,4±1,5
AD
DM n (%)
11 (%31,4)
12 (%34,2)
12 (%34,2)
AD
HT n (%)
12 (%34,2)
13 (%37,1)
12 (%34,2)
AD
Sigara n (%)
20 (%57,1)
19 (%54,2)
16 (%45,7)
AD
HPL n (%)
16 (%45,7)
16 (%45,7)
21 (%60,0)
AD
Kolesterol(mg/dL)
194,6±6,2
197,1±6,6
182,4±8,9
AD
LDL-kolesterol
38,0±1,3
36,7±1,5
37,1±1,4
AD
126,8±6,3
125,5±6,5
110,4±7,0
AD
157,2±13,3
173,6±26,2
177,2±20,1
AD
(mg/dL)
HDL-kolesterol
(mg/dL)
Trigliserid
(mg/dl)
KKD: Koroner kollateral dolaşım, BKİ: Beden-kitle indeksi, DM: Diyabetes mellitus, HT:
Hipertansiyon, HPL: Hiperlipidemi, LDL: Düşük dansiteli lipoprotein, HDL: Yüksek
dansiteli lipoprotein, AD: Anlamlı değil
Her üç grubun 2-boyutlu ekokardiyografi, doppler ekokardiyografi parametreleri
karşılaştırıldı (Tablo 4). Ejeksiyon fraksiyonu (EF), sol atriyum hacmi (SA), sol ventrikül
end-diyastolik volüm (SVEDV), sol ventrikül end-sistolik volüm (SVESV), sağ atriyum ve
ventrikül çapları, mitral inflow erken diyastolik akım hızı (E), mitral inflow geç diyastolik
akım hızı (A), E/A oranı, mitral E dalgası deselerasyon zamanı (DZ), izovolümetrik
kasılma zamanı (İKZ), İzovolümetrik gevşeme zamanı (İGZ), ejeksiyon zamanı (EZ),
mitral lateral annulus erken pik diyastolik velosite (Em), mitral lateral annulus geç pik
31
diyastolik velosite (Am), Em/Am oranı, E/Em oranı, sistolik dalga (S) değerlerinin
karşılaştırılmasında anlamlı farklılık saptanmadı.
Tablo 4: Hastaların ekokardiyografik verilerinin karşılaştırılması
Özellik
Kontrol (n=35)
İyi KKD (n=35)
Kötü KKD (n=35)
p
Median Ort.
Median Ort.
Median Ort.
EF %
60(56-65)
61(56-66)
60(56-62)
AD
SA volüm
33,7±2,4
3,9±2,6
34,1±2,2
AD
SVEDV
93,9±4,1
96,0±5,3
96,0±4,3
AD
SVESV
45(40-55)
46(40-55)
46(39-53)
AD
Sağ atriyum çapı
29(25-38)
31(22-40)
30(22-38)
AD
Sağ ventrikül çapı 29(23-42)
30(23-38)
29(23-40)
AD
E hızı (cm/sn)
70,2(58,6-78,5)
70,1(52,8-76,0)
70,0(54,0-79,2)
AD
A hızı (cm/sn)
55,1±3,8
56,7±3,5
55,7±6,1
AD
1,25(0,96-1,62)
1,24(0,90-1,42)
1,27(0,87-1,55)
AD
180,8±23,7
189,5±22,3
192,7±18,6
AD
Em
10,1±1,6
10,1±1,5
9,8±1,2
AD
Am
8,1(6,3-11,3)
8,5(6,8-13,5)
9,0(6,6-11,6)
AD
10,4±2,6
9,7±1,2
9,9±1,3
AD
285,2±31,2
277,4±15,8
281,2±17,7
AD
Em/Am oranı
1,2±0,2
1,1±0,2
1,1±0,2
AD
E/Em oranı
7,0±1,3
6,9±1,3
7,0±0,9
AD
İGZ (ms)
77,1±11,0
78,4±13,5
78,6±14,1
AD
İKZ (ms)
55(40-80)
60(35-85)
65(35-85)
AD
E / A oranı
DZ (ms)
S
EZ
EF: Ejeksiyon fraksiyonu, SA: Sol atriyum, SVEDV: Sol ventrikül end-diyastolik
volüm, SVESV: Sol ventrikül end-sistolik volüm, E: Mitral inflow erken diyastolik akım
hızı, A: Mitral inflow geç diyastolik akım hızı, DZ: mitral E dalgası deselerasyon zamanı,
İKZ: İzovolümetrik kasılma zamanı, İGZ: İzovolümetrik gevşeme zamanı, EZ: Ejeksiyon
32
zamanı, Em: Mitral lateral annulus erken pik diyastolik velosite, Am: Mitral lateral annulus
geç pik diyastolik velosite, S: Sistolik dalga
Çalışma gruplarındaki bireyler elektrokardiyografik olarak P maks, P min ve PDD
değerleri açısından karşılaştırıldı. Her üç değer için, üç grup arasında anlamlı fark
bulunduğu saptandı (p<0,001). Yapılan post-hoc analizde kontrol grubu ve iyi KKD
gruplarının arasında anlamlı fark bulunmadığı, kötü KKD grubunda ise P maks, P min ve
PDD değerlerinin hem kontrol grubuna göre, hem de iyi KKD grubuna göre anlamlı olarak
uzadığı saptandı (p < 0,05) (Tablo 5).
Çalışma gruplarındaki bireyler arasında ekokardiyografik olarak ölçülen interAEMG ve sağ intra-AEMG süreleri incelendiğinde, üç grup arasında anlamlı fark
bulunduğu saptandı. Yapılan post-hoc analizde kontrol grubu ve iyi KKD gruplarının
arasında inter-AEMG, sol intra-AEMG anlamlı fark bulunmadığı, kötü KKD grubunda ise
inter-AEMG (p<0,01), sol intra-AEMG (p<0,05) ve sağ intra-AEMG (p<0,001)
değerlerinin hem kontrol grubuna göre, hem de iyi KKD grubuna göre anlamlı olarak
uzadığı saptandı (Tablo 5). İyi KKD grubunda sağ-intra AEMG süresinin kontrol grubuna
göre uzamış olduğu belirlendi (p<0,05).
Tablo 5: Grupların elektrokardiyografik olarak P maks, P min ve PDD sürelerinin;
ekokardiyografik olarak inter-AEMG, sol intra-AEMG ve sağ intra-AEMG
sürelerinin karşılaştırılması
Özellik
Kontrol (n=35)
İyi KKD (n=35)
Kötü KKD (n=35)
Sıra Ortalaması
Sıra Ortalaması
Sıra Ortalaması
Median
Median
Median
χ2
p
P maks (ms)
32,67
95
40,87
95 #
85,46
125*
62,07
<0,001
P min (ms)
37,90
50
41,10
50 #
80,00
65*
42,42
<0,001
PDD (ms)
39,51
40
46,99
45 #
72,50
55*
23,17
<0,001
İnter-AEMG (ms)
43,83
14
49,57
16 #
65,60
18*
9,67
< 0,01
Sol İntra-AEMG (ms)
46,13
12
49,60
13 #
63,27
17*
6,24
< 0,05
Sağ İntra-AEMG(ms)
34,80
2
46,66
2æ
77,54
3*
41,87
<0,001
33
(*) Kontrol ve iyi KKD gruplarına göre istatistiksel olarak uzamış (p<0,05).
(#) Kontrol grubuna göre istatistiksel olarak fark yok (p>0,05).
(æ) Kontrol grubuna göre istatistiksel olarak uzamış (p<0,05).
P maks: Maksimum P dalga süresi, P min: Minimum P dalga süresi, PDD: P dalga
dispersiyonu, İnter-AEMG: İnter-atriyal elektromekanik gecikme, İntra-AEMG: İntraatriyal elektromekanik gecikme, KKD: Koroner kollateral dolaşım
Şekil 3: Koroner kollateral dolaşım ile P maks, P min ve PDD arasındaki ilişki
34
Şekil 4: Koroner kollateral dolaşım ile inter-AEMG, sol intra-AEMG ve sağ intra-AEMG
arasındaki ilişki
35
5. TARTIŞMA
Atriyal fibrilasyon toplumda en sık gözlenen atriyal aritmi çeşitidir (90). KAH
prevalansındaki artış ile birlikte AF nedeniyle hastaneye başvurularda da artış saptanmıştır
(90). Atriyal fibrilasyon KAH’lılarda normal populasyona göre daha sık görülmektedir.
PDD, EKG’deki en uzun P dalga süresi ile en kısa P dalga süresi arasındaki fark olarak
tanımlanır. Elektrokardiyografik olarak PDD’nin değerlendirilmesi non-invaziv, kolay ve
hızlı bir yöntemdir. PDD ve P maks atriyum içi ileti heterojenitesini gösterir ve PDD ve P
maks’ın uzaması klinikte AF sıklığında artış ile ilişkilendirilmiştir (101). Çeşitli hasta
gruplarında PDD süresinin uzadığı ve bunun AF ile ilişkili olabileceği saptanmıştır (104107). Yılmaz ve ark. yapmış olduğu bir çalışmada (104), stabil koroner arter hastalarında
PDD’nin uzamış olduğunu saptamışlar ve hastalık derecesi ile ilişkili olduğunu
belirlemişlerdir. Diğer bir çalışmada, MI geçiren hastalarda PDD artışının AF gelişimi için
belirleyici olabileceği gösterilmiştir (105). Güntekin ve ark. (106) mitral darlığı bulunan
hastalarda sempatik aktivite ve sol atriyal çap artışına bağlı PDD ve P maks sürelerinin
uzadığını saptamışlar ve AF gelişimi için risk olabileceğini belirtmişlerdir. PDD’nin
koroner by-pass operasyonu gerçekleştirilen hastalarda operasyon sonrası gelişen AF’nin
öngördürücüsü olabilieceği belirtilmiştir (107). Bizim çalışmamızda kötü KKD’ı olan
hastalarda, P maks ve PDD değerlerinin yanında P min değeri de iyi KKD olan hastalara
göre uzamıştı. İyi KKD olan hastalarda ise PDD, P maks ve P min değerleri normal
populasyona göre sayısal olarak uzamış olsa da, istatistiksel açıdan fark bulunmamaktaydı.
36
AEMG, ekokardiyografi ve eş zamanlı EKG ile ölçülebilen, birçok sistemik ve
kardiyak hastalıkta uzamış olduğu tespit edilen ve bu uzamanın AF’nin öngörücüsü
olduğu ileri sürülen hızlı ve pratik bir testtir (102, 103). Deniz ve ark. (103) yayınladıkları
bir çalışmada paroksismal AF’si mevcut olan ve olmayan hastalar arasında paroksismal
AF’yi belirleyen bağımsız tek değişkenin sol intra-AEMG olduğunu saptamışlardır. Özer
ve ark. (102) mitral darlığı olan hastalarda PDD ve inter-AEMG sürelerini kontrol grubuna
göre anlamlı şekilde uzun bulmuşlardır. Yağmur ve ark. (108) obstrüktif uyku apne
sendromu olanlarda, Pekdemir ve ark. (109) mitral annuler kalsifikasyonu olanlarda, PDD,
inter-AEMG ve intra-AEMG’nin kontrol grubuna göre anlamlı olarak uzamış olduğunu
saptamışlardır. Bizim çalışmamızda da intra-AEMG ve inter-AEMG zamanları kötü
KKD’a sahip hastalarda, iyi KKD’a sahip hastalara ve kontrol grubuna göre uzamış olarak
belirlendi. İyi KKD’a sahip hastalar ile kontrol grubu arasında anlamlı farklılık saptanmadı.
Ateroskleroza bağlı olarak koroner arterlerde oluşan ciddi darlık, hasta koroner
arterin beslediği miyokard dokusunda iskemi veya nekroza sebebiyet verir. KKD, böyle bir
durumda miyokard kanlanmasını sağlayacak alternatif bir yol olarak devreye girer.
KKD’nin ayrıca infarktüs alanını azaltma, sol ventrikülde anevrizma gelişimini önleme,
infarktüs sonrası sol ventrikül fonksiyonlarını düzeltme, koroner mortaliteyi azaltma ve
uzun dönemde sağ kalımı uzatma gibi pek çok yararlı etkileri de mevcuttur (1,57).
Diğer olumlu etkilerinin yanında KKD’nin muhtemel antiaritmik etkinliği ile ilgili
çalışmalar yapılmıştır. (10, 60, 61). Garza ve ark. köpeklerde KKD antiaritmik etkinliğini
değerlendirmişler ve iyi gelişmiş kollaterali olan grupta ventriküler fibrilasyon eşiğini daha
yüksek bulmuşlardır (60). Meier ve ark. yaptıkları çalışmada (61), ventriküler
repolarizasyonu gösteren ve uzaması elektriksel instabilite ile ilişkilendirilen QT
intervalinin, akut miyokardiyal iskemi durumunda iyi gelişmiş kollateral varlığında daha az
uzadığını saptamışlardır. Daha önce Turgut ve ark. (10) yapmış olduğu çalışmada KKD ve
PDD arasında ilişki bulunmamıştı. Sol ön inen arter ve sağ koroner arterlerin
değerlendirildiği bu çalışmadan farklı olarak; bizim çalışmamızda tıkalı koroner arter
olarak atriyumların kanlanmasını sağlayan sol sirkümfleks arter ve sağ koroner arterler
çalışmaya dahil edilmiştir. Bunun yanı sıra, bahsi geçen çalışmada Rentrop 0’a karşı
Rentrop 1-2-3 KKD olan hastalar karşılaştırılmıştır. Çalışmamızda Rentrop 1 KKD mevcut
hastaların kötü KKD grubuna alınması ile anlamlı farklılık meydana gelmiş olabilir.
37
Miyokardiyal iskeminin atriyal ve ventriküler aritmilere yol açtığı bilinmektedir.
Kronik atriyal iskeminin atriyal taşiaritmilere neden olabileceği hayvan modellerinde
gösterilmiştir (110). Özmen ve ark. (111) anjiyoplasti sırasındaki balon inflasyonuna bağlı
miyokardiyal iskeminin P maks ve PDD değerlerinde uzamaya neden olduğunu
saptamışlardır. Bu uzamanın muhtemel mekanizmalarından biri olarak sol sirkümfleks ve
sağ koroner arter oklüzyonunun atriyal duvar iskemisine ve sinüs nod disfonksiyonuna
neden olabileceğini ileri sürmüşlerdir. Bizim çalışmamızda da atriyal kanlanmayı sağlayan
bu iki arterin kronik tıkanıklığında P maks ve PDD değerlerinin yanı sıra AEMG süresini
de uzamış olarak saptadık. Aynı parametrelerin kıyaslamasında, iyi KKD olan hastalar ile
kontrol grubu arasında anlamlı fark bulunmaması, atriyal duvar ve sinüs nodu
kanlanmasının sürmesinin atriyal fibrilasyon için koruyucu olduğunu desteklemektedir.
Atriyal duvar fonksiyonlarının sürekliliği ventriküler fonksiyonların korunması için
önem taşır. Bauer ve ark. (112) hayvanlar üzerinde yapmış oldukları çalışmada sadece sol
ventriküler iskemi oluşturulan gruba kıyasla, sol atriyal ve ventriküler iskemi oluşturdukları
grupta ventriküler fonksiyonlarda daha fazla bozulma saptamışlardır. Özmen ve ark. (111)
çalışmalarında sağ koroner arter oklüzyonu olan hastalarda iskemi sebebi ile sağ ventrikül
dolum basınçlarında artış ve buna sekonder sağ atriyal basınçta artış olabileceğini, bu
değişikliğin P dalga ve PDD sürelerinde artış ile ilişkili olabileceğini belirtmişlerdir.
Çalışmamızda benzer şekilde, her ne kadar sağ ventriküler fonksiyonların kantitatif
değerlendirilmesi ve basınç ölçümleri yapılmamış olsa da, iyi KKD’da kanlanma nedeni ile
normal dolum basınçları ve buna ikincil olarak normale yakın atriyal ileti süreleri
saptanmasını açıklayabilir.
Çalışmamızdan elde ettiğimiz temel sonuç, kötü derecede KKD olan hastalarda atriyal
fibrilasyonun öngördürücüleri olan PDD ve AEMG sürelerinin uzadığı; iyi derecede KKD
olan hastalarda bu değerlerin normal populasyona göre benzer olduğudur. Bu sonuç iyi
gelişmiş KKD varlığının muhtemel gelişecek aritmilerden koruyucu olabileceğini
göstermektedir.
38
Çalışmamızın kendi içinde sınırlılıkları bulunmaktadır. Bunlardan ilki hasta sayısının
azlığıdır. Bir diğeri de koroner kollateral gelişiminin sadece koroner anjiyografi ile
değerlendirilmesidir. Kollateral damarların çoğunun çapı 100 mikrometre olup,
anjiyografik olarak görünür hale gelmesi için 100 mikrometrenin üzerine çıkması gerekir;
daha küçük çaplı kollateraller anjiyografik olarak izlenemezler. Ayrıca hastaların ileriye
dönük olarak aritmi gelişimi açısından takip edilmemesi de çalışmamızın bir diğer
kısıtlayıcı tarafıdır.
39
6. SONUÇ
Amacımız KKD gelişimi ile AF’nin öngördürücüleri olan P maks, PDD, interAEMG ve İntra-AEMG arasındaki ilişkinin araştırılmasıdır.
Özetle çalışmamızda KKD gelişimi ile AF’nin öngördürücüleri olan P maks, PDD,
inter-AEMG ve intra-AEMG arasında anlamlı bir ilişki olduğunu saptadık. Kötü KKD’si
olan hastalarda, normal populasyona ve iyi KKD olan hastalara göre istatistiksel olarak
uzamış P maks, P min, PDD, inter-AEMG, sol intra-AEMG ve sağ intra-AEMG süreleri
saptandı. İyi KKD’si olan hastalarla normal populasyon aynı parametreler açısından
karşılaştırıldığında ise istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Bu çalışmamızda iyi
KKD ‘ın, kötü KKD’a göre muhtemel atriyal artimilerden koruyucu olduğunu saptadık.
Bulgularımız geniş hasta sayılı, ileriye dönük ve uzun dönem takip çalışmaları ile
desteklenmelidir.
40
7. ÖZET
Giriş ve Amaç:
Koroner kollateral dolaşım (KKD) büyük epikardiyal koroner arterlerde ciddi darlık
gelişmesi halinde aktive olarak perfüzyonu sürdürmeye çalışan vasküler kanallardan oluşur.
İyi gelişmiş KKD varlığı miyokardı iskemik hasardan koruyabilir ve koroner arter hastalığı
prognozunu iyileştirebilir. Miyokardiyal iskeminin kardiyak instabiliteye yol açabileceği
bilinmektedir. Bu çalışmada, Rentrop sınıflaması ile derecelendirilen KKD derecesi ile
atriyal fibrilasyonun öngördürücüleri olarak kabul edilen elektrokardiyografik olarak
ölçülen maksimum ve minimum P dalga süreleri, P dalga dispersiyonu (PDD);
ekokardiyografik olarak ölçülen inter ve intra-atriyal elektromekanik gecikme (AEMG)
süreleri arasında ilişki olup olmadığının saptanması amaçlandı.
Metod:
KKD ve sol sirkümfleks veya sağ koroner arterlerin birinde proksimal ≥%95 darlık
mevcut 70 hasta (35 iyi kollateral gelişimi olan, 35 kötü kollateral gelişimi olan); ayrıca
koroner anjiyografi sonucu normal koronerler saptanan 35 birey çalışmaya dahil edildi.
Kollateral derecelendirmesi Rentrop sınıflamasına göre yapıldı. Rentrop 0-1 kollateral
gelişimi kötü kollateral, Rentrop 2-3 kollateral gelişimi iyi kollateral gelişimi olarak
sınıflandırıldı. Tüm katılımcıların elektrokardiyografi ile maksimum ve minimum p dalga
süreleri ve PDD, ekokardiyografi ile inter ve intra- AEMG süreleri değerlendirildi.
41
Bulgular:
Demografik ve temel ekokardiyografik özellikler bakımından üç grup arasında anlamlı
farklılık bulunmadı (p>0,05). Kötü kollateral gelişimi olan grupta maksimum ve minimum
P dalga süreleri (p<0,001), PDD (p<0,001), inter-AEMG (p<0,01), sol intra-AEMG
(p<0,05) ve sağ intra-AEMG (p<0,001) süreleri anlamlı olarak diğer gruplara kıyasla
uzundu. Post-hoc analizde, iyi kollateral gelişimi olan grup kontrol grubu ile
kıyaslandığında maksimum ve minimum P dalga süreleri, PDD, inter-AEMG) ve sol intraAEMG süreleri açısından anlamlı farklılık saptanmadı (p>0,05).
Sonuç:
İyi kollateral gelişimi, kronik koroner arter hastalarında atriyal fibrilasyon gelişimi
açısından koruyucu olabilir. Kötü kollateral gelişimi olan hastalar muhtemel atriyal
fibrilasyon gelişimi için değerlendirilmelidir.
42
8. SUMMARY
Introduction and Aim
Coronary collateral circulation (CCC) consists of vascular channels which are
activated to maintain perfusion in major epicardial coronary arteries in the development of
severe stenosis. The presence of well developed CCC may prevent myocardium from
ischemic damage and may improve the prognosis of coronary artery disease. It is known
that myocardial ischemia may cause cardiac electrical instability. In this study, it was aimed
to assess P wave dispertion (PWD), minimum and maximum P wave duration, intra-atrial
and inter-atrial electromechanic delay (AEMD); which are predictors of atrial fibrilation in
patients with CCC and evaluate the relation between these parameters and Rentrop
classification which shows the degree of collateral development.
Methods
70 patients with CCC and ≥ 95% diameter stenoses along the proximal part of left
circumflex artery or right coronary artery (35 patients with good collateral development,
and 35 patients with poor collateral development); also 35 healty controls with
angiographically proven normal coronary arteries were included in the study.
Collateral classification was
made according to Rentrop classification. Rentrop 0-1
collateral development were regarded as poor development whereas Rentrop 23 collateral development were regarded as good development. Maximum and minimum P
43
wave duration and PWD of all participants were measured on electrocardiography and
intra-AEMD and inter-AEMD were measured by echocardiography in all participants.
Findings
The demographic characteristics and main echocardiographic parameters were not
different between the threee groups (p> 0.05). Maximum and minimum P wave duration
(p<0.001), PWD (p<0.001), inter-AEMG (p<0.01), left intra-AEMD (p<0.05) and right
intra-AEMD (p<0.001) were significantly longer in poor collateral developed group when
compared with other groups. Post-hoc analyse showed that, there was no significant
difference (p>0.05) between the good collateral developed group and control group in term
of maximum and minimum P wave duration, PWD, inter-AEMG and left intra-AEMD in
our study.
Results
The presence of good collateral development may be protective for development of
atrial fibrillation in patients with chronic coronary artery disease. Patients with poor
collateral development should be evaluated for possible development of the atrial
fibrillation.
44
9. KAYNAKLAR
1. Sasayama S, Fujita M. Recent insights into coronary collateral circulation.
Circulation 1992;85: 1197-204.
2. Levin DC. Pathways and functional significance of the coronary collateral
circulation. Circulation 1974; 50: 831-7.
3. Aytan Y, Koşar F. Kollateral dolaşım. MN Kardiyoloji 2000;7: 64-70
4. Cohen M, Rentrop KP. Limitation of myocardial ischemia by collateral circulation
during sudden controlled coronary artery occlusion in human subjects: a prospective
study. Circulation 1986;74: 469-76.
5. Pogweizd SM, Corr PB. Mechanisms underlying the development of ventricular
fibrillation during early myocardial ischemia. Circ Res 1990; 66:672–695.
6. Sinno H, Derakhchan K, Libersan D, Merhi Y, Leung TK, Nattel S. "Atrial
ischemia promotes atrial fibrillation in dogs." Circulation 107.14 (2003): 19301936.
7. Cui QQ, Zhang W, Wang H, Sun X, Wang R, Yang HY, et al. Assessment of atrial
electromechanical coupling and influential factors in nonrheumatic paroxysmal
atrial fibrillation. Clin Cardiol 2008;31(2):74-8.
8. Acar G, Sayarlioglu M, Akcay A, Sokmen A, Sokmen G, Altun B et al. Assessment
of atrial electromechanical coupling characteristics in patients with ankylosing
spondylitis. Echocardiography. 2009;26(5):549-57.
9. Perzanowski C, Ho AT, Jacobson AK. Increased P-wave dispersion predicts
recurrent atrial fibrillation after cardioversion. J Electrocardiol 2005; 38: 43-46
10. Turgut O, Yalta K, Yılmaz MB, Yılmaz A., Tandoğan İ et al. Effect of coronary
collateral circulation on P-wave dispersion. TAPE 2007; 5: 158-165
11. Napoli C, Glass CK, Witztum JL, Deutsch R, D'Armiento FP, Palinski W.
Influence of maternal hypercholesterolemia during pregnancy on progression of
early atherosclerotic lesions in childhood: Fate of Early Lesions in Children
(FELIC) study. Lancet 1999; 354: 1234–41
12. Murray CJ, Lopez AD. Mortality by cause for eight regions of the world: Global
Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349: 1269-1276
45
13. Rosamond W, Flegal K, Friday G, Furie K, Go A, Greenlund K et al. Heart disease
and stroke statistics 2007 update: a report from the American Heart Association
statistics committee and stroke statistics subcommittee. Circulation 2007; 115: 16971
14. Onat A,Sansoy V,Soydan I et al. TEKHARF, on sekiz yıllık izleme deneyimine
göre Türk erişkinlerinde kalp sağlığı. Istanbul Türkiye, TEKHARF 2009
15. Iç Hastaliklari. İliçin, Biberoglu, Süleymanlar, Ünal. Günes Kitabevi, 2. baski,
2003. Sayfa, 449-474
16. Mallika V, Goswami B, Rajappa M. Atherosclerosis pathophysiology and the role
of novel risk factors: a clinicobiochemical perspective. Angiology 2007;58: 513-22.
17. Kumar V, Cotran RS, Robbins SL, Temel Patoloji Türkcesi, Nobel Tip Kitabevleri
Ltd. Sti. Temmuz 2000. Sayfa 283-9
18. Ö Kozan, Temel Kardiyoloji, Güneş Tıp Kitapevleri 2011. Sayfa 749-753
19. A. Sonel, Sonel Kardiyoloji, Semih Ofset Ltd.Sti.2002.Sayfa 510-8
20. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment
Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP)
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002; 106: 3143-421.
21. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel
on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults
(Adult Treatment Panel III) Final Report. National Cholesterol Education Program
National Heart, Lung, and Blood Institute. National Institutes of Health, NIH
Publication No. 02- 5215 September 2002
22. Bagdade J.D., Ritter M.C., Subbaiah P.V. Accelerated cholesteryl ester transfer in
patients with insulin-depent diabetes mellitus. Eur J Clin Invest, 21:161-7,1991.
23. Sytkowsky PA, D'Agostino RB, Belanger A, Kannel WB. Sex and time trends in
cardiovascular disease incidence and mortality: the Framingham Heart Study, 19501989. Am J Epidemiol 1996; 143: 338-50.
46
24. Gordon DJ, Probsfelt JL, Garrison RJ, Neaton JD, Castelli WP, Knoke JD et al.
High density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease: Four perspective
American Studies. Circulation 1989; 79:8-15
25. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education 46
Program(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High
Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 285:24862497,2001.
26. Reaven GM. Insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia: role in
hypertension, dyslipidemia, and coronary heart disease. Am Heart J 1991; 121:
1283- 8.
27. Waller BF, Palumbo PJ, Lie JT, Roberts WC. Status of the coronary arteries at
necropsy in diabetes mellitus with onset after age 30 years: Analysis of 229 diabetic
patients with and without clinicalevidence of coronary heart disease and comparison
to 183 control subjects. Am J Med 69.4 (1980): 498-506.
28. TEKHARF; Oniki Yıllık Izleme Deneyimine Göre Türk Erişkinlerinde Kalp
Sağlığı. Prof. Dr. Altan Onat, Prof. Dr. Vedat Sansoy, Prof. Dr. Inan Soydan, Prof.
Dr. Lale Tokgözoğlu, Prof. Dr. Kamil Adalet. Argos İletişim Hizmetleri
Reklamcilik ve Ticaret Anonim Sirketi. Temmuz 2003 Istanbul.
29. Wilhemsson C, Elmfeldt D, Vedin JA, Tibblin G, Wilhelmsen L. Smoking and
myocardial infarction. Lancet 1975;1: 415-19
30. Wong ND, Cupples LA, Ostfeld AM, Levy D, Kannel WB. Risk factors for longterm coronary prognosis after initial myocardial infarction: the Framingham Study.
Am J Epidemiol,1989;130:469-80
31. Franklin SS, Khan SA, Wong ND, Larson MG, Levy D. Is pulse pressure useful in
predicting risk for coronary heart disease. the Framingham Heart Study. Circulation
1999; 100: 354-360.
32. National Institutes of Health. Clinical guidelines on the identification, evaluation,
and treatment of overweight and obesity in adults: the evidence report. Obes Res
1998;6(supp2):S51-209
47
33. Pouliot MC, Depres JP, Nadeau A, Moorjani S, Prud’Homme D, Lupien PJ.
Visceral obesity in man. Associations with glucose intolerance, plasma insulin, and
lipoprotein levels. Diabetes 1992; 41: 826-34
34. Pate RR, Pratt M, Blair SN, William LH, Macera CA, Bouchard C. Physical activity
and public health: a recommendation from the Centers for Disease Control and
Prevention and the American College of Sports Medicine. JAMA 1995;273;402-7
35. Williams PT. High-density lipoprotein cholesterol and other risk factors for
coronary heart disease in female runners. N Eng J Med 1996;334:1298-303
36. Helmrich SP, Ragland DR, Leung RW, Paffenbarger RD. Jr. Physical activity and
reduced occurence of non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Eng J Med
1991;325:147-52
37. Kelley GA, Kelley KS. Progressive resistance exercise and resting blood pressure: a
meta-analysis of randomized controlled trials. Hypertension 2000;35: 838-43
38. Hambrecht R, Wolf A, Gielen S, Linke A, Hofer J, Erbs S et al. Effect of exercise
on coronary endothelial function in patients with coronary artery disease. N Eng J
Med 2000;342;454-60
39. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. The pathogenesis of coronary
artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl J Med 1992; 326: 310-318
40. Mieres JH, Shaw LJ, Arai A, Budoff MJ, Flamm SD, Hundley WG et al.. Role of
noninvasive testing in the clinical evaluation of women with suspected coronary
artery disease: Consensus Statement from the Cardiac Imaging Committee, Council
on Clinical Cardiology, and the Cardiovascular Imaging and Intervention
Committee, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, American
Heart Association. Circulation 2005; 111: 682-696
41. Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W. Association between multiple cardiovascular
risk factors and atherosclerosis in children and young adults: The Bogalusa Heart
Study. N Engl J Med 1998; 338:1650-6
42. Keys A. Seven Countries: A Multivariate Analysis of Death and Coronary Heart
Disease. Cambridge: Harvard University Press; 1980
48
43. Hurt’s
The
Heart.
Valentin
Fuster,
R.
Wayne
Alexander,
Robert
O’Rourke.10.Baskısının Türkçe çevirisi. And Danışmanlık Eğitim Yayıncılık ve
Organizasyon Ltd.Şti. 1. Basım. 2002 Sayfa, 1065-1100
44. Kesteloot H, Joossens JV. Nutrition and international patterns of disease. In:
Marmot
M, Elliot P,eds. Coronary Heart Disease Epidemiology: From Etiology to Public
Health Oxford: Oxford University Press; 1993;152
45. De Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N.Mediterranean
diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after
myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999;
99: 779-785.
46. Schildkraut JM, Myers RH, Cupples LA, Kiely DK, Kannel WB. Coronary risk
associated with age and sex of parental heart disease in the Framingham Study. Am
J Cardiol 1989; 15: 555-9.
47. John JM, Bhatt DL. Emerging risk factors for atherosclerosis. Indian Heart J 2007;
59: 28-37.
48. Wustman K, Zbinden S, Windecker S, Meier B, Seiler C. Is there functional
collateral flow during vascular occlusion in angiographically normal coronary
arteries? Circulation 2003;107;2213.
49. Braunwald’s Heart Disease 7th Edition. Zipes, Libby, Bonow, Braunwald. Elsevier
Saunders 2005 pg 1118-1127.
50. Pepper MS. Manipulating angiogenesis: From basic science to the bedside.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17;605-19.
51. Claudia W, Cai WJ, Vosschulte R, Koltai S, Mousavipour D, Scholz D et al.
Vascular remodeling and altered protein expression during growth of coronary
collateral arteries. J Mol Cell Cardiol 30.11 (1998): 2291-2305.
52. Stetler-Stevenson WG: Matrix metalloproteinases in angiogenesis: A moving target
for therapeutic intervention. J Clin Invest 103:1237-1241, 1999
53. Isner JM, Asahara T: Angiogenesis and vasculogenesis as therapeutic strategies for
postnatal neovascularization. J Clin Invest 103:1231-1236, 1999.
49
54. Schwartz H, Leiboff RH, Bren GB, Wasserman AG, Katz RJ, Varghese PJ, et al.
Temporal evolution of the human coronary collateral circulation after myocardial
infarction. J Am Coll Cardiol 1984;4: 1088-93.
55. Newman PE. The coronary collateral circulation: determinants and functional
significance in ischemic heart disease. Am Heart J 1981;102:431-45.
56. De Vries J, Anthonio RL, van den Heuvel AF, Tan ES, Jessurun GA, de Smet BJ, et
al. Incidence and angiographic predictors of collateral function in patients with
stable coronary artery disease scheduled for percutaneous coronary intervention.
Catheter Cardiovasc Interv 2007;70: 197-202.
57. Banerjee AK, Madan Mohan SK, Ching GW, Singh SP. Functional significance of
coronary collateral vessels in patients with previous 'Q' wave infarction: relation to
aneurysm, left ventricular end diastolic pressure and ejection fraction. Int J Cardiol
1993;38(3): 263-71.
58. Hansen JF. Coronary collateral circulation: clinical significance and influence on
survival in patients with coronary artery occlusion. Am Heart J 1989;117:290-5.
59. Williams DO, Amsterdam EA, Miller RR, Mason DT. Functional significance of
coronary collateral vessels in patients with acute myocardial infarction: relation to
pump performance, cardiogenic shock and survival. Am J Cardiol 1976;37: 345
60. Garza DA, White FC, Hall RE, Bloor CM. Effect of coronary collateral
development on ventricular fibrillation threshold. Basic Res Cardiol 1974;69: 3718.
61. Meier P, Gloekler S, Marchi SF, Zbinden R, Delacretaz E, Seiler C. "An indicator
of sudden cardiac death during brief coronary occlusion: electrocardiogram QT time
and the role of collaterals." European heart journal 31.10 (2010): 1197-1204.
62. Cohen M, Rentrop KP. Limitation of myocardial ischemia by collateral circulation
during sudden controlled coronary artery occlusion in human subjects: a prospective
study. Circulation 1986;74: 469-76.
63. Fulton WF. The time factor in the enlargement of anastomoses in coronary artery
disease. Scott Med J,1964;9: 18-23.
64. Fujita M, Sasayama S, Ohno A, Nakajima H, Asanoi H. Importance of angina for
development of collateral circulation. Br Heart J 1987;57: 139-43.
50
65. Herlitz J, Karlson BW, Richter A, Liljeqvist JA, Wiklund O, Hjalmarson A.
Occurrence of angina pectoris prior to acute myocardial infarction and its relation to
prognosis. Eur Heart J 1993;14: 484-91.
66. Turhan H, Yaşar AS, Erbay AR, Yetkin E, Şaşmaz H, Sabah İ. Impaired coronary
collateral vessel development in patients with metabolic syndrome. Coron Artery
Dis 2005;16: 281-5.
67. Van Belle E, Rivard A, Chen D, Silver M, Bunting S, Ferrara N, et al.
Hypercholesterolemia attenuates angiogenesis but does not preclude augmentation
by angiogenic cytokines. Circulation 1997;96: 2667-74.
68. Abacı A, Oğuzhan A, Kahraman S, Eryol NK, Ünal S, Arınç H, et al. Effect of
diabetes mellitus on formation of coronary collateral vessels. Circulation 1999;99:
2239-42.
69. Yılmaz MB, Bıyıkoğlu SF, Akın Y, Güray U, Kısacık HL, Korkmaz S. Obesity is
associated with impaired coronary collateral vessel development. Int J Obes Relat
Metab Disord 2003;27: 1541-5.
70. Ganz P. Coronary blood flow and myocardial ischemia. In: Braunwald E, editor.
Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. 6th ed. W. B. Saunders; 1997.
p. 1087-108.
71. Kennedy CC, Spiekerman RE, Lindsay MI Jr, Mankin HT, Frye RL, McCallister
BD. One year graduated exercise program for men with angina pectoris. Evaluation
by physiologic studies and coronary arteriography. Mayo Clin Proc. 1976;51:231-6
72. Altman JD, Dulas D, Pavek T, Bache RJ. Effect of aspirin on coronary collateral
blood flow. Circulation 1993; 87: 583-9.
73. Miura S, Nishikawa H, Zhang B, Matsuo Y, Kawamura A, Tsuchiya Y, et al.
Angiotensin-converting enzyme inhibitor promotes coronary collateral circulation
in patients with coronary artery disease. Circ J 2003;67: 535-8.
74. Dinçer İ, Ongun A, Turhan S, Özdol C, Kumbasar D, Erol C. Association between
the dosage and duration of statin treatment with coronary collateral development.
Coron Artery Dis 2006;17: 561-5.
51
75. Ejiri M, Fujita M, Miwa K, Hirai T, Yamanishi K, Sakai O, et al. Effects of heparin
treatment on collateral development and regional myocardial function in acute
myocardial infarction. Am Heart J 1990;119:248-53.
76. Meier P, Zbinden, R, Togni, M. Coronary collateral function long after drug-eluting
stent implantation. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 15.
77. Ziche M, Parenti A, Ledda F, Dell’Era P, Granger HJ, Maggi CA, et al. Nitric oxide
promotes proliferation and plasminogen activator production by coronary venular
endothelium through endogenous bFGF. Circ Res 1997;80: 845-52.
78. Randall MD, Griffith TM. EDRF plays central role in collateral flow after arterial
occlusion in rabbit ear. Am J Physiol 1992;263(3 Pt 2):H752- 60. 7
79. Lazarous DF, Scheinowitz M, Shou M, Hodge E, Rajanayagam S, Hunsberger S, et
al. Effects of chronic systemic administration of basic fibroblast growth factor on
collateral development in the canine heart. Circulation 1995; 91: 145-53.
80. Waltenberger, J, Lange, J, Kranz, A. Vascular endothelial growth factor-A-induced
chemotaxis of monocytes is attenuated in patients with diabetes mellitus: A
potential predictor for the individual capacity to develop collaterals. Circulation
2000; 102:185.
81. Furberg CD, Ptaty BM, Manolio TA, Garden JM, Smith VE, Rautaharju PM.
Prevalance of atrial fibrillation in elderly subjects(the Cardiovasculer Health Study).
Am J Cardiol 1994; 74: 236-241
82. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang YC, Henault LE, Selby JV et al. Prevalence
of diagnosed atrial fibrillation in adults. JAMA 285.18 (2001): 2370-2375.
83. Benjamin Ej, Levy D, Vaziri SM, D’Agostino RB, Belanger AJ, Wolf PA.
Independent risk factors for atrial fibrillation in a populationbased cohort. The
Framingham Heart Study. JAMA 1994; 271(11): 840-844
84. Uyarel H, Onat A, Yüksel H, Can G, Ordu S, Dursunoğlu D. Türk halkında kronik
atriyal fibrilasyon insidansı, prevalansı ve mortalitesine ilişkin tahminler. Türk
Kardiyol Dern Arş. 2008;36:214-22.
85. Allessie MA, Boyden PA, Camm J, Kleber AG, Lab MJ, Legato MJ et al.
Pathophysiology and prevention of atrial fibrillation. Circulation 2001;103: 769-777
52
86. Bayes de Luna A, Cladellas M, Oter R. Interatrial conduction block and retrograde
activation of the left atrium and paroxysmal supraventricular tachyarrhythmia. Eur
Heart J; 9: 1112-1118, 1998.
87. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, Takahashi A, Hocini M, Quiniou G et al.
Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the
pulmonary veins. New Eng J Med 339.10 (1998): 659-666.
88. Chen SA, Hsieh MH, Tai CT, Tsai CF, Prakash VS, Yu WC et al. Initiation of atrial
fibrillation
by
ectopic
beats
originating
from
the
pulmonary
veins:
electrophysiological characteristics, pharmacological responses, and effects of
radiofrequency ablation. Circulation 100.18 (1999): 1879-1886.
89. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GYH, Schotten U, Savelieva I, Ernst S et al. "Guidelines
for the management of atrial fibrillation The Task Force for the Management of
Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC)." Europace 12.10
(2010): 1360-1420.
90. ACC/ AHA / ESC 2006 guidelines for management of patients with atrial
fibrillation
executive
summary:
a
report
of
American
Collage
of
Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and
European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines ( Writing
Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With
Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol 2006; 48: 854-906
91. Miyasaka Y, Barnes ME, Bailey KR, Cha SS, Gersh BJ, Seward JB et al. Mortality
trends in patients diagnosed with first atrial fibrilation: a 21-year community-based
study. J Am Coll Cardiol 2007; 49:986-92
92. Maggioni AP, Latini R, Carson PE, Singh SN, Barlera S, Glazer R, et al. Valsartan
reduces the incidence of atrial fibrilation in patients with atrial fibrillation in
patients with heart failure: results from the valsartan heart failure trial (Val-HeFT).
Am Heart J 2005; 149:548-545
93. Atrial fibrillation investigators. Risk factors for stroke and efficacy of
antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five
randomized controlled trials. Arch Intern Med; 154(13): 1449-1457, Jul 1994.
53
94. Umana E, Solares CA, Alpert MA. Tachycardia-induced cardiomyopathy. Am J
Med 2003; 114:51-5
95. Douglas LP, Bardy GH, Worley SJ, Smith MS, Cobb FR, Coleman RE et al.
Tachycardia-induced cardiomyopathy: a reversible form of left ventricular
dysfunction. Am J Cardiol 57.8 (1986): 563-570.
96. Kim DH, Kim GC, Kim HK, Choi WG, An IS, Kwan J et al. The relationship
between the left atrial volume and the maximum P-wave and P-wave dispersion in
patients with congestive heart failure. Yonsei Med J. 2007; 48(5): 810-817
97. Willems JL, Robles de Medina EO, Bernard R, Coumel P, Fisch C, Krikler D,
Mazur NA, Meijler FL, Mogensen L, Moret P. Criteria for intraventricular
conduction
disturbances
and
preexcitation.
World
Health
Organisational/International Society and Federation of Cardiology Task Force Ad
Hoc. J Am Coll Cardiol 1985; 5: 261-275
98. Ozer N, Aytemir K, Atalar E, Sade E, Aksöyek S, Ovunc K et al. P dispersion in
hypertensive patients with paroxysmal atrial fibrillation. Pacing Clin Electrophysiol
2000; 23 (pt.II): 1859-1862
99. Turhan H, Yetkin E, Atak R, Altinok T, Senen K, İleri M, et al. Increased p wave
duration and P wave dispersion in patients with aortic stenosis. Ann Noninvasive
Electrocardiol 2003; 8: 18-21
100. Aytemir K, Özer N, Atalar E, Sade E, Aksöyek S, Ovünç K, et al. P wave dispersion
on 12-lead electrocardiography in patients with paroxsymal atrial fibrillation. PACE
2000; 23: 1109-1112
101. Dilaveris PE, Gialafos EJ, Andrikopoulos GK, Richter DJ, Papanikolaou V,
Gialofos JE. Clinical and electrocardiographic predictors of recurrent atrial
fibrillation. PACE 2000; 23: 352-358
102. Özer N, Yavuz B, Can I, Atalar E, Aksöyek S, Ovünç K et al. Doppler tissue
evaluation of intra-atrial and interatrial electromechanical delay and comparison
with P-wave dispersion in patients with mitral stenosis. J Am Soc Echocardiogr
2005;18:945-948
54
103. Deniz A, Yavuz B, Ciftci O, Sahiner ML, Aytemir K, Tokgozoglu L, et al. Left
atrial conduction time detected by tissue Doppler imaging increases in paroxysmal
atrial fibrillation patients. Clinical Cardiology 2006;29(suppl.):III-27
104. Remzi Y, Recep D. P-wave dispersion in patients with stable coronary artery
disease and its relationship with severity of the disease. J Electrocardiol 38 280
(2005) 279–284.
105. Baykan M, Çelik S, Erdöl C, Durmuş İ, Örem C, Küçükosmanoğlu M et al. Effects
of P-wave Dispersion on Atrial Fibrillation in Patients with Acute Anterior Wall
Myocardial Infarction. A.N.E. 2003; 8(2): 101-106
106. Güntekin U, Güneş Y, Tuncer M, Güneş A, Şahin M, Şimşek H. Long-term follow
up of P-wave duration and dispersion in patients with mitral stenosis. PACE 2008;
31: 1620-1624
107. Weber UK, Osswald S, Huber M, Buser P, Skarvan K, Stulz P et al. Selective
versus non-selective anti-arrhythmic approach for prevention of atrial fibrillation
after coronary surgery: Is there a need for preoperative risk stratification? A
prospective placebo controlled study using low dose sotalol. Eur. Heart J 1998; 19:
794-800
108. Yagmur J, Yetkin O, Cansel M, Acikgoz N, Ermis N, Karakus Y et al. Assessment
of atrial electromechanical delay and influential factors in patients with obstructive
sleep apnea. Sleep Breath 2011 Jan 9
109. Pekdemir H, Cansel M, Yağmur J, Acikgoz N, Ermis N, Kurtoglu E, et al.
Assessment of atrial conduction time by tissue Doppler echocardiography and Pwave dispersion in patients with mitral annulus calcification. J Electrocardiol 2010
Jul-Aug; 43(4): 339-343
110. Nishida K, Qi XY, Wakili R, Corntois P, Chartier D, Harada M et al. Mechanisms
of Atrial Tachyarrhythmias Associated With Coronary Artery Occlusion in a
Chronic Canine Model Clinical Perspective. Circulation 123.2 (2011): 137-146.
111. Özmen F, Atalar E, Aytemir K, Özer N, Açıl T, Övünç K et al. Effect of ballooninduced acute ischaemia on P wave dispersion during percutaneous transluminal
coronary angioplasty. Europace 3.4 (2001): 299-303.
55
112. Bauer F, Jones M, Qin JX, Castro P, Asada J, Sitges M et al. Quantitative analysis
of left atrial function during left ventricular ischemia with and without left atrial
ischemia: a real-time 3-dimensional echocardiographic study. J Am Soc
Echocardiog 18.8 (2005): 795-801.
56