Sözel bildiri tartışması

NÖROENDOKRİN TÜMÖRLER
(Marmara Onkoloji Grubu)
Hilton Doubletree/Moda
19/Şubat/2014
Dr. Bala Başak Öven Ustaalioğlu
Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Tıbbi Onkoloji

Nöroendokrin (NET)
tm
ler
pankreasın
Langerhans
(PNET)
hücrelerinden veya GIS veya toraksda enterokomafin hücrelerinden
köken alırlar.

İnsidansı 100000 de
5.25 (SEER 2004)
 Genellikle
geç dönemde tanınırlar
 Tanı sırasında yaklaşık üçte ikisi (%65) ileri
evre lokal olarak çıkarılamayan ya da
metastatiktir, bu nedenle prognozları
kötüdür
• %14 lokal
• %22 bölgesel
 Metastatik
hastalığı olan pankreatik
NET’lerde medyan sağ kalım 24 aydır
 İyi
dif NET semptom, tümör kitlesine veya
hormon sekresyonun bağlı olabilir.
 NET:
hormon
sekresyonuna
fonksiyone veya unfonksiyone olabilir.
bağlı
 Fonksiyone
PNET:%10-30, midgut
karsinoidleri hepatik met sonrası
semptomatik olur (seratonin sistemik
dolaşıma girer)
 Fonksiyone tm ler SSA ile kontrol altında
tutulur.
Prognostik parametreler:
 Histoloji (grade)
 Evre(TNM)(223 ay lokalize, 33 ay met)
 Lokalizasyon
Pankreatik NETler için
medyan hayatta kalım= 38
ay
 İleri
evre karsinoid de median OS; AC için
17, kolon için 7 ayken, jejunum, ileum ve
çekumda 55-65 ay arasıdır.
 PNET
ler GI karsinoidlerden daha kötü
prognoz
 Prognoz:
grade
orta grade GEP NET ler< düşük
 Retrospektif
çalışmalarda, debulking
cerrahi ile uzun OS bildirilmiş. Prospektif
veri yok, tartışmalı,>%70 tm
çıkarılabilecekse semptomları azaltmak
için önerilebilir.
 Metastatik hastalıkta primerin çıkarılması,
primer semptomatikse anlamlı. (ince
barsak karsinoidleri fibrosisle obst yol
açabilir.)
 Opere
olabilecek met GEP NET için tercih
cerrahi, inop hastalarda,
somatostatin analogları,
 cerrahi dışı kc lokal tx,
 sistemik tx.

 Hepatik
arter embolizasyonu:yalnız kc met
li inop hastalarda palyatif olarak
 tm kan akımını hepatik arterden alır, portal
venden değil.
 Anjio ile kemoembolizasyon
(doksorubusin, sispl, streptozosin) veya
radyoembolizasyon (90-Y).
 RR %50, 2 yıllık PFS: %35, 16-23 ay
 Lokorejyonel
tx ler sistemik tx ile beraber
uygulanır
 Bulky hastalıkta, down-staging sağlar
 RR:%30-50
 Cevap süresi 14-20 ay
 Portal ven trombozu, kc fnk azalmışsa
uygulanmaz
 RF:
daha az morbit, küçük metlerde
 <5cm tm lerde 1 yıla yakın %70-80
semptomatik yanıt
semptom kontrolünde kullanılabilir fakat
toksik,
 SSA ile kontrol altına alınamayan semptomatik
hastalarda eklenebilir.
 INF-α
Susini C Ann Oncol 2006
 PNET
%30 fonksiyonel
 Somatostatin resep. varlığı oktreotid
sintigrafisi (indiyum 111)ile bakılır
 Oktreotid, semptomatik karsinoid tm etkili.
 Semptomatik hastada kısa etkili oktreotid,
titre edilerek uzun etkili 20mg im/ay
sandostatin LAR(10-14 günde töropatik
değere ulaşır)
 Lanreotid
diğer uzun etkili SSA.
 Oktreotid yan etkileri hafif, bulantı, karında
rahatsızlık, gaz, şişkinlik, hafif glukoz
intoleransı (geçici insulin sekresyonu
azalması)
 Oktreotid postprandial safra kesesi
kontraktilitesini azaltır, 18 ayda, %25 safra
taşı.
PFS was 11.8 months and
6.8
months in the P and O
arms
(HR=0.46; p=0.045)
85 inop/met ince barsak karsinoid
tm(fonksiyone veya non-fnxe),
TTP: 14.3/6 (antitm etki)
OS farkı yok.
PNET de yeri net değil
P=0.000072, HR= 0.34
OS (hepatik yük ≤ 10 %) oktreotid ile ulaşılamadı
Placeboda 80.5 ay
HL > 10 %olan kolda OS
35 &84 mths (p=0.14, HR=2.18)
Lanreotid 120 mg(101) /4 hafta
204,iyi,orta dif, non-fnx
GEPNET, Kİ67<%10
Placebo(103)
pancreas (45%), midgut (36%),
%81 hiç tx almamış
PFS lanreotid kolunda ulaşılamamış, placeboda 18
ay(HR: 0.47, p=0.0002). 2yıllık PFS:%62&%22.
Yan etkiler; 50% vs 28%(en sık ishal)
OS yararı yok
 Karsinoid
kriz: tm manipulasyonu (bx,
operasyon, anestezi) sırasında, KT,
embolizasyon, radyonüklid tx sırasında
bildirilmiş.
 Tm den biyolojik aktif ajanların
salınmasına bağlı
 Hemodinamik instabilite, fluhing, diare,
taşikardi,aritmi, bronkospazm, şuur
bulanıklığı
 Oktreotid
preop 300mikrog sc preop.
Karsinoid kriz öyküsü olan hastalara
önerilir.
 Karsinoid kriz sırasında 300 mikrog iv, ve
inf devam.
 PNET
KT ye daha iyi cevaplı, karsinoid tm
de RR<%15.
 Met NET grade 2 ve 3 de etkili.
 1976 da streptozosin FDA onaylı
 Streptozosin-doksorubisin ile yanıt %69,
OS 2.2 yıl .
 Toksisite: bulantı, kellik, nefrotoksik.

Moertel, et al, 1992
 Dekarbazin,
alkilleyici ajan, 42 PNET,
RR:%33.
 Temozalamid: thalidomid, bevasizumab,
everolimus ile kombinasyonunda RR %2445.
 Kapasitabin (750mg/m2)-temozalamid ile
30 hastada %70 RR, PFS:18 ay.
Midgut iyi differansiye tümörlerde %10-15
Sisplatin/etoposit iyi differansiye tümörlerde %7
 Met
PNET de KT ile hedefe yönelik tx
karşılaştırması yok
 Everolimus ve sunitinib ile RR %5, %9.3, KT ile
RR %69.
 Amaç fonksiyone tm de semptom kontrolü ise,
SSA, evorolimus veya komb tercih
 Tm yükü nedeniyle semptomatik ise KT tercih.
 Min semptom, progressif hastalık, yaşam kalitesi
en önemli ve yan etkilere göre tx.
 Karsinoid
tm de KT yeri net değil.
Streptozosin, doksorubusin, kapasitabin,
dekarbazin, RR düşük (%16).
 Başka tx seçeneği olmayan met karsinoid
tm, KT. RR düşük, PFS, OS avantajı yok.
 Kötü
differansiye tm , met ise cerrahinin
yeri yok.
 Sisplatin-etoposid
 %67 RR, OS 19 ay.
 2.
sıra tx
 25 hastada temozalamid±kapasitabin: %33
PR, 9 SD, cevap süresi 18 ay
 FOLFIRI: 19 hasta, %31RR, PFS 4 ay.
 GEP
NET de VEGF, VEGFR, PDGF,
PDGFR, KIT ekspresyonu artmış.
 Bu
yolakların inhibisyonu ile tm inhibisyonu
 Everolimus
FDA onayı
ve sunitinib 2011 de PNET de
 Sunitinip,
ATP ile aynı yere bağlanarak, sinyal
yolaklarındaki substratların
fosforilasyonunu
engelleyerek,
VEGF, PRGFR,
KİT, FLT
sinyalizasyonunu
inh. eder.
Faz II, sunitinib 50 mg
4/6 hafta
109 hasta ileri evre NET, 61
PNET.
TTP: 7.7 ay
PNET de RR>karsinoid tm
(%16.7&%2.4)
Erken sonlandırılmış, 171 hasta çalışmaya katılmış,
PD da cross-over izin verilmiş. Grade 3/ 4 etki,
nötropeni(%12), HT (%10), diare(%6), asteni (%5).
%36 SSA
öyküsü var.
PFS: 11.4&5.5
ay , HR:0.42
Niccoli P, et al. ASCO 2010,
 Pazopanib
de faz II çalışma (PAZONET)
ile PNET yalnız veya oktreotid veya bev ile
kombinasyonda antitm etkili
 PFS 10.0 ay
 Pazopanib& SSA sinerjistik
 11.9 ay vs. yalnız pazopanib ile 4.8
ay(p=0.007)
 mTOR
serin treonin kinaz, hücre
büyümesi, proliferasyonu,hücre hareketi,
transkripsiyon ve translasyonu regüle eder.
 mTOR
kanser hücrelerinde disregüle olur,
pekçok herediter sendromda rol oynadığı
gösterilmiştir (tuberoz skleroz, VHL)
 Everolimus
mTOR inh, PI3K/AKT yolağını
inhibe eder, HIF eksp azaltarak VEGF
azaltır.
 primer
ORR
sonlanım everolimus monoterapi ile
Yao JC, et al. J Clin Oncol
203 hasta(%50), daha önce SSA almış.
Grade ¾ toksisite: stomatit (%7), anemi (%6),
hiperglisemi (%5).
Yao J, et al. N Engl J Med 2011
Karsinoid tm de TKI etkileri net değil. RR daha
düşük.
 Everolimus

faz III : 429 ileri evre karsinoid tm
Birincil sonlanım PFS (anlamlılık düzeyi, P = 0.0246)
ASCO GI 2012
PFS (ay)
Artmış/normal
kromogranin
27
22
ECOG PS 0/1
17
11
KC met var/yok
14
nr
Kemik met var/yok
8
15
 Birebir
karşılaştırma yok, PFS benzer.
 Güvenlik profili, komorbid durum,
fonksiyonel tm göz önünde olmalı.
 %60 çapraz geçiş var, OS bilinmiyor.
 RADIANT III de %40, sunitinib
çalışmasında %28 birlikte SSA almış.
(sinerjistik, aditif etki?)
 RADIANT III de altgrup analizinde SSA
bağımsız PFS faydası var.
 Somatostatin
reseptörlerini hedefleyen
sistemik radyoterapi
 SSA
işaretli hedefe yönelik RT, yttrium
(90Y), lutetium (177 LU) DOTATOC.
 Fonksiyone veya non-fnx, NET.
 90Y-DOTA
tyr oktreotid ile en büyük seri
 1109 hasta, met GEPNET
 Osteoscan +,
 ilk tx sonrası PD yoksa tekrar (aralık belli
değil)
 Median sayı 1-10 kez
Imhof et al, JCO,
2011
 %34
(378hasta) morfolojik cevap,%15
biyolojik cevap,
 Median OS: 94.6 ay,
 Yanıt oranları PNET de midgut
karsinoidlerinden daha iyi.
 Grade ¾ toksisite: hematolojik (%12), %9
grade 4/5 renal toksisite.
 Prospektif çalışma yok.
 177LU-DOTA Tyr3-oktreotid,
300 NET de
%30 RR.
 PR 30%
 SD 35%
 PD 20%
 TTP:40 ay
 Ciddi yan etkiler: MDS, lösemi,
hepatotoksisite

Kwekkeboom et al, JCO, 2008
Oktreotid:
 karsinoid sendromda
 Osteoscan +, met karsinoid tm,
 Tümör yükü fazla hastada metastatik
hastalıkta, yapılabiliyorsa cerrahi (Difüz
bilober hastalık, azalmış kc fnx,
ekstrahepatik hastalık hariç)
Asemptomatik met, tm yükü fazla olmayan
hastalarda izlem
 Oktreotid
tutan met progressif hastalıkta,
ilk tercih, SSA.
 Hepatik predominant hastalıkta, hepatik
arter embolizasyonu, kemo veya
radroembolizasyon.
 SSA sonrası PD, klinik çalışma, everolimus
 Bronşial karsinoidde temozolamid
 Fonksiyonel
ise SSA.
 Kc sınırlı : cerrahi
 Progressif PNET, hedefe yönelik
ajanlar:sunitinib, everolimus
 Tm yükü nedeniyle semptomatik, hızlı
progrese olan tm; KT (streptozosin,
temozolamid).
Teşekkürler....