Psikiyatrik hastalıklarda B-12, Folik asit, Tiroid hormon
advertisement
Psikiyatrik hastalıklarda B-12, Folik asit, Tiroid hormon, Psikostimulan tedaviler Doç. Dr. Ayten Erdoğan Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Açıklama 2012-2013 Araştırmacı: 0 Danışman: 0 Konuşmacı: 0 Tiroid hormonları • Depressif semptomlar ve tiroid ilişkisi biliniyor • Depresyon etiyolojisi ile ilgili sonuçlar ortaya çıkarabileceği ümidiyle sayısız araştırma yapılmış • Bu araştırmalar depresyon etiyolojisini aydınlatamamış ancak önemli veriler elde edilmesine neden olmuştur. Tiroid hormonları • Öncelikle depresyon hastalarının çoğu ötroid • Sağlıklı kontroller ve remisyondaki hastalara kıyasla bazı depresyon hastalarında tiroksin (T4) düzeyleri ↑ • Depresyon tedavisi sonrası T4 seviyelerinde ↓ • T3 seviyelerinde değişiklik saptanmamaktadır • Bazal periferik hormon düzeyleri bilgi verici değil Tiroid hormonları • Hastaların üçte birinde TRH’a silik tirotropin salınımı cevabı tespit edilmiştir. • Bu bulgu artmış T4 seviyeleri ile uyumludur • Bunlar depresyonda tiroid aksının aşırı aktivitesine işaret etmektedir, ancak bunun patofizyolojik öneminin ne olduğu bilinmiyor Tiroid hormonları • Yakın zamanda yapılan kilinik ve preklinik çalışmalar tiroidin gözden kaçırılmaması gerektiğini göstermektedir. • Tiroid hormonları tedaviye dirençli depresyonda antidepressan etkiyi güçlendirmektedir. Tiroid hormonları • Depresyon hastalarının çoğu ötroid olduğu için antidepressan etkinin gizli tiroid hastalığı için yerine koyma nedeniyle olmadığı açıktır. • Tiroid hormonlarının depresyon etiyolojisindeki rolü ve tedavi cevabının biyolojisi çeşitlidir. Tiroid hormonları • Tiroid hormonları katekolaminlerle kompleks etkileşim içindedir • Tiroid hormon seviyeleri beyin serotonin fonksiyonu ile ters (inverse) bir ilişki içindedir. • Olası olarak T3 beyin içindeki aktivitesini T3 resptörle düzenlenen gen ekspresyonu ile yürütmektedir, ancak sinapsta nörotransmisyonun direkt olması da olası görülmektedir. Tiroid hormonları • Depresyonun etiyolojisi ile ilgili şimdiki modeller aşırı adrenal steroidler ve sitokin salınımı sonrası BDNF gibi nörotropik faktörlerin azalması ile ilişkili azalmış hipokampal nörogenezis oluşumu • Antidepressan tedavinin hipokampal nörogenezi arttırdığı gösterilmiştir. Tiroid hormonları • Hayvan çalışmaları troid hormonunun direkt etki veya monoaminlere etki yoluyla nöronal nöronal plastiteyi hızlandırdığı, hipokampal nörogenezi arttırdığı, ve BDNF dahil bir çok nörotropinlerin ekspresyonunu arttırdığını göstermiştir • Bu veriler tiroid hormonları tedavisiyle ortaya çıkan antidepressan etkiyi açıklayabilir Tiroid hormonları • Erken literatürde öne sürüldüğü gibi tiroid depresyonun esas nedeni değildir, depresyonda incelenen tiroid aksı adrenal akstaki gibi güçlü veriler ortaya çıkarmamıştır • Ancak veriler depresyonun ve AD etkinin ortaya çıkmasına yol açan biyolojik mekanizmalarda tiroidin önemli rol oynadığını göstermektedir. Tiroid hormonları • Önceki yıllarda yapılan çift kör plasebo kontröllü çalışmaların metaanalizi depresyon hastalarında kadınlarda daha belirgin T3 ün TCA’ların antidepressan tedavi cevabının ortaya çıkmasını hızlandırdığını göstermiştir. • T3 ün SSRI tedaviye eklenmesi ile ilgili çalışmalar ise karmaşık sonuçlar ortaya çıkarmıştır. Tiroid hormonları • Bu çalışmaların bir metaanalizinde T3 ile SSRI birlikte kullanımı ile sadece SSRI kullanan hastalar kıyaslandığında tedavi cevabı hızlanması yada güçlenmesi ile ilgili bir fark bulunmamıştır • Ancak T3 ve SSRI birlikte kullanımının atipik depresyon, veya fonksiyonel D1 gen polimorfizmi gibi bazı depresyon alt tiplerinde etkili olabileceği belirtilmiş Tiroid hormonları • Güvenli ve etkili olması, çok sayıda AD ile birlikte kullanımına ait çalışmaların bulunması, etkisinin çabuk başlaması, kullanıldığı dozlarda genelde yan etkiye neden olmaması tiroid hormon tedavisinin başlıca avantajlarıdır. • Etkinliğinin lityuma kıyasla daha az oluşu, SSRI'lara eklendiğinde elde edilen sonuçların TCA’lar kadar iyi olmaması ise dezavantajıdır T3 depresyon tedavisinde 3 yolla kullanılmaktadır. • • accelerasyon (hızlandırma) tedavisi: AD tedavinin ilk haftaları AD tedavi cevabının başlamasını hızlandırmak • • augmentasyon güçlendirme tedavisi: AD tedaviye yeterli yanıt vermeyen hastaların tedavisine eklenerek tedavi cevabını arttırmak • • enhancement yükseltme tedavisi: Tedavi cevabının yüksek olması için AD tedavi ile birlikte tedavinin başından sonuna kullanımı Tiroid hormonları • Tiroid hormon tedavisi başlanmadan önce TSH, free T3 ve T4 seviyeleri ölçülmelidir. • Tiroid güçlendirmesi koroner kalp hastalığı, patolojik aritmi, kalp yetmezliği gibi kardiyovaskuler rahatsızlığı olan hastalarda kullanılamaz Tiroid hormonları • T3, T4'e oranla daha etkili bulunmuştur. • T4’ü (200-400 ìg/gün) etkili bulan çalışmalar var • T3'le hastaların yaklaşık yarısında olumlu sonuç alınabildiği görülmektedir • T3 25 ìg başlanır, bir hafta içinde 37.5-50 ìg’a yükseltilir, ortalama günlük doz ise 25-50 ìg • Tedavi cevabı ilk 2-3 hafta içinde olur Psikiyatrik hastalıklarda psikostimulan kullanımı Amfetamin ve metilfenidat • Amfetamin 1887’de bulunmuş, 1927’de astma, iştah azaltma ve narkolepside kullanılmış • 1930’lar hiperaktif çocuklarda kullanılmış • 1930’lar depresyon, okb ve sizofrenide denenmiş • 1950’ler AD’lerin çıkmasıyla daha az kullanılmış • 1960 larda kötüye kullanımının tespiti • Şimdi DEHB, narkolepsi, aşırı obezitede kullanım Amfetamin ve metilfenidat • Metilfenidat, dekstroamfetamin ve pemolin ile birlikte depresyonun birinci sıra tedavisinde kullanılan ilk psikotrop ilaçlardan biridir • Metilfenidat tıbbi ek tanıları olan yaşlı hastalarda depresyonda monoterapi olarak kullanılmış • Kanserde ve HIV enfeksiyonunda nöropsikiyatrik belirtilerin palyatif tedavisinde kullanılmış Amfetamin ve metilfenidat • Stimulan ajanlar dopamin transmisyonunu arttırdığı ve öförik etkileri nedeniyle güçlendirici olarak kullanılabileceği beklentileri olmuştur • Metilfenidat SSRI’ların zararlı dopamin tüketici etkilerinin geri çevrilmesinden de sorumlu olabilir • AD’lerin metabolizmasında yer alan sitokrom p450 2D6 enzimlerinin inhibisyonu yoluyla birlikte verilen antidepresanların kan düzeylerini artırarak farmakodinamik bir etki de gösterebilir Amfetamin ve metilfenidat • Psikostimülanların yaşlı, anerjik ve medikal hastalığı olan bireylerin depresyonlarının tedavisinde bir seçenek olabileceği bildirilmiş • TCA, MAOI ve SSRI'lar ve Venlafaksin tedavisini güçlendirme amacıyla kullanılmasıyla depresyon tedavisinde olumlu sonuçlar bildirilmiş • Ancak tedaviye dirençli depresyon hastalarında stimulan güçlendirme tedavisine yönelik kontröllü çalışma sonuçları etkinin negatif olduğu yönünde Stimulan-sch • Stimulanlar eski yıllarda şizofreni tedavisinde negatif semptomların tedavisinde denenmişlerdir • Ancak dopaminerjik etkiler nedeniyle çoğunda pozitif semptomların kötüleşmesi ortaya çıkmıştır • Şimdilerde şizofreni hastalarında kognitif bozukluklar ve negatif semptomların tedavisinde kullanılabileceğine dair veriler oluşmuştur Stimulan-sch • Chiarello ve Cole (1987) stimulan alan şizofreni hastalarının yarısında olumlu etki gözlemiş • Goldberg ve ark. (1991) şizofreni hastalarında WCST testinde performansda düzelme bildirmiş • Carpenter et al (1992) metilfenidat tedavisi sonrası 8 hastanın 3ünde semptomlarda azalma tariflemiş • Ancak diğer çalışmalarda düşünce bozukluklarını arttırdığı rapor edilmiştir Modafinil • Modafinil uyanıklığı arttıran yeni bir ajan olup UK ve USA da narkolepsi tedavisinde onay almış • Nörokimyasal profili, yapısı ve davranış etkisi bakımından amfetaminlerden farklı bir stimulandır • Modafinil etki mekanizması tam bilinmemekte Modafinil • Modafinil beyinde DAT ve NET inhibisyonu, ekstrasellüler katekolamin, glutamat, serotonin artışı, oreksinerjik sistem aktivasyonu, ve GABA azalması gibi katekolamin sistemi üzerinde bir çok etkisi bulunan bir ajandır. • Bu etkileri, α-adrenerjik, D1, D2 reseptör etkileri beyindeki uyanıklık ve aktivite etkisini düzenler • Etki neokortekste belirgin, subkortikal ise minimal Modafinil • Dopaminerjik stimulanların şizofrenide bazı faydalı etkilerine karşın pozitif semptomları alevlendirmesi göz önüne alındığında, modafinilin dopaminerjik aktiviteyi azaltması nedeniyle şizofreni hastalarında iyi bir seçenek olabilir • Şizofreni hastalarında modafinil kullanımını inceleyen çalışmalarda negatif semptomlarda düzelme ve antipsikotiklerin sedasyon etkisinde azalma gözlenmiştir Modafinil • Modafinilin kognisyon üzerine bir çok olumlu etkileri çok çalışmada gösterilmiştir. • Farelerde bir dozda çalışma hafızası ile ilgili performansı düzelttiği, süreğen verilmesi ile de bu etkinin devam ettiği gösterilmiştir. • Uyku deprivasyonu olsun olmasın sağlıklı kişilerde çalışma belleği, tanıma belleği gibi kognitif fonksiyonları arttırdığı gösterilmiştir Modafinil • Psikiyatrik hastalarda DEHB li çocuklarda dikkat ve tepki inhibisyonunu düzelttiği gösterilmiştir. • Erişkin psikiyatrik hastalarda ise DEHB, depresyon ve şizofreni hastalarında prefrontal kognitif fonksiyonları düzelttiği gösterilmiştir. Modafinil • Modafinil, metilfenidat, deksamfetamin, metilamfetamin ve pemolinin depresyonda etkinliğini araştıran RCT ler değerlendirilmiş, sadece modafinil etkin bulunmuştur. • Abbasowa L, ve ark. Psychostimulants in moderate to severe affective disorder: A systematic review of randomized controlled trials. Nord J Psychiatry. 2013 • Antidepressan tedaviye ek olarak modafinil etkinliğini değerlendiren çalışmalar gözden geçirilmiştir. Bir RCT bulunmaktadır. Açık çalışmalarda ve RCT de etkin bulunmuştur. • Videbech P. Modafinil in the treatment of depression. Ugeskr Laeger.2012 Psikiyatrik hastalıklarda B-12, Folik asit kullanımı Folat-B-12 • Folat suda çözünen doğal bir birleşik olup genellikle yeşil sebzeler, fıstık, çilek ve portakal suyunda bulunur. • Folatın en önemli fonksiyonu DNA biyosentezi olmakla birlikte CNS’de birçok birçok yolla nöroproteksiyonda rol oynar. Folat-B-12 • Folat ve B-12 eksikliği ile depresyon ilişkisi 50 yıldır biliniyor. • Veriler folat ve B-12 eksikliği ve artmış homosistein ile artmış depressif semptomlar arasındaki ilişkiyi göstermektedir. • Ayrıca folat eklemenin bazı antidepressanların etkisini güçlendirdiği gösterilmiş Folat-B-12 • Depressif hastalığı bulunan kişilerin serum ve eritrosit B-12 ve folat düzeylerinde düşüklük olabileceği bildirilmiştir. • Ancak daha sonra yapılan büyük örneklemli toplum çalışmalarında bu bulgu doğrulanamamış Folat-B-12 • B12 vitamini ve folik asit, metabolizmaları birbirleriyle ilişkili olan ve her biri merkezi sinir sistemindeki çeşitli metabolik yollar için gerekli olan vitaminlerdir • Bu vitaminler, homosisteinin metionine dönüşmesi, nörotransmitterler ve SAM (SAdenozil metiyonin) sentezi için gereklidirler Folat-B-12 • Homosisteinin CNS’deki etkisi halen tam bilinmemekte, beyin hücrelerinde DNA hasarı ile apoptozis ve eksitotoksititeye neden olur • Metilasyonun inhibe olması nöronal membranlardaki fosfolipidlerin metilasyonunun azalmasına ve nöron hücre membranlarının stabilitesinin bozulmasına neden olur. • Ayrıca nörotransmitterlerin metilasyonunu da etkileyerek, bunların sentezini de etkiler Folat-B-12 • Organizmada, B 12 vitaminine bağlı olan enzimatik reaksiyonlardan diğeri ise; B12 vitamininin bir formu olan adenozil-kobalaminin koenzim olarak kullanıldığı, metil malonik asidin Süksinil Co A’ya dönüşmesidir. • Bu, yağ asitlerinin ve alifatik aminoasitlerin metabolizmasında önemli bir role sahiptir. • B12 eksikliği, anormal lipidlerin sinir sisteminde birikimine neden olur. Folat-B-12 • CNS’de etkili olduğu diğer yol fenilalanini triptofana dönüştürmede kofaktör olan tetrahidro biopterinlerin (BH4) üretimini arttırarak nörotransmitterlerin sentezini artması • BH4’ün depressif hastalarda azalmış salınımı gösterilmiş Folat-B-12 • Folat metiltetrahidrofolat reductaz (MTHFR) tarafından metile edilerek metiltetrahidrofolat aktif formuna dönüşür. • MTHFR genindeki polimorfizm depresyon, şizofreni NTD ve KVH riskini artırmaktadır. • MTHFR gen polimorfizmi için genetik test şimdi mevcut, bu polimorfizmi olanlarda folat, vitamin B-12 ye ihtiyaç artar. Folat-B-12 Folat ve B-12 eksikliğine neden olan sebepler: • doğumsal metobolik bozukluklar • bazı ilaçlar (antikonvulsanlar, antibiyotikler, oral kontraseptifler, bazı antikanser ajanlar) • malabsorpsiyon, • kronik hastalıklar • alkolizm • diyetle eksik alma gibi Folat-B-12 • Düşük folat düzeyi ile AD tedaviye zayıf yanıt arasındaki ilişki ve AD tedaviye folat eklenmesi ile hem klinik hem sosyal düzelmeye olumlu etki bir çok çalışmada gösterilmiştir. • Bell ve ark. yaşlı hastalarda AD tedavinin vitamin B1, B2, B12 ve B6 ile güçlendirilmesi ve vitamin B12 düzeylerinin artması ile depresyon skorlarında düzelmenin arttığını göstermiştir. Papakostas GI. ve ark. L-methylfolate as adjunctive therapy for SSRIresistant major depression: results of two randomized, double-blind, parallelsequential trials. Am J Psychiatry. 2012 Dec 1;169(12):1267-74. • Çalışmacılar SSRI ile kısmi yanıt yada yanıt olmayan MDD hastalarında L-methylfolat güçlendirme tedavisinin etkinliğini 2 multisenter, paralel kıyaslama dizaynlı çalışmada araştırmış • SSRI ile kısmi yanıt yada yanıt olmayan MDD hastalarında L-methylfolat güçlendirme tedavisinin etkili, emniyetli ve iyi tolere edilir olduğunu göstermişlerdir. Folat-B-12 • Depresyon tedavisinde folat ekleme birkaç RCT yapıldı. Birinde lityum tedavisi alan 53 depresyon hastasında 0.2 mg/d folik asit veya plasebo bir yıl süre ile verilmiş, iki grup arasında (BDI) fark yok • Başka bir çalışmada folat seviyesi düşük olan (eritrosit folat düzeyi < 200 µg/L) 24 hastaya 15 mg/d L-metilfolat veya plasebo 6 ay AD tedaviye eklenmiş, anlamlı iyileşme gözlenmiştir. Folat-B-12 • Depresyon tedavisinde folat eklemesini önermek için veriler yeterli değildir. • Depresyonda folat eksikliği kötü prognoza işaret ettiğinden eksiklik bulunup bulunmadığını incelemek ve yerine koymak önemlidir. • Fazlalığı kolon kanseri için risk oluşturduğundan dikkat etmek gerekir. Folat-B-12-SCH • Folat, B-12, homosistein ile şizofreni gelişme riski arasındaki ilişki araştırılmıştır. • Şizofreni hastalarının bazılarında plazma homosistein seviyelerinde yükseklik gösterilmiş • Şizofreni hastalarında da subklinik folik asit eksikliği durumunda önleme ve tedavide folat kullanımının faydalı olacağı bildirilmektedir Folat-B-12-SCH • Şizofreni ve NTD nin prevalansında dik bir artış görülmesi perikonseptiyonel ve erken gestasyonel Dutch Hunger Winterine maruz kalmakla ilişkili • Folik asit suplementasyonunun NTD insidensinde belirgin azalmaya neden olduğunu gösterilmiştir. • Bu veriler folik asit yetersizliğinin NTD ve şizofreniye neden olabileceğini göstermektedir. Folat-B-12-SCH • Hiperhomosisteinemi plasental fonksiyonu vaskulopatik ve apoptotik etkiyle bozarak fetüse oksijen gelişinin bozulmasına neden olmaktadır. • Bu nedenle maternal homosistein seviyeleri ve çocuklarda şizofreni riski Kaliforniada Child Health and Development Study ile araştırılmıştır. • Bu çalışmada 3. trimester yüksek homosistein düzeylerinin çocuklarda 2 kat şizofreni riskini arttırdığı tespit edilmiştir. Folat-B-12-SCH • Son yıllarda plazma folik asit düzeyleri-folik asit süplementasyonunun çocuklarda nörokognisyon ve davranış üzerine etkileri araştırılmış • Bir çalışmada maternal plasma folat düzeylerinin öğrenme, hafıza, görsel-uzaysal yetiler ve konsantrasyon gibi bir çok kognisyon yetileri ile pozitif olarak korrele olduğu bulunmuştur. Folat-B-12-SCH • Hamilelik sırasında folik asit süplementasyonu ile yapılan izlem çalışmasında bu çocukların verbal, motor, yürütücü fonksiyonlar ve sosyal yetilerde daha iyi oldukları sonucu ortaya çıkmıştır. • Bütün bu çalışmalar sonucunda eğer maternal homosistein seviyeleri ve şizofreni riski daha çok çalışmada replike edilirse ve gebelikte folik asit süplementasyonu yapılırsa toplumda şizofreni riskinin azalacağı tahmin edilmektedir.
