Proteinüri Oluşum Mekanizmaları

advertisement
PROTEİNÜRİ OLUUM
MEKANİZMALARI
Dr. Aydın TÜRKMEN
İstanbul Tıp Fakültesi
23.10.2010 Ankara
Fizyolojik proteinüri
< 150 mg/gün
•
•
•
•
•
•
Tamm-Horsfall glikoproteini
Kan grubu ile ilişkili maddeler
Albumin
İmmunglobulinler
Mukopolisakkaritler
Hormon ve enzimler
70 mg
35 mg
16 mg
6 mg
16 mg
Patolojik proteinüri
• Devamlı proteinüri
– Nefrotik düzey
– Non nefrotik düzey
• Geçici proteinüri
– Benign fizyolojik
– İntermitan
– Ortostatik
Patolojik proteinüri
• Glomeruler
• Tubuler
• Taşma
• Benign
Glomeruler proteinüri
• > 1.5 g/gün
• Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük
kaybı
• Glomeruler permeabilite artışı
– Kompleman C5b-9 kompleksi – MN
– Lökosit ve monosit ürünleri – MPGN
– Proteazlar, ekasonoidler, TNF-alfa, IL1beta
– Glomeruler hemodinami değişikliği
Tubuler proteinüri
• Çoğunlukla glomeruler proteinüri ile
birlikte
• Fanconi sendromu izole formu
< 1.5 g/gün
• Saptamak için daha duyarlı yöntemler
SDS-PAGE elektroforezi
Taşma proteinürisi
• Plazma hücre diskrazileri
• Primer amiloidoz, hafif zincir nefropatisi
• İmmunotaktoid glomerulopati
• Miyoglobinüri
Benign proteinüri
(Fonksiyonel)
Ateş
Aşırı egzersiz
Hipotermi
Konjestif kalp yetersizliği
Konvülziyon
Albümin infüzyonu
Norepinefrin infüzyonu
Anjiotensin II infüzyonu
Postural proteinüri
•
•
•
•
Günlük egzersiz sırasında
Hematüri, silindir olmamalı
Renal fonksiyonlar normal
Renal görüntüleme normal
• Postüre bağlı intraglomeruler
hemodinamik yanıt
Proteinüri
Sıklık
Tek idrar örneği
•
•
•
•
Çocuklarda
% 2-5
Genç erişkinlerde
%5
Yaşlılarda
% 16
Tayvan; 10 milyon çocuk 4 senede taranmış
– 119 kronik böbrek yetersizliği
• Hipertansiyon ve diyabet gibi risk gruplarında
düzenli idrar tetkiki gerekli
Toplumun renal patoloji açısından idrar tetkiki ile taranması
maliyet - etkinlik açısından uygun değildir
Proteinüri ve SDBY gidiş*
N: 352, takip süresi 2 yıl
Proteinüri
düzeyi
Kantitatif
proteinüri
% SDBY
Hafif
< 1.9 g/gün
4.3
Orta
2-3.8 g/gün
15.3
Ağır
3.9-18 g/gün
34.7
*Ruggenenti P et al. KI, 53:1209, 1998
PROTEİNÜRİ-BÖBREK YETERSİZLİĞİ İLİKİSİ
0.5
0
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
-2.5
-3.0
-3.5
<1
1-2.5
2.5-4
Proteinüri (g/gün)
Remuzzi, Bertani: N Engl J Med 339: 1448-1456, 1998
>4
TİP 2 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDA
PROTEİNÜRİ--MORTALİTE İLİKİSİ
PROTEİNÜRİ
1.0
Normoalbüminüri
Normoalbü
minüri
(n=191)
Sağkalım
ağkalım
0.9
Mi
Mik
kroalb
roalbü
ümin
minü
üri
(n=86)
0.8
0.7
Mak
Makroalb
roalbü
üminü
minüri
(n=51)
P<0.01 (Normo
(Normoalb
albü
üminüri – Mikro
Mikroalb
albü
ümin
minü
üri)
ri)
P<0.0
<0.00
01 (Normo
(Normoalb
albü
üminüri – Makro
Makroalb
albü
ümin
minü
üri)
ri)
P<0.05 (Mi
(Mikroalbüminüri
roalbüminüri – Makroalb
roalbü
ümin
minü
üri)
ri)
0.6
0.5
0
1
2
3
Yıllar
Gall et al: Diabetes 44: 1303-1309, 1995
4
5
6
PROTEİNÜRİ – MORTALİTE İLİKİSİ
Tip 2 Diyabetik
n=1056
Miettinen et al.
al.:: Stroke 27:203327:2033-2039, 1996
Diyabetik Olmayan
n=1375
İdrarda protein
1. Glomeruler süzüntü-tubuler reabsorbsiyon
2. Tubuler sekresyon
3. Tubuler sentez
4. Alt üriner traktus sekresyonu
Proteinüri
• Proteinlerin anormal transglomeruler pasajı
• Proksimal tubulus epitel hücrelerinin
absorbsiyon kusuru
– Moleküler boyut
– Elektriki yük
– Yapısal özellikler
Tufts of capillaries
Bowman Boşluğu
GLOMERUL
Süzme membranının her üç tabakası da
negatif yüklüdür
SLİT DİYAFRAM
Ruotsalainen V et al. PNAS 96:796227. Ulusal Nefroloji, Hipertansiyon, Diyaliz ve Transplantasyon Kongresi
Molekül büyüklüğü
Elektrik yük
Molekül şekli
27. Ulusal Nefroloji, Hipertansiyon, Diyaliz ve Transplantasyon Kongresi
SORUMLU İMMUN MEKANİZMALAR
Antikor araçlı hasar
In-situ immun kompleks birikimi
Hücresel immun hasar
- Sabit endojen doku antijenleri
anti-GBM nefriti
Kompleman
Heyman antijeni
Mesangiyal antijenler
aktivasyonu
- Ekilmiş antijenler
Eksojen (infeksiyon etkenleri, ilaçlar)
Endojen (DNA, nükleer proteinler, Ig’ler)
Dolaşan immun komplekslerin birikimi
Eksojen (infeksiyon etkenleri)
Endojen (DNA, tümör antijenleri)
Nangaku M et al. Clin Exp Nephrol 9:183,2005
Sitotoksik antikorlar
Tipping PG et al. Semin Nephrol 27:275,2007
İMMUNKOMPLEKS YERLEİMİ
GLOMERULER HASARDA
İnflamatuar hücreler
Nötrofil ve monositler
Makrofajlar, T lenfositleri, NK hücreleri
Trombositler
Glomeruler hücreler özellikle mezangiyal hücreler
Çözünebilir mediyatörler
Kompleman, prostanoidler, NO, endotelin, sitokinler,
kemokinler, büyüme faktörleri, koagulasyon sistemi
Turnberg D et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 14:223, 2005
GLOMERULER HASARDA
Nötrofiller
Kemotaktik maddelere bağlı olarak birikir
Özellikle C5a ve IL 8’e bağlı
Glomerul endotel hücresinde adhezyon molekul ile bağlantısı
Immun kompleksi fagosite eder
Reaktif oksijenler ortaya çıkar (hidrojen peroksid)
Azurofilik granüller içindeki elastaz ve katepsin G
Kapiller duvar hasarı
Segerer S, Schlondorff D. Semin Nephrol 27:260, 2007
GLOMERULER HASARDA
Makrofajlar
Kresentik hastalıklarda belirgin
Özellikle MCP-1 ve MIP-1α
Oksidan ve proteaz
salgılanır
Doku faktörü ve TGF-β
T hücreleri
Direkt etkisi az
Kemokin salgılar
Makrofajları toplar
Kurts C et al. Semin Nephrol 29:317, 2007
ANTİKOR BİRİKİMİ
T-HÜCRE ARACILI REAKSİYON
Sitotoksik antikor
İmmun
Kompleksler
T hücreleri
NK hücreleri
Kompleman
aktivasyonu
C5b-9
C5a
Trombositler
Nötrofiller
Epitel
Endotel
Mezangiyum
Oksidanlar
Sitokinler
Kemokinler
Makrofajlar
Proteazlar
Büyüme faktörleri
Diğerleri
Mezangial
Hücreler
Prostanoidler
Nitrik oksit
Glomeruler hastalık hipokomplementemi
• Klasik yol aktivasyonu C3, C4, CH50 düşük
– SLE
– Kriyoglobulinemi
• Alternatif yol aktivasyonu: C3, CH50 düşük, C4 N
– Poststreptokoksik nefrit
– Ateroembolik renal hastalık
• Azalmış kompleman sentezi
– Karaciğer yetersizliği
– Malnutrisyon
27. Ulusal Nefroloji, Hipertansiyon, Diyaliz ve Transplantasyon Kongresi
REAKSİYONUN İDDETİ
Nangaku M et al. J Am Soc Nephrol 16:1195,2005
İmmunkompleks birikimi - Glomeruler hasar
Klinik Bulgular
Mezengial birikim;
-IgA nefropatisi
-MPGN
-SLE
Endotelial
-Postinfeksiyöz GN
-Anti-GBM
-SLE
Epitelial
-Membranöz GP
-MPGN
-SLE-V
-Endotelial: inflamasyon, eksüdasyon, proliferasyon, GFR azalması
-Epitelial: noninflamatuar lezyon, proteinüri
-Mezengial: proliferasyon, hematüri
EPİTELYAL YERLEİM
Membranöz nefropati
Minimal değişiklik hastalığı
Fokal segmental glomeruloskleroz
Membranoproliferatif GN
Johnson RJ, Feehally J. Comprehensive Clinical Nephrology, Mosby 200
MEMBRANÖZ NEFROPATİ
• Heymann nefriti (1959)
• RTEα
α5 (1968)
• Megalin + reseptör ilişkili protein
• Antikor-antijen kompleksi→kompleman
aktivasyonu
Spicer ST et al. J Immunol 179:172
MEMBRANÖZ NEFROPATİ
In situ İmmunkompleks
Nötral endopeptidaz (NEP)
Anti NEP antikoru azalınca hastalık düzelir
IgG1 ve IgG4 birlikteliği
Beck LH, Salant DJ. Kidney Int 77:765-770,2010
MEMBRANÖZ NEFROPATİ
%70 hastada tanımlanan antijen
37 Membranöz Nefropati hastası
Western blot elektroforezi ile gösterilen
26 hastada 185-kD protein
M-tipi fosfolipaz A2 reseptörü (PLA2R)
Anti-PLA2R antikor kaybında
hastalıkta remisyon
Beck LH et al N Engl J Med 361:11-21, 2009
MEMBRANÖZ NEFROPATİ
Kronik immun kompleks aracılı hastalık
Sekonder membranöz GN’de antijenler
Heymann nefriti – Megalin
Otoimmun bir hastalık
Kompleman önemli
Beck LH, Salant DJ. Kidney Int 77:765-770,2010
MEMBRANÖZ NEFROPATİ
İmmun depolanma
mekanizmaları:
Kapiller duvarın iç yüzeyinde oluşan
immun kompleksler ayrışarak GBM’ı geçer
Katyonik yüklü küçük eksojen antijenler
subepitelyal alana geçer
Antijen, kapiller duvarın subepitelyal
komponentlerinden biridir
Glassock RJ AJKD 56:157-167, 2010
MEMBRANÖZ NEFROPATİ
Glomeruler hasar
Kompleman aktivasyonu
- C5a→ kemotaksis→ filtrasyon artışı
- C5b→ membran atak kompleks
oluşumu→ podosit hasarı
- İnflamatuar hücre aktivasyonu
nefritojenik molekül üretimi
(oksidanlar, proteazlar,
sitokinler, büyüme faktörü)
↓
PROTEİNURİ
Couser WG, Nangaku M. J Nephrol 19:699-705,2006
MEMBRANÖZ NEFROPATİ
MEZENGİAL YERLEİM
IgA nefropatisi
IgM nefropatisi
MPGN
Amiloidoz
Nachman PH, Glassock RJ NephSAP 9, 2010
Mukozal
immün sistemde
defekt
Kemik iliğinde
IgA1 üretiminin
artması
IgA1’in
galaktozillenmesinde
bozukluk
Glomeruler IgA1 Depolanması
IgA1’in
klirensinin
azalması
Sitokinlerin veya
büyüme faktörlerinin
sentezi
IgA1’in mezangial
hücrelere
bağlanması
Mezangial hücrelerin
proliferasyonu
Glomeruler
skleroz
Donadio G. N Engl J Med 347:738-748, 2002
PATOGENEZ
Kronik mukoza infeksiyonu/inflamasyonu
Antijenik uyarının kaldırılması
(tonsillektomi)
Mukoza--kemik iliği aksının kronik uyarısı
Mukoza
İMMUNOSUPRESYON
Bellek T lenfositlerin apoptozu
(steroid “pulse”)
Glomerüler inflamasyonun baskılanması
(kortikosteroidler, sitotoksik ajanlar)
Anormal IgA1 üretimi ↑
↓
Mezangial IgA depolanması
İmmun hücrelerin otoreaktivitesi
↓
Glomerüler kapilarit
IgA nefropatisi
IgA NEFROPATİSİ
IgA glikozilasyonunda değişiklik?
Transplantasyondan sonra rekürrens
IgA
immünitesinde bozukluk?
Ekilmiş IgA1’e karşı gelişen antikorlar
Moura IC et al. Semin Nephrol 28:88-95,2008
ENDOTELYAL YERLEİM
Postenfeksiyöz GN
Anti-GBM nefriti
Sistemik vaskülitler
İdyopatik kresentik GN
Hemolitik üremik sendrom
Kriyoglobulinemi
Lupus nefriti
Membranoproliferatif GN
Preeklampsi - fizyopatoloji
• Hedef glomerul endotel hücreleri
• Plasentadan salgılanan anti-anjiojenik faktörler
– sFlt1 ekspresyon artışı (Anti-VEGF)
• 5. haftada artış
– sEng, e-NOS sentez inhibisyonu
• 8-12. haftada
• Vasokonstriksiyon
– Trombosit aktivasyonu – intravasküler koagülasyon
– Maternal plazma volum kontraksiyonu
Preeklampsi
• Anjiotensine yanıtsızlık kalkar
• Vasokonstriktör prostoglandin
tromboksan üretimi artmış
• Düşük doz aspirin tromboksan üretimini
engelleyebilir ?
FOKAL SEGMENTAL
GLOMERULOSKLEROZ
Genetik mutasyonlar
Gen ürünü
Gen
Kromozom Geçiş
Podosin
NPHS2
1q25.31
OR
Nefrin
NPHS1
19q13.1
OD
α-Aktinin-IV
ACTN4
19q13
OD
TRPC6
TRPC6
11q21.22
OD
Fosfolipaz C € PLCE1
10q23.24
OR
6p12
OD
CD2AP
CD2AP
Nachmann PJ, GLassock RJ. NephSAP 9,2010
Nefrin
FOKAL SEGMENTAL
GLOMERULOSKLEROZ
Podosin (NPHS2)
Ailevi
Çocuklukta streoide dirençli nefrotik sendromdan sorumlu
Erişkin idiyopatik FSGS’de rolü yok
R138Q %57
R229Q %9
Glomeruldeki nefrin
ileri yaşla ilişkili
Nefrin (NPHS1)
Konjenital Fin tipi nefrotik sendrom
Nachmann PJ, GLassock RJ. NephSAP 9:126-133,2010
FOKAL SEGMENTAL
GLOMERULOSKLEROZ
α-Aktinin-IV (ACTN4)
Aktin polimerizasyonundan sorumlu
Fizikokimyasal özelliklerinde değişiklik
CD2AP
İmmunglobulin benzeri protein
Sinaptopodin
Fosforile olduğunda aktin hücre iskeletini korur
Mathieson P. Nephrol Dial Transplant 25:1772-1773,2010
FOKAL SEGMENTAL
GLOMERULOSKLEROZ
•Slit diyafram yapısında bozukluk
•Aktin hücre iskeletinde hasar
•Glomerul bazal membranında
değişiklik
•Podosit yüzeyi elektriki yükü
Mathieson PW. Nephrol Dial Transplant 25:1772-1773,2010
FOKAL SEGMENTAL
GLOMERULOSKLEROZ
Geçirgenlik faktörü
Biyokimyasal olarak kısmi tanımlanmış
Dolaşan geçirgenlik faktörü (pAlb)
50 KDa nonimmunoglobulin faktör
Hidrofobik, glikolizlenmiş
Glomerulun albumin geçirgenliğini belirler
Savin VJ, et al. Semin Nephrol 23:143-161,2003
Rekürrens gelişen hastalar (%)
Geçirgenlik aktivitesi
FSGS VE ‘GEÇİRGENLİK’ FAKTÖRÜ
Savin VJ et al. N Engl J Med 334:878-882,1996
FOKAL SEGMENTAL
GLOMERULOSKLEROZ
Epitel hücre hasarı
Dolaşan kanda “geçirgenlik faktörü’’
Genetik faktörler
Nefrin, Podosin, CD2AP
Hemodinamik faktörler
Reidy et al. Pediatr Nephrol 22:35-354,2007
Download