Metabolik Hastalıkların Prediktörü olarak Δ9 Yağ Asidi

Clinical Chemistry 55:12 2071–2073 (2009)
Editörden
Metabolik Hastalıkların Prediktörü olarak Δ9 Yağ Asidi Desatürasyon Indeksi
The ∆ 9 Fatty Acid Desaturation Index as a Predictor of Metabolic Disease
Matthew T. Flowers1*
Metabolik hastalıkların erken teşhisine yardımcı
olmak için klinik tespitlerde kullanılabilen gelişmiş
biyobelirteçlere ciddi bir ihtiyaç vardır. İlginin
metabolik sendrom veya insülin direnç sendromu
olduğu, sıklıkla klinik olarak teşhis edilmiş bir durum
olan karın bölgesi obezitesi, hipertrigliseridemi,
düşük HDL kolesterolü, hipertansiyon, bozulmuş
glikoz toleransı, ve yükselmiş açlık glukozu (1,2)
dahil olmak üzere bir grup risk faktörleridir. Bu
fenotip grubu diabet gibi kronik şartların ve birkaç
kardiovasküler hastalıkların gelişimi için riski
fazlasıyla artırır. Metabolik sendroma neden olan ana
sebep insülin direnci olup öglisemiyi engellemek ve
insülin aracılıklı glukoz alımını sağlamak için
insuline hassas dokuların azalmış yeteneğini
kompanse amacı ile pankreas insulin salınımı
artırır(1).Bu nedenle insülin direncinin erken tespitine
odaklanan yeni testlerin gelişimi risk hastalarının
tanımlanmasında yardımcı olabilir, böylece yaşam
biçiminin faydaları ve farmakolojik müdahaleler en
yüksek dereceye çıkarılabilir ve açıkça görülen
metabolik hastalıkların ilerlemesi önlenebilir.
İnsülin direnci karbonhidrat metabolizmasındaki
aksaklıklar ile sınırlı değildir, ayrıca lipid
metabolizmasındaki majör bozuklukla da ilişkilidir
(2). Örneğin, yağ dokusu hücreleri, serbest yağ
asitlerinin (FFA) dolaşım içerisine salınımını artırır,
FFA‘nın karaciğer ve diğer periferal dokular
tarafından alımı sonrası sonucu, bu süreçler insülin
direncini daha fazla kötüleştirebilir(2,3). Hepatik
insülin direnci, hepatik glukoz üretiminde ani artışa
sebep olarak hiperglisemiye yol açmasına rağmen
karaciğerde denovo yağ asidi biyosentezini
uyarmaktan sorumlu olan insulin yolu bozulmadan
kalır (2,4). Buna ek olarak, yüksek karbonhidrat
diyetleri, özellikle glukoz ve fruktoz gibi hızlıca
emilimi zenginleştirilmiş rafine karbonhidratlar
kuvvetli bir şekilde denovo lipogenezisi (DNL)
uyarırlar(5). İnsülinin etkisi ve diyetsel karbonhidrat;
asetil koenzim A (CoA) karboksilaz, yağ asidi
Department of Biochemistry, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI. *
Address correspondence to the author at: University of Wisconsin-Madison,
Department of Biochemistry, 433 Babcock Drive, Madison, WI 53706. Fax
608-262-3453; e-mail mflowers@biochem.wisc.edu.
Received September 21, 2009; accepted September 25, 2009.
Previously published online at DOI: 10.1373/clinchem.2009.135152
2 Nonstandard abbreviations: FFA, free fatty acids; DNL, de novo lipogenesis;
SREBP, sterol regulatory element binding protein; CoA, coenzyme A; SCD1,
stearoyl-CoA desaturase-1; TG, triacylglycerides; DG, diacylglycerols; CE, cholesterol ester; PL, phospolipid.
1
sentezi
ve
Elongase
Elovl6
gibi
yağ
sentezlerinin
genleri
şifreleyici
enzimlerinin
transkripsiyonunu artıran sterol düzenleyici eleman
bağlayıcı protein (SREBP) ve karbonhidrat yanıt
verici eleman bağlayıcı protein gibi lipojenik
transkipsiyon
elementlerinin
transkripsiyonel
aktivasyonu yoluyla meydana gelir (4,5). Bu enzimler
Asetil CoA’ nın 16 karbonlu doymuş yağ asidi,
Palmitik Asid (16: 0) ve onun 18 karbonlu uzun
zincirli ürünü Stearik Aside (18:0) dönüşümünü
teşvik eder. Bu koşullar altında yukarı doğru regüle
edilen diğer enzim Stearoil-CoA desaturaz-1(SCD1),
(16:0) ve (18:0) ’in tekli yağ asitlerini sırasıyla (6)
Palmitoleik Asit (16:1n7) ve Oleik Asite (18:1n9)
dönüşümünü katalizleyen Δ9 yağ asid desaturazdır.
Artan hepatik lipojenez sırasında yükselmiş hepatik
SCD1’ı yansıtan SCD1 ürün/substrat oranında sıklıkla
bir artış görülür. Böylece, biyolojik örneklerin yağ
asidi çözümlemesi insulin direncinin klinik
tedavisinde ve buna bağlı metabolik hastalıklarda
önemli bir potasiyeldir.
Karaciğerde primer olarak trigliseridlerden (TG)
toplanan de novo sentezi ve adipozdan gelen FFA’dan
türeyen
hepatik
yağ
asitleri
insulin-direnç
durumlarında hepatik steatozla sonuçlanır (2). Açlık
ve tokluk durumlarının ikisi sırasında da dolaşıma
salınan TG-zengin VLDL partikülünü bir araya
getirmek için intrasellüler TG depoları karaciğer
tarafından kullanılır (7). İnsan karaciğerinde ve
plazma VLDL’de tanımlanmış lipid fraksiyonlarının
yağ asidi bileşimlerinin analizlerinin ve karaciğer
lipojenik gen ekspresyonunun saptanması ve
sonuçları Clinical Chemistry’ nın bu baskısında Peter
ve arkadaşları tarafından raporlanmıştır (8). Yazarlar
öncelikle, hepatik Stearol-CoA Desaturaz (delta-9desaturaz) (SCD) gen ekspresyonu, hepatik TG,
diaçilgliserol (DG), FFA, kolestrol ester (CE), ve
fosfolipidin (PL) yağ asidi bileşimi ile korelasyon
gösterip göstermediğini belirlemeyi hedeflediler.
Peter ve arkadaşları SCD mRNA seviyeleri ve
karaciğer TG, FFA, CE ve PL’nin 16:1n7/16:0
oranları arasında güçlü bir ilişki olduğunu
göstermiştir. Karaciğer yağ asidi kompozisyonunun
hepatik SCD1 aktivitesinin için koruyucu olduğu ileri
sürülmüştür.
Human genes: SCD, stearoyl-CoA desaturase (delta-9-desaturase); ACACA,
acetyl-Coenzyme A carboxylase alpha; FASN, fatty acid synthase; SREBF1, sterol
regulatory element binding transcription factor 1.
3
asidi
2071
Editörden
Yazarlar sonrasında plazma VLDL’de Δ9 yağ asidi
indekslerinin hepatik yağ asidi bileşimi ve hepatik
SCD gen ekspresyonunu tahmin etmek için karaciğer
örneklerinin yerine geçip geçmediğini araştırdılar.
Peter ve arakadaşları, total hepatik TG, DG, FFA, CE
ve PL‘de plazma VLDL ya da VLDL-TG 16:1n7/16:0
ve 16:1n7/16:0 oranları arasında anlamlı bir ilişki
saptamıştır. Hepatik SCD mRNA ve hepatik lipid ve
plazma VLDL’ in diyetetik yağ alımına daha duyarlı
olan 18:1n9 /18:0 oranı arasında zayıf bir ilişki
bulunmuştur. Bu zayıf ilişki; diyetteki bol bulunan
18:1n9’in oranının daha az görülen 16:1n7 oranına
göre yüksek olması ile açıklanmıştır. Alternatif olarak
yazarlar, yeni sentezlenmiş yağ asitlerinden gelen
sinyali seyrelten hepatik TG’ de 16:1n7’ye göre
18:1n9’un daha önce sentezlenen büyük birikmeden
dolayı, 16:1n7’in kısmi olarak 18:1n9’a göre SCD
aktivitesini gösteren daha hassas bir indikatör
olduğunu göstermişlerdir. Rutin klinik çalışmalar için
karaciğer biyopsilerinin sağlanamasından dolayı
bulgular karaciğer lipid metabolizmasını anlamak
adına plazma VLDL-TG analizini geçerli kılar.
Plazma kısımları lipoprotein olmayan FFA gibi
esterifiye olmayan kolesterol ve çok miktarda TG,
CE, PL’i içeren şilomikronlar (tokluk sonrası
durumda) VLDL, LDL, HDL ile primer olarak
bağlantılı
lipidlerin
kompleks
karşımlarıdır.
Çalışmalarında Peter ve arakadaşları ayrıca spesifik
olarak VLDL-TG fraksiyonunda total VLDL yağ
asidi Δ9 desatürasyon indekslerini karşılaştırdılar ve
16:1n7/16:0 aynı ve 18:1n9/18:0 ile anlamlı bir
şekilde ilişkili olduğunu bulmuştur (8). Bu yüksek
korelasyon primer olarak karaciğerden gelen
TG’lerden oluşan VLDL’in büyük nötral lipid
çekirdeğini nitelenebilir durumda ve total VLDL yağ
asidi veya VLDL-TG analizlerine izin verir(7).
Böylece ince tabaka kromatografisi, TG izolasyonu
için açık bir şekilde gereksizdir. Açlık kan
örneklerinde plazma TG’ sinin büyük bir kısmı
VLDL
ile
ilişkilidir,
ve
bu
durum
ultrasantrifugasyonla tam plazma TG’nin analiz
edilmesine izin vererek VLDL izolasyonunun
önlenmesine izin verir. Bu değişikliklerin hepsi
deneyi büyük çaplı populasyon analizleri için daha
makul kılar.
İnsanlardaki daha önceki birçok çalışma, SCD1
aktivitesinden sonuç çıkarmak ve yağ asidi indeksini
elde etmek için tam plazma veya doku örneklerinden
total lipid ekstraktına dayalıdır (9-12). Karpe ve
Hodson’un dikkatini çektiği üzere, tam plazma yağ
asit oranlarından analizler, her plazma sınıfının (TG,
CE,FFA,ve PL) kendine özgü yağ asidi içerik profili
ve plazma veya karaciğerde TG’nin birikmesi
sırasında bütün lipid sınıflarında düzenli bir
yükselmenin olmaması yanıltıcı sonuçlara neden
olabilir (13,14). Böylece, hiperlipidemi hastalarından
analiz yapılmış tam plazma yağ asit oranları,
yükselmiş TG içeriği, gerekli olmayan SCD
Clinical Chemistry 55:12 (2009)
aktivitesindeki değişim, diğer lipid sınıflarına göre
16:1n7 /16:0 2072TG fraksiyonunda bulunan 16:1n7
ve 18:1n9 daha yüksek molar yüzdeden ötürü
belirgin şekilde veya 18:1n9 /18:0 oranının daha
yüksek görünmesine sebep olur (14). Göze çarpan bu
nokta, 16:1n7/16:0 ve 18:1n9/18:0 oranlarının
karaciğer lipid sınıfları arasında dikkat çekici
farklılıklara sahip olduğunu gösteren Peter ve
arkadaşları tarafından ayrıca ifade etmiştir. Hepatik
insulin direnci etkilerinden biri VLDL-TG üretiminde
artıştır (2,7). Böylece lipid bileşimindeki değişimlerle
SCD aktivitesindeki değişiklikleri karıştırmaktan
kaçınmak için tanımlanmış lipid fraksiyonlarının
kullanılması tavsiye edilerek SCD aktivitesi için yağ
asidi oranlarının gelecek çalışmalar için kullanılması
olağanüstü bir önem taşır.
Yağ asidi oranları ayrıca alkolik olmayan yağ
karaciğer hastalığı riski taşıyan anormal yüksek
karaciğer yağ asit senteziyle tanımlanmış bireyler için
kullanılır. DNL ana ürününün oranı olan 16:0/18:2n6
oranı ve esansiyel diyetetik yağ asitleri DNL indeksi
olarak sıklıkla kullanılır. Chong ve arkadaşları yağ
asidi oranları gibi damar içi verilmiş [2H2]-16:0
VLDL-TG’de
[2H2]-16:1n7’na
dönüşmesini
kullanarak kısa dönem yüksek karbonhidrat
beslenmesinden sonra SCD aktivitesi ve DNL’in
paralel aktivasyonunu raporlandırmıştır (15). Chong
ve arkadaşlarının VLDL-TG 16:1n7/16:0 ve 16:0/
18:2n6 oranının ilişkili olduğunu saptamasına
rağmen, Peter ve arkadaşları bu 16:0/18:2n6 DNL
indeksini VLDL’de de karaciğer TG’de de analiz
etmiştir. Bu 2 indeksin birbiri ile yüksek korelasyon
gösterdiğini buldu (8,15). Peter ve arkadaşları
.tarafından yapılan çalışmada, hepatik-TG DNL
indeksi hepatik lipojenik genlerin Asetil-Ko enzim
karboksilaz (ACACA), yağ asidi sentaz (FASN) ve
regülatör eleman bağlayan transkripsiyon faktörü 1
(SREBP-1) ekspresyonuyla ilintili olduğu anlaşıldı ve
bu gen ekspresyonlarındaki değişimlerin VLDL-TG
DNL indeksi ile yansıtıldığını gösterdi. Bu 2
çalışmanın desteklediği üzere hepatik DNL,
VLDL-TG DNL indeksinden (16:0/18:2n6) veya
SCD aktivite indeksiyle (16:1n7/16:0) hesaplanabilir.
Kotronen ve arkadaşlarının yaptığı diğer bir
çalışmada hepatik DNL ile SCD indeksleri arasında
hiçbir ilişki bulunamadı fakat bu çalışma total
lipidleri analiz ederek 18:1n9/18:0 oranını
16:1n7/16:0 oranının yerine kullandı (16). İlginç
olarak Stefan ve arkadaşları tarafından yapılan bir
çalışmada zayıf hastalarda olmasa da obez hastalarda
1
VLDL-TG
18:1n9/18:0
oranını
H-Magnetik
Rezonans ile ölçülen karaciğer yağ oranı ile ters
korelasyon gösterdiğini buldu (17). Yukarıda
bahsedilen uyuşmayan bu sonuçlar klinik uygulama
için yağ asit indekslerinin geçerli bir şekilde
kullanımı için vurgulanması gereken önemli bir
noktadır.
SCD1’in obezite, insulin direnci, diyabet,
karaciğer yağlanması, hiperlipidemi, iltihaplanma,
ateroskleroz ve kanser dahil çeşitli metabolik
hastalıklarla ilişkili olduğu gösterilmiştir. SCD
Editörden
desatürasyon indeksi gibi plazma yağ asidi oranları bu
kronik hastalıkların erken safhaları için invasif
olmayan ve hassas bir prediktör ve metabolik
sendrom fenotipik kümelerin en yenilerini oluşturan
üyelerdir. Buna ek olarak, plazma VLDL-TG SCD
desatürasyon indeksini görüntüleme, hepatik insulin
direncini düşürmede araç olan yaşam tarzı ve diyetin
faydasını potansiyel olarak ölçebilir. SCD ve diğer
lipogenik enzimlerin hepatik aktivitesinin diyetin
bileşimden büyük oranda etkilenmesi önemlidir(5).
Böylece, yağ asidi oranlarında yapılacak gelecek
uygulamalarda metabolizmadaki hem akut hem de
kronik değişikliklerin içeriği de yorumlanmalıdır.
Kaynaklar
1. Reaven GM. The insulin resistance syndrome: definition and dietary approaches to treatment. Annu Rev Nutr 2005;25:391–406.
2. Avramoglu RK, Basciano, H, Adeli K. Lipid and lipoprotein dysregulation
in insulin resistant states. Clin Chim Acta 2006;368:1–19.
3. Sethi JK, Vidal-Puig AJ. Thematic review series: adipocyte biology. Adipose
tissue function and plasticity orchestrate nutritional adaptation. J Lipid Res
2007;48:1253–62.
4. Browning JD, Horton JD. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver
injury. J Clin Invest 2004;114:147–52.
5. Flowers MT, Ntambi JM. Stearoyl-CoA desaturase and its relation to highcarbohydrate diets and obesity. Biochim Biophys Acta 2009;1791:85–91.
6. Flowers MT, Ntambi JM. Role of stearoyl-coenzyme A desaturase in regulat ing lip id metabo lism. Curr Opin Lip ido l 2008;19:248–56.
7. Blasiole DA, Davis RA, Attie AD. The physiological and molecular
regulation of lipoprotein assembly and secretio n. Mol Biosyst
2007;3:608–19.
8. Peter A, Cegan A, Wagner S, Lehmann R, Stefan N, Ko¨nigsrainer A, et al.
Yazarların Katkıları: Yazarların hepsi bu makalenin düşünsel
içeriğine katkıda bulundukları ve şu üç gerekliliği karşıladıklarını
doğrulamıştır: (a) verilerin kavram, tasarım, elde edilmesi, analiz ve
yorumlanmasına önemli katkılar; (b) düşünsel içeriği için makalenin
yazılması veya gözden geçirilmesi ve (c) yayınlanmış makalenin nihai
onaylanması
Yazarların potansiyel çıkar çatışmaları açıklamaları:
Yazarların hiçbiri herhangi bir potansiyel çıkar çatışması
açıklamamıştır.
Sponsorun Rolü: Fon sağlayan kuruluşlar çalışma tasarımı,
çalışmaya alınan hastaların seçimi, verilerin gözden geçirilmesi,
yorumlanması, metnin hazırlanması veya onaylanmasında
herhangi bir rol oynamamıştır.
Hepatic lipid composition and stearoyl-coenzyme A desaturase 1 mRNA
expression can be estimated from plasma VLDL fatty acid ratios. Clin Chem
2009;55:2113–20.
9. Attie AD, Krauss RM, Gray-Keller MP, Brownlie A, Miyazaki M,
Kastelein JJ, et al. J Lipid Res 2002;43:1899–907.
10. Mar-Heyming R, Miyazaki M, Weissglas-Volkov D, Kolaitis NA, Sadaat
N, Plaisier C, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:1193–9.
11. Sampath H, Ntambi JM. Future Lipidol 2008;3:163–73.
12. Paillard F, Catheline D, Duff FL, Bouriel M, Deugnier Y, Pouchard M, et
al. Nutr Metab Cardio vasc Dis 2008;18:436–40.
13. Hodson L, Skeaff CM, Fielding BA. Prog Lipid Res 2008;47:348–80.
14. Karpe F, Hodson L. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:e152; author reply
e153.
15. Chong MF, Hodson L, Bickerton AS, Roberts R, Neville M, Karpe F, et al. Am
J Clin Nutr 2008;87:817–23.
16. Kotronen A, Seppanen-Laakso T, Westerbacka J, Kiviluoto T, Arola J, Ruskeepaa AL, et al. Diabetes 2009;58:203–8.
17. Stefan N, Peter A, Cegan A, Staiger H, Machann J, Schick F, et al. Diabetologia 2008;51:648–56.
Clinical Chemistry 55:12 (2009) 2073