32-59-- O1-010 Konußmala

O-7
BETA-LAKTAMAZLARA BA⁄LI
ANT‹B‹YOT‹K D‹RENC‹
Haluk Vahabo¤lu
Beta-laktamazlar mikroorganizmalar›n beta-laktam antibiyotikleri parçalayarak inaktive etmekte de kulland›klar› enzimlerdir. Hemen birçok tür bakteri beta-laktamaz sentezlemekle birlikte, oluflturdu¤u direncin klinik önemi aç›s›ndan gram-negatif hastane kökenli bakteriler en ilgi çeken gruptur.
Bu yaz›n›n konusunu hastane infeksiyonu etkeni olarak s›k rastlanan gramnegatif çomaklar›n beta-laktamazlar› oluflturmaktad›r.
Beta-laktamazlar yap›lar› itibari ile bakterilerin baz› yaflamsal öneme sahip
enzimlerinin taklididirler ve bakterilerde flu an için tam da aç›klanamayan
do¤al fonksiyonlara sahip olabilecekleri de düflünülmektedir (1). Beta-laktam antibiyotikler; bakteri duvar sentezinde rol alan baz› enzimleri bloke
ederler. Beta-laktamazlar bu enzimlerin analo¤udur, baflka bir deyiflle ortamda beta-laktam, beta-laktamaz ve hücre duvar sentezinde rol alan enzimler var ise iki olas›l›k oluflur. Birincisi; beta-laktam antibiyoti¤in ba¤lanma tercihi hücre duvar sentezi yapan enzime fazlad›r (afinitesi) ve bu enzim bloke olur, hücre ölümü oluflur. ‹kincisi; beta-laktam antibiyoti¤in ba¤lanma tercihi beta-laktamaz yönünde olur. Yani beta-laktamaza afinitesi
fazlad›r, ikisi ba¤lan›r ve do¤al sonuç antibiyotik bloke ya da hidrolize olur
ve etkisiz kal›r. Baflka birçok faktörün yan›s›ra bu üç grup madde aras›ndaki iliflki direnç ya da klinik baflar›s›zl›ktan sorumludur.
Beta-laktamazlar›n en önemli özelli¤i mevcut antibiyotiklere direnç oluflturmalar›ndan çok:
a. Mutasyonel de¤ifliklikler ile her yeni beta-laktam antibiyoti¤e karfl› da direnç gelifltirebilmeleri ve
b. Daha da önemlisi süratle yay›lmalar›d›r.
Hastane infeksiyonlar› prati¤inde üç tür beta-laktamaz önemlidir:
1. Genifllemifl spektrumlu enzimler,
2. Kromozomal indüklenen enzimler,
3. Karbapenemazlar (2).
Karbapenemazlar›n bir türü Ambler Class B metallo enzimlerdir (3) ve bunlara çok seyrek rastlan›r. Dolay›s› ile de s›k karfl›lafl›lmas› anlam›nda henüz
51
önemli bir problem oluflturmamaktad›rlar. Bu grubu d›flar›da b›rak›rsak geriye genifllemifl spektrumlu enzimler ve kromozomal indüklenen beta-laktamazlar kal›r ki; biz as›l bunlar› tart›flmak istiyoruz.
Bu iki grup enzim genifl etkili penisilinleri, aztreonam› ve sefalosporinleri
de parçalamakta yani bu antibiyotikleri etkisiz k›lmaktad›rlar. Bu durum
özellikle ülkemizde hastane infeksiyon etkenleri aras›nda çok yayg›n
olarak görülmektedirler. Baflka ülkelerde görülmeyen beta-laktamaz türleri,
baflka ülkelerde bildirilmeyen bakteriler aras›nda da bu enzimler görülmektedir. Konuya k›saca bu iki grup beta-laktamaz›n ülkemizde görülme s›kl›¤› ile ilgili bilgiler vererek girelim. Kromozomal enzimler yap›sald›rlar ve
dünyan›n her yerinde ayn› oranlarda görülürler. Kromozomal enzimleri dolay›s› ile en çok problem ç›karan üç bakteri; Enterobacter cloacae, Serratia
ve Citrobacter türleridir. Ancak pratik hayatta indüklenen kromozomal beta-laktamazlar (Amp C türü) aç›s›ndan en önemli bakteri Enterobacter cloacae’dir. Enterobacter cloacae’de pratik olarak her zaman indüklenen kromozomal beta-laktamaz var kabul edilir ve yayg›nl›¤› bu mikroorganizman›n infeksiyon etkeni olarak yayg›nl›¤› ile ayn›d›r. Oysa genifl spektrumlu
beta-laktamazlarda yayg›nl›k, ülkeden ülkeye de¤ifliklikler gösterir. Genifl
spektrumlu beta-laktamaz sözkonusu oldu¤unda ülkemizde üç mikroorganizma akla gelir: Klebsiella, Pseudomonas ve Acinetobacter türleri. Ülkemizde genifl spektrumlu beta-laktamazlar: Klebsiella türleri aras›nda yaklafl›k
%60 s›kl›¤›n (4), Pseudomonas aeruginosa aras›nda %10, Acinetobacter türlerinde %50 oran›nda görülmektedir (5).
Kromozomal indüklenen beta-laktamazlar, ki bunlar AmpC türü enzimler
olarak da adland›r›l›r. Tüm penisilinler, sefalosporinler ve aztreonama direnç oluflturur ve beta-laktamaz inhibitörleri, klavulanik asit, sulbaktam ya
da tazobaktam ile inhibe olmazlar. Bu enzimler Enterobacter türlerinde,
özellikle E. cloacae'de her zaman vard›r ve aktiftirler. Bununla birlikte bafllang›çta yap›lan enzim miktar› az olabilir ve bu sebeple rutin duyarl›l›k
testlerinde yukar›da say›lan antibiyotiklerin ço¤una duyarl› bulunabilirler.
Ancak bu aldat›c›d›r ve tedavi esnas›nda direnç geliflme oran› çok yüksektir (6-8). Bu sebeple Enterobacter olarak isimlendirdi¤imiz etkenlerin infeksiyonlar›nda pratik olarak penisilinler, sefalosporinler ve aztreonam kullan›m› önerilmez.
Genifllemifl spektrumlu beta-laktamazlar teorik olarak hemen her zaman
nakledilir bir genetik eleman üzerinde kodlan›r. Yani do¤al olarak bulunmayan d›flar›dan bir genetik eleman arac›l›¤› ile al›nan ve bu yolla da yay›lan bir direnç türüdür ve bunlar klavulanik asit, sulbaktam ya da tazobaktam ile inhibe olurlar. Kromozomal enzimlerden ayr›ld›¤› diger bir özellik;
52
mutasyonlar ile çok farkl› etki spektrumlar› gösteren enzimlere dönüflebilirler. Yani her yeni beta-laktam antibiyoti¤i etkisiz k›lan bir yeni enzim teorik olarak mutlaka oluflacakt›r. Genifllemifl spektrumlu enzimlerin kromozomal AmpC türü enzimlerden en az yukarda sayd›klar›m›z kadar önemli
bir fark› da indüklenmemesidir. Bugüne kadar genifllemifl spektrumlu enzim yapan hiçbir bakterinin bafllang›çta duyarl› oldu¤u bir antibiyoti¤e tedavi esnas›nda direnç gelifltirdi¤i gösterilmemifltir. Genifllemifl spektrumlu
beta-laktamazlar›n bugün elliden fazla türü bulunmufltur ve bunlar›n etki
spektrumlar› farkl›l›klar gösterir. Mesela TEM-26 sefotaksime k›yasla seftazidimi daha h›zl› hidrolize eder ve bu enzimi yapan bakteriler seftazidime
ileri derecede dirençli ancak sefotaksime duyarl› bulunurlar (9).
Genifllemifl spektrumlu enzimler ülkemizde pratik olarak Klebsiella, P. aeruginosa ve Acinetobacter türlerinde problem yaratmaktad›r. Bu enzimleri
yapan bakteriler enzimin türüne göre baz› beta-laktamlara daha dirençli bulunmaktad›rlar. Klebsiella türleri aras›nda en yayg›n genifllemifl spektrumlu
beta-laktamazlar SHV-5’tir (Scan J Infect Dis, 2001). Pseudomonas ve Acinetobacter türlerinde ise PER-1 türü bir enzimdir.
KAYNAKLAR
1. Pratt RF, Govardhan CP. Beta-lactamase-catalyzed hydrolysis of acyclic depsipeptides and acyl transfer to specific amino acid acceptors. Proc Natl Acad Sci
USA 1984;81:1302-6.
2. Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. A functional classification scheme for betalactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211-33.
3. Ambler RP. The structure of beta-lactamases. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci
1980;289:321-31.
4. Livermore DM, Yuan M. Antibiotic resistance and production of extended-spectrum beta-lactamases amongst Klebsiella spp. from intensive care units in Europe.
J Antimicrob Chemother 1996;38:409-24.
5. Vahaboglu H, Ozturk R, Aygen G, Coskunkan F, Yaman A, Kaygusuz A, et al. Widespread detection of PER-1-type extended-spectrum ß-lactamases among nosocomial Acinetobacter and Pseudomonas aeruginosa isolates in Turkey: A nationwide multi-center study. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:2265-9.
6. Jarlier V, Philippon A, Nicolas MH, Bismuth R, Paul G, Fusciardi J. Enterobacter
cloacae. In vivo emergence of a variant resistant to new beta-lactams during treatment with lamoxactam-gentamicin. Pathol Biol 1984;32:399-403.
7. Nauciel C, Philippon A, Ronco E, Pilliot J, Guenounou M, Paul G, et al. Enterobacter cloacae and E. aerogenes septicemia: Emergence of resistant variants (derepressed cephalosporinase) during treatment with third-generation cephalosporins. Presse Med 1985;14:673-6.
53
8. Dworzack DL, Pugsley MP, Sanders CC, Horowitz EA. Emergence of resistance in
gram-negative bacteria during therapy with expanded-spectrum cephalosporins.
Eur J Clin Microbiol 1987;6:456-9.
9. Thauvin-Eliopoulos C, Tripodi MF, Moellering RC Jr., Eliopoulos GM. Efficacies
of piperacillin-tazobactam and cefepime in rats with experimental intra-abdominal abscesses due to an extended-spectrum beta- lactamase-producing strain of
Klebsiella pneumoniae [In Process Citation]. Antimicrob Agents Chemother 1997;
41:1053-7.
54