Th17 ve Treg

Th17 ve Treg
Mik. Uzm. Cemile SÖNMEZ
Danışman: Doç. Dr. Ayşegül ATAK
GÜTF / İmmünoloji A.B.D
Lenfosit alt grupları
Th17 ve Treg hücrelerinin gelişimi
(Awasthi and Kuchroo, International Immunology, 2009)
Th17 Tarihçe
 2005 yılında Th1 ve Th2 hücrelerinden farklı yeni bir
yardımcı T hücre grubunun,Th17 hücrelerinin, otoimmün
doku hasarında önemli role sahip olduğu gösterildi.
 2006 yılında Bettelli ve Kuchroo bu hücrelerin
farklılaşma mekanizmasını tanımladılar.
 2006 yılında Stockinger ve ark. in vitro deneylerle
RORγt’nin Th17 için ana regülatör gen olduğunu
belirlediler ve yardımcı T hücre grubu olarak
sınıflandırılmalarına katkıda bulundular.
Th17
Bettelli et al., Nature 2008
Th17
Awasthi and Kuchroo, International Immunology, 2009
İnsan ve Fare Th17 Arasındaki Fark
J Allergy Clin Immunol. 2009 May; 123(5):1004-11.
Fare Th 17 farklılaşması
Awasthi and Kuchroo, International Immunology, 2009
Fare Th17 farklılaşma yolağı
Arthritis Research & Therapy 2008, 10:206 (doi:10.1186/ar2392)
İnsan Th17 farklılaşma yolağı
Arthritis Research & Therapy 2008, 10:206 (doi:10.1186/ar2392)
TH17 rolü??
 Klebsiella pneumonia
 Bacterioides fragilis
 Citrobacter rodentium
 Escherichia coli
 Borrelia burgdorferri
 Fungal türler
Arthritis Research & Therapy 2008, 10:206 (doi:10.1186/ar2392)
Th17 ve inflamasyon
Semin Immunol. PMC 2010 March 16
IL-17




IL-17A–F (6 tip)
IL-17A,disulfit bağlı homodimer
IL-17F, IL-17A ile heterodimer
IL-17 IL-17R üyesi olan IL-17
reseptör A’ya bağlanır ve sinyal
iletir.
 NF-κB ve mitogen-activated
protein kinase (MAPK) yolağını
aktive eder.
 Epitelyal hücreler, endotelyal
hücreler, fibroblastlar
tarafından üretilir.
IL-17
IL-23
 IL-12 sitokin ailesindendir.
 Th17 hücrelerinde IL-23R
ekspresyonunu uyarır
 IL-23 eksikliğinde EAE ve
kollajen ile indüklenen
artrit’e karşı korunma
sağlanır.
 Aktif myeloid hücreler
tarafından eksprese edilir.
IL-23 SİNYAL YOLAĞI
IL-23
 IL-23 otoimmünite ile
bağlantılı mı???
 İnflamatuvar moleküllerin
aktivasyonuna neden
olur.
 Dermal ve epidemal
inflamasyon
 Hiperkeratoz
 Parakeratoz
Journal of Dermatological Treatment 2008; 19:259-266
IL-21
 Th17 farklılaşması ve
amplifikasyonunda yer
alır.
IL-21
IL-22
 IL-22R1, IL-10R2
 STAT3 aktivasyonu ile oluşur.
 İnflamatuvar moleküllerin aktivasyonuna neden olur.
 Hepatositlerde akut faz reaktanlarını artırır ve akut k.c
inflamasyonundan korur.
 Akantozis ve dermal inflamasyona neden olur.
 Antimikrobiyal peptidlerin aktivasyonunu sağlar.
(ß defensin-2 ve ß defensin-3)
Th17 ilişkili hastalıklar
Romatoid artrit
Psöriazis
Multiple sclerosis
Astım
 SLE
 Crohn
 Ülseratif kolit
 Ankilozan spondilit
Th17 ile ilişkili immünolojik anomaliler
 Stat3’teki dominant (–) mutasyonlar
Hiperimmünglobulin E sendromuna (HİES)
Staphylococcus ve fungal infeksiyonlara duyarlılık
 IL-23R mutasyonu
İnflamatuvar bağırsak
hastalıklarına (Crohn)
T regülatör hücreler (Treg)
İmmünhomeostaz
Tolerans
Treg Tarihçe-1
 1970’li yıllarda
İmmün
sistemi baskılayan
özelleşmiş beyaz kan
hücrelerinin (lenfositlerin)
bulunduğunu belirtti.
 Bu hücreler ile ilgili
fonksiyon bozukluklarının
allerji ve otoimmün
hastalıklara neden
olabileceğini belirtti.
Dr. Tomio Tada (1934-2000)
“Who will live will see”
Treg Tarihçe-2
 İdentifikasyon ve izolasyondaki zorluklar nedeniyle
1980’li yıllarda bu araştırma konusu terk edildi.
 1990’lı yıllarda Dr. Shimon Sakaguchi T regülatör
hücreleri identifiye ettiler. Regülatör T hücrelerin
supresör T hücreler olduğu kabul edildi.
Treg Tarihçe-3
 1994 yılında
Weiner ve ark. oral toleransın TGF-β
üreten CD4+ regülatör hücreler tarafından uyarıldığını
rapor ettiler. Bu hücreler “ Th3 ” olarak isimlendirildi.
 1995 yılında
Sakaguchi ve ark. IL-2 reseptör
α-zincirinin (CD25), CD4+ Treg hücreleri için fenotipik
belirteç olabileceğini rapor ettiler.
 2001 yılında Scurfy mice ve IPEX’in Foxp3’teki
mutasyonlara bağlı olarak geliştiği gösterildi.
Treg Tarihçe-4
 2003 yılında
Foxp3’ün nTreg hücreleri için ana
regülatör olduğu açıklandı.
 2003 yılında
Chan ve ark. TGF-β’nın Foxp3 negatif
naif CD4 T hücrelerini Foxp3 pozitif CD4+ T hücrelerine
dönüştürebileceğini, bunların da iTreg hücreleri
olduğunu belirttiler.
Regülatör hücre tipleri
 CD4 +CD25 +Treg,
 CD4-CD8- TCR+ Treg
 CD8+Treg,
 γδ Treg,
 B regülatör hücreler
 Dendritik regülatör
hücreler
Yüzey fenotipleri
Sitokin profilleri
İmmün süpresyon
mekanizması
nTreg
Adaptif Treg
CD4+CD25+ Treg
CD4+CD25+ Treg
timustan köken alan
ayrı bir dizi mi?
Periferdeki olgun T
hücrelerinden köken
alan ayrı bir dizi mi?
Tregler ayrı bir hücre dizisi mi?
Hassal cisimciklerinde oluşumları
Foxp3 ekspresyonları
ayrı bir dizi olduğunu destekler
Treg
Puberteden sonra timik fonksiyonlar
azalmasına rağmen Treg yaşam boyunca
persistans gösterir ???
Doğal (Natural) Treg
(nTreg)
Elsevier, Abbas et al; Cellular and Molecular Immunology 6e-www.studentconsult.com
nTreg
Total periferal CD4+T
hücrelerin %5-10’unu
oluşturur
www.biolegend.com
İnducible Treg (iTreg)
Adaptif Treg alttipleri
 Tip I T regülatör hücreler
(Tr1)
 T helper 3 regülatör
hücreler (Th3)
 CD4+CD25high iTreg
Pediatric Rheumatology 2008, 6:20
Adaptif Treg alttipleri
Tip 1 T regülatör hücreler (Tr1)
Yüksek düzeyde IL-10 ve TGF-β oluştururlar
Düşük proliferasyon kapasitesine sahiptirler
T helper 3 regülatör hücreler (Th3)
Yüksek düzeyde TGF-β ve değişken düzeylerde IL-4
ve IL-10 oluştururlar.
Her iki hücre tipi de oral toleranstan sorumludur.
nTreg, Adaptif Treg
Sitokin bağımsız
Sitokin bağımlı
Treg yüzey belirteçleri















Foxp3
CD25
CTLA-4
GITR
CD45RB
HLA-DR
TGF-ß
CD69
LAG-3
CD45RA/RO (OX40)
CD95
PD-L1
CCR7
CD62L
CD103
Pediatric Rheumatology 2008, 6:20
CD4+CD25+ T hücre
CD25=IL-2Rα
Treg
 Self reaktif T hücrelerinin
supresyonuna
 Effektör T lenfosit
fonksiyonlarının ve
aktivasyonunun
baskılanmasına neden
olur.
.
Scandinavian Journal of Immunology 2009, vol.70,326-336
Treg
 İmmün yanıt,
 İnflamasyon,
 Doku yıkımını
Konvansiyonel CD4+ Th
B hücre antikor oluşumunu
Afinite maturasyonunu
CD8+ T lenffosit aktivitesini
APC fonksiyonunu suprese ederek
bloke eder.
Supresyon ??
Elsevier, Abbas et al; Cellular and Molecular Immunology 6e-www.studentconsult.com
Treg aktivasyonu
 αß-TCR eksprese eder.
 MHC sınıf II + peptide
antijene bağlanır.
Supresyon mekanizmaları
T hücre temelli
Supresör sitokinler
IL-2 tüketimi
Sitoliz
APC temelli
Azalmış kostimulasyon
Azalmış antijen
sunumu
Immunity 25, 195-201, August 2006
Treg inhibitör sitokinleri
TGF-ß
T hücre proliferasyonunun inhibisyonu
Th1 ve Th2 inhibisyonu
iTreg indüksiyonu
Treg
IL-10
Th1 inhibisyonu
APC inhibisyonu
Tr1 indüksiyonu
IL-35
Th1, Th2 , Th17 inhibisyonu ?
iTreg indüksiyonu?
T hücre temelli Supresyon ??
Immunity 30, May 22, 2009
APC temelli Supresyon ??
Immunity 30, May 22, 2009
Treg fonksiyonel özellikleri
 İmmün sistemi baskılaycı
yönde kontrol ederler.
Otoimmünite
Greft rejeksiyonunu
önlemede yararlı
 Enfeksiyöz etkenin
yayılmasına ve
persistansa neden olur
 Malignite gelişiminde
zararlı olabilir.
T hücre dengesi
Treg immünopatolojik
yanıt oluşumunu
önleyerek Th1 ve Th2
yanıtını baskılar
Treg
Th1 ve Th2 yanıtı
artarak aşırı T hücre
yanıtına neden olur.
Treg
Th1 ve Th2 yanıtının
azalmasına neden
olur.
The Journal of Medicine January 2006, vol.64, no.1
Treg dengesi
Otoimmün hastalıklar
Allerjik hastalıklar
Kanser
Enfeksiyon hastalıkları
Tümöral hastalıklarda Treg
American Journal of Immunology 5 (1): 17-28, 2009
Enfeksiyon hastalıkları ve Treg
ilişkisi-1
 Treg aktivitesi bazı enfeksiyöz ajanlarda artar.
Malarya, Leishmania, HIV, Tbc
 Kutanöz Leishmania’da doku harabiyetinin Treg
tarafından kontrol altına alınabildiği,
 HCV enfeksiyonunda karaciğer yetmezliği nedeniyle
transplantasyon yapılan hastalarda periferik Treg hücre
sayısı ile karaciğer biyopsi örneği histolojik skorlarında
ters bir korelasyon olduğu saptanmıştır.
Enfeksiyon hastalıkları ve Treg
ilişkisi-2
 Viral, bakteriyel, ya da paraziter infeksiyonlarda aşırı
Treg hücre yanıtı, effektör yanıtın inhibisyonuna ve
reaktivasyonlara neden olabilir.
 Treg hücrelerinin sayı ya da fonksiyonel olarak azalması,
yani effektör regülatör dengedeki effektör lehine bozulma
bazen faydalı olabilmektedir.
 Letal malarya infeksiyon modellerinde, Treg hücre
sayısının azalması ile immün yanıtın artması,
parazitemiyi ortadan kaldırdığı ve ölümleri engellediği
gösterilmiştir.
Enfeksiyon hastalıkları ve Treg
ilişkisi-3
 HIV enfeksiyonlarında, Treg sayısının azalması ile, daha
güçlü bir CD4+ hücre cevabı elde edilebilmiştir.
 HCV infeksiyonlarında, Treg hücre sayısının sağlıklı
kontrol gruplarından daha yüksek olduğu ve Treg
deplesyonu ile daha güçlü bir CD8+ hücre cevabı elde
edildiği bildirilmiştir.
Otoimmün hastalıklarda Treg
The Journal of Clinical Investigation.114: 1227-1232 (2004)
Treg ilişkili bozukluklar
Foxp3 mutasyonu

Scurfy mice
IPEX
Tedavide Treg…
 İmmünsupresif yeteneklerinin kontrol edilebilmesi
halinde
Bazı kronik hastalıklarda
Otoimmün hastalıklarda
Graft toleransının sağlanmasında kullanılabileceği
düşünülmektedir.
Tedavide Treg…
Treg yanıtının arttırılması
ile;
 Self reaktif yanıtın
supresyonu
 Transplant greft reddi
önlenebilir
Treg yanıtının
sınırlandırılması ile;
 Tümör ilişkili antijenlere ve
 Enfeksiyöz ajanlara karşı
yanıt arttırılır.
The Journal of Clinical Investigation.114: 1227-1232 (2004)
CD4 T hücre plastisitesi
 Farklılaşma aşamasına
 Hücre tipine bağlıdır
Cell Research 2010 (20):4-12
Th17 ve Treg - 1
Braz J Med Biol Res 2009; 42: 476-486.
Th17 ve Treg - 2
Th17 ve Treg arasındaki ilişki - 1
 Treg ile Th17 karşılıklı
antagonistik etkileşim ile
bağışık yanıtı dengelediği
düşünülür.
Arthritis Research & Therapy 2008, 10:206 (doi:10.1186/ar2392)
Th17 ve Treg arasındaki ilişki - 2
Th17 ve Treg
Blood 2008 112: 1557-1569