PowerPoint Sunusu - mustafaaltinisik.org.uk
advertisement
METABOLİZMANIN TEMEL KAVRAMLARI • UZM.DR. OKHAN AKIN Evre 1 Kompleks moleküllerin kendi yapı taşlarına hidrolizi Proteinler Aminoasitler Polisakkaridler Monosakkaridler Evre 2 Yapı taşlarının Asetil CoA’ya dönüşümü Lipidler Gliserol ve Yağ asitleri Asetil koenzim A Evre 3 ACoA’nın oksidasyonu ve oksidatif fosforilasyon TCA KATABOLİZMANIN 3 EVRESİ ATP CO2 Anabolik reaksiyonlar: Anabolik reaksiyonlar aminoasit gibi küçük moleküllerin kompleks moleküller oluşturmak üzere birleşmesini sağlar. Anabolik reaksiyonlar enerji gerektirir ve enerji ATP ile sağlanır. Anabolik reaksiyonlar enerjinin yanında kimyasal redüksiyonları içerir ve buradaki indirgeyici güç, elektron vericisi olan NADPH ile sağlanır. • METABOLİZMANIN DÜZENLENMESİ: Metabolizmanın düzenlenmesinde en hızlı devreye giren mekanizmalar hücre içinden kalkan düzenleyici sinyallerle gerçekleştirilir. • HÜCRE İÇİ SİNYALLER: Metabolik yolun hızı, hücre içinden kalkan düzenleyici sinyallere yanıt verebilir. Bu sinyaller: Substratların varlığı, İlk ürün inhibisyonu, Allosterik aktivatör veya inhibitörlerdir. • Bu hücre içi sinyaller hızlı cevaplara neden olurlar ve metabolizmanın saniyeler içinde düzenlenmesinden sorumludurlar. HÜCRELER ARASI İLETİŞİM: Hücreler arası sinyalizasyon metabolizmanın geniş alanda düzenlenmesini sağlar ve hücre içi organizasyonlara göre daha yavaştır. Hücreler arası iletişim: Yüzeyden temas: Birbirine temas eden hücrelerin birbiri ile haberleşmesini ifade eder. Gap junction türü hücre zarı birleşmeleri sayesinde gerçekleşir. Synaptik haberleşme: Sinir hücrelerindeki iletişimi ifade eder. Parakrin haberleşme: Prostaglandinler ve diğer eikosanoidler gibi moleküller sayesinde gerçekleşir. Bu moleküller salındıklarında, salındığı hücrenin etrafındaki hücreleri etkilerler. Kimyasal sinyalizasyon (hormonlarnörotransmitterler) en önemlisidir. Hormon sınıflarının genel özellikleri Grup 1 Tip Grup 2 Çözünürlük Steroidler, iyodotironinler, kalsitriol, retinoidler Lipofil Polipeptidler, proteinler, glikoproteinler, katekolaminler Hidrofil Taşıyıcı proteinler Var Yok Plazma yarı ömrü Uzun (saat-gün) Kısa (dakika) Reseptör Hücre içi Hücre yüzeyi Sekonder mesajcı Reseptör-hormon kompleksi cAMP, cGMP, Ca+2, fosfolipid metabolitleri, kinaz şelaleri HÜCRE İÇİ RESEPTÖR SİSTEMLERİ: • Vitamin D, retinoik asit, tiroksin v.b. moleküller sitoplazma veya nukleusda yerleşmiş reseptörler ile etki ederler. • Bu moleüller stoplazmik membranı geçebilmek için yağda erime özelliği gösterirler. • Steroid reseptör kompleksi DNA’da HRE (Hormon responsiv element) adı verilen spesifik bölgelere yerleşir ve spesifik genlerin ekspresyonunun artmasına veya azalmasına neden olur. Bu hormonların herbirine ait etkiler oldukça özgündür ve bir hormon hedef hücredeki protein ve mRNA’ların %1’den daha azını etkiler. Etkileri ani değildir çünkü gen transkripsiyonu ve bunu takiben mRNA translasyonu ve spesifik proteilerin sentezi için zaman gereklidir. Örnek astım tedavisinde glikokortikoid etkinliği için günler gerekir. İlaç kesildikten sonra da etki günlerce devam eder. Hücre içi reseptörlere bağlanan hormonlar • • • • • • • • Androjenler Glukokortikoidler Kalsitriol (1,25 OH2-D3) Mineralokortikoidler Östrojenler Progestinler Retinoik asit Tiroid hormonları (T3) Steroid hormon İnaktif reseptör Aktif reseptör Steroid hormon hücre içi reseptöre bağlanır reseptörde dimerizasyon olur ve aktiflenir. mRNA T3 Bu sistemde sekonder mesajcı hormon reseptör kompleksidir Spesifik proteinler HÜCRE BÜYÜMESİ VE PROLİFERASYONU A/B C D E DNA’ya bağlanma bölgesi Ligand bağlama bölgesi Dimerizasyondan sorumlu bölge HSP bağlama bölgesi Transaktivasyon bölgesi Transkripsiyon baskılama bölgesi Nükleer lokalizasyon dizisi TFIIB bağlama bölgesi DNA’ya bağlanma bölgesinde sisteinlerden oluşmuş özel çinko parmak yapıları yer alır. FF Sistein Zn Zn Zn Zn Zn Zn Zinc finger Çinko parmaklar Hücre dışı alt ünitesi alt ünitesi Na++ alt ünitesi Asetilkolin alt ünitesi K+ Membran potansiyelinde veya hücre içinde iyonik konsantrasyondaki değişiklikler Sitoplazma İntrasellüler etkiler Bu ligand kaplı iyon kanalları kasın ve sinirin Ach reseptörlerini ve SSS de yaygın olarak bulunan GABA ve glisin reseptörlerini içerir. Sinir postsinaptik membranda ve kasın nöromuskuler kavşağında da bu tip reseptör sistemleri yer alırlar. N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörleri: • • • • • Diğer bir eksitatör reseptördür. Bu reseptörlerin endojen ligandı ana ana uyarıcı nörotransmitter olan glutamattır. Reseptörün glutamatla uyarılmasını takiben nöron hücresinde iyon kanalı açılır ve hücreye Ca++ girişi gerçekleşir. Ca++ nöronal NOS’I (Ca++-kalmodulin bağımlı enzim) aktifler ve NO üretilir. NO diğer nöron hücresinde sitoplazmik guanilat siklazla etkileşir ve aktifler. Guanilat siklaz aktivasyonu ile cGMP üretilir ve hücrelerde etkiler oluşur. NMDA reseptörlerinin uyarılması sadece reseptör içeren hücreyi değil NO sayesinde diğer nöronlarıda etkiler. Glutamat cGMP nöronların uyarılabilme özelliklerini düzenler Ca+2 cGMP cGMP Kalmodulin cGMP cGMP cGMP GTP nNOS NO NO NO cGMP NO NO Sitoplazmik guanilat siklaz ECL alan Tirozin spesifik proteinkinaz aktivasyonu İntrasellüler etkiler Diğer enzimlerin defosforilasyonu ADP ADP ATP İCL alan ATP’deki terminal fosfat grubu spesifik proteinlere ve reseptöre aktarılır Fosforillenmiş proteinler Sitrat liyaz Protein fosfataz fosfodiesteraz • İnsülin reseptörüne bağlandıktan sonra tirozin spesifik protein kinazı aktifleyerek metabolizmada yar alan 3 tane enzimi fosforilleyerek aktifler. Insülin hakimiyetinde çalışıp fosforlu formu aktif olan üç enzim: • Sitrat liyaz • Fosfodiesteraz • Protein fosfatazdır. • İNSÜLİN HAKİMİYETİNDE ÇALIŞAN METABOLİK YOLLARDAKİ TÜM HIZKISITLAYICI ENZİMLER DEFOSFORİLE AKTİFTİR: İstisnası: 1. SİTRAT LİYAZ 2. FOSFODİESTERAZ 3. PROTEİN FOSFATAZ Bu üç enzim insülin hakimiyetinde çalışır fakat fosforile halleri aktiftir • GLUKAGON HAKİMİYETİNDE ÇALIŞAN METABOLİK YOLLARDAKİ TÜM HIZ KISITLAYICI ENZİMLER FOSFORİLE FORMDA AKTİFTİR Insülinle etkilenen enzimler Enzim Etkinlikte değişim Olası mekanizma Fosfodiesteraz Artar Fosforilasyon Protein fosfataz Artar Fosforilasyon Sitrat liyaz Artar Fosforilasyon Glikojen metabolizması Glikojen sentaz Artar Defosforilasyon Fosforilaz kinaz Azalır Defosforilasyon Fosforilaz Azalır Defosforilasyon Glikoliz ve glukoneogenez Pirüvat dehidrogenaz Artar Defosforilasyon Pirüvat kinaz Artar Defosforilasyon Fosfofruktokinaz-1 ve 2 Artar Defosforilasyon Glukokinaz Artar Defosforilasyon Fruktoz bifosfataz 2,6- Azalır Defosforilasyon Fruktoz bifosfataz 1,6- Azalır Defosforilasyon Fosfoenolpirüvat karboksikinaz Azalır Defosforilasyon Glukoz 6-fosfataz Azalır Defosforilasyon Lipid metabolizması Asetil KoA karboksilaz Artar Defosforilasyon HMG KoA redüktaz Artar Defosforilasyon Triaçilgliserol lipaz Azalır Defosforilasyon Hormon duyarlı lipaz Azalır Defosforilasyon ECL alan ADP ATP ADP P Tirozin spesifik proteinkinaz aktivasyonu MAPKinaz Spesifik proteinler mRNA HÜCRE BÜYÜMESİ VE PROLİFERASYONU İCL alan • Bu tip reseptörlerde hormonun reseptöre birleşmesi ile reseptörde dimerizasyon (şekil değişikliği) oluşur ve reseptörde bulunan tirozinlerde fosforillenir. Reseptöre aktarılan bu fosfor gruplarıda src homoloji 2 (SH2) yapısı içeren çeşitli proteinlerle etkileşir. Bu sistemin çalıştırılması mitojenle aktive edilen protein kinazı (MAPK) çalıştırır. MAPK nukleusa geçerek bazı transkripsiyon faktörlerini aktifler ve böylece gen uyarılması yaratılır. Böylece hücre proliferasyonu ve farklılaşması oluşur. Ekstrasellüler hormon veya nörotransmitter bağlayıcı bölge 7 transmembraner heliks intrasellüler ligand bağlayıcı bölge • Bir çok hormon veya nörotransmitterin adenilat siklazı inhibe veya aktive etme yeteneği G proteini tipine bağlıdır. • Gs adenilat siklazı aktive eder. • Gi adenilat siklazı inhibe eder. • Gq fosfolipaz C’yi aktifler • G proteini-GTP kompleksinin etkileri kısa sürelidir. Çünkü G proteini yapısal olarak GTPaz aktivitesine sahiptir ve GTP’nin hızla GDP’ye hidrolizine neden olur. Ekstrasellüler alan Adenilat siklaz GTP GDP ATP R R ATP ADP c c Sitozol cAMP cAMP cAMP cAMP İnaktif Aktif Protein Kinaz Protein KinazA A cAMP cAMP cAMP cAMP HÜCRE Fosforillenmiş İÇİ proteinler ETKİLER GDP GTP P Fosfodiesteraz 5’AMP 5’AMP cAMP cAMP R R c c Sitozol Adenilat siklaz GTPaz ATP Protein kinaz A cAMP cAMP cAMP cAMP cAMP cAMP Protein fosfataz ATP Defosforile Fosforillenmiş proteinler proteinler ADP Adenilat siklaz GTPaz GDP GTP P ATP cAMP cAMP cAMP R R c c Protein kinaz A ADP ATP cAMP cAMP cAMP cAMP Defosforile proteinler Fosforillenmiş proteinler Protein fosfataz 5’AMP Fosfodiesteraz 5’AMP İnaktif Aktif Fosfolipaz FosfolipazCC DAG GTP Sitozol Ca++ Ca++ Ca++ IP3 ++ Ca++ Ca Ca++ Ca++ ++ Ca ++ Ca++Ca Ca++ ER Ca inaktif Protein kinaz C GDP Ekstrasellüler alan Aktif Protein kinaz C ADP ATP Fosfatidil inozitol 4-5bifosfat Fosforillenmiş proteinler HÜCRE İÇİ ETKİLER 1. mesajcı 1. mesajcı Çeşitli proteinlerin aktivasyonu Hücresel etkiler 4Ca kalmodulin ile bağlanınca yapısal değişiklik ortaya çıkar ve uyarılmış Ca-kalmodulin kompleksi, büyük bir kısmı enzim olan proteinleri uyarır. Kalmodulin aracılığı ile etki gösteren enzimler: • • • • • • • • • • Kalmoduline bağlı protein kinazlar Adenilat/guanilat siklazlar Fosfodiesteraz Glikojen sentaz Fosfolipaz A2 Fosforilaz kinaz Pirüvat karboksilaz Pirüvat dehidrogenaz Pirüvat kinaz ATP bağımlı Ca pompasıdır. ANF cGMP GTP GTP Guanilat siklaz Sitozol cGMPcGMP cGMP cGMP NO R R NO guanilat siklaza hem gruplarıyla bağlanır Ekstrasellüler alan ATP ADP c c Aktif İnaktif cAMP Protein KinazG G Protein Kinaz cGMP cGMP cGMP HÜCRE Fosforillenmiş İÇİ proteinler ETKİLER cGMP • Çok gelişmiş etki yelpazesi olan cAMP’ye zıt olarak cGMP daha özelleşmiş bir mesajcıdır. Düz kas gevşemesi, PLT agregasyonu ve görmede etkilidir. • cGMP böbrekte ANF ile aktive edilir (ANF atriumlardan plazma volüm artışına cevap olarak salınmaktadır). Toplayıcı kanallarda guanilat siklazı ve cGMP’yi uyarır. cGMP artışıda Na ve su atılmasına neden olur. Aynı zamanda damar düz kasıda ANF reseptörü/guanilat siklaz sistemi içermektedir ve vazodilatasyon oluşur. • İntestinal epitel hücrelerinde de, intestinal peptid olan guanilin tarafından uyarılan bir reseptörün bileşeni olarak yer alır. Bu reseptörün uyarımı ile barsaktan Cl salınır. Bu reseptör E.Coli’nin ısıya dayanıklı endotoksiniyle ve diğer gram (-) bakterilerce de uyarılır. Artmış cGMP barsakta Cl sekresyonunu artırır, su geri emilimi azalır ve diare oluşur. NADPH L-arjinin NADP NO sentaz L-sitrüllin O2 NO Düz kas gevşemesi PLT agregasyon inhibisyonu Beyinde nörotransmitter Makrofajların tümörisidal ve bakterisidal etkilerine aracılık Sentezi: NO sentezi için gerekli substratlar arginin, oksijen ve NADPH’dır. FMN, FAD, hem ve tetrahidrobiopterin enzimin (NO sentaz) koenzimleri, NO ve sitrülin ürünleridir. İki tür enzim bulunmaktadır (NO sentaz): • Yapısal (sabit hızda sentez): Endotel, sinir doku ve PLT’lerde bulunan Cakalmodulin bağımlı enzim. – Iki tipi bulunur: • Nöronal NOS (nNOS) • Endotelial NOS (eNOS) • Uyarılabilen (iNOS): Hepatosit, makrofaj ve nötrofillerde yer alan Ca’dan bağımsız enzim. • NO sentez uyarıcıları hücre tipine göre değişir. TNF ve İL-1 enzim sentezini artırır. • Damar düz kası gevşetir ve vazodilatasyon yapar (endotel kökenli gevşetici faktörün eşi). • No cGMP aracılığı ile vazodilatasyon yapar. NO endotel hücrelerinde sentezlenir. Nitrogliserin, nitroprussid gibi nitratlar NO’e dönerek etki yaparlar. Bu nedenle NO endojen nitro-vazodilatatör olarak adlandırılır. • Penis ereksiyonuna katılır. Sildenafil sitrat (viagra) cGMP’yi yok eden fosfodiesterazı baskılayarak bu işi yapar. • Beyin ve periferal otonom sinir sisteminde nörotransmitterdir. • Nörotoksisitede rolü vardır. • Infantil hipertrofik pilor stenozunda, pilor spazmının oluşumuna düşük NO düzeyleri katılır. • PLT agregasyonunu önler, makrofaj fonksiyonu için önemlidir. • Makrofaj NO sentaz aktivitesi genelde düşüktür. Sentezi bakteriyal lipopolisakkarit ve -interferon ile artar. Uyarılmış makrofajlar serbest oksijen radikalleri oluşturur. Bunlar NO ile birleşip daha fazla bakterisidal etki oluşturur. • NO oksijen ve süperoksitle tepkime vermesinden dolayı dokularda çok kısa yarı ömre sahiptir. Süperoksit radikali ile tepkimesi sonucunda, peroksinitrit (ONOO-) oluşur. Bu madde de OH. Radikali vermek üzere parçalanır. İkinci haberci cAMP: • • • • • • • • • • • • • -Adrenerjik katekolaminler Adrenokortikotropik hormon (ACTH) Antidiüretik hormon (ADH) Follikül uyarıcı hormon (FSH) Glukagon Kalsitonin Koriyonik gonadotropin, insan (hCG) Kortikotropin salıcı hormon (CRH) Lipotropin (LPH) Lüteinleştirici hormon (LH) Melanosit uyarıcı hormon (MSH) Paratiroid hormonu (PTH) Tiroid uyarıcı hormon (TSH) Adenilat siklaz inhibisyonu yapanlar • • • • 2-adrenerjik reseptörler Anjiotensin II Asetilkolin Somatostatin (AAAS) İkinci haberci cGMP: • • • • Atriyal natriüretik faktör (ANF) Brain natriüretik faktör (BNP) PgF2 Nitrik oksit (NO) İkinci haberci kalsiyum veya fosfatidilinositollerdir (veya her ikisidir): • • • • • • • • • • • -1-Adrenerjik katekolaminler Anjiyotensin ll Antidiüretik hormon (ADH, vazopressin) Asetilkolin (müskarinik) Gastrin Gonadotripin salıcı hormon (GnRH) Kolesistokinin Oksitosin P maddesi Tirotropin salıcı hormon (TRH) Trombositten türeyen büyüme faktörü (PDGF) İkinci haberci bir kinaz veya fosfataz şelalesi • • • • • • • • Büyüme hormonu (GH) Koriyonik somatomammotropin (CS) Prolaktin (PRL) Epidermal büyüme faktörü (EGF) Eritropoietin Fibroblast büyüme faktörü (FGF) İnsülin İnsüline benzer büyüme faktörleri (IGF-l, IGF-ll) • Sinir büyüme faktörü (NGF) • Trombositten türeyen büyüme faktörü PDGF) Aşağıdakilerden hangisi adenilat siklazı aktive ederek etki eden hormon değildir? a. b. c. d. e. Glukagon PTH Aldesteron ACTH ADH cAMP Aşağıdakilerden hangisi fosfolipaz C–inozitol trifosfatla kenetlenir? a. b. c. d. e. -1 -2 -1 -2 -3 cAMP cAMP Doymamış yağ asitlerinden sentezlenen hormon aşağıdakilerden hangisidir? a. b. c. d. e. Testesteron Östrojen Prostaglandin Glukagon İnsülin G-proteinin özelliklerinden olmayan hangisidir? a. b. c. d. e. Üç alt üniteden oluşur GDP ile bağlı iken inaktif haldedir Transmembraner proteinlerdendir Reseptörlerle etkileşirler Aktive olmasıyla hücre içinde ikinci haberci ve enzimlerin aktive olmasını sağlar Hangi hormon hedef hücrede etkisini göstermek için ikinci haberciye gereksinim gösterir? a. b. c. d. e. Kortizol T3 Aldesteron Testesteron TSH Aşağıdaki zar proteinlerinden hangisi uygun hormon uygulandığında fosfolipaz-C ile hidrolize edilerek hücre içinde ikinci haberci oluşumunda rol oynar? a. b. c. d. e. Fosfatidil gliserol Kardiolipin Fosfatidil kolin Fosfatidil etanolamin Fosfatidil inozitol 4-5 bifosfat Hücre sitoplazmasında aşağıdakilerden hangisinin artması protein fosforilasyonunu artırıcı etkiye neden olmaz? a. b. c. d. e. NO cAMP cGMP Ca Estradiol Hücre içi depolardan sitoplazmaya Ca salınımını uyaran bir hormon, fosfolipaz C’yi aktive ettikten sonra aşağıdakilerden hangisini sekonder mesajcı olarak kullanır? a. b. c. d. e. İnozitol trifosfat cAMP cGMP Tirozin kinazlar Nitrik oksit Fosfolipaz C ile ilgili aşağıdakilerden hangisi yanlıştır? a. Zarsal bir proteindir b. Aktive edilince, hücrede cAMP sentezini artırır c. Hücrede sinyal iletiminde görevlidir d. G proteinleri ile aktive edilir e. Fosfatidil inozitol difosfatı substrat olarak kullanır Aşağıdaki reseptörlerden hangisinin yapısında çinko parmaklar adı verilen özel aminoasit dizisi bulunur? a. b. c. d. e. Katekolamin reseptörleri Protein yapıdaki hormon reseptörleri LDL reseptörleri Steroid hormon reseptörleri Nörotransmitter reseptörleri Aşağıdakilerden hangisi steroid hormonların özelliklerinden birisi değildir? a. Sudaki çözünürlüklerinin az olması b. Protein yapıdaki hormonlara göre daha uzun ömürlü olması c. Taşıyıcı proteinlere bağlı olarak taşınması d. Biyolojik zarları geçebilmeleri e. Etki göstermek için hücre içi haberci moleküllerin gerekmesi Aşağıdaki hormonlardan hangisi kolesterolden türetilir? a. b. c. d. e. Kalsitonin Parathormon Kalsitriol Tiroksin Adrenalin Aşağıdaki hormonlardan hangisinin reseptörü enzimatik aktiviteye sahiptir? a. b. c. d. e. Kortizol Adrenalin İnsülin Tetraiodotironin Aldesteron Hangisi insülinin etkisi değildir? a. b. c. d. e. Hücre içi cAMP’yi artırır Protein sentezini artırır mRNA ve DNA sentezini artırır Yağ dokusuna glukoz girişini artırır Kas dokusuna glukoz girişini artırır Reseptöründe tirozin kinaz aktivitesi olan hormon hangisidir? a. b. c. d. e. Adrenalin Noradrenalin İnsülin Glukagon TSH Hücrede insülin reseptörüne bağlandıktan sonra aşağıdaki olaylardan hangisi gerçekleşmez? a. Reseptörün fosforile olması b. Reseptörün tirozin kinaz aktivitesinin artması c. Reseptörün hücre içine alınması d. Hücre içi cAMP’nin artması e. mRNA sentezi artışı Aşağıdaki hormonlardan hangisi, plazma zarındaki reseptörüne bağlandıktan sonra enzim gibi davranır? a. b. c. d. e. Glukagon Adrenalin ANP Steroid hormon Tiroid hormon Östrojen reseptörüyle ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi yanlıştır? a. b. c. d. e. Nükleer reseptör ailesindendir Homodimer oluşturur DNA’ya bağlanma bölgesi içerir Ligand-bağımlı transaktivasyon fonksiyonu vardır Hücre içi cAMP artışını uyarır
