Genom Kromozom Gen Gen

advertisement
Ökaryotik genom organizasyonu
Doç. Dr. Nurten Özsoy
İ.Ü. Eczacılık Fakültesi
Biokimya Anabilim Dalı
Onlar sizde ve bendeler; onlar bizi yarattılar,
vücudumuzu ve aklımızı; ve onların
korunması,
varoluşumuzun
en
önemli
temelidir…… Onlara genler diyoruz ve biz
onların hayatta kalma makineleriyiz.
Richard Dawkins (İngiliz Biyolog, 1941-)
Gen Bencildir (1976)
Genom
Bir organizmanın her bir
hücresinde bulunan
genetik bilginin tamamı.
Kromozom
DNA ve onunla birleşmiş proteinler (histonlar) kromozom yapıda sıkıca paketlenmiştir.
Gen
Gen
Gen hem maddesel (herhangi bir uzunluktaki
DNA parçası), hem de fonksiyonel (bir RNA
veya bir polipeptid sentezi için tam bir şifreyi
veren DNA parçası) bir birimdir.
Gen
Hücre
Kromozom
Hücrede kalıtım bilgisinin akış yönü DNARNA 
Protein şeklindedir. Bu akış santral doğma olarak bilinir
ve Retroviruslar hariç tüm canlılar için aynı mekanizma
geçerlidir.
Polipeptid
Amino
ucu
DNA - Genetik bilgiyi taşıyan DNA, bu
bilgileri replikasyonla aktarabilmekte veya
mutasyon, rekombinasyon, transpozisyonla
değişikliğe uğratabilmektedir.
RNA – Protein sentezini yöneterek DNA
tarafından taşınan genetik bilginin açığa
çıkmasını sağlamaktadır.
Karboksil
ucu
DNA
biosentezine
replikasyon
(eşleme)
denir.
Genetik bilginin DNA’den RNA’e geçmesine transkripsiyon adı verilir.
Bu
bilgi
verme
mRNA’nın
biosentezi
şeklinde
olur.
Genetik bilginin polipeptid sentezi sonucunda protein olarak ortaya
çıkmasına translasyon adı verilir.
Replikasyon
(DNA sentezi)
Transkripsiyon
(mRNA sentezi)
DNA
Translasyon
(Protein sentezi)
Ribozom
RNA
protein
DNA’nın primer kopyalarında, olgun mRNA’yı oluşturmak üzere uzun kotlayıcı
parçaları bağlayan ve uzaklaştırılmaları gereken DNA’nın kotlayıcı olmayan
dizileri bulunur. Bunlara intronlar denilir. DNA’nın kotlayıcı bölgeler ise
ekzonlar’dır. İntronların prekürsör mRNA’dan uzaklaştırılmaları ve ekzonların bir
arada bağlanmalarına RNA splicing denilir.
Transkripsiyonun başlaması
İntron 1
Gen
Ekson 1
İntron 2
Ekson 2
Ekson 3
Transkripsiyon
İntron 1
İntron 2
Primer kopya
Ekson 1
Ekson 2
Ekson 3
splicing
Olgun mRNA
Ekson 1 Ekson 2 Ekson 3
İnsan genomu
• İnsan Genomu
– Çekirdek (nüklear): Kromozomlar halinde paketlenen
3.2 milyar baz çifti (3,164,700,000 bp)
– Mitokondrial: tek bir sirküler (halkalı) kromozom halinde
paketlenen 16,600 baz çifti
Nükleer genom
Mitokondriyal genom
Genomu bir hikaye kitabı olarak kabul edersek:
• Bu kitap, kromozom olarak isimlendirilen 23 bölümden oluşmaktadır.
• Her bir bölüm, gen olarak isimlendirilen binlerce hikayeden
oluşmaktadır.
• Her bir hikaye, ekzon adı verilen paragraflardan oluşmakta,
• Her bir paragraf, kodon olarak isimlendirilen kelimelerden oluşmakta,
• Her bir kelime, baz olarak isimlendirilen 3 farklı harften (A, T, G ve C)
oluşur.
Genom
Kromozom
23Bölüm = 23 kromozom
• 23 Bölüm: 23 TİP KROMOZOM
• Kitaptaki hikayeler: GENLER
– Paragraflar: EKZONLAR
• Kelimeler: KODONLAR (3 harften oluşur)
–Harfler: DNA BAZLARI (A, T, C veya G)
–Hatalar: MUTASYONLAR
– Açıklamalar: İNTRONLAR (hurda DNA)
• Kopya edilir: REPLİKASYON
• Tercüme edilir: TRANSLASYON
Kromozomların gen içeriği farklıdır
Örn. Kromozom 19 ve 17 gen açısından zengin
Kromozom 21, 18 ve 13 gen açısından fakir
Bölüm 1: Kromozom 1
DNA dizisi
Kromozom
1
Genin adı
Proteinin adı
1228 bp
myocilin
GLC1A
transkripsiyon
Amino asid dizisi
mRNA
490 aa
translasyon
Bu proteinin görevi nedir?
Göz içi basıncının ayarlanması
Hastalık
Glaucoma
Bölüm 23: Kromozom X
DNA dizisi
Kromozom
X
Genin adı
DMD
Proteinin adı
14082
bp
dystrophin
transkripsiyon
Amino asid dizisi
mRNA
3562 aa
translasyon
Proteinin görevi nedir ?
Kas hücre membranının bütünlüğünü korumaktır
Hastalık
Hastalık
Duchenne Kas Distrofisi
Ökaryot genomlar
•2003 yılında tamamlanan İnsan Genom Projesi verilerine göre hücre
genomunda protein sentezinde görevli gen (ekzon) oranı toplam
DNA’nın ancak % 1.5’ini oluşturmaktadır.
• İnsan genom projesi, insanların yalnızca 30,000 -35,000 gene sahip
olduklarını şaşırtıcı bir biçimde göstermiştir.
• Geri kalanı ise protein sentezinde aktif olarak rol almayan intronlar (%
24) veya kromozomun yapısını oluşturan tekrarlı gen (tekrarlayan DNA
dizileri) (%74) bölgelerinden oluşan kısımlardır.
• İnsan genomu tüm insanlarda hemen hemen aynıdır (%99.9), sadece %
0.1’i farklıdır.
İnsan genomu taşıdığı önemli bilgilerin endişe verici düzeyde dağınık
olduğu izlenimi bırakabilir.
Bir yorumcu genomumuzu şu sözlerle tanımlamaktadır:
"Bir bakıma sizin garajınıza/yatak odanıza/buzdolabınıza/hayatınıza
benzeyebilir: son derece bireysel, ama dağınık, bir düzenden eser
olmayan, bir sürü birikmiş lüzumsuz şey (çöp) içermekte; hiçbir şeyin
hiçbir zaman atılmadığı ve birkaç tane açıkça değerli şeyin de ayırım
gözetmeksizin dikkatsizce her yana saçıldığı görülüyor“.
Genomdaki belirli bir işleve sahip dizilerin korunduğu, oysa işlevsiz
dizilerin rastlantısal mutasyonların hedefi oldukları yaklaşımı önem
kazanmıştır. Yani çok uzun bir "doğal deneyin" sonucu olarak
genomlardaki en ilginç bölgeler korunmuştur.
Genomun büyüklüğü
Gereksiz DNA miktarındaki farklılıklar nedeniyle, benzer
organizmaların genomu, kabaca aynı sayıda gen içerdiği halde
DNA içerikleri birkaç yüz kat değişiklik gösterebilir.
Yüksek ökaryot genomlarının artmış uzunluğu, böylece
daha fazla sayıda gene değil, çok miktarlarda tekrarlayan
dizi ve intron varlığına bağlıdır.
DNA molekülünün uzunluğu baz çiftlerine (bp) göre ölçülür.
1,000 bp uzunluk için kilobaz (kb)
1,000,000 uzunluk için megabaz (mb) ölçü birimi kullanılır
Tür
Total DNA
(bp)
Kromozom
sayısı
Gen
sayısı
Escherichia coli K12 (bakteri)
4,639,675
1
4,435
Saccharomyce cerevisiae (maya)
12,080,000
16
5,860
Caenorabditus elegans (nematot solucan)
90,269,800
12
23,000
Arabidopsis thaliana (hardal otu)
119,186,200
10
33,000
Drosophila melanogaster (meyve sineği)
120,367,260
18
20,000
Oryzae sativa (pirinç)
480,000,000
24
57,000
Mus musculus (fare)
2,234,266,500
40
27,000
Homo sapiens (insan)
3.200,000,000
46
30,000
En basit ökaryotlardan olan maya hücresi, E.coli hücresinden üç kat daha fazla DNA’ya sahiptir.
Meyve sineğin hücreleri, E.coli hücrelerinden 25 kat, insan hücreleri ise 600 kat daha fazla DNA
içerir.
İnsan genomu
Mitokondriyal genom 16.5 Kb
37 gen
Nükleer genom
3.2 Gb
 30 000 gen
Ekstragenik
DNA
2100 Mb
Genler ve genle
ilişkili diziler
900 Mb
Kodlayan ve
düzenli DNA
90 Mb
Psödogen
RNA
kodlayan
Tek kopya
genler
Tek ya da az
kopyası olan
diziler
1680 Mb
Kodlamayan
DNA
180 Mb
Gen
fragmanları
DNA
kodlayan
Gen aileleri
2 rRNA
geni
İntronlar
22 tRNA
geni
13 polipeptidi
kodlayan gen
Tekrarlayan DNA
420 Mb
Ardarda tekrarlanan
(kümelenmiş; tandem)
DNA dizileri
Serpiştirilmiş
tekrar DNA
dizileri
Transpozon
Klasik
satelit
SİNE
LTR
Mini
satelit
Mikro
satelit
LİNE
Kodlayan DNA
Genlerin ekzon parçaları
• Yapısal genlerdir
• mRNA ve polipeptide çevrilir
• Tek kopya halinde bulunur ve genomun %1.5-2’sini oluşturan DNA
dizileridir.
 Çok kez tekrarlanan genler - RNA ve proteinleri şifreleyen
genler (rRNA, tRNA genleri, histon genleri)
• Gen Aileleri
• Birbirinin aynı veya benzeri olan nükleotid dizilerine sahip gen
kopyalarının bir araya gelmesiyle gen aileleri oluşur.
• Aynı kromozomda veya farklı kromozomlarda yerleşebilirler
•Fonksiyonel olarak ilişkili genler
- Farklı dokuda
-Gelişimin farklı evrelerinde fonksiyon görür
• Globin gen aileleri
İnsan  ve  globin gen aileleri 16 ve 11 nolu kromozomlar üzerinde
yerleşmiştir. Her aile embriyonik, fetal ve yetişkin dokularda
ekspresyonu yapılan genler ve işlevini yitirmiş gen kopyaları
(psödogenler) içermektedir.
İnsan genomunun %98.5’i kodlamayan DNA oluşturur
Kodlamayan genomların görevleri nelerdir?
• Gen ifadelerinin kontrolü
• Bir genin hangi hücrede, ne zaman, ne kadar
etkileşeceğini (aktif olacağını) denetler.
 İntronlar
• 1977 Sharp ve Roberts
(Adenovirusta gen ekspresyonu
çalışmaları -1993 de Nobel ödülü)
• İntronlar yüksek ökaryotların genomunda eksonlardan 10 kat
fazla yer kaplar
• Total genomik DNA nın % 24’ ünü oluşturur.
Örneğin
•
Tavuk ovalbumin geninin %75 i intron
•
Distrofin geni (Duchenne muskuler distrofi) 2 milyon bç’lik
sadece %1’i ekzon dizileri
• Gelişmiş ökaryotik organizmaların genomunda intron
içermeyen genler de vardır. Örn. Histon genleri
• En ilkel ökaryotik organizmaların (maya) genlerinin
çoğunda intron yoktur.
• Prokaryotların genlerinde çok nadir bulunur.
 Psödogenler (mutasyonlarla işlevini yitirmiş genler)
Yapısal genlere çok benzeyen ancak protein kodlama yeteneklerini
kaybetmiş veya artık hücre içinde ifade edilmeyen gen kopyalarına
psödogen denir. Bu psödogenler herhangi bir işlev yapmayan ancak
genomun büyüklüğünü artıran gen kopyalarıdır.
Ekstragenik DNA
Tekrarlayan
DNA dizileri
Yüksek derecede
tekrarlanan DNA
dizileri
Satelit DNA
Orta derecede
tekrarlanan DNA
dizileri
Tandem
tekrarları
Çoklu gen
kopyaları
Mini satelit
Mikro
satelit
rRNA
genleri
VNTR ler
Dinukleotidler
Serpiştirilmiş
tekrar dizileri
(transpozonlar)
SİNE
LİNE
Tekrarlayan DNA dizileri
İnsan genomunun yaklaşık %50’si 100.000 -1.000.000 kez tekrarlanan
çoklu tekrar dizilerinden oluşur.
 Ardarda tekrarlanan basit DNA dizileri (tandem dizileri): Bu
diziler ardışık halde çok sayıda tekrarlardan oluşan kısa DNA dizilerdir
ve genomda belli bölgelerde kümelenmiş halde bulunurlar.
• Satelit DNA dizileri
1-500 nukleotit’den oluşan milyonlarca ardışık tekrarlardan oluşur ve
genomun % 10’unu oluştururlar.
 Ardışık kısa tekrar dizileri transkribe olmaz ve proteine çevrilmez
(işlevsel genetik bilgi taşımaz). Ancak kromozomun yapısında önemli
rol oynarlar (kromozomların sentromer bölgelerinde bulunurlar).
• Minisatelit DNA dizileri
 Değişken sayıdaki tekrarlayan dizilerdir. Bu dizilere VNTR
(Variable Number of Tandem Repeats) de denilmektedir. 20-70
baz cifti uzunluğunda tekrar dizileri içerirler.
 Kromozomların telomerik bölgelerinde bulunur.
Polimorfik ozelliklerinden dolayı (nukleotid dizisindeki genel
genetik
varyasyonlar)
DNA
analizlerinde
tanı
amaçlı
(babalık testi, adli tıp, kalıtsal hastalıklarda mutant alellerin
tesbiti gibi) olarak kullanılabilmektedirler.
• Mikrosatelit DNA dizileri
 2-10 baz çifti tekrar dizilerinden oluşmaktadırlar. Tüm
genoma yayılmış halde 100.000 den fazla mikrosatelit DNA
dizisi bulunmaktadır. Bu dizler de minisatelitler gibi
polimorfik ozelliklere sahip olduklarından minisatelitler gibi
aynı amaçlar icin kullanılabilmektedirler.
DNA daki nükleotid değişiklikleri veya yeniden düzenlenimler
fenotipi etkiliyor ise, mutasyon olarak adlandırılır ve kalıtsal
hastalıkların gelişiminden sorumludurlar. Bu değişiklikler
fenotipi etkilemiyor sadece genetik çeşitlilik sağlıyor ise
polimorfizm olarak adlandırılmaktadır. Bu değişikliklerin
popülasyonda görülme oranları % 1’dir.
 Serpiştirilmiş tekrar dizileri
İnsan genomik DNA’sının % 45 ini oluşturur.
• Transpozon = Hareket edebilen elementler = TEs
DNA transpozonları
Retrotranspozonlar
LTR
LINE veya L1 elemetleri
LTR olmayanlar
SINE
(A) Long terminal repeats, (B) Non-long terminal repeats, (C) Long interspersed
elements, (D) Short interspersed elements.
Tek bir hücrenin içerisinde bulunan ve sıklıkla bulundukları yerden koparak
farklı bölgelere "sıçrayan" gen parçalarıdır. Transpozonal sıçramalar,
transpozonal bölgelerin önce kendilerini kopyalayıp, sonra bu kopyaların
sıçraması şeklinde olabileceği gibi (bilgisayardaki "Kopyala/Yapıştır" işlemi
gibi); gen parçalarının olduğu gibi, bulundukları yerden koparak yeni bir yere
yerleşmeleri şeklinde de olabilir (bilgisayardaki "Kes/Yapıştır" işlemi gibi).
Transpozon tarafından
bölünmüş DNA dizisi
transpozon
Transpozonal sıçramalar Barbara McClintock tarafından keşfedilmiş ve
1983 yılında Nobel Ödülü ile ödüllendirilmiştir.
1940-1950 yılları arasında mısır tanelerindeki (Zea mays)
traspozonları incelemiştir.
1930’lu yullarda Marcus Rhoades transpozonları mutasyona
uğramış genler olarak ifade etmiştir.
Hint mısır tanecikleri mor, sarı, beyaz gibi farklı renklerdedir. Bazen de
tek tanecikler beyaz çizgili ya da benekli mor renktedir.
Barbara McClintock (1902-1992)
Cold Spring Harbor Laboratory, NY
Nobel Prize in Physiology and
Medicine 1983
“for her discovery of mobile
genetic elements”
Mısır tanelerinde meydana gelen noktalanmaların sebebi
transpozonlardır. Mısır koçanları üzerinde yapılan çalışmalar,
transpozonların evrimsel öneminin anlaşılmasında büyük rol
oynamıştır.
 Retrotranspozonlar - Retrovirüs benzeri elemanlar: Yaklaşık 2-10 kb
uzunluğundadır. İnsan genomunda yaklaşık 450,000 retrovirüs benzeri
eleman vardır ve insan DNA’sının yaklaşık % 8’ini oluştururlar.
 DNA transpozonları: İnsan genomunda yaklaşık 300,000 kopya DNA
transpozonu vardır ve bunlar 80-3000 baz çifti uzunluğunda olup insan
DNA’sının %3’ünü oluştururlar.
Genomik DNA
Transpozon
DNA transpozonları
Kendilerini
kopyalamazlar
RNA transpozonları
Kendilerini
kopyalarlar
 Retrotranspozonlar
• LTR (retrovirüslere benzerler).
RNA'dan DNA sentezleyebilecek "geri
transkriptaz" enzimlerini kodlarlar. Genetik yapılarında uzun bitiş tekrarları
(long terminal repeat) bulunur.
Retro = RNA’dan DNA’ya genetik bilginin ters akışıdır.
Bazı hayvan ve bitki virüsler için genetik madde RNA’dır. Retrovirüslerin
(örneğin HIV ve AIDS virüsü) RNA genomları çift halatlı bir DNA kopyasını
oluşturmak için reverse (geri) transkriptaz adlandırılan RNA’ya bağımlı bir
DNA polimeraz tarafından kopyalanır. Sonuçta meydana gelen çift halatlı DNA
kopyası konakçı genomu ile bütünleşir ve ardından gen ifadesi için bir kalıp
olarak hizmet verir, böylelikle bu kalıptan yeni viral RNA genomlarının
kopyalanması sağlanır.
3'
5' RNA
Reverse transkriptaz
3' cDNA
5'
(Tek iplikçili komplementer DNA)
DNA polimeraz
5'
3'
3'
5'
Çift iplikçili DNA
HIV virüsü
1
1 x 1012
 LTR olmayanlar transpozonlar
•
SİNE (serpiştirilmiş kısa tekrar dizileri) (short interspersed
nuclear elements)
Genomun %13’ünü oluştururlar.
100-500 bç uzunluğunda serpiştirilmiş diziler ( 1,5 milyon kopya
vardır).
En önemli ailelerinden birisi, Alu gen ailesidir (restriksiyon
endonukleaz AluI için tanıma dizisinin bir kopyasını içermesi nedeniyle bu şekilde
adlandırılmıştır; yaklaşık 300 baz çifti uzunluğundadır).Toplam DNA’nın % 13’ünü kapsayan yüzbinlerce Alu tekrarı insan genomunun her tarafına
serpiştirilmiştir)
• LINE (serpiştirilmiş uzun dizi tekrarları) (long interspersed
nuclear elements).
İnsan DNA’sının % 21’ini oluştururlar.
7000 bç uzunluğunda serpiştirilmiş diziler ( 860,000 kopya
vardır).
(L1-L2) LI (hareketli genetik eleman)
 DNA transpozonları
Kendilerini kopyalamazlar ve olduğu gibi yer değiştirirler. Bu transpozonların
sıçramaları transpozaz isimli enzimlerle sağlanır. Bu enzimlerin bir kısmı,
transpozonların
DNA'nın
sadece
belirli
bölgelerine
bağlanmasını
sağlayabilirken, bir diğer kısmı DNA'nın hemen her bölgesine bağlanmayı
sağlayabilir. Temel olarak enzimin yaptığı, transpozonal parçayı DNA üzerinden
keserek, iki ucunda "yapışkan" olarak isimlendirdiğimiz parçalar bırakmaktır.
DNA polimeraz ve DNA ligaz enzimleri sayesinde sıçradıkları yer doldurulur.
Bu işlemler sırasında mutasyonlar meydana gelme ihtimali de çok yüksektir.
Bakteriler IS (insertion sequences) adı verilen DNA transpozonları içermektedir.
Terminal ters tekrarlar (inverted
repeats(IR):
Protein kodlayan bölge Doğrudan Tekrar dizileri (DTd):
IS elementleri transpozisyon için gerekli olan proteini (transpozaz enzimini) kodlayan
bir veya daha fazla ORF (open reading frames) ve her iki ucunda 5-11 bp lik
doğrudan tekrarlar (direct repeats) ve 50 bp’lik ters tekrarlar (inverted repeats, IRs)
bulunur. Bu terminal tekrarlar tranpozisyon sırasında transpozaz için tanıma bölgeleri
olarak görev yaparlar.
Transpozonal sıçramalar gerçekten çok önemli bir Evrim mekanizması'dır, çünkü
hem fenotipi kökten değiştirebilecek etkilere sahiptirler, hem de genom
büyüklüğünün değişmesini sağlayabilirler. Bu iki sınıf transpozon da, evrimsel
süreçte kendilerini kopyalama özelliklerini yitirebilirler; ancak sıçrama özelliklerini
yitirdikleri bir duruma hiç rastlanmamıştır; çünkü zaten bir gen parçasını
"transpozon"
yapan,
kendisini
DNA
üzerinden
koparabilecek
salgılayabilmesidir.
Son dizi
Transpozon
enzimi
Transpozon
enzim geni
Başka bir gen
enzimleri
Transpozonlar mutasyona sebep olabilmektedirler. Çünkü bir transpozon, genellikle
sıçradığı bölgedeki işlevsel geni, işlevsiz hale getirecektir. Ayrıca transpozon eğer
sıçramadan önce kendisini kopyalamadıysa, boşalan yerden ötürü bu gen de işlev
göremeyebilecektir. Ya da transpozonun kendisi işlevsel ise, kendisini kopyalaması ve farklı
yerlere yapıştırması, işlevinin kat kat görülmesine sebep olabilecektir. Yapılan araştırmalarda
transpozonların hemofili, kanser, Duchenne kas distrofisi gibi hastalıklara sebep oldukları
görülmüştür.
Transpozon
Kopyalanmak
ve aktarılmak
Transpozon kopyası
İşlevsel gen işlevsiz hale gelmiştir
Transpozon
Transpozal
element
Diğer genler
Transpozal
element
İnsan genomundaki transpozonların bir kısmı uyku halindedir ve
hücrenin salgıladığı enzimler sayesinde hareket etmeleri engellenir.
Bilimde buna "Uyuyan transpozon sistemi" denmektedir. Ne var ki,
insan da dahil olmak üzere her canlı evrim geçirdiği için, kimi durumda
bu "uyuyan" transpozonlar uyanmakta ve yeniden aktif olmaktadır.
Örneğin insanda Tc1/mariner-benzeri transpozonunun milyonlarca yıllık
bir uykudan sonra yeniden aktif olduğu keşfedilmiştir.
Nematodlar, artropotlar, balıklar ve mantarların da dahil olduğu bir çok canlı grubunda bu tür
elementlerin en yaygını bulunan Tc1/mariner’dir. İlk kez 1983 yılında David Hirsch ve Scot
Emons tarafından Caenorhabditis elegans genomunda bulunmuştur. 1300-2400 bp uzunluğunda
ve tek gen kod bölgesi vardır. Hareket esas itibariyle kes-yapış şeklinde olur.
Çoğu transpozon, bilim insanları tarafından "bencil DNA
parazitleri" olarak değerlendirilmektedir. Yani transpozonlar,
DNA'yı kullanarak kendilerini çoğaltırlar ve hücrenin kaynaklarını
kullanırlar; ancak çoğu zaman bulundukları hücreye zarar verirler.
Öte
yandan
çok
güçlü
bir
varyasyon
yaratıcısıdırlar.
Transpozonların etkisi gün geçtikçe daha iyi anlaşılmaktadır ve
transpozonların "parazit" olarak kategorize edilmemesi gerektiğini
savunan bilim insanlarının sayısı da artmaktadır.
Kromozomun yapısı
İnsan da dahil olmak üzere ökaryotik canlıların çoğunda iki
kopya DNA var. İnsan DNA’sının tek bir kopyası (haploid
genom) yaklaşık 3.2 milyar baz çiftinden oluşuyor ve boyu
yaklaşık 1 metre. Dolayısıyla bir insan hücresinde (sperm ve
yumurta hücreleri hariç) biri anneden diğeri babadan gelmek
üzere yaklaşık 2 metre DNA bulunuyor. Bu kadar uzun olan
DNA molekülü, sadece mikroskop altında görebileceğimiz kadar
küçük hücrelerimize (5-10 M) ve hatta hücrenin içindeki,
hücreden çok daha küçük yer kaplayan hücre çekirdeğine özel
proteinlerle paketlenerek “kromozom” adını verdiğimiz yapılar
şeklinde sığdırılıyor. Bir kromozom binlerce geni içerir.
E.Coli DNA’sı 1.7 mm’dir.
Yeni doğmuş bir insan vücudunda yaklaşık olarak 1014 hücre
bulunmaktadır ve böylece toplam 2 x 2011 km uzunluğunda bir DNA
içerir. İnsan vücudundaki toplam DNA uzunluğu, çevresi 40, 000 km
olan dünyamızı 500,000 defa dolanabilecek uzunluğa sahiptir.
Her bir vücut hücresinde yer alan haploid
sayıdaki toplam DNA’ya genom adı verilir.
Kromozom: İnsanda, 22 çifti otozomal
ve bir çifti de XY (erkek) veya XX
(dişi) olmak üzere toplam 46 kromozom
vardır ve bu çift kromozomlara sahip
hücreler “diploid” olarak adlandırılır.
Cinsiyet
hücreleri
ise,
diploit
kromozomların yarısı kadar kromozoma
sahiptirler
ve
“haploid”
olarak
adlandırılırlar.
Haploid - her kromozomdan bir kopya
İnsan genomunun en uzun kromozomu olan 1.
kromozom 250 milyon, en kısa kromozom
olan Y ise 5 milyon baz çiftinden
oluşmaktadır. 1. Kromozom hücredeki toplam
genomun % 8’ini oluşturmaktadır.
Diploid - her kromozomdan iki kopya
Kromozomların sayısı, büyüklüğü ve şekilleri karyotip olarak ele alınır
ve her türe özgü farklılık gösterir
Bu kromozomlar (bir erkeğe ait) çekirdek bölünmesi (mitoz) sırasında ayrıştırılmış, bu nedenle
fazla yoğunlaşmışlardır. Her kromozom ışık mikroskobunda net görülmesi için ayrı renkte
“boyanmıştır”.
Kromatidler
Kromozomun
kısa kolu
Histon
molekülleri
Sentromer
DNA çift
sarmalı Nukleozom
Kromozomun
uzun kolu
Metafaz kromozomunun şematik organizasyonu
Telomer
p kolu
Sentromer
q kolu
•Her kromozomda p ve q olmak
üzere 2 kol bulunur. p (petit) küçük
anlamına geldiğinden, kısa kolu
belirtir; q ise alfabede p’den sonra
gelen harf olduğu için uzun kolu
simgeler.
İnsan vücudundaki hücrelerin bir bölümü yaşam boyunca bölünme geçirirler. Hücrenin mitozla başlayıp
mitozla sonlanan hücresel olaylar dizisine hücre döngüsü veya siklusu adı verilir. Hücre döngüsü interfaz ve
bölünme aşamalarından oluşmaktadır. İnterfazda kromozomlar replike olur, mitoz boyunca ise çok yoğun
duruma gelir ve bu halde ayrılarak iki yavru çekirdeğe dağılırlar.
G/S Fazları (İnterfaz):
Hücre büyümesi
İnterfaz
DNA replikasyonu
Sentrozom çiftinin duplikasyonu
M Fazı (Mitoz):
Profaz
Kromozomun yoğunlaşması
İğ ipliklerinin oluşumu
Çekirdek zarının parçalanması
Sentrozomların kutuplara doğru yönelmesi
Metafaz
Kromozomların ekvator düzleminde dizilmesi
Kromozomların sentromerlerinden iğ ipliklerine
bağlanması
Anafaz
Kromozomu oluşturan iki kromatidin birbirinden
ayrılması
Ayrılan kromatidlerin kutuplara doğru hareket
etmesi
Sitokinezin başlaması
Telofaz
Kromozomların tekrar incelip uzaması
Yeni çekirdek zarının ve çekirdekçiğin oluşumu
Sitokinezin tamamlanması
Replikasyon öncesi
G1:
Hürenin
gelişmesi
ve
kromozomların replikasyonu için gerekli
olan hazırlıkların yapılması (kimyasal
sentez)
S: DNA replikasyonu,
sentrozom çiftinin
duplikasyonu
G2: Hüre büyümesi ve
mitoza
hazırlanması
(mitoz için gerekli olan
mikrotübül
gibi
proteinlerin sentezi ve
kromatinlerin kromozom
yapısına dönüşmesi)
Replikasyon sonrası
Go hücreleri metabolik olarak aktiftir fakat büyüme ve protein sentezinin
oranı azalmıştır (böbrek ve karaciğer hücreleri)
Kromozom yapısı, hücre siklüsüna göre, interfazdaki dağınık ipliksi
görünümünden,
M
fazında
gözlenen
sıkıştırılıp
yoğunlaştırılmış
görünüme dek farklılık gösterir. İnterfazda kromozom spagetti yani tel
makarnaya benzerken, mitozda kelebek makarna gibi kalınlaşır.
Özellikle
metafaz
esnasında
kromozomlar
çok
yoğunlaşmış
olduklarından transkripsiyon ve translasyon durma noktasına gelir.
Telomerler
Sentromer
Ökromatin
Heterokromatin
Yoğunlaşmış halde bulunan kromatine heterokromatin, gevşeyerek daha az
yoğun hal alan kromatine de ökromatin denir.
Ökromatin
Heterokromatin
Heterokromatin ve Ökromatin
 Kromozomlar,
ökromatin ve heterokromatin olmak üzere iki yapıdan
oluşurlar.
 Ökromatin (aktif kromatin)
 Daha az yoğunlukta sıkıştırılmış kromatin bölgeleridir.
 Ökromatik
kısımlar, genomda sıklıkla erişilebilen aktif
transkripsiyonel alanlar olarak tanımlanırlar.
 Heterokromatin (aktif değildir)
 Kromatinin yoğun olarak paketlenmiş ya da kompakt hale gelmiş
bölgeleridir
 Heterokromatik alanlar, DNA’ya bağlanan faktörlerin geçişine izin
vermediği için transkripsiyonel açıdan sessizdirler.
 Heterokromatinin
büyük kısmı sentromer ve telomerler gibi
fonksiyonel kromozom yapılarını çevrelerken, daha küçük
heterokromatik alanlar kromozom boyunca dağılmış şekilde bulunur.
 Tipik bir memeli hücresinde genomun yaklaşık olarak % 10’u
heterokromatin şeklinde paketlenmiştir.
Heterokromatin şeklinde katlanan DNA’nın çoğu gen içermez.
Heterokromatin içinde paketlenen az sayıdaki gen de çoğunlıkla gen
ifadesine dirençlidir. Bu durum heterokromatinin işe yaramaz veya
hücreye yararsız olduğu anlamına gelmez:
• Heterokromatin
bölgeleri
(gen
içermeyen)
telomer
sentromerlerin uygun işlev görmesini sağlar.
• Genomun hareketli, “parazit” DNA dan korunmasını sağlar.
ve

Heterokromatin iki formda bulunur
 Konstitütif (esas, zorunlu) heterokromatin

Tüm hücrelerde tüm zamanlar boyunca yoğunlaşmış halde bulunurlar.
Transkripsiyonel olarak inaktiftir.

Çok fazla tekrar eden diziler içerir.

Sentromere yakın bölgelerde ve telomerlerde bulunur.


Fakültatif (isteğe bağlı) heterokromatin

Bazı durumlarda yoğunlaşmış, bazı durumlarda ise yoğunlaşmamış yani
transkripsiyonel olarak aktif olup ökromatin gibi görünmektedir.

Memelilerin dişilerindeki iki X kromozomundan biri transkripsiyonel
olarak inaktif ve heterokromatiktir (Barr Body). Ancak erken dönem
embriyogenezi esnasında yoğunluğunu kaybeder, transkripsiyonel olarak
aktifleşir ve fakültatif heterokromatin oluşur.
Sentromer:
Metafaz kromozomu
• Kromozomda,
kardeş kromatidlerin birbirlerine
Sentromer
bağlandığı dar alan.
• Kromozomların
sentromerleri
konstitütif
Telomer
kromatin içerir.
• İnsan kromozomu sentromerleri yaklaşık 70
nükleotid uzunluğunda bir dizi içerir ve herbir
sentromerde 2,000-30,000 arasında tekrarlanır.
• Sentromerik DNA’ya spesifik proteinler bağlanır
ki
bunlar
da
hücre
bölünmesi
mikrotübüllere bağlanmayı sağlar.
sırasında
Kromatid
Kinetokor
Telomer
Genler
Tekrarlanan diziler
Sentromerde kinetokor adı
verilen bir protein karmaşımı
oluşur
ve
ikilenmiş
kromozomları birbirlerinden
ayrılmalarına olanak veren
mitotik iğe bağlar
Kinetokor
proteinleri
Sentromer
Telomer
10-25
Telomer:
Bir hücrenin kaç defa bölünme geçireceğini kontrol eden mekanizma
kromozomun uç kısımları olan telomer bölgeleri ile ilişkilidir.
Yunanca “telos” son, “meros”
ise bölüm anlamına geliyor.
Telomer, kromozomların uç kısımlarında yer alan ve TTAGGG (insanlarda)
şeklinde 6 nukleotidin 200-250 kez tekrarından oluşan bir bölgedir.
Fonksiyonları
• Tıpkı bir sayaç gibi davranıp hücrenin bölünme kapasitesini belirler (somatik
hücrelerimiz tam takım telomer tekrarıyla doğar).
• Kromozom uçlarını hücre tarafından tamir edilmesi gereken kırık bir DNA
molekülü gibi algılanmasından koruyan yapılar meydana getirir.
• Telomerlerin en önemli görevi doğrusal DNA’nın uç bölgelerinin replikasyonunu
sağlamaktır.
- Kromozomların telomer bölgelerinde DNA polimeraz primer uç olmadığı icin
sentez yapamaz ve dolayısıyla her hücre bölünmesinde kromozom boyları pirimer
uç kadar kısalır.
Telomerik tekrarlar her hücre döngüsünde kaybedilir; ancak bu tekrarlar telomeraz
enziminin etkisiyle kazanılır.
• Telomeraz, telomerik tekrarları 3' ucundan ekleyerek işlev görür.
• Telomeraz, kromozomal uçlardaki TTAGGG tekrarlarının sentezinden sorumlu
olan RNA’ya bağımlı bir DNA polimerazdır (kalıp DNA zincirinin 3' ucu RNA
kalıplı DNA sentezi ile uzatılır;
bu da tamamlanmamış komplementer DNA
zincirinin 5' yönünde uzatılmasına izin verir).
• Telomeraz enzimi 6 nukleotidlik RNA, reverz transkriptaz enzimi ve birkaç
proteinden oluşur.
Tek zincirli kısımları parçalanmadan korumak amacıyla telomerler bir
ilmek gibi kıvrılıyor ve tek zincirli kısım saklanıyor.
•Tetrahymena’da (kirpiksisinde
ilk keşfedilmiş) telomerlerin çoğu
5'-TTGGGG-3'
dizisi
ile
sonlanmaktadır.
•Telomeraz her replikasyonda
telomerin kısalmasını önlemek
için TTGGGG tekrar dizilerini
kromozomun
ucuna
eklemektedir.
•İlave edilen diziler “saç tokası”
gibi kıvrılır ve karşı karşıya gelen
G’ler arasında hidrojen bağı
kurulur ve serbest 3'-OH grubu
elde edilir.
•DNA polimeraz I boşluğu
doldurur. Daha sonra saç tokası
kırılır ve DNA kaybı engellenir.
• Telomeraz enzimi tüm hücrelerimizde aktif değil. Hücrelerin
hızla bölündüğü embriyonik dönemde hayli aktif olarak çalışan bu
enzim, gelişimin ilerleyen evrelerinde pek çok dokumuzda
baskılanıyor.
• Telomerazı olmayan hücrelerde telomerler boylarının izin
verdiği kadar bölünebiliyor.
• Sürekli
bölünebilme
yeteneğine
sahip
hücreler:
Hücre
bölünmesinin devamlılığını sağlamak için üreme hücreleri, kök
hücreler, lenfositler ve derimizde bulunan fibroblastlar gibi
sınırlı sayıda hücre grubumuzda telomeraz enzimi aktif olarak
çalışmaya devam ediyor.
Telomerler ve hücresel yaşlanma
Uzun yaşamın sırrı çözüldü mü?
•Telomerlerimizin kısalması nedeniyle mi yaşlanıyoruz?
• Telomerleri uzun olan insanlar kısa olanlara göre daha mı
uzun yaşıyor?
Yapılan çalışmalar yaşam yarışına uzun telomerlerle başlayan ve
telomerlerini etkin şekilde uzatabilen canlıların daha uzun yaşadığını
destekliyor.
Hücre her bölündüğünde 50-100 nukleotid kaybeder. Telomerler kritik
uzunluğa kadar kısaldıklarında yaşlanma programı aktive olur. Bundan
sonra hücre bölünmesi durur. Fakat yaşamaya ve fonksiyon görmeye
devam ederler.
Telomerler ve kanser
Kanser hücreleri sınırsız bölünebilme yeteneğine sahip hücrelerdir yani
ölümsüzdür. 1990’lı yılların ortalarına doğru telomerazın hücrelerin
sınırsız sayıda bölünebilmesi için gerekli olduğu ve kanser hücrelerinde
bu enzimin etkinliğinin arttığı tespit edilmiştir. Bugüne kadar yapılan
çalışmalar insan kanserlerinin yaklaşık % 90’ında telomeraz etkinliğinin
olduğunu gösteriyor. Telomerazın kanserlerin çoğunda bulunması, bu
enzimi kanser tedavisinde kullanılacak bir hedef molekül haline
getiriyor. Telomerazı engelleyerek kanser hücrelerinin bölünmesini
engelleme, telomerazı olan kanser hücrelerini bağışıklık sistemi
hücrelerinin hedefi yaparak ortadan kaldırmaya çalışma temellerine
dayalı pek çok tedavi yöntemi geliştirilmeye çalışılıyor.
Kromatin adını verdiğimiz dinlenme evresindeki (interfazda) hücre
çekirdeğinde bulunan genetik madde, başta DNA ve protein olmak üzere
az miktarda da RNA (özellikle transkripsiyon aşamasında henüz
DNA’dan ayrılmamış mRNA) moleküllerinden oluştuğu görülmüştür.
Kromatin
olmayan nukleer
bileşenleri
Kromatinin yapısına giren proteinler iki gruba ayrılır:
1. Histon tipi küçük ve bazik karakterde proteinler –
Molekül ağırlığı 11-21 kDa (11,000 – 21,000); yapısındaki
amino asidlerin %25’ini pozitif karakterdeki arginin ve
lizin amino asitleri oluşturduğundan moleküle bazik
karakter kazandırır (H1, H2A, H2B, H3, H4).
2. Histon olmayan kromozomal asidik proteinler (bunların
bir kısmı kromozomun yapısında sürekli, bir kısmı da
replikasyon veya transkripsiyon aşamalarında olduğu gibi
geçici olarak yer alır).
Nukleozom -
Kromatinin daha yüksek düzende paketlenmesini
sağlayan temel birimdir.
• H2A, H2B, H3 ve H4 histon proteinleri (her birinden iki kopya
bulunmaktadır) nükleozomun çekirdek bölümünde yer almaktadırlar.
• Nukleozom çekirdeğinin bir parçası olmayan H1 histon, genellikle
aradaki bağlayıcı (linker) DNA’ya bağlı olarak bulunur.
• 6.4 x 109 nukleotid çiftine sahip olan diploid insan hücresi yaklaşık 30
milyon nukleozom içerir.
• Nükleozomlar, iki H3-H4 dimeri ve iki H2A-H2B dimerinin birleşmesiyle
oluşan oktamerik yapıdaki proteinleri içerir ve birbirlerine H1 histonlarıyla
bağlanırlar. Nukleozomlar her 200 baz çiftinde bir tekrarlanır.
• Nukleozomları birbirine bağlayan ve linker olarak ifade edilen ara
bağlantılar ise 20-80 nukleotid çiftinden oluşur.
Nukleozom çapı
H2A
H2A
Nukleozom çekirdekleri arasında
bağlayıcı (linker) DNA
DNA
H3
H2B
H3
H2B
H4
11 nm
H4
Amino uç
kuyruk
Histon proteini
(globular domain) Nucleosome —
Her bir çekirdek histonunun yapılaşmış bir alanı
ile yapılaşmamış ve 25 ile 40 amino asit kalıntısı
içeren bir amino-uç "kuyruk“ u vardır.
Bir "ipe dizilmiş
boncuk “ düzeni
8 histone proteins (octamer) +
DNA’nın
146 baz çiftlik bölümü
146 or 147 base
pairs of DNA H3 ve H4’lerden ikişer tane
H2A,H2B,
olmak üzere toplam 8 histondan oluşan
disk şeklindeki oktamerin üzerine iki kez
sol el formunda sarılarak nukleozom
çekirdeğini oluşturmaktadır.
DNA’nın bir nukleozom çekirdeğine sarılması DNA’nın uzunluğunu yaklaşık yedi kat
kısaltır.
Histon çekirdekleri DNA’ya rastgele bağlanmaz, tam tersine kendini
belirli bölgelerde tutma eğilimindedirler (sıkışmayı olabilir kılan küçük
oluktaki A=T baz çiftlerinden oluşan bir küme’ye bağlanır)
küçük oluktaki A=T baz
çiftlerinden oluşan küme
Histon oktameri
Nukleozom DNA’sı
Nukleozomlar birbirini izleyen daha yüksek düzeyde yapılara paketlenir
Canlı hücredeki kromatin nadiren bir ip üzerindeki boncuklar şeklinde bulunur. Bunun
yerine, nukleozomlar üstüste yapılanarak içinde DNA’nın daha yoğunlaştığı düzenli
yapılar meydana getirir. Bu nedenle çekirdekler parçalandığı zaman elektron
mikroskobunda kromatinin çoğu bir ip üzerindeki boncuklar halindeki kromatinden
daha geniş yaklaşık 30 nm çapında bir lif şeklinde görünür.
30 nm (A) ve 10 nm lik (B) kromatin ipliklerinin elektron mikroskobunda görünümü
Nukleozomların 30 nm kromatin liflerinde nasıl paketlendiğini açıklamak için çeşitli
modeller önerilmiştir: Zigzag ve solenoid modeli
30 nm
30 nm
Her dönüşünde altı
nukleozom içeren
düzenli ve spiral
konformasyonu
Nukleozomların yüz yüze
temasları
az
olan
düzensiz konformasyonu
Solenoid model
Zigzag model
(Her dönüşte 6 nukleozom yer alır)
Copyright ©The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display
Elektron mikroskobunda zig zag modeli. Bitişik nukleozom boncukları arasındaki
bağlayıcı bölgenin uzunluğundaki akordeona benzer genişleme ve büzülmeler
2 nm
DNA çift sarmalı
Histone H1
DNA histone oktamerin etrafında sarılması
11 nm
Histon
Nukleozom
oktameri
(a) Nukleozomlar (ipe dizilmiş boncuklar”)
Bir doğrusal nukleozom dizisinden 30 nm ipliğinin H1
yardımıyla oluşması
30 nm
(b) 30 nm ipliği
Nukleozom
Plektonemik superhelezonlaşma (plektos=bükülü; nema=iplik)
Hücredeki DNA paketlenmesi için gerekli sıkılaşmayı sağlamaz
Sağ-el superhelezonları
Tüm yapı dar ve uzamış durumdadır
Solenoidal (Sıkı sol el dönüşleri )= bir makara üzerine düzgün sarılmış
bir bahçe hortumunun aldığı şekil (hücredeki baskın olan şeklidir).
30 nm
solenoid
1400
nm
700
nm
Metafaz kromozomu
300
nm
11 nm
2 nm
DNA çift
sarmalı
2nm çapındaki DNA 11 nm çapında nükleozom  30 nm kromatin iplikleri
(solenoid) oluşturur. Sayısız 30 nm solenoidler  300 nm çapında kromatin iplikleri 
metafaz kromozomundaki kromozom kolları olan kromatidleri oluşturmak üzere
kıvrılır700 nm çapında kromatid kardeş kromatidler 1400 nm uzunluğunda
metafaz kromozomu
Non-histon proteinler nukleozom dışındaki kromozom bölgelerine
bağlanır. Nonhiston proteinler kromozomun kütlece 1/3’ünü oluştururlar.
Topoizomeraz 2 en çok bulunan proteindir.
Linker
DNA
Histon
oktamer
Histon H1
Non-histon
proteinler
Nonhiston proteinleri
Kromozomlarda merkezi bir iskelet oluştururlar. Bu özellikleri ile yapısal bir görev
yüklenen nonhiston proteinlere “kromozomal ya da metafaz iskelet (scaffold)
proteinler de denilebilir.
DNA
Nukleozom
Scaffold proteni
H1 linker
DNA ya
bağlanır
Nukleozom
Histon oktameri
30 nm fibril
Scaffold protrini
Kromozom
Klasik nükleozom-solenoid-süpersolenoid paketlenme modeli ile ancak 30 kez katlanan
DNA molekülü, metafaz kromozomu halinde iken 8-10 bin kez sıkışmıştır. Bu yapı
DNA’nın belli bir iskelet yapısı üzerinde kıvrılıp loop formasyonu (DNA ilmekleri)
oluşturması ve yoğunlaşmasıyla meydana gelir. Kromatin fibrilleri 30 nm’den daha
yukarı seviyelerde, scaffold proteinlerince 50-150 kb uzunluğundaki loop domain’leri
oluşturmaya zorlanırlar.“ Loop formation” adı ile anılan bu model kromozom
paketlenmesinde günümüzde kabul görmektedir.
Scaffold
proteinlerine
bağlanma yeri
“Scaffold yapısına bağlanan loop (ilmek) oluşumunun kontrolü nasıl
olmaktadır?”
DNA üzerinde değişen aralıklarla tekrarlayan bazı baz dizilerinin,
nonhiston proteinlerince tanınmasıyla olmaktadır.
“Bu bölgelere SAR (Scaffold Attachment Region) veya MARs (Matrix
Attachment Regions) denir.”
 300-1000 bp’lik dizinler olup, üzerlerinde birden fazla bağlanma
bölgesi bulundururlar.
Protein kodlamayan bölgelerdir.
25,000 – 200,000 bp aralıklarla yerleşmişlerdir.
Bazı SAR’lar “enhancer (artırıcı)” benzeri düzenleyici elemanlara çok
yakın bulunurlar.
Genellikle gen aktivasyonunda rolü olduğu anlaşılan, nükleaza duyarlı
bölgelere yakındırlar.
Matrix-attachment
regions (MARs)
veya
Scaffold-attachment
regions (SARs)
25,000 to
200,000 bp
MARs nukleer
matrikste yer
almaktadır
Copyright ©The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display
Kromozomlardaki bütün DNA’daki genlerin ne zaman
ifade edileceğine göre yoğunlaşıp açılabilen ilmekler
şeklinde düzenlenmektedir.
Transkripsiyon esnasında 30 nm lif şeklinden
bir ip üzerindeki boncuklar şekline
dönüşmektedir.
DNA’nın paketlenmesi
Histon
oktameri
Histon proteinleri
B DNA heliksi
2 nm
DNA nın paketlenmesi
Histon
oktameri
Histon proteinleri
B DNA heliksi
2 nm
DNA nın paketlenmesi
11 nm
Histon
oktameri
Histon proteinleri
Nukleozom
B DNA heliksi
2 nm
DNA nın paketlenmesi
Histon H1
DNA nın paketlenmesi
Histon H1
DNA nın paketlenmesi
“ip üzerinde dizilmiş 11 nm
boncuklar”
30 nm
Helikal fibril
200 nm
Kıvrılı
loop
Scaffold proteini
DNA nın paketlenmesi
Nukleozomlar
11 nm
30 nm
Tight helical fiber
Metafaz
Kromozomu
700 nm
200 nm Kıvrılı looplar
2 nm
B DNA heliksi
Scaffold proteini
Histon modifikasyonu
•Histonlar, basit kimyasal modifikasyonlarla DNA’nın bağlanma ve diğer
düzenleyici faktörlerin DNA ile etkileşebilme özelliklerini değiştirerek,
gen aktivasyonunda da değişimine yol açmaktadırlar.
•Amino-uç kuyruklarının enzimatik
modifikasyonları:
-asetilasyon
-metilasyon
-fosforilasyon
• Histonun net elektrik yükünü ve biçimini
modifiye eder (değiştirir).
1. Lizin kalıntılarının asetilasyonu ve deasetilasyonu:
Bu süreçler, DNA’yı transkripsiyon faktörleri (DNA’ya doğrudan
bağlanarak gen ifadesini düzenleyen proteinler) için daha çok ya da
daha az ulaşabilir hale getirmekte önemlidirler.
Lizin kalintısı asetilasyonu, DNA-histon etkileşimlerini zayıflatır ve
DNA’yı transkripsiyonda gerekli faktörler için daha ulaşılabilir yapar.
(Histon
Histon
deasetilaz)
(Histon asetil
transferaz)
• Histon asetilasyonu – transkripsiyonel aktivasyon ile
• Histon deasetilasyonu – gen susturulması ile ilişkilendirilir.
Asetilaz ve deasetilaz aktiviteleri arasındaki karşılıklı etkileşim, belirli
bir kromatin bölgesindeki transkripsiyonel aktiviteyi tanımlar
Histon
Bölge Modifikasyon
Metilasyon
Metilasyon
Metilasyon
Asetilasyon
Fosforilasyon
Asetilasyon
Metilasyon
Metilasyon
Asetilasyon
Asetilasyon
Asetilasyon
Fonksiyon
Transkripsiyonel aktivasyon
Kromatin kondenzasyonu
DNA metilasyonu
Transkripsiyonel aktivasyon
Transkripsiyonel aktivasyon
9. Lizin metilasyonunu engeller
Telomerik susturma
Transkripsiyonel düzenleme
Nukleozom oluşumu
Nukleozom oluşumu
Nukleozom oluşumu
Serin ve treonin fosforillenerek negatif yükünü korumaktadır
K = LizinS= Serin R=Arginin
Asetilasyon
Asetilasyon
Metilasyon
2. Histon kuyruklarındaki lizinin metilasyonu
Asetilasyon
Metilasyon
H3’teki 9. lizin hem asetilasyon hem de metilasyona uğrayabilmektedir.
Histon H3’ün amino terminalindeki 9. lizinin
metilasyonu (H3-9K) 14. lizinin asetilasyonunu
engellemektedir (bu şekilde lizin pozitif yükünü
korumaktadır).
3. Histon kuyruklarındaki lizinin ubikitinasyonu
Download