İMMUN NÖTROPENİ Deniz Karapınar Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, İzmir Spesifik antinötrofil antikorların varlığında oluşur. Bu antikorlar opsonize hücrelerin dalakta sekestrasyonuna veya kompleman aracılı nötrofil yıkımına aracılık ederler. İmmun nötropeniler immun trombositopenik purpura ve immun hemolitik anemilerle aynı yapıdadır. İzole immun nötropeniler diğer hematopoietik hücrelerde bulunmayan, nötrofillere özgü antijenlere karşı duyarlanmayla ortaya çıkar. İnsanda nötrofillere özgü antijenler NA1, NA2, NB1, NC1, ND1, NE1, 9A olarak tanımlanmıştır. Nötrofillerin yüzeylerinde aynı zamanda human lökosit antijenleri ve eritrosit antijenleri de bulunur. Bazı nötropeni olgularında lökosit integrinleri CD11/CD18’ e karşı da otoantikor tanımlanmıştır. İN sadece matür nötrofilleri etkileyebileceği gibi, öncül miyeloid hücrelere karşı antikorların gelişmesi ve kemik iliğinde tüm miyeloid serinin yokluğu ile de kendini gösterebilir. Bazen de diğer sitopenilerle birlikte olabilir. Otoimmun nötropeniler primer (nötropeni tek bulgu olur) veya sekonder (altta yatan bir başka otoimmun olayın bir parçası) olabilir. Primer otoimmun nötropenilerde nötrofil otoantikorları genellikle tek bir NA izoformuna yönelik oluşur. Sekonder otoimmun nötropenilerde ise antikorlar tüm NA izotipleri ile reaksiyon verir (panantikor). Yabancı bir antijene karşı gelişen immun reaksiyon sırasında çapraz reaksiyon sonucu oluşan antikorlar poliklonaldir. κ- ve λ- hafif zincir immunglobulinlerin karışımıdır. Bu, infeksiyon veya ilaç ilişkili / sonrasında gelişmiş, genellikle kendini sınırlayan nötropenilerde görülmesi beklenen tablodur. sistemde daha temel bir bozuklukla ilişkilidir, nötropeni daha uzun süreli ve şiddetli olur. Antinötrofil antikorların saptanması için kullanılan çok çeşitli yöntemler bulunmaktadır. Yanlış negatif ve pozitif sonuçların olabileceği akılda tutulmalıdır. Klinik bulgular genel olarak diğer edinsel nötropenilerle benzerdir. Mutlak nötrofil sayısı genellikle 500/mm3’ün altındadır. Kemik iliği bulguları antikorların özgüllüğüne göre bazı farklılıklar gösterir. Ancak yine de genel olarak kemik iliğinde sellülarite normal veya artmıştır, olgun nötrofiller ise görülmez. İmmun aracılı hastalığı bulunanlarda sadece antinötrofil antikorların gösterilmesi ayırımı sağlar. Antinötrofil antikorlar immun yetmezlikler, ilaç ve infeksiyonlarla ilişkili nötropeni patogenezinde rol oynar ve aynı zamanda izoimmun nötropeni, kronik otoimmun nötropeni ve T-γ lenfositoziste gelişen nötropeniden de sorumludurlar. İZOİMMUN NEONATAL NÖTROPENİ Gebelik süresince annede bulunmayan ancak fetüs nötrofilleri üzerinde yeralan nötrofil antijenlerine karşı duyarlanan anne tarafından üretilen anti nötrofil antikorlar IgG yapısında olup plasentayı geçerek fetüs nötrofillerinin yıkımına yolaçar. Görülme sıklığı 3/100 canlı doğumdur. Nötropeni süresi ortalama 7 hafta olup 2-17 hafta arasında değişir. Genellikle ağır infeksiyonlarla birlikte olabilir. Sepsisin yönetimi esastır. Kongenital nötropenilerden ayrımı önemlidir. Tedavi genellikle destek tedavisi şeklinde olur. Monoklonal otoantikolar ise tek bir hafif zincir eksprese ederler. Monoklonal otoantikorlar immun 120 XXXVII. Ulusal Hematoloji Kongresi KRONİK OTOİMMUN NÖTROPENİ Neonatal dönemden erişkin döneme dek görülebilir. Sekonder olarak, altta yatan Wegener granulomatozis, romatoid artrit, sistemik lupus eritematozis, kronik hepatit gibi klinik durumlara eşlik edebilir. Ancak herhangi bir başka immunolojik hastalık olmaksızın tek başına nötropeni gelişimi de sık rastlanan bir tablodur. Yıllar içinde süt çocukluğu/ çocukluk çağında immun nötropeni tanısının konma sıklığı artmıştır. Bu yaş grubunda rutin kontrollerde eskiye göre daha sık hemogram bakılmasının görülme sıklığında artışta önemi olduğu düşünülmektedir. Altı ay- 10 yaş arasında tahmini görülme sıklığı 1/ 100 000 /yıl olarak bildirilmektedir. İzoimmun neonatal nötropeniden farklı olarak infeksiyon riski oldukça düşüktür. Pek çok hasta sadece otitis media, gastroenterit, selülit gibi hafif infeksiyonlar geliştirir. Bu hastaların çok büyük bir kısmında nötrofil sayısı zamanla normale döner. Kronik otoimmun nötropeni erişkinlerde her yaşta görülebilir. Kronik idiopatik nötropenisi bulunan erişkinlerin %36 sının serumlarında antinötrofil antikorların varlığı bildirilmiştir. Eğer nötropeni sistemik otoimmun bir hastalığın bulgusu değilse yaşamsal sorun yaratmaz. Cilt ve alt solunum yolu infeksiyonları en sık görülen infeksiyonlardır. Tedavide eşlik eden bir otoimmun hastalık bulunmaması önemlidir ve genel olarak destek tedavisi şeklindedir. Eğer nötropeni izole ise herhangi bir özel tedaviye gerek yoktur çünkü hastalığın doğal gidişi oldukça iyidir. Ancak eşlik eden sistemik otoimmun bir hastalık varsa o zaman sistemik tedavi gereksinimi vardır. İmmun sitopenilerin tedavisinde steroid en sık kullanılan ajan olup immun nötropenide de denenmiştir. Steroidlerin antikor üretimini engellemesi ve retikülooendotelyal sistemde blok yaratmaları etki mekanizmasını oluşturmaktadır. Ancak immun nötropenilerin tüm alt tiplerinde etkin değildir ve dikkatle kullanılmalıdır. Burada tedavi sadece infeksiyonların önlenmesi ya da yönetilmesinden ibaret değildir. Aynı zamanda klonal hastalığın da dışlanmasını gerektirir. Splenektomi infeksiyon riskini azaltma ve nötropeniyi düzeltmede kısmen başarılı olsa da lenfositik infiltrasyon üzerinde olumlu etkisi yoktur. Kortikosteroidlere iyi yanıt alınmaz, ancak infeksiyon riski artar. G-CSF, sitotoksik kemoterapi, plazmaferez ve siklosporinlerle iyi yanıtlar bildirilmiştir. DİĞER İMMUN NÖTROPENİLER Kemik iliği transplantasyonu sonrasında ve kan transfüzyonları ile ilişkili olarak da immun nötropeniler gelişebilir. Kemik iliği transplantasyonu sonrasında hastaların çok az bir kısmında nötrofillere karşı otoantikorlar gelişir. Kemik iliği transplantasyonunun kendisi, graft versus host hastalığı profilaksisi, veya altta yatan hastalık bulgularının tedavisi, hepsi eşit oranda otoantikor gelişiminden sorumludur. Hücresel kan ürünlerinin hemen hemen tamamı nötrofillerle kontamine olur. Tekrarlayan ransfüzyonlarda alıcı nötrofil yüzeyindeki antijenlere, tipik olarak human lökosit antijenlerine karşı duyarlı hale gelir. Aynı antijenik tipte nötrofilleri içeren kan ürünleriyle yapılan daha sonraki transfüzyonlarla immunolojik reaksiyon ortaya çıkar ve nötrofiller yıkılır veya daha nadiren kompleman fiksasyonu gelişebilir. Eğer antinötrofil antikorlar alıcı ile ortak HLA antijenlerine karşı gelişmişse dolaşımdaki antikorlar nötropeniye yol açacak hasara yol açabilir. T-γ LENFOSİTOZİS Otoimmun nötropeni, ve bazen otoimmun anemi, trombositopeni ile birlikte kemik iliğinde geniş granülleri bulunan lenfositlerin varlığı ile karakterli bir sendrom olup sitotoksik/ supressor T lenfositlerin klonal bir hastalığıdır. Romatoid artrit gibi diğer otoimmun hastalıklar ile birlikte olabilir. Geniş granüllü lenfositler ve T-γ lenfositozis ilişkili antinötrofil antikorlar yüksek titrede ve kompleman aktive edici özelliktedir, bu nedenle de nötropeni ağır ve uzun süreli olur. 19-22 Ekim 2011, Ankara 121