COVERSYL 10 mg KISA ÜRÜN BİLGİLERİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI Coversyl 10 mg, film kaplı tablet . 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Bir film kaplı tablet 6.790 mg Perindoprile karşılık gelen 10 mg perindopril arjinin içermektedir. Yardımcı maddeler: 145.16 mg laktoz monohidrat 3. FARMASÖTİK FORM Yeşil, yuvarlak, bikonveks, bir yüzü 4. diğer yüzü baskılı film kaplı tablet KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1. Terapötik Endikasyonlar Hipertansiyon Stabil koroner arter hastalığı olan hastalarda konvansiyonel tedaviye ilave kullanılan perindopril, kardiyak olayları azaltmada endikedir. 4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli COVERSYL 10 mg’ın sabahları günlük tek doz olarak, yemeklerden önce alınması önerilmektedir. Dozaj, hasta profili ve kan basıncı yanıtına göre belirlenmelidir. Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler Hipertansiyon: COVERSYL 10 mg, monoterapide veya diğer antihipertansif terapi sınıflarıyla kombinasyonda kullanılabilir. Önerilen başlangıç dozu, sabahları alınmak üzere günde 5 mg’dır. Yüksek renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi olan hastalar (özellikle, renovasküler hipertansiyon, tuz ve/veya volüm kaybı, kardiyak dekompansasyon veya şiddetli hipertansiyon), ilk dozu takiben kan basıncında aşırı düşmeyle karşılaşabilirler. Bu tür hastalarda başlangıç dozu olarak 2,5 mg önerilmektedir ve tedavinin başlangıcı medikal takip altında yürütülmelidir. Tedavinin bir ayından sonra dozaj, günde tek seferde 10 mg’a yükseltilebilir. COVERYSL 10 mg tedavisine başlanmasının ardından semptomatik hipotansiyon oluşabilir; daha önce diüretiklerle tedavi edilen hastalarda bunun olması daha olasıdır. Bu hastalarda tuz ve/veya volüm kaybı olabileceğinden gerekli önlemlerin alınması gereklidir. Eğer mümkünse, COVERSYL tedavisine başlanmadan 2-3 gün önce diüretik tedavisi sona erdirilmelidir (bakınız 4.4 “Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri”). Diüretik tedavisi kesilemeyen hipertansif hastalarda, COVERSYL tedavisine 2,5 mg doz ile başlanmalıdır. Renal fonksiyonlar ve serum potasyum değerleri takip edilmelidir. Daha sonraki COVERSYL dozajları kan basıncı yanıtına göre ayarlanmalıdır. Eğer gerekirse, diüretik tedaviye tekrar başlanmalıdır. Coversyl 10 mg 1/11 Yaşlı hastalarda tedaviye 2.5 mg dozu ile başlanmalı ve renal fonksiyona bağlı olarak gerekirse önce 5 mg’a sonra 10 mg’a yükseltilmelidir (aşağıdaki tabloya bakınız) Stabil koroner arter hastalığı: Coversyl’e iki hafta boyunca günde bir defa 5 mg olarak başlanmalı, eğer 5 mg hasta tarafından iyi tolere ediliyorsa renal fonksiyonlarına bağlı olarak günde bir defa 10 mg’a çıkarılmalıdır. Yaşlı hastalarda, renal fonksiyonlara (bakınız Tablo 1 “Böbrek yetmezliğinde dozaj ayarlaması) bağlı olarak dozu günde 10 mg’a çıkarmadan önce bir hafta boyunca günde bir defa 2.5 mg, sonraki hafta günde bir defa 5 mg verilmelidir. Doz sadece bir önceki düşük doz iyi tolere edildiği takdirde artırılmalıdır. Böbrek yetmezliğinde dozaj ayarlaması: Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması tablo 1’de gösterildiği gibi kreatinin klerensine bağlı olarak yapılmalıdır. Tablo 1: Böbrek yetmezliğinde dozaj ayarlaması Önerilen doz Kreatinin klirensi (ml/dak) ClCR ≥ 60 10 mg/gün 30 < ClCR < 60 2.5 mg/gün 15 < ClCR < 30 iki günde bir 2.5 mg Hemodiyalizli hastalar* diyaliz gününde 2.5 mg ClCR < 15 *Perindoprilat’ın diyaliz klerensi 70 ml/dak’dır. Hemodiyalizdeki hastalar için, doz diyalizden sonra verilmelidir. Hepatik yetmezlikte dozaj ayarlaması: Hepatik yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur (bakınız 4.4 “Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri” ve 5.2 “Farmakokinetik özellikler”). Pediyatrik popülasyon: Perindoprilin çocuklardaki etkinliği ve çocuklarda kullanım önerilmemektedir. güvenilirliği belirlenmemiştir. Dolayısıyla, 4.3. Kontrendikasyonlar: Perindopril’e, tablet içeriğindeki yardımcı maddelerden birine veya herhangi bir diğer ADE inhibitörüne karşı aşırı duyarlılık; ADE inhibitörü kullanımına bağlı anjiyoödem geçmişi; Kalıtsal veya idiyopatik anjiyoödem; Gebeliğin 2. ve 3. trimesterleri (bakınız 4.6 “Gebelik ve Laktasyon”). 4.4. Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri Stabil koroner arter hastalığı: Perindopril ile tedavinin ilk ayında stabil olmayan angina pektoris (majör veya değil) görülmesi halinde tedaviye devam etmeden önce dikkatli bir fayda/risk değerlendirmesi yapılmalıdır. Hipotansiyon: ADE inhibitörleri kan basıncında düşüşe sebep olabilirler. Semptomatik hipotansiyon, komplikasyonsuz hipertansif hastalarda nadiren görülür ve volüm kaybı olan hastalarda, örneğin diüretik tedavisi gören hastalar, diyet nedeniyle tuz kısıtlaması, diyaliz, diyare veya kusma görülen hastalarda veya şiddetli renine-bağlı hipertansiyonu olan Coversyl 10 mg 2/11 hastalarda (bakınız bölüm 4.5 “Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşimler ve Diğer Etkileşim Türleri” ve 4.8 “İstenmeyen etkiler”) görülmesi daha olasıdır. Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda, renal yetmezliğe bağlı olsun ya da olmasın, semptomatik hipotansiyon gözlenmiştir. Bu olayın, yüksek dozda loop diüretikleri kullanımı, hiponatremi veya fonksiyonel renal yetmezlikle özdeşen daha şiddetli derece kalp yetmezliği olan hastalarda gerçekleşmesi daha olasıdır. Yüksek semptomatik hipotansiyon riski olan hastalarda, tedavinin başlangıcı ve doz ayarlaması yakından takip edilmelidir (bakınız 4.2 “Pozoloji ve Uygulama Şekli” ve 4.8 “İstenmeyen Etkiler”). Aynı önlemler, kan basıncında aşırı düşüşün miyokardiyal enfarktüsü veya serebrovasküler olaya neden olabileceği iskemik kalp veya serebrovasküler hastalığı olan hastalar için de geçerlidir. Eğer hipotansiyon gerçekleşirse, hasta yatar hale getirilmeli ve gerekirse, intravenöz yoldan 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorid verilmelidir. Geçici hipotansif yanıt, kan basıncı volüm genişlemesinden sonra arttığında genellikle kolaylıkla verilebilen daha ileriki dozlar için bir kontrendikasyon teşkil etmez. Normal veya düşük kan basıncı olan konjestif kalp yetmezliği hastalarının bazılarında, COVERSYL 10 mg ile sistemik kan basıncının daha da düşmesi söz konusu olabilir. Bu etki beklenmektedir ve genellikle tedavinin kesilmesine sebep olmaz. Eğer hipotansiyon semptomatik hale gelirse, dozun azaltılması veya COVERSYL 10 mg tedavisinin kesilmesi gerekebilir. Aortik ve mitral valf stenozu / hipertrofik kardiyomiyopati: Diğer ADE inhibitörleri ile olduğu gibi, mitralvalf stenozu ve aortik stenoz veya hipertrofik kardiyomiyopati gibi sol ventrikülün akışında engeli olan hastalara COVERSYL 10 mg dikkatle verilmelidir. Renal fonksiyon bozuklukları: Renal bozukluk durumunda (kreatinin klerensi < 60 ml/dak) perindoprilin başlangıç dozajı hastanın kreatinin klerensine göre ayarlanmalıdır (bakınız 4.2 “Pozoloji ve Uygulama Şekli”) ve daha sonra hastanın tedaviye yanıtına göre düzenlenmelidir. Bu hastalar için, potasyum ve kreatininin rutin takibi normal medikal uygulamadır (bakınız 4.8 “İstenmeyen etkiler”). Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda, ADE inhibitörleri ile tedavinin başlamasını takiben hipotansiyon renal fonksiyonların daha da bozulmasına sebep olabilir. Bu durumlarda, genellikle geri döndürülebilir akut renal yetmezlik gözlenmiştir. Bilateral renal arter stenozu veya tek böbrekte arter stenozu olan ve ADE inhibitörleri ile tedavi edilmiş olan bazı hastalarda, kan üresi ve serum kreatininde genellikle tedavinin kesilmesinden sonra geri döndürülebilen yükselmeler görülmüştür. Bu durum, özellikle renal yetmezliği olan hastalarda olasıdır. Eğer renovasküler hipertansiyon da varsa, şiddetli hipotansiyon ve renal yetmezlik riski yükselmektedir. Bu hastalarda, tedavi yakın medikal takip altında düşük dozlar ile ve dikkatli doz titrasyonu ile başlatılmalıdır. Diüretikler ile tedavi yukarıda belirtilenleri artıran bir faktör olduğundan, bu tür tedavi kesilmeli ve COVERSYL 10 mg ile tedavinin ilk haftalarında renal fonksiyon yakından takip edilmelidir. Önceden bilinen renal vasküler hastalığı olmayan bazı hipertansif hastalarda, özellikle de COVERSYL 10 mg’ın bir diüretik ile beraber kullanıldığı durumlarda, kan üresi ve serum kreatinin seviyelerinde artış gözlenmiştir, ancak bunlar önemsiz ve geçicidir. Bu durumun özellikle de renal bozukluğu var olan hastalarda gerçekleşmesi daha olasıdır. Dozajda azaltma ve/veya diüretiğin ve/veya COVERSYL 10 mg’ın kesilmesi gerekebilir. Hemodiyaliz hastaları: Yüksek akış zarı ile diyaliz edilen ve aynı anda ADE inhibitörleri ile tedavi gören hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu hastalarda farklı tür diyaliz zarı veya farklı bir antihipertasif ajan sınıfı kullanılması düşünülmelidir. Böbrek nakli: Yakın dönemde böbrek nakli geçirmiş olan hastalarda COVERSYL 10 mg kullanımına ilişkin bir deneyim yoktur. Coversyl 10 mg 3/11 Aşırı duyarlılık / Anjiyoödem: COVERSYL 10 mg’ın da aralarında bulunduğu ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda ender olarak yüz, ekstremite, dudak, dil, glotis ve/veya larenks anjiyoödemi vakaları bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.8 “İstenmeyen etkiler). Bu durum tedavinin herhangi bir anında gerçekleşebilir. Bu tür vakalarda, COVERSYL hemen kesilmeli ve ödem ortadan kalkıncaya kadar hasta izlenmelidir. Semptomları ortadan kaldırmak için antihistaminikler kullanılmakla birlikte yalnızca yüz ve dudaklardaki ödem genellikle tedavisiz iyileşmektedir. Larenks ödemi ile birlikte görülen anjiyoödem fatal olabilir. Solunum yollarında tıkanmaya yol açabilen dil, glottis ve/veya larenks ödemi vakalarında, gecikmeden acil tedavi uygulanmalıdır. Bu tedaviler arasında, adrenalin verilmesi ve/veya açık solunum yolunu korumak sayılabilir. Semptomlar tamamen ve sürekli olarak sona erene kadar hasta yakın medikal takip altında tutulmalıdır. ADE inhibitörü tedavisine bağlı olmayan bir anjiyoödem öyküsü olan hastalarda, ADE inhibitörüne bağlı olan anjiyoödem riski artar (bakınız bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Düşük yoğunlukta lipoprotein (LDL) aferizi sırasında anafilaktoid reaksiyonlar: Nadiren, dekstran sülfat ile düşük yoğunlukta lipoprotein (LDL) aferezi sırasında ADE inhibitörü kullanan hastalarda hayatı tehlikeye sokan anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar her aferizden önce ADE inhibitörü tedavisinin geçici olarak durdurulması ile önlenmiştir. Desensitizasyon sırasında anafilaktoid reaksiyonlar: Desensitizasyon tedavisi sırasında (örneğin himenoptera venomu) ADE inhibitörü alan hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir. Bazı hastalarda, bu reaksiyonlar ADE inhibitörleri geçici olarak kesildiğinde önlenmiş ancak tekrar denediğinde tekrar ortaya çıkmıştır. Hepatik yetmezlik: ADE inhibitörleri nadiren kolestatik sarılık ile başlayan, fülminan hepatik nekroza ilerleyen ve (bazen) ölüm ile sonuçlanan bir sendromla ilişkilendirilmiştir. Bu sendromun mekanizması anlaşılamamaktadır. ADE inhibitörü alırken sarılık başlayan veya hepatik enzimlerinde belirgin yükselme görünen hastalarda ADE inhibitörü kullanımı kesilmeli ve gerekli medikal takip başlatılmalıdır (bakınız bölüm 4.8 “İstenmeyen etkiler”). Nötropeni / Agranülositoz / Trombositopeni / Anemi: ADE inhibitörü alan hastalarda nötropeni / agranülositoz, trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Renal fonksiyonları normal olan ve başka komplikasyonu olmayan hastalarda nötropeni nadiren oluşur. Kolajen vasküler hastalığı, immünosüpresan tedavi, allopürinol veya prokainamid ile tedavi olan veya komplikasyon yaratan bu faktörlerin bir arada bulunduğu hastalarda, özellikle de önceden var olan renal fonksiyon bozukluğu varsa, perindopril çok dikkatle kullanılmalıdır. Bu hastaların bazılarında ciddi enfeksiyonlar gelişmiş, bazı durumlarda yoğun antibiyotik tedavisine yanıt alınamamıştır. Bu hastalarda eğer perindopril kullanılacaksa, beyaz kan hücre sayımının periyodik takibi yapılmalı ve hasta herhangi bir enfeksiyon şüphesi durumunda bildirimde bulunması konusunda uyarılmalıdır. Irk: ADE inhibitörleri siyah hastalarda, siyah olmayan hastalarda olduğundan daha yüksek anjiyoödem oranına neden olmaktadır. Diğer ADE inhibitörleriyle de olduğu gibi, perindopril kan basıncı düşürmede siyahlarda, siyah olmayanlarda olduğundan daha az etkilidir, bu da büyük olasılıkla siyah antihipertansif popülasyonda düşük renin seviyelerinin daha sık görülmesine bağlıdır. Öksürük: ADE inhibitörü kullanan hastalarda öksürük bildirilmiştir. Karakteristik olarak, öksürük prodüktif değildir, ısrarcıdır ve tedavinin kesilmesinden sonra ortadan kalkmaktadır. Coversyl 10 mg 4/11 ADE inhibitörü sebebiyle oluşan öksürük, öksürüğün ayırıcı tanısının bir parçası olarak düşünülmelidir. Cerrahi / Anestezi: Önemli operasyonlara girecek olan hastalarda veya hipotansiyona sebep olan ajanlar ile anestezide, COVERSYL 10 mg zorunlu renin salımından sonraki anjiyotensin II oluşumunu engelleyebilmektedir. Tedavi, operasyondan bir gün önce kesilmelidir. Eğer hipotansiyon oluşursa ve bu mekanizmaya bağlı olduğu düşünülüyorsa, volüm genişlemesi ile düzeltilebilmektedir. Hiperkalemi: Perindopril’in de aralarında buludunğu ADE inhibitörleriyle tedavi edilen bazı hastalarda serum potasyum seviyesinde yükselme görülmüştür. Hiperkalemi riski gelişmesi olası hastalar arasında renal yetmezliği, kontrol edilemeyen diabetes mellitusu olanlar veya aynı anda potasyum tutucu diüretikleri, potasyum ilaveleri veya potasyum içeren tuz değişimleri kullananlar; veya serum potasyumu artırma özelliği olan diğer ilaçları (örneğin heparin) alanlar bulunmaktadır. Eğer yukarıda belirtilen ajanların beraber kullanılması uygun bulunduysa, serum potasyumun düzenli takibi önerilmektedir. Diyabetik hastalar: Oral antidiyabetik ajanlar veya insülin ile tedavi edilen diyabetik hastalarda ADE inhibitörleri ile tedavinin ilk ayında glisemik kontrol yakından takip edilmelidir (bakınız bölüm 4.5 “Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşimler ve Diğer Etkileşim Türleri, Antidiyabetikler”). Lityum: Lityum ve perindopril’in kombinasyonu genellikle önerilmemektedir (bakınız bölüm 4.5 “Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşimler ve Diğer Etkileşim Türleri”). Potasyum tutucu diüretikler, potasyum ilaveleri veya potasyum içeren tuz değişimleri Perindopril ve potasyum tutucu diüretikler, potasyum ilaveleri veya potasyum içeren tuz değişimlerinin kombinasyonu genellikle önerilmemektedir (bakınız bölüm 4.5 “Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşimler ve Diğer Etkileşim Türleri”). Laktoz içermesi nedeniyle kalıtsal nadir galaktoz intolerans problemleri, glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu veya Lapp laktaz eksikliği olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır. 4.5. Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşimler ve Diğer Etkileşim Türleri Diüretikler: Diüretik kullanan hastalar, özellikle de volüm ve/veya tuz kaybı olanlar, ADE inhibitörleriyle tedaviye başladıktan sonra kan basıncında aşırı düşüş ile karşılaşabilirler. Hipotansif etkinin olasılığını azaltmak için diüretiklerin kesilmesi, düşük ve gittikçe artan dozda perindoril ile tedaviye başlanmadan önce volüm veya tuz alımının artırılması gerekmektedir. Potasyum tutucu diüretikler, potasyum ilaveleri veya potasyum içeren tuz değişimleri: Serum potasyum normal limitler dahilinde kalsa da, perindopril ile tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi oluşabilmektedir. Potasyum tutucu diüretikler (örneğin spironolakton, triamteren veya amilorid), potasyum ilaveleri veya potasyum içeren tuz değişimleri serum potasyum seviyelerinde ciddi artışa sebep olabilmektedir. Dolayısıyla perindoprilin yukarıda belirtilen ilaçlar ile kombinasyonu önerilmemektedir (bakınız bölüm 4.4 “Özel Kullanım uyarıları ve Önelmleri”). Tespit edilen hipokalemi için beraber kullanım öngörülmekteyse, dikkatle kullanılmalı ve serum potasyum seviyeleri sık takip edilmelidir. Lityum: Lityumun ADE inhibitörleri ile beraber kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarında ve toksisitesinde geri döndürülebilir artış bildirilmiştir. Tiazid diüretiklerinin birlikte kullanımı lityum toksisitesi riskinin artmasına ve ADE inhibitörleri ile artmış olan lityum toksisite riskinin daha da ilerlemesine sebep olabilmektedir. Coversyl 10 mg 5/11 Perindoprilin lityum ile kullanımı önerilmemektedir, ancak eğer kombinasyon mutlaka gerekliyse, serum lityum seviyeleri yakından takip edilmelidir. 3 g/gün Aspirin’i de içeren non-steroid anti-enflamatuvar ilaçlar (NSAID’ler) Non–steroid anti-enflamatuvar ilaçların kullanımı ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisini azaltabilmektedir. Ayrıca, NSAID’ler ve ADE inhibitörleri, renal fonksiyonun bozulmasına neden olabilecek olan serum potasyum artışına ek bir etki yapamaktadır. Bu etkiler genellikle geri döndürülebilirdir. Nadiren, özellikle de yaşlılar veya dehidrate olanlar gibi renal fonksiyonları tehlikede olan hastalarda, akut renal bozulma meydana gelebilmektedir. Antihipertansif ajanlar ve vazodilatörler: Bu ajanların beraber kullanılması perindoprilin hipotansif etkisinin artmasına sebep olabilmektedir. Nitrogliserin ve diğer nitratlarla, veya diğer vazodilatörlerle beraber kullanım kan basıncını daha da düşürebilmektedir. Antidiyabetik ajanlar: Yapılan epidemiyolojik çalışmalarda ADE inhibitörleri ve antidiyabetik ajanların (insülinler, oral hipoglisemik ajanlar) beraber kullanımının hipoglisemi riski taşıyan kanglükoz azaltma etkisinin artışına sebep olduğu sonucuna varılmıştır. Bu olayın, kombine tedavinin ilk haftalarında ve renal yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkması daha olasıdır. Trisiklik antidepresanlar / Antipsikotikler / Anestezikler: Bazı anestezik tıbbi ürünlerin, trisiklik antidepresanların ve antipsikotiklerin ADE inhibitörleri ile beraber kullanılması kan basıncının daha da düşmesine neden olabilmektedir (bakınız bölüm 4.4 “Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemler”) Sempatomimetikler: Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisini azaltabilmektedir. Asetilsalisilik asit, trombolitikler, beta-blokerleri, nitratlar: Perindoril, asetilsalisilik asit (trombolitik olarak kullanıldığında), trombolitikler, betablokerleri ve/veya nitratlar ile beraber kullanılabilmektedir. 4.6. Gebelik ve Laktasyon Gebelik dönemi: COVERSYL 10 mg film kaplı tablet gebeliğin ilk trimestresinde kullanılmamalıdır. Gebelik planlanıyorsa veya gerçekleşmişse, en kısa sürede alternatif bir tedaviye geçiş yapılmalıdır. ADE inhibitörleri ile insanda kontrollü çalışmalar yapılmamıştır ancak, ilk trimestrede ilaca maruz kalınan bazı vakalarda insan fetotoksisitesi ile bağlantılı aşağıda belirtilen malformasyonlardan herhangi biri gözlenmemiştir. Perindopril gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestrelerinde kontrendikedir. İkinci ve üçüncü trimestrelerde ADE inhibitörlerine uzun süre maruz kalma, insan fetotoksisitesine (renal fonksiyonlarda azalma, oligohidramnios, kafatası ossifikasyonunda gecikme) ve neonatal toksisiteye (renal bozukluk, hipotansiyon, hiperkalemi) sebep olmaktadır (bakınız bölüm 5.3 “Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri”). Gebeliğin ikinci trimestresinden itibaren perindoprile maruz kalınmışsa, renal fonksiyon ve kafatasının ultrason kontrolü önerilmektedir. Laktasyon dönemi: Perindoprilin insan sütüne geçişiyle ilgili yeterli bilgi yoktur. Dolayısıyla emziren kadınlarda COVERSYL 10 mg film kaplı tablet kullanımı önerilmemektedir. 4.7. Araç ve Makina Kullanımı Üzerindeki Etkiler Araç ve makina kullanıma üzerindeki etkilerini araştırmaya yönelik herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Coversyl 10 mg 6/11 Araç veya makina kullanırken baş dönmesi veya yorgunluk olabileceği alınmalıdır. dikkate 4.8. İstenmeyen Etkiler Aşağıdaki istenmeyen etkiler ile perindopril tedavisi sırasında karşılaşılmıştır ve şu frekansa göre sıralanmıştır: Çok sık (> 1/10); sık (>1/100, 1<10); seyrek (>1/1000, <1/100); nadir (>1/10000, <1/1000); çok nadir (<1/10000), ayrı raporlar da dahil edilmiştir. Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Hemoglobin ve hematokritte azalma, trombositopeni, lökopeni/nötropeni ve agranülositoz ve pansitopeni vakaları nadiren bildirilmiştir. Konjenital G-6PDH yetmezliği olan hastalarda, çok nadir olarak hemolitik anemi vakaları bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4. “Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri”) Psikiyatrik bozukluklar: Seyrek: Ruh hali veya uyku bozuklukları Sinir sistemi bozuklukları: Sık: başağrısı, baş dönmesi, vertigo, parestezi Çok nadir: Konfüzyon Göz bozuklukları : Sık: görme rahatsızlıkları Kulak ve labirent bozuklukları: Sık: tinnitus Kardiyovasküler bozukluklar: Sık: hipotansiyon ve hipotansiyona bağlı etkiler Çok nadir: Büyük olasılıkla yüksek risk hastalarında çok yüksek hipotansiyon sebebiyle inme (bakınız bölüm 4.4.”Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri”) Kalp hastalıkları: Çok nadir: Büyük olasılıkla, yüksek risk grubu hastalarda, aşırı hipeotansiyona bağlı olarak, aritmi, anjina pektoris, miyokariyal enfarksiyon ve inme (bakınız bölüm 4.4.”Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri”) Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar: Sık: öksürük, dispne Nadir: bronkospazm Çok nadir: eozinofilik pnömoni, rinit Gastrointestinal bozukluklar: Sık: mide bulantısı, kusma, abdominal ağrı, tad duygusunda bozukluk, dispepsi, diyare, konstipasyon Seyrek: ağız kuruluğu Çok nadir: pankreatit Hepato-biliyer bozukluklar: Çok nadir: sitolitik veya kolestatik hepatit (bakınız bölüm 4.4.”Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri”) Deri ve deri altı doku bozuklukları: Sık: kaşıntı, prurit Coversyl 10 mg 7/11 Nadir: Yüz, ekstremite, dudak, dil, glotis ve/veya larenks anjiyoödemi, ürtiker (bakınız bölüm 4.4.”Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri”) Çok nadir: eritem multiform Muskoloskeletal, bağlantı dokular ve kemik bozuklukları: Sık: kas krampları Renal ve üriner bozukluklar: Seyrek: renal yetersizlik Çok nadir: akutrenal bozukluk Üreme sistemi ve göğüs bozuklukları: Seyrek: impotans Genel bozukluklar: Sık: asteni Seyrek: terleme Tetkikler: Özellikle şiddetli renal yetmezlik, şiddetli kalp yetmezliği ve renovasküler hipertansiyon olduğunda, kan üresi ve plazma kreatinininde artış ve tedavinin kesilmesiyle geri döndürülebilir hiperkalemi oluşabilir. Karaciğer enzimlerinde ve serum bilirubinde artış nadiren bildirilmiştir. Klinik deneyler: Randomize EUROPA çalışmasında sadece ciddi advers etkiler toplanmıştır. Ciddi advers etki görülen hasta sayısı azdır: 6122 perindopril hastasının 16’sı (%0.3) ve 6107 plasebo hastasının 12’si (%0.2). Perindopril ile tedavi edilen hastaların 6’sında hipotansiyon, 3’ünde anjiyoödem ve 1’inde ani kalp durması görülmüştür. Öksürük, hiptansiyon ve diğer intolerans nedenlerine bağlı olarak perindopril grubunda plasebo grubuna göre daha fazla hasta tedaviyi bırakmıştır (%6.0 (n=366)’ya karşılık % 2.1 (n=129)). 4.9. Doz Aşımı ve Tedavisi İnsanlarda doz aşımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. ADE inhibitörlerinin doz aşımı ile ilişkili semptomları arasında hipotansiyon, dolaşımsal şok, elektrolit bozuklukları, renal bozukluk, hipervantilasyon, taşikardi, çarpıntı, bradikardi, baş dönmesi, anksiyete ve öksürük sayılabilir. Doz aşımının önerilen tedavisi intravenöz yoldan 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorid verilmesidir. Eğer hipotansiyon oluşursa, hasta şok pozisyonuna getirilmelidir. Eğer mümkünse, anjiyotensin II infüzyonu ve/veya intravenöz katekolamin de düşünülebilir. Perindopril hemodiyaliz ile genel dolaşım yapılarak da çıkarılabilir (bakınız bölüm 4.4.”Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri, Hemodiyaliz hastaları”). Terapiye dirençli bradikardi için pacemaker tedavisi uygulanmalıdır. Hayati göstergeler, serum elektrolitleri ve kreatinin konsantrasyonları sürekli takip edilmelidir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ 5.1. Farmakodinamik Özellikleri Farmasötik grubu: ADE inhibitörleri ATC kodu: C09A A04 Perindopril, anjiyotensin I’i anjiyotensin II’ye dönüştüren enzimin inhibitörüdür (Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim ADE). Dönüştürücü enzim ya da kinaz, anjiyotensin I’i vazokonstriktör anjiyotensin II’ye çevirirken bir yandan da vazodilatör bradikininin inaktif heptapeptide degradasyonununa sebep olan bir eksopeptidastır. ADE inhibisyonu, plazmadaki anjiyotensin II’nin azalmasına neden olarak, plazma renin aktivitesinin artmasına (renin salımından negatif geribeslemeyi inhibe ederek) ve aldosteron Coversyl 10 mg 8/11 sekresyonunun azalmasına yol açar. ADE bradikinin aktivitesini kestiği için, ADE inhibisyonu aynı zamanda dolaşım ve lokal kallikreinkinin sistemlerinin aktivitelerinde de (ve dolayısıyla prostagladin sistemin aktivitesinde) artışa sebep olur. Bu mekanizmanın ADE inhibitörlerinin kan basıncı düşürme etkisine katkısı olma olasılığı vardır ve bazı yan etkilerinden de sorumludur (örneğin öksürük). Perindopril aktif metaboliti olan perindoprilat aracılığıyla etki gösterir. Diğer metabolitler in vitro olarak ADE aktivitesinde inhibisyon sergilemez. Hipertansiyon Perindopril hipertansiyonun tüm derecelerinde etkilidir: Hafif, orta, şiddetli; hem yatar pozisyonda hem de ayakta sistolik ve diyastolik kan basıncında bir azalma gözlemlenmektedir. Perindopril periferal vasküler direnci azaltarak kan basıncının düşmesine yol açar. Sonuç olarak, kalp hızına bir etkisi olmadan periferal kan akışı artar. Renal kan akışı bir kural olarak artar, ancak glomerular filtrasyon oranı (GFR) genellikle sabit kalır. Antihipertansif aktivite, tek bir dozdan 4 ila 6 saat sonra maksimum düzeye çıkar ve en az 24 saat sürer; vadi etkileri doruk etkilerinin yaklaşık %87-100’ünü oluşturmaktadır. Kan basıncında düşüş hızla gerçekleşir. Tedaviye yanıt veren hastalarda, bir ayın sonunda normalizasyona ulaşılmıştır ve bu durum taşifilaksi oluşmaksızın sürmektedir. Tedavinin kesilmesi, rebound etkisine neden olmaz. Perindopril sol ventrikül hipertrofisini azaltır. Erkeklerde, perindoprilin vazodilatör etki gösterdiği kanıtlanmıştır. Geniş arter elastisitesini artırır ve küçük arterlerin ortam/lümen oranını azaltır. Gerekli olduğunda, bir tiyazid diüretikle yapılan ek tedavi, ilave türde bir sinerjinin oluşmasına yol açar. ADE inhibitörü ile tiyazid kombinasyonu, tek başına diüretik tedavisinin oluşturduğu hipokalemi riskini azaltır. Kalp rahatsızlıkları: Perindopril ön yük ve ard yükü azaltma yoluyla kardiyak çalışmayı azaltır. Kalp rahatsızlığı olan hastalarda yapılan çalışmalarda: - sol ve sağ ventriküllerde dolum basıncında azalma - toplam periferal vasküler dirençte azalma - kardiyak atım ve kardiyak parametrelerde düzelme gözlenmiştir. Karşılaştırılmalı çalışmalarda, hafiften orta dereceye kalp rahatsızlıkları olan hastalara, ilk 2.10 mg perindopril arjinin kullanımının ardından plaseboya göre kan basıncında önemli bir düşüş kaydedilmemiştir. Stabil koroner arter hastalığı: EUROPA çalışması 4 yıl süren çokmerkezli, uluslararası, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü klinik bir çalışmadır. 18 yaş üstü oniki bin iki yüz on sekiz (12218) hasta 8 mg perindopril tert-bütilamin (10 mg perindopril arjinine eşdeğer) (n=6110) veya plasebo (n=6108) ile randomize edilmiştir. Deney popülasyonunda koroner arter hastalığı görülüyordu ancak kalp rahatsızlığına ait klinik belirtiler bulunmuyordu. Toplamda hastaların %90’ı geçmişte miyokardiyal enfarktüs ve/veya koroner revaskülarizasyon geçirmişti. Hastaların çoğuna konvansiyonel tedavinin yanısıra trombosit inhibitörleri, lipid düşürücü ilaçlar ve betablokerleri içeren çalışma ilaçları verilmiştir. Temel etkinlik kriterleri, kardiyovasküler mortalite, ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüs ve/veya başarıyla geri döndürülen kardiyak arretinin bir karmasıdır. Günde bir defa 8 mg perindopril tert-bütilamin (10 mg perindopril arjinine eşdeğer) ile tedavi Coversyl 10 mg 9/11 sonucunda birincil sonlanım noktasında %1.9 belirgin mutlak bir azalma görülmüştür (%20 bağıl risk azalması, %95Cl [9.4; 28.6] – p<0.001). Miyokardiyal enfarktüs ve/veya revaskülarizasyon geçmişi bulunan hastalarda birincil sonlanım noktasında plaseboya oranla %22.4 RRR’e karşılık gelen %2.2 mutlak azalma (%95CI [12.0; 31.6] – p<0.001) görülmüştür. 5.2. Farmakokinetik Özellikleri Emilim: Oral yolla kullanımın ardından, perindoprilin emilimi hızlıdır ve doruk konsantrasyon 1 saat içinde tamamlanır. Perindopril’in plazma yarı-ömrü 1 saate eşittir. Gıda alımı perindoprilata dönüşümü, dolayısıyla da biyoyararlanımı azalttığı için, perindopril arjinin oral yoldan tek doz olarak sabahları yemekten önce alınmalıdır. Perindopril bir öncü ilaçtır. Aktif metabolit olan perindoprilatın biyoyararlanımı %27’dir. Dağılım: Bağımsız perindoprilat için dağılım hacmi yaklaşık 0,2 l/kg’dır. Protein bağlanması zayıftır (perindoprilatın plazma proteinlerine, özellikle de anjiotensin dönüştürücü enzime bağlanması %20’dir) ancak konsantrasyona bağlıdır. Biyotransformasyon: Aktif perindoprilata ek olarak, perindoprilin hiçbiri aktif olmayan beş metaboliti vardır. Perindoprilatın doruk plazma konsantrasyonuna 3-4 saatte ulaşılmaktadır. Eliminasyon: Perindoprilat idrar ile elimine olur ve bağımsız kısmın terminal yarı ömrü yaklaşık 17 saattir, sabit duruma 4 gün içinde ulaşılır. Doğrusallık: Perindopril dozu ve ortaya çıkan plazma konsantrasyonu arasında lineerlik kanıtlanmıştır. Hastalardaki karakteristik özellikler: Perindoprilatın yaşlılarda ve kalp ile renal yetmezliği olan hastalarda eliminasyonu azdır. Renal yetmezlikte rahatsızlığın derecesine göre dozaj ayarlaması önerilmektedir (kreatinin klerensi). Perindoprilatın diyaliz klerensi 70 ml/dakikadır. Perindopril kinetiği siroz hastalarında değişmektedir: Ana molekülün hepatik klerensi yarıya düşmektedir. Ancak, oluşan perindoprilat miktarı azalmaz ve bu nedenle doz ayarlaması gerekmez (bakınız bölüm 4.2 “Pozoloji ve Uygulama şekli” ve 4.4 “Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri”). 5.3. Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri Kronik oral toksikoloji çalışmalarında (sıçan ve maymunlarda) hedef organ olan böbrekte geri döndürülebilir hasar gözlenmiştir. İn vitro ve in vivo çalışmalarda mutajenisite gözlenmemiştir. Üreme toksikoloji çalışmalarında (sıçan, fare, tavşan ve maymunlarda) embriyotoksisite veya teratojenisite belirtisi gözlenmemiştir. Ancak, sınıf olarak anjiyotensin dönüştürücü enzimleri kemirgenler ve tavşanlarda, geç fetal gelişme üzerine advers etki uygulayarak, fetal ölüme ve konjenital etkilere yol açmıştır; renal lezyonlar ve peri ile post natal mortalitede artış gözlenmiştir. Sıçan ve farelerde yapılan uzun dönem çalışmalarda karsinojenesite gözlenmemiştir. Coversyl 10 mg 10/11 FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ 6. 6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi *SEPIFILM Laktoz monohidrat 145,16 mg Magnezyum stearat 0,9 mg Maltodekstrin 18 mg Silis, kolliodal hidrofobik 0,54 mg Sodyum nişasta glikolat (tip A) 5,4 mg Yeşil renkli kaplama için ön karışım* 4,828 mg Makrogol 6000 0.172 mg NT 3407 Açık-yeşil renkli kaplama için kuru önkarışımın içeriği: gliserol %4,5, hipromelloz % 74,8, bakır klorofilin (E141 ii) % 0,29, makrogol 6000 %1,8, magnezyum stearat %4,5, titanyum dioksit (E171) %14,11 6.2. Geçimsizlikler Yoktur. 6.3. Raf Ömrü 3 yıl 6.4. Saklamaya Yönelik Özel Uyarılar Yoktur. 6.5. Ambalajın Niteliği ve İçeriği Polietilen akış düzenleyicisi ve desikant jel içeren polietilen yeşil opak kapaklı kutuda 30 film kaplı tablet içerir. 6.6. Beşeri Tıbbi Üründen Arta Kalan Maddelerin İmhası ve Diğer Özel Önlemler Kullanımı gerekmeyen ilaçlar atık su veya kanalizasyon sistemine atılmamalıdır. Kullanılmayan ilaçları eczanenize götürünüz ve ulusal yönetmeliklere göre nasıl imha edileceğini sorunuz. Bu önlemler çevre korumasına yardımcı olacaktır. 7. RUHSAT SAHİBİ Servier İlaç ve Araştırma A.Ş. Meydan Sokak, Beybi Giz Kule K: 21/22/23/24 34398 Maslak Istanbul Tel: (212) 329 14 00 Faks: (212) 290 20 30 8. RUHSAT NUMARASI 119/59 9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsatlandırma tarihi: 22.03.2006 Son yenileme tarihi: 10. KÜB’ÜN YENİLEME TARİHİ Coversyl 10 mg 11/11