istanbul ilinde bir ilköğretim okulunda eğitim gören 10
advertisement
T.C SAĞLIK BAKANLIĞI HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ Şef: Prof. Dr. Murat ELEVLİ İSTANBUL İLİNDE BİR İLKÖĞRETİM OKULUNDA EĞİTİM GÖREN 10-14 YAŞ GRUBU SAĞLIKLI TÜRK ÇOCUKLARININ İNSÜLİN DİRENCİ (HOMA-IR) VE METABOLİK SENDROM BİLEŞENLERİNİN DURUMU Dr. Pınar Gizem KARA UZMANLIK TEZİ İstanbul-2006 1 Asistanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden sürekli yararlanma fırsatı bulduğum, desteğini her zaman hissettiğim, tezimin hazırlanmasında büyük emeği geçen klinik şefi, değerli hocam Sayın Prof.Dr.Murat ELEVLİ’ye, tezimin hazırlanması aşamasında ve asistanlık eğitimimde bilgi ve deneyim kazanmamda sonsuz emeği olan, şef muavini Sayın Uz.Dr.Nilgün SELÇUK DURU’ya, tezimin hazırlanması ve gerçekleştirilmesi aşamasında yardımlarını esirgemeyen İ.Ü İ.T.F Dahiliye Bilim Dalı öğretim üyesi hocam Sayın Prof.Dr.Kubilay KARŞIDAĞ’a, tezimin hazırlanması dahil her konuda desteğini her zaman yanımda hissettiğim Sayın Uz.Dr.Beyhan GÖKSAN’a, eğitimim boyunca aralarında olmaktan, birlikte çalışmaktan büyük zevk ve onur duyduğum tüm uzmanlarım ve asistan arkadaşlarıma, destek ve güvenlerini her zaman hissettiğim, bugünlere gelmemde en büyük emeğe sahip olan sevgili annem, babam ve kardeşime Teşekkür ederim. 2 KISALTMALAR ATP III : Adult Treatmant Panel III CRP : C - Reaktif Protein DM : Diabetes Mellitus HbA1C : Hemoglobin A1C HDL-Kolesterol : Yüksek Dansiteli Kolesterol HOMA-IR : Homeostasis Model Assesment Insulin Resistan IL-6 : Interlökin 6 LDL- Kolesterol : Düşük Dansiteli Kolesterol LPL : Lipoprotein Lipaz NCEP : National Cholesterol Education Program NHANES III : III.Ulusal Beslenme ve Sağlık Araştırmasında OGTT : Oral Glukoz Tolerans Testi SYA : Serbest Yağ Asidi TG : Trigliserid TNF-α : Tumor Nekrozitan Faktör alfa VKI : Vücut Kitle İndeksi VLDL-Kolesterol : Çok Düşük Dansiteli Kolesterol WHO : Dünya Sağlık Örgütü 3 İÇİNDEKİLER Sayfa No GİRİŞ VE AMAÇ …………………………………… 1 GENEL BİLGİLER ..................................................... 2 ¾ Obezite ……………………………………………. 3 ¾ İnsülin Direnci ……………………………………. 15 ¾ Çocuklarda Tip 2 Diabetes Mellitus …………….. 20 ¾ Metabolik Sendrom …………………………......... 26 MATERYAL VE METOD ……………………......... 34 BULGULAR ...…………………………………………. 37 TARTIŞMA .……………………………………............. 52 SONUÇLAR VE ÖNERİLER ………………………61 ÖZET …………………………………………………….. 64 KAYNAKLAR …………………………………............. 65 4 GİRİŞ VE AMAÇ Obezite, vücutta aşırı yağ depolanması ile ortaya çıkan, fiziksel ve ruhsal sorunlara neden olabilen enerji metabolizma bozukluğudur (1). Günümüzde görülme sıklığı her yaş grubunda giderek artmaktadır (2). Obez çocukların 1/3’ü, obez adolesanların ise %80’i erişkin yaşa ulaştıklarında da obez kalmaktadırlar. Diğer yandan erişkin yaşlarda görülen obezite vakalarının %30’unun başlangıcı çocukluk çağlarına dayanmaktadır (3,4). Şişmanlık ile hipertansiyon, kardiyovasküler hastalıklar, diyabet, dejeneratif artrit, tromboflebit gibi birçok hastalık arasında sıkı bir ilişki olduğundan, çocukluk çağında fazla tartılı olanları erişkin yaşta daha fazla mortalite ve morbidite beklemektedir (5). Çocukluk çağı obezitesindeki bu artışa paralel olarak tip 2 diyabet, metabolik sendrom, hipertansiyon gibi daha çok erişkinlerde görülen kronik hastalıklar, çocukluk çağında da önemli bir sorun haline gelmektedir (6). Obezite ile tip 2 diyabetin arasındaki ilişkide anahtar mekanizma insülin direncidir ve erişkinlerde yapılan çalışmalar uzun süredir dikkatleri tip 2 diyabet öncülü kabul edilebilecek metabolik sendrom veya “insülin direnci sendromu” üzerine çekmeye çalışmaktadır (7,8). İnsülin direncini değerlendirmek için ise pratik olması nedeni ile Homeostasis Model Assesment (HOMA-IR) tercih edilmektedir (9,10,11,12). Erişkinler için HOMAIR’nin 2-2.5’un üzerinde olması insülin direnci lehine yorumlanmaktadır, ancak çocuklar için sınır değerler üzerine henüz fikir birliği mevcut değildir (13,14). Bu çalışmadaki birincil hedefimiz; insülin direnci göstergesi olarak kullanılan HOMA-IR’nin sağlıklı Türk çocuklarındaki değerlerini ortaya koymaktır. İkincil hedefimiz ise erişkinlerde üzerinde çokça çalışma yapılan metabolik sendrom bileşenlerinin, sağlıklı Türk çocuklarındaki durumunu belirlemek ve birbirleri ile olan ilişkilerini incelemektir. 1 GENEL BİLGİLER Yaşamın her döneminde önemli olan sağlıklı beslenme, çocuklar için anne karnında başlar ve çeşitli organların gelişmeye devam ettiği 20’li yaşlara kadar devam eder. Sürekli büyüyen ve gelişen bir organizmaya sahip olan çocukların beslenmesi, büyüme-gelişmenin yanı sıra, hastalıklardan korunma ve erişkin dönemdeki sağlık için de gereklidir. Beslenme yaşamın her döneminde önemlidir. Ancak büyümenin en hızlı olduğu bebeklik (0-1 yaş) ve ergenlik döneminde ayrı bir önem taşır (15). Çocukluk çağının besin gereksinimleri genel olarak 5 yaş altı ve üstü olmak üzere iki grupta ele alınır. Beş yaşından küçüklerde, enerjinin yaklaşık yarısının karbonhidratlardan sağlandığı, yağ sınırlamasının (özellikle 2 yaş altında) yapılmadığı, lif içeriği az olan dengeli bir beslenme önerilir. Beş yaşından büyük çocuklar için önerilen beslenme biçimi erişkinlerinkine benzerdir. Günlük enerjinin yağdan gelen oranı %30’u aşmamalıdır (15). Enerji, yenilen besinlerin içerdiği karbonhidrat, protein ve yağlardan sağlanır. Günlük enerji gereksinimi, metabolik hız ile fiziksel aktivite için harcananların toplamıdır. Çocukluk ve ergenlik dönemine ilişkin enerji ve protein gereksinimleri aşağıdaki gibidir (15) : Yaş grubu (yıl) Enerji (kcal) Protein (g) 0.0-0.5 650 13 0.5-1.0 850 14 1-3 1300 16 4-6 1800 24 7-10 2000 28 11-14 (erkek) 2500 45 15-18 3000 59 11-14 (kız) 2200 46 15-18 2200 44 2 Geçmişle kıyaslandığında günümüz okul çocuklarının şeker ve hayvansal yağları fazla, demir, kalsiyum, lif ve antioksidan besinleri yetersiz tükettikleri ve hareketsiz oldukları belirtilmektedir. Bu nedenle de ileri yaşlarda ortaya çıkan bazı kronik hastalıkların yüksek riskini taşımaktadırlar (16). OBEZİTE (ŞİŞMANLIK) Obezite, vücutta aşırı yağ depolanması ile ortaya çıkan, fiziksel ve ruhsal sorunlara neden olabilen enerji metabolizma bozukluğudur. Nadiren primer bir hastalığa bağlı olarak gelişir, vakaların çoğunda belirlenmiş bir hastalık nedeni yoktur (1). Enerji alımının, harcanımını aştığı durumlarda ortaya çıkar (2). Kronik bir enerji imbalansı söz konusudur (1). Çocukta obezite yaşamın ilk yılı, 5-6 yaş arası ve puberte döneminde artış göstermektedir. Doğumda vücut ağırlığının % 16’sını yağ dokusu oluşturur. Yağ kitlesi süt çocukluğu döneminde artarken, beş-altı yaş civarında azalarak vücut ağırlığının %12.5-%15.3’üne iner. Daha sonra vücut yağı sabit bir hızla artar ve bu durum ‘adipoz rebound’ olarak adlandırılır. On-onbeş yaşlar arasında vücut yağ oranı erkeklerde %17.8’den %11.2’ye düşerken, kızlarda %16.6’dan %23.5’e yükselir. ‘Adipoz rebound’ döneminin erken yaşa kayması, obezitenin beş yaşından önce ve onbeş yaşından sonra gelişmesi, obezitenin erişkin çağda devam etmesi için risk oluşturmaktadır (2). Obez çocukların 1/3’ü, obez adolesanların ise %80’i erişkin yaşa ulaştıklarında da obez kalmaktadırlar. Diğer yandan erişkin yaşlarda görünen obezite vakalarının %30’unun başlangıcı çocukluk çağlarına dayanmaktadır (3,4). Obezite ile hipertansiyon, kardiyovasküler hastalıklar, diyabet, dejeneratif artrit, tromboflebit gibi birçok hastalık arasında sıkı bir ilişki olduğu, obez kişilerde yaşam süresinin kısaldığı iyi bilinmektedir (5). Obezitenin görülme sıklığının her yaş grubunda giderek artması nedeniyle obezite ve obeziteyle ilişkili sorunlar günümüzde en önemli halk sağlığı sorunu olarak kabul edilmektedir (6). 3 Epidemiyoloji Günümüzde dünyanın birçok ülkesinde obezite gerek görülme yüzdesi gerekse derecesi olarak belirgin artış göstermektedir (5). Amerika ve Avrupa’da yapılan epidemiyolojik çalışmalarda 1990’lı yıllarda 1960’lı yıllara göre obezite sıklığında; 1-4 yaş arasında %70, 6-11 yaş arasında %54, 12-17 yaş arasında ise %39 oranında artış olduğu gösterilmiştir (2-4). III.Ulusal Beslenme ve Sağlık Araştırmasında (NHANES III) Amerika’lı çocuklar arasında fazla tartılı çocuk prevalansı %22, obez çocuk prevalansı ise %10.9 olarak saptanmıştır (4). Avrupa’da bölgesel farklar olmakla birlikte 5 yaş altında %4, 7-11 yaş arasında %23, 12-18 yaş grubunda ise %29’a varan obezite oranları bulunmuştur (5). Ülkemizde yapılan iki saha çalışmasında çocuklarda obezite prevalansı %9.1 ve %12.8 olarak bulunmuştur (17,18). Obezite sıklığı ırk, yaş ve cinsiyete göre farklılık göstermektedir (2). NHANES III çalışmasında zencilerde obezite prevalansı daha yüksek bulunmuştur. Amerika’da çocuklarda obezite prevalansı kızlarda %13.7 iken erkeklerde %11.7’dir (4). Amerika’da yapılan çalışmalar okul öncesi yaş grubunda Puerto Rikolu, Kübalı ve Kızılderili kökenli çocuklarda obezite prevalansının arttığını tespit etmiştir. Okula giden öğrenciler içinde ise zenci, kızılderili, Puerto Rikolu, Meksikalı ve Hawaiili çocuklarda obezite prevalansı yüksek bulunmuştur (1). Obezite sıklığı sosyoekonomik düzeye göre de değişim göstermektedir. Gelişmiş ülkelerde düşük sosyoekonomik durumdaki ailelerde ve çocuklarında obezite sık iken gelişmekte olan ülkelerde ekonomik düzeyi yüksek ailelerde fazladır (1). Türkiye’de ise özellikle şehir çocuklarında önemli bir sağlık sorunu konumundadır (5). Enerji Dengesinin Düzenlenmesi Enerji harcanımını etkileyen faktörler bazal metabolizma hızı, termogenez ve fizik aktivitedir. Toplam enerji harcanımının %60-70’ini bazal metabolizma, %10’unu termogenez, %20-30’unu fizik aktivite oluşturur. Bunlar arasında fizik aktivite total enerji harcamasının en önemli belirleyicisi olarak gözükmektedir. 4 Enerji alımını oroksijenik (iştah artırıcı) ve anoreksijenik (iştah azaltıcı) faktörler etkilermektedir (2). Enerji alımını arttıran faktörler: Noradrenalin, opiatlar (β endorfin, dinorfin, medenkefalin), büyüme hormonu salgılatıcı hormon (GNRH), nöropeptid-Y (NPY), melanin konsantre edici hormon (MCH), galanin, ghrelin, kortizol, aguti related protein (AGRP), oreksin, GABA, glutamat, norepinefrin α-reseptörü’dür (2,19). Enerji alımını azaltan faktörler: İnsülin, leptin, ürokortin, kolesistokinin, glukagon, bombesin, amilin, glukagon benzeri peptid-I, α-melanin stimüle edici hormon (MSH), proopiomelanokortin (POMC), melanokortin reseptörler (MC3R, MC4R), dopamin, serotonin, nörotensin, kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH), kokain ve amfetamin regulated transkript (CART), norepinefrin β-reseptör, kalsitonin geni related peptid ve adrenomedüllindir (2,19). XX. yy’ın ilk yarısında Fröhlich’in hipofiz tümörlü obez hastayı tanımlamasıyla hipotalamustaki defektlerin obezite ile ilişkisine dikkat çekilmiştir (19). Hipotalamusun nörojenik, hormonal ve besinle ilgili mesajları biraraya getirip açlık ve tokluk duygusu oluşturan sinyalleri ileterek enerji dengesinde merkezi bir rol oynadığı gösterilmiştir (2). Dual teorisine göre ventromedial hipotalamus’ta (tokluk merkezi) meydana gelen lezyonlar hiperfaji ve obezite oluşumuna yol açar. Lateral hipotalamus’ta (beslenme merkezi) meydana gelen lezyonlar ise afaji, adipsi ve zayıflamaya neden olur (2,19). Hipotalamus enerji alımının yanında, otonom sinir sistemi ve hipofizer hormon salınımı yoluyla enerji harcanımını da etkilemektedir. Dolayısıyla hipotalamusdan perifere uzanan enerji tüketimini kontrol eden sistemler içindeki bozulma obezite ile sonuçlanır (2). Etiyoloji Obezite kalori alımı ile kullanımı arasındaki dengesizlik sonucu ortaya çıkan multifaktöryel, poligenetik geçişli bir hastalıktır (5). Vakaların büyük çoğunluğunda altta yatan bir patoloji bulunamaz. Bunlar ‘basit obezite:ekzojen obezite’ olarak adlandırılır. Endokrin, genetik veya diğer nedenler etyopatogenezde rol aldığında ise ‘sekonder obezite:endojen obezite’den söz edilir (2,20). 5 Ekzojen şişmanlığın etiyolojisinde etkili faktörler çeşitlidir: 1.Genetik Faktörler: Obezite patogenezinde pek çok gen bozukluğunun rol aldığı bilinmektedir. Bazı ailelerde obezitenin daha sık görülmesi ve ikizlerde yapılan çalışmalar genetik faktörlerin obezite etyopatogenezinde rolü olduğunun göstergesidir (21). Yinede kalıtımın etkisini aile içi ortam faktöründen arındırmak güçtür (5). Çocuğun obez olma şansı; her iki ebeveyn obez ise %80, sadece biri obez ise %40, her ikiside obez değilse %14’dür (21). Erişkin çağda obez olma riski de ebeveynlerin sadece birinin ya da her ikisinin obez olması ile ilişkilidir. İkizlerden biri obez ise diğerinde obezite görülme riski monozigotlarda dizigotlara göre daha fazladır. Evlatlık verilen çocuklarda obezite görülme riski, biyolojik anne babanın obezitesi ile paralellik gösterir. Bunların yanında obezite ile birliktelik gösteren genetik sendromlar da tanımlanmıştır (2). Genetik faktörlerin, bazal metabolizma hızı, strese adrenerjik yanıt, leptin duyarlılığı, insülin direnci ve benzeri konularda etkili olduğu düşünülmektedir (5). Özellikle gelişmiş ülkelerde son zamanlarda gözlenen obezite epidemisinin, genomun çok uzun zaman önce öğrendiği ve adapte olduğu şartların değişmesi; yani besin alımının fazla, fiziksel aktivitenin az olması şeklindeki bir çevre değişikliği sonucunda olduğu konusunda genelde görüş birliği vardır. Gerçekten besinin sadece başarılı bir av sonucu uzun aralarla temin edilebildiği, bunu elde edebilmek için fazla fiziksel aktiviteye ihtiyaç olduğu ve sonuçta devamlı olarak açlık riskinin söz konusu olduğu zamanlarda bu bilgi öğrenilmiş ve enerji mümkün olduğu kadar depolanmaya çalışılmıştır. Bu avcı genomu ile yaşayan insanlarda bu durum besinin çok olduğu zamanlarda enerji dengesizliği ve obeziteye neden olmaktadır (22,23). 2.Çevresel Faktörler: Obeziteye yatkınlık kısmen genetik faktörlerle belirleniyorsa da, fenotipik ekspresyon için “obesogenik” bir çevreye ihtiyaç vardır. Genlerle çevre arasında sinerjistik bir ilişki vardır (22). Obezlerin fazla yeme isteğinin ve beslenme biçiminin aile çevresinden edinilen bir alışkanlık olduğu ileri sürülmektedir (5). Obezite gelişiminde ailenin eğitim ve gelir düzeyi, çocuğun aktivasyon derecesi ve televizyon seyredilmesine ayrılan süre önemli risk faktörleridir (24). Televizyon izlemenin hem enerji harcamayı 6 azaltmak hem de enerji alımını artırmak (atıştırmak ve diğer olumsuz yeme alışkanlıkları) gibi ikili olumsuz etkisi vardır (25). Araştırmalar annenin eğitim düzeyi düştükçe çocuklarında obezite görülme sıklığının arttığını göstermektedir (24). Gebelikte annenin sigara içmesi ile çocukluk obezitesi arasında ilişki vardır (2). Obez aileler tarafından evlat edinilen çocuklarda obezitenin sık görülmesi, aile çevresinin etkisini kanıtlayan bir diğer bulgudur. Gelişmiş ülkelerde obezitenin düşük sosyoekonomik gruplarda daha sık olması bu kesimde beslenme ve sağlıkla ilgili bilgi eksikliğinin daha yaygın oluşuna, aktivite azlığına ve yüksek kalorili gıdaların ucuzluğuna bağlanmaktadır (5). Aktivasyon azlığı obeziteyi kolaylaştırırken, obez çocukların daha az aktivitede bulunmaya yönelmeleri, olayın bir kısır döngü şeklinde devam etmesine neden olmaktadır (2,5). 3.İntrauterin etkiler: İntrauterin dönemdeki maternal faktörler postnatal obezitede etkilidir. Örneğin ikinci dünya savaşı sırasında gebe olan ve gebeliğinin ilk iki trimestrinde ağır açlık yaşayan gebelerden doğan çocuklarda, 18 yaşında obezite sıklığı iki kat fazla bulunmuştur. Düşük doğum tartısının erişkin yaşlarda abdominal yağlanmaya neden olduğu da gösterilmiştir. Diyabetik anne çocuklarında 8 yaşlarında obezite oranı yüksek bulunmuştur. Prenatal ve neonatal hiperinsülinizmin hipotalamik ventromedian nükleusta değişikliklere yol açtığı ileri sürülmüştür (5). 4.Beslenme şekli: Anne sütü ile beslenmenin obezite oluşumunu önleyici etkisi iyi bilinmektedir (26). Süt çocukluğu döneminde mama ile beslenme, zamanından önce ek gıdalara ve yapay beslenmeye geçilmesi obeziteyi kolaylaştırır (2). Hızlı yeme ve az çiğneme de obezite oluşumunda kolaylaştırıcı faktörlerdir (3). Beslenme alışkanlığında kalori ve yağ yoğunluğunun fazla oluşu (fast food tarzı beslenme ve kalori yoğunluğu yüksek içecekler) obezite sıklığının artışında bir risk faktörüdür (27,28). 5.Psikolojik Faktörler: Bazı çocuklarda psikolojik sorunlara tepki olarak aşırı iştahsızlık görülebileceği gibi, bazılarında bu tepki fazla yeme şeklinde ortaya çıkar (5). Obez çocuklarda özellikle puberte döneminde ortaya çıkan psikolojik bozukluklar (arkadaş edinememe, grup faaliyetlerine katılamama gibi) çocuğu pasif hale getirmekte ve obezite derecesini arttırmaktadır (2,5). 7 Ekzojen obezite dışında, obezitenin eşlik ettiği birçok hastalık ve sendromlar vardır. Bu hastalıkların bir bölümünde şişmanlık, hipotalamik veya hormonal kökenlidir. Bir diğer bölümünde aktivite azlığı sorumlu tutulmakta, bir kısmında ise patogenez bilinmemektedir (5,20). Etiyolojiye göre obezite sınıflandırması (2,5,20): I.Basit Obezite(Ekzojen obezite) II.Metabolik ve hormonal bozukluklara sekonder obezite A.Endokrin nedenler a. Hipotalamik bozukluklar Frohlich sendromu Travma Tümörler(kraniofaringioma) Enfeksiyon(ensefalit,tüberküloz) İnfiltrasyon(lösemi,histiyositoz) b. Cushing sendromu c. Hipotiroidizm d. Büyüme hormonu eksikliği e. Pseudohipoparatiroidi f. İnsülinoma, hiperinsülinizm g. Hipogonadal sendromlar(Turner send, Klinefelter send, Kallmann send) B. İlaçlar a. Glukokortikoidler b. Trisiklik antidepresanlar c. Siproheptadin d. Antitiroid ilaçlar e. Fenotiazin, Sodyum valproat f. Östrojen, progestron g. Lityum III. Genetik Sendromlar ile birlikte olan obezite a. Prader Willi sendromu 8 b. Laurence-Moon-Biedl sendromu c. Down sendromu d. Cohen sendromu e. Carpenter sendromu f. Alsrtöm sendromu g. Borjeson-Forssmann-Lehmann sendromu h. Beckwith Widemann sendromu Klinik Özellikler ve Tanı Obez çocuğun klinik özellikleri incelenerek obezitenin tipi belirlenip tedavi ile ilgili öneriler buna göre yönlendirilebilir (2,5,20). Klinik özellikler obezitenin nedeni ve prognozunun belirlenmesi konusunda da yardımcıdır. Çocukluk yaş grubunda endokrin nedenler ve genetik sendromlar tüm olguların %10’undan azını oluşturur (20). Büyük kısmında altta yatan tıbbi bir problem yoktur, bu grup basit obezite (ekzojen obezite) olarak isimlendirilir (2,5,20). Ayırıcı tanıda Tablo 1’den yararlanılabilir (20): Tablo 1: Çocukluk yaş grubunda obezitede ayırıcı tanı Basit Obezite Endokrin nedenler ve genetik sendromlar Aile öyküsü Pozitif Negatif Boy Uzun (>%50) Kısa Zeka durumu Normal Genellikle düşük Kemik yaşı Normal Geri Fizik inceleme Normal Patolojik bulgu(+) Obez çocuklar genelde iri ve erken gelişen çocuklardır. Ergenlikten önce boyları ve kemik olgunlaşma düzeyleri yaşıtlarına göre ileri olur. Obez çocuklarda ergenlik belirtileri de normal çocuklardan daha erken yaşta ortaya çıkar ve büyüme daha erken yaşta tamamlanır (5). Erişkin boyları ortalama civarı veya altında olabilir (20). Obez erkek çocuklarda meme bölgesinde toplanan yağ dokusu nedeni ile yalancı jinekomasti görünümü vardır. Karında da yağ fazlalığı ve çok defa stria gözlenir. Penis 9 normal büyüklükte olmasına karşın yağ dokusuna gömülmüş olduğundan küçük görülür. Genellikle ekstremitelerin proksimal bölgelerinde yağ depolanması daha fazladır (5). Obez bebeklerde yürüme gecikirken, obez çocuklarda da düztabanlık, bacaklarda eğrilik gibi ortopedik bozukluklar sıktır. Solunum yolu enfeksiyonları da daha sık görülür (5,29). Hastalardan iyi bir beslenme ve fizik aktivite öyküsü alınmalı, doğum ağırlığı ve obezite başlama yaşı öğrenilmelidir. Ailede obezite öyküsü sorgulanmalı, anne-baba boy ve kiloları ölçülmelidir. Enerji alımının hesaplanması için üç günlük beslenme örneği listesi aileden istenmelidir (2). Obezitenin değerlendirilmesi ve derecelendirilmesi Vücuttaki yağın ölçümü için kullanılan direkt ve indirekt yöntemler vardır (1,5). Yağ dokusunun önemli bir bölümü derialtında olmakla birlikte azımsanmayacak bir bölümüde organların çevresindedir. Kas dokusu da bir miktar yağ içerir (5). Sualtı tartımı ile vücut dansitesinin hesaplanması, toplam vücut suyunun izotop dilüsyonu ile saptanması, toplam vücut potasyumunun ölçülmesi, nötron aktivasyonu, vücudun biyoelektriksel iletkenliğinin saptanması, bilgisayarlı tomografi, magnetik rezonans görüntüleme, dual enerji x-ray absorpsiyonunun değerlendirilmesi vücuttaki yağ miktarının direkt ölçümüne olanak veren yöntemlerdir (1,5). Ancak bu yöntemlerin kullanımı bilimsel çalışmalarla sınırlı kalmış, yaygın klinik uygulamaya girmemiştir. Obezite yaygın bir sorun olduğu için değerlendirmede kullanılan metodun ucuz, emin, kolay tekrarlanılabilir olması gerekmektedir (1). Bu amaçla yapılan değerlendirmelerde antropometrik ölçümler ve ölçümlerden türetilmiş bazı obezite indeksleri kullanılır (5). Rölatif ağırlığın ölçümü, vücut kitle indeksi (Quetelet indeks), bel/kalça oranı, deri kıvrım kalınlığı ölçümü en çok kullanılan antropometrik ölçümlerdir (1,2,5). Rölatif ağırlığın ölçümü : Obeziteyi değerlendirirken özellikle boyları göz önüne alarak, çocuğun ağırlığı ideal ağırlığı ile karşılaştırılmaktadır (1,2,5). İdeal ağırlığın belirlenmesinde her ülkenin kendi standartlarının kullanılması önerilmektedir. Yaş ve cinsiyete göre düzenlenmiş boy ve vücut ağırlığını içeren tablolardan yararlanılarak çocuğun boy yaşına uygun ağırlığı bulunur (1). Boyunun 50 persantilde olduğu yaşın 50 10 persantildeki ağırlığı, o çocuğun ideal ağırlığıdır. Çocuğun ölçülen ağırlığının ideal ağırlığına oranlanması ile rölatif ağırlık hesaplanır (1,2,5). Hastanın ölçülen ağırlığı (kg) Rölatif Ağırlık (RA): -------------------------------------------------------- x 100 ideal ağırlık (boya uyan 50.pers. ağırlık) (kg) Bu değerin %110-120 arasında olması fazla tartılı (overweight) veya gürbüz, %120’nin üzerinde olması ise şişmanlık (obesity) olarak kabul edilmektedir (1,2,5). Vücut Kitle İndeksi ( "Body Mass İndex", "Quetelet İndex" ): En yaygın kullanılan, vücut bileşimini en iyi yansıtan indeks olarak kabul edilir (2). Ölçülen ağırlığın(kg), boyun(m) karesine oranıdır (1,2,5). Vücut Kitle İndeksi (VKI) : ağırlık (kg) / boy² ( m²) Erişkinlerde VKİ değerlerine göre obezite sınıflandırması Tablo 2’deki gibidir(5): Tablo 2: Erişkinlerde VKİ değerlerine göre obezite sınıflandırması VKI (kg/m²) Normalden düşük ağırlıklı <18.5 Normal ağırlıklı 18.5-24.9 Normalden fazla ağırlıklı >25.0 Fazla ağırlıklı 25.0-29.9 Şişman 1º 30.0-34.9 Şişman 2º 35.0-39.9 Şişman 3º ≥40 Çocuklarda VKI değeri yaşla değişkenlik gösterir. Örneğin doğumda ortanca (median) değer 13 kg/m² iken 1 yaşında bu değer 17 kg/m²’ye çıkar, 6 yaşında 15.5 kg/m²’ye iner, daha sonra giderek artar ve 20 yaşlarında 21 kg/m² olur. Bu nedenle çocuk ve adolesanlarda şişmanlık tanımı için yaşa ve cinse özgü VKI değerini bilmek 11 gerekir(30). Genelde VKI 85. persentil üzerinde olanlar fazla tartılı (overweight), 95. persentilin üzerinde olanlar ise şişman (obez) olarak kabul edilirler. Ancak bu tanımlamalarda her toplum kendi VKI persentil değerlerini kullanmalıdır (1,2,5,30). Çünkü obezite oranının %12.5’lere vardığı Amerika çocuklarının 85. persentil VKI değeri, Brezilya çocuklarının 95. persentil VKI değerine ve İngiliz çocuklarının ise yaklaşık 90. persantil değerine uymaktadır (31). Obezite değerlendirilirken atletik ve kas dokusu gelişmiş çocuklarda artan VKI’nin yağ dokusu olmadığına, yani obeziteyi işaret etmediğine dikkat edilmelidir (23). Bu durumda derialtı yağ dokusu kalınlığının ölçümü fikir verici olur (5). Bel/kalça oranı: Yağ dağılımının belirlenmesi için kullanılan ölçütlerdendir. Ölçüm yapılırken belin en ince olan kısmı ile kalçanın en geniş olan kısmı belirlenmelidir (20). Erişkinlerde obezite tiplendirilmesinde sıklıkla kullanılmasına rağmen çocukluk yaş grubu için standart değerler henüz geliştirilmemiştir (32). Deri kıvrım kalınlığı ölçümü: Obezitede yağın büyük kısmı deri altında toplandığından deri kıvrım kalınlığı ölçümü iyi bir tanı kriteridir (2). Ölçüm kaliper denilen özel aletlerle yapılır. Cilt kıvrımları aletin uçları arasında tutulur ve kalınlık göstergeden okunur (1). Triseps, biseps, supskapular ve suprailiak bölgelerden ölçüm yapılabilir. Ölçümler yaş ve cinsiyete göre geliştirilmiş tablolardan değerlendirilir. 85.persentilin üzeri fazla kilolu, 95.persentil üzeri obezite olarak tanımlanır (1,2). Deri kıvrım kalınlığı ölçümleri ile total vücut adipozitesi arasındaki korelasyon %70-80 civarındadır (2). Tedavi Çocuğun normal fizyolojik büyümesini duraksatmayacak nitelikte, uzun vadeli ve kalıcı olmalıdır. Obez çocukların %80’inin dokuz yıl sonra eski ağırlık persantillerine döndüğünü gösteren çalışmalar vardır (2). Bu yüzden tedavi; eğitim, diyet, aktivite, egzersiz, yaşam şekli değişimini içermeli ve ailenin tam katılımı ile desteklenmelidir (2,5). Obezite tedavisinin temel taşı diyettir (2). Hastanın alması gereken ideal kalori boy yaşına göre düzenlenmiş kalori cetvellerinden hesaplanabilir. Hafif olgularda yaşına uygun kalori verilirken, orta dereceli olgularda kalori %20 kısıtlanabilir (33). Diyetin 12 içeriği normal beslenmeye (karbonhidrat %55, yağ %30, protein %15) uygun olmalıdır (34). Bu oranların bozulduğu düşük kalorili diyetler negatif nitrojen dengesine, yağsız vücut kitlesinde kayba, büyüme geriliği, adet düzensizliği, vitamin ve mineral eksikliklerine neden olabilir (34,35). Hızlı sindirilen veya glukoza erken dönüştürülen yiyecekler yüksek glisemik indekse sahiptir. Yüksek glisemik indeksli gıdaların alımından sonra ortaya çıkan metabolik ve hormonal değişikliklerin aşırı besin alınımına neden olduğu gösterilmiştir (2). Diyet tüm aile bireylerince benimsenmelidir. Beraberce uygulanması ölçüsünde tedavide başarılı olunabilir (5). Diyetin yanı sıra çocuğun aktivitesini artıracak önlemlerin alınması diyetten beklenen kilo kaybını kolaylaştırır (5). Diyetle, bazal metabolizma hızında meydana gelen azalma, egzersizle enerji harcanımı sayesinde kompanse edilerek kilo kaybının kalıcı olması sağlanabilmektedir. Genellikle kapsamlı bir egzersiz programından ziyade aktif yaşam tarzının benimsetilmesi (televizyon, bilgisayar oyunları gibi pasif ev içi faaliyetlerden kaçınılarak ev dışı aktivitelere yönelinmesi) önerilmektedir. Çocuğun aktiviteden hoşlanması sağlanıp, grup oyunlarına katılması teşvik edilmelidir. Diyet ve egzersizin istenen başarıya ulaşabilmesi için, çocuğun ve ailesinin kilo vermeye uygun yaşam tarzını benimsemesi gerekmektedir (2). Genel kanı, çocukluk çağı obezitesinde ilaç tedavisinin uygun olmadığı, kullanılması gereken vakalarda da fayda zarar dengesinin iyi değerlendirilmesi gerektiğidir (2). Erişkinlerde kullanılan iştah kesici ve yağ emilimini azaltıcı ilaçların çocukluk çağında tedavide yeri yoktur (5). Sibutramin santral etkiyle besin alımını azaltır. Sempatomimetik özelliklerine bağlı yan etkileri (ağız kuruluğu, asteni, kan basıncı ve kalp hızında hafif artış) vardır. Orlistat pankreatik lipazı bloke eder ve trigliserid sindirimini azaltır. Yağda eriyen vitamin emiliminde bozulmaya neden olur. Fenfluramin ve deksfenfluramin kardiyak yan etkileri nedeni ile 1997 yılında terkedilmiştir. Efedrin ve kafein de yine erişkinde kullanılmasına rağmen çocukta kullanmamaktadır. Efedrin özellikle kafeinle birlikte kullanıldığında kilo verilmesini sağlayan termojenik bir ajandır. Bu kombinasyon yağ asitlerinin oksidasyonunu artırıp besin alımını azaltarak yağsız kitle kaybını en aza indirir. Metformin ise karaciğer glukoz üretimini bloke eder ve dokuların insüline duyarlılığını artırır (2). Bulantı, ishal, B12 vitamin eksikliği, karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma ve laktik asidoz gibi yan 13 etkileri vardır. Bu nedenle de karaciğer, böbrek, kalp ve solunum sistemi hastalığı olanlarda kullanılmamalıdır (2,4). Özellikle hiperinsülinemi ve insülin direnci olan obez çocuklarda metformin tedavisiyle başarılı sonuçlar alınmıştır. Leptin, leptin reseptörü, MC4R gibi ajanlarla tedavi de araştırılmaktadır (2). Aşırı obez erişkinlerde mide küçültücü veya incebarsaklarda yapılan ‘by-pass’ ameliyatları çocuklarda denenmiş olmasına rağmen çocukluk çağında geçerli yöntemler değildir (2,3,5). Obezitedeki Metabolik Değişiklikler : Obez çocuklarda kanda serbest yağ asitleri, gliserol, keton düzeyleri artmıştır. İnsüline direnç vardır, bunun sonucu hiperinsülinizm gelişir (5). Obezlerde insülin düzeyi obezite şiddeti ve süresi ile paralellik gösterir (2,3,36). Hiperinsülinemi lipoprotein lipaz aktivasyonu ve lipoliz inhibisyonu yolu ile obezitenin devam etmesine neden olur (4,37). Obezlerde hiperinsülinemi ve insülin direncinin varlığı ileri yaşlarda tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalık, hiperlipidemi ve hipertansiyon gelişme riskini artırmaktadır(3,4). Dünya Diyabet Federasyonu (IDF) ve Uluslararası Obezite Çalışma Birliği (IASO) tarafından yakın zamanda yayımlanan ortak dokümana göre Dünyada bir milyar erişkin fazla kilolu, bunların 300 milyonu obezdir. 1.7 milyar kişi Tip 2 diyabet gibi fazla kiloyla ilişkili kronik hastalık riski altındadır. Vücut ağırlığındaki 1 kg artış diyabet sıklığını %5 arttırmaktadır. Benzer eğilim çocukluk çağı için de geçerlidir ve dünya genelinde okul çağındaki çocukların %10'nun fazla kilolu olduğu bildirilmektedir. Çocukluk çağı obezitesinde 1990'lardan sonra dramatik artış dikkati çekmekte ve gelişmiş ülkelerde çocukların her yıl %1'i fazla kilolu gruba eklenmektedir. Çocukluk çağı obezitesindeki bu artışa paralel olarak tip 2 diyabet, metabolik sendrom, hipertansiyon gibi daha çok erişkinlerde görülen kronik hastalıklar çocukluk çağında da önemli bir sorun haline gelmektedir (6). Obezite ile Tip 2 diyabetin arasındaki ilişkide anahtar mekanizma insülin direncidir ve erişkinlerde yapılan çalışmalar uzun süredir dikkatleri tip 2 diyabet öncülü kabul edilebilecek metabolik sendrom veya “insülin direnci sendromu” üzerine çekmeye çalışmaktadır (7,8). 14 İNSÜLİN DİRENCİ İnsülin pankreasın Langerhans adacıklarındaki β hücrelerinde preproinsülin şeklinde sentezlenir ve golgi aygıtında proinsüline dönüşür. Dolaşıma verilmeden önce özel proteaz enzimleri tarafından parçalanarak insülin ve C-peptid moleküllerine ayrılır. Sentezi 11. kromozomun kısa kolu üzerinde yer alan insülin geni tarafından yönetilir(38,39). İnsülin anabolik etkili bir hormon olup başlıca etkileri hücreye glikoz ve aminoasit girişini, lipogenez ve mitojenezi arttırmaktır (39). Karaciğerde glukoneogenezi ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini baskılarken, glukozu kas ve yağ dokusu gibi periferik dokulara taşıyarak glikojen olarak depolanmasını yada enerji üretmek üzere okside olmasını sağlar (40). İnsülin bu etkilerini hücrede bulunan insülin reseptörleri aracılığı ile yapar (39,40). İnsülin reseptörü, 2 alfa ve 2 beta birimlerinden oluşmuş bir heterodimerdir. Alfa birimleri ekstrasellülerdir, insülini bağlar. Beta birimleri ise membran boyunca olup, intrasellüler bölümü tirozin kinaz enzimatik aktivitesini içerir. Tirozin kinaz aktivitesi, haberleşme fonksiyonu görür ve insülin etkisinin büyük çoğunluğundan sorumludur (38,41). İnsülin reseptörlerinin yarılanma zamanları saatler içinde değişir, sabit olmayan yapıdadırlar. Reseptörlerinin yapım ve yoğunluğunu etkileyen faktörler; açlık, beslenme, egzersiz, menstrüel siklus, gebelik gibi fizyolojik koşullar, oral antidiyabetik ajanlar ve kortikosteroidler gibi ilaçlar ve büyüme hormonu, nükleotidler, ketonlar, otoantikorlar gibi özel moleküllerdir. İnsülin reseptörlerinin yapım ve yıkımında en önemli faktör ise yine insülinin kendisidir (39,41). İnsülin direnci, normal konsantrasyondaki insülinin normalden daha az biyolojik yanıt oluşturması başka bir anlatımla glukoz kullanımını uyarma etkisinin azalmasıdır (39-41). İnsülinin biyolojik etkisini gösterebilmesi için, pankreas beta hücrelerinden sekrete edilmesi, karaciğer yoluyla sistemik dolaşıma katılması, dolaşımdan interstisyuma geçmesi ve hedef dokulara ulaşarak bu doku hücrelerinin membranlarında bulunan spesifik reseptörlerle ilişkiye girmesi gerekmektedir. İnsülin reseptörü ile birleşen insülin internalize edilecek ve sonuçta hormonun etkisini gerçekleştirecek bir seri postreseptör olayı tetikleyecektir. Bu basamakların herhangi birinde veya birkaçında 15 gerçekleşebilecek bir aksama, organizmanın insüline subnormal yanıt vermesi ile sonuçlanacaktır (41). Bu durumda oluşan insülin direncini karşılayacak ve dolayısıyla normal biyolojik yanıtı sağlayacak kadar insülin salgısı artışı ile metabolik durum kompanse edilmeye çalışılacaktır. Böylelikle hipergliseminin önlenebilmesi için β hücreleri sürekli olarak insülin salgısını artırmaya yönelik bir çaba içerisine girecek. Sonuçta normoglisemi sağlanırken insülin düzeyinde de normale göre 1.5-2 kat yüksek bir seviye oluşacaktır (40). Glukoz sinir hücreleri gibi nadir bazı dokular dışında hemen tüm dokularda insülin yönlendirmesi ile hücre içine girer. Yakın zaman kadar insülin direncinin karaciğer, kas ve yağ dokusuna sınırlı olduğu düşünülürken bugün fare modelleri ile beta hücresi hatta sinir hücrelerinde bile insülin direnci olduğunu bilmekteyiz (41,42). İnsülin direnci bir seri fizyolojik durumda (puberte, gebelik, yaşlılık, fiziksel aktivite), metabolik hastalıklarda (obezite, tip 2 diabetes mellitus, esansiyel hipertansiyon, dislipidemi, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık, ovaryen disfonksiyon) ve ilaç alımında (kortikosteroidler, bazı oral kontraseptifler, diüretikler) görülebilen bir durumdur (39,41). İnsülin direncinin nedenleri üç grupta toplanabilir (38,40); I. Anormal β hücresi salgı ürünleri a. Anormal insülin molekülleri : Gen yapısındaki mutasyonlar sonucu anormal defektif insülin molekülleri oluşur. İnsülin molekülünün βzincirinde tek aminoasiddeki değişiklik sonucu fenilalanin yerine lösin aminoasidinin gelmesi biyolojik aktivitede de azalmaya neden olur. b. Proinsülinin insüline dönüşümünün tam olmaması : Proinsülinin proteolitik kıvrılma bölgelerindeki yapısal anormallik sonucunda, proinsülinin insüline yetersiz dönüşü söz konusudur. II. Dolaşımda insülin antagonistlerinin varlığı a. Kontraregülatuar hormonların (Kortizon, büyüme hormonu, glukagon, katekolamin) seviyelerinin artması b. Antiinsülin antikorları c. Antiinsülin reseptör antikorları 16 III. Hedef organ defekti a. İnsülin reseptör eksikliği b. Postreseptör defekti (direnç oluşumunda en önemli katkıyı bu düzeydeki defektlerin sağladığı ileri sürülmektedir) i. İnsülin reseptör tirozin kinaz aktivitesinin azalması ii. Reseptör sinyal ileti sisteminde anomalilikler iii. Glukoz transportunda azalma iv. Glukoz fosforilasyonunda azalma v. Glikojen sentetaz aktivitesinde bozulma vi. Glikolizis/glikoz oksidasyonunda defektler İnsülin direncinin oluşmasında en önemli faktörler genetik zemin ve buna etki eden çevresel faktörlerdir. Daha önce bahsedilen organizmanın enerji dengesinin sağlanmasında etkili olan peptid ve hormonlarda ortaya çıkan kalıtsal bozukluklar, mutasyonlar, gen polimorfizmi, enerji dengesinin bozulması ile kilo artışına ve beraberinde insülin direncinin gelişmesine neden olur. Çevresel faktörlerin en önemlisi beslenme ve fiziksel aktivitedir (39). Yağ dokusundan adipositokin denilen bazı hormon ve peptidler salgılanır. Bunlardan tümör nekrozitan faktör alfa (TNF-α), interlökin 6 (IL6), resistin insülin direncine yol açarken, leptin ve adiponektin gibi hormonlar insülin duyarlığını artırırlar (22,39,41,43). VKİ ile orantılı olarak artan yağ dokusundan salgılanan IL-6, TNF-α gibi sitokinler kas ve yağ dokusunda insülin duyarlı glukoz kullanımını azaltarak insülin direncine neden olurlar. Artan serbest yağ asitleri karaciğerde glikoneogenezi uyarırken kas dokusunda da insülin direncine neden olur(39,41). İnsülin direnci ölçüm metodları (44): 1.İndirekt metodlar (İnsülin direncinin kalitatif değerlendirilmesi) o Açlık insülin düzeyi o Açlık insülin/glisemi oranı o Açlık insülin/C-peptid oranı o OGTT’de 1. saat insülin düzeyi 17 o OGTT’de 1. saat insülin/glisemi oranı 2. Direkt metodlar (İnsülin direncinin kantitatif değerlendirilmesi) A. İnsülin direnci ve sekresyonunu birlikte ölçen metodlar (HOMA dışındakiler ekzojen glikoza karşı insülin cevabının ölçümüne dayanır) o Homeostasis model assestment (HOMA) o Continuous infusion of glucose with model assestment (CIGMA) o Minimal model (Sık aralıklı IVGTT) o Hiperglisemik klemp B. Sadece insülin direncini ölçen metodlar o Öglisemik hiperinsülinemik klemp o İnsülin tolerans testi İnsülin direncini değerlendirmek için kullanılan metodlardan ‘öglisemik hiperinsülinemik klemp’ testi altın standart kabul edilir. Testin temel prensibi hiperinsülinemik bir ortam yaratarak, bu ortamda normoglisemi sağlamak amacıyla verilen glukozun kullanım hızını saptamaya dayanır. On saat açlık sonrası teste başlanır. Kan örneklerinin alınacağı ven, o kolun 60ºC’de 30 dakika tutulmasıyla arteriyalize edilir. Diğer damardan hem insülin, hem de glukoz infüzyonu yapılacak şekilde sistem hazırlanır. Test süresi 120-180 dakikadır. Bu yöntem vakit alıcı, pahalı ve kompleks bir işlem olduğundan, pratikte kullanılması zordur (44). Epidemiyolojik çalışmalarda araştırmacılar insülin direncini değerlendirecek daha basit, güvenilir ve kolaylıkla tekrar edilebilir bir yönteme ihtiyaç duymuşlardır (9,10). Açlık glukoz ve insülin değerlerine veya OGTT (Oral glukoz tolerans testi) sırasında ölçülen insülin değerlerine göre insülin duyarlılığını değerlendirilmektedirler. Bu amaçla insülin sensitivite indeksi ve Homeostasis Model Assesment (HOMA) insülin direnci (IR) indeksi sıklıkla kullanılmaktadır (Tablo 3) (9-12). İnsülin sensitivite indeksi açlık kan şekeri'nin (mg/dl) açlık insülin düzeyine (mIU/ml) bölünmesi ile hesaplanmaktadır. Bu oranın 6'nın altında olması periferik insülin direncini göstermektedir (13,39,44). OGTT uygulaması için 9-16 saatlik açlık sonrası sabah saat 08.00’de teste başlanılmalıdır (açlık periyodunda sadece su içilmesine izin verilir). 300 ml suda eritilmiş 18 75 gr glukoz 5 dakikada içirilir (çocuklara 1.75gr/kg, en fazla 75 gr). 2 saat boyunca her 30 dakikada bir kan örneği alınmalı ve glisemi venöz plazmada çalışılmalıdır. Test süresince dolaşılmamalı ve tam bir inaktivite sağlanmalıdır(44). OGTT sırasında ki açlık insülin düzeyinin 15-20 mIU/ ml üzerinde, zirve insülin düzeyinin >150 mIU/ ml veya 120. dakikadaki insülin düzeyinin >75 mIU/ml olması hiperinsülinizmi, dolayısıyla insülin direncini göstermektedir (13,39,44,45). Yapılan araştırmalar sonucunda Homeostasis Model Assesment (HOMA) Insülin direnci(IR) indeksi’nin en basit ve öglisemik-hiperinsülinemik klemp ile en uyumlu sonuçları veren indeks olduğu bulunmuştur (9-12). HOMA IR = açlık insülin (mIU/ml) x açlık kan şekeri* ( mmol / lt) / 22.5 (*Kan şekeri mg/dl / 18 = mmol/L) Tablo 3: İnsülin direnci tanısında kullanılan başlıca laboratuar değerleri Açlık kan şekeri / açlık insülin : < 6 OGTT : Açlık (0.dk ) insülin düzeyi > 15 mIU /ml Doruk insülin düzeyi > 150 mIU /ml 120.dk insülin düzeyi > 75 mIU /ml HOMA – IR > 2.5 İnsülin direnci çocukluk çağında farklı klinik bulgularla karşımıza çıkabilmektedir. Bunlar arasında santral obezite, deri çatlakları ve akantozis nigrikans gibi deri bulguları, akne, hirşutizm, frontal saç dökülmesi, astım gibi alerjik sorunlar, hipertansiyon, aterojenik dislipidemi (VLDL ve trigliserid yüksekliği+HDL düşüklüğü), erken ateroskleroz, uzun boyluluk, fokal segmental glomeruloskleroz, hepatik yağlanma ve karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma, over ve adrenal bezlerde aşırı androjen salgılanması sayılabilir (13,39). İnsülin direnci hiperinsülinizme sebep olur ve böylece bir süre öglisemi sağlanır. β hücreleri bu seviyede insülini üretememeye başlayınca, göreceli insülin yetersizliği oluşur ve sonuçta hiperglisemi ve tip 2 diyabet gelişir (40,46-48). 19 ÇOCUKLARDA TİP 2 DİABETES MELLİTUS Tip 2 diabetes mellitus (DM), diyabetin en sık görülen (vakaların %85-95’i) tipidir ve dünya nüfusunun %5-7’sini etkilemektedir. Vakaların çoğu 40 yaşından sonra ortaya çıkmakta ve 60-70 yaşlarında zirve yapmaktadır (49). Geçmiş yıllarda tip 2 DM bir çocuk hastalığı olarak düşünülmezken, son 10 yılda özellikle obez adolesanlar ve bazı etnik gruplarda (Meksika, Afrika kökenli Amerikalılar ve Pima yerlileri gibi) bu sorun giderek artmaktadır. Bu süreç en tipik olarak Amerika'da gözlenmekte ve bu ülkede son on yılda çocukluk çağı tip 2 vakalarında 6-10 kat artış olduğu; Kızılderililer, Zenciler ve Meksika kökenli nüfusun yoğun olduğu bölgelerde Çocuk Diyabet Üniteleri'ne başvuran vakaların %8- 45'ini tip 2 diyabet oluşturduğu bildirilmektedir (50,51). Tip 2 DM insülin salgılanması ve insüline duyarlı dokularda insülin etkisi arasındaki dengesizlik sonucu ortaya çıkmaktadır (50). İnsülin direnci tip 2 diyabetli hastalardaki en muhtemel patolojidir ve diyabet görülmeden yıllar önce mevcut olabilir (40,46-48). İnsülin direncine bağlı olarak periferik dokularda insüline duyarlı glukoz kullanımında azalma, karaciğerde glukoz yapımında artış ve yağ dokusunda lipoliz ve serbest yağ asitleri ortaya çıkar. Açığa çıkan serbest yağ asitleri pankreasın β hücrelerinde apoptozisi hızlandırır ve yine kan şekerinin yükselmesi sonucu oluşan glukotoksisite sonucu β hücre kitlesi azalır ve bunun sonucunda insülin salınımı da azalmaya başlar. Bütün bu olayların sonucunda ise tip 2 DM ortaya çıkar(39,40)(Şekil 1). Genetik Genetik İnsülin Direnci Hiperinsülinemi + normal glukoz toleransı Risk faktörleri ve belirtgeçler • Etnik popülasyon • Obezite • Püberte • Aile Hikayesi • Polikistik over sendromu • Akantozis nigrikans Hiperinsülinemi + postprandiyal hiperglisemi • • • Glukotoksisite Lipotoksisite Geç otonomi ↓ß-hücre fonksiyonu • • • Tip 2 DM ↑ insülin rezistansı ↓ ß-hücre fonksiyonu ↑Hepatik glukoz üretimi ŞEKİL 1: Çocukluk çağı Tip 2 Diyabet patofizyolojisi ve klinik diyabete doğru gidiş 20 İnsülin direncine göre diyabet gelişimi (40): 1. Preklinik diyabet dönemi (Normoglisemik Hiperinsülinemik dönem): Tip2 diyabetin henüz klinik belirti vermediği bu döneminde beta hücre fonksiyonları nisbeten normaldir. Fakat mevcut olan periferik insülin direnci nedeniyle, normale göre daha fazla insülin salınarak bu durum aşılmaya çalışılır. Bu şekilde açlık ve postprandiyal kan şekerleri normal sınırlar içerisinde tutulur. Açlık ve postprandiyal insülin düzeyleri ise yüksek bulunur. 2.Glukoz intoleransı dönemi (Postprandiyal hiperglisemik hiperinsülinemik dönem): Diyabet açısından genetik yüklülük ve de obezite gibi yüksek risk grubunda olan bireylerde periferik insülin direncini aşmak için pankreas beta hücrelerinde aşırı yük zamanla beta hücre yorgunluğuna ve insülin salgısında azalmaya neden olur. Glukoz intoleransı başlar. Bu dönemde açlık glisemisi normal olduğu halde postprandiyal glisemi yükselir. Hiperinsülinemi devam etmekle birlikte periferdeki direnci aşabilecek düzeyde insülin salınamamaktadır. Postprandiyal insülin düzeyi normal sağlıklı bireylere göre yüksek olsa bile birinci döneme göre hayli azalmıştır. 3. Erken klinik diyabet dönemi (Hiperglisemik hiperinsülinemik dönem): Birinci ve ikinci dönemdeki kompansasyon mekanizması bozulmaya başlar ve karaciğerde glukoz yapımı artarak açlık plazma glisemisine yol açar. Postprandiyal hiperglisemi yanında açlık glisemisinin henüz 140 mg/dl’in altında olduğu bu dönemde insülin salgısı daha fazla artmamaktadır. 4. Klinik diyabet dönemi (Hiperglisemik hipoinsülinemik dönem): Açlık plazma glisemisi 140 mg/dl geçince insülin salgılanması azalmaya başlar. İnsülin direnci yine de devam eder. İnsülin direncinin zirvede olduğu bu dönemde hiperglisemi insülin salgı artışı ile kompanse edilmediği gibi glukoz toksisitesi nedeniyle beta hücreleri insülin salgısını daha da az salgılamaya başlar. İnsülin direncinin bu dönemde ağırlaşmasında lipotoksisitenin yani serbest yağ asitleri artışının da katkısı vardır. Genetik etki tip 1 DM gelişimine göre tip 2 DM de daha fazla sorumludur. Genetik geçiş polijeniktir. Tek yumurta ikizlerinde %60-90, ayrı yumurta ikizlerinde 21 %17-37 oranında görülmektedir. Ailede tip 2 diyabet öyküsünün varlığı tip 2 DM riskini arttıran önemli bir faktördür (50,52). Hastaların birinci veya ikinci derece akrabalarındaki diyabet sıklığı %74-100 arasındadır (53). Bir bireyin I. derece akrabalarında tip 2 DM varlığında, yaşam boyu tip 2 DM riski % 40’dır (50). Hastalık genellikle pübertede insülin direnciyle birlikte ortaya çıkmaktadır. Ortalama görülme yaşı 12-16 olup, bildirilen en genç vaka 4 yaşındaki Pima yerlisidir(53). Büyük oranda büyüme hormonu artışına bağlı pubertal insülin direnci artışı hastalığın gelişiminde önemli bir rol oynamaktadır (54). Tip 2 diyabet epidemiyolojisi ile obezite epidemiyolojisi arasındaki paralellik adipoz dokudaki artmanın yarattığı insülin direncinin patogenezdeki önemini göstermektedir. Erişkinlerde olduğu gibi çocuklarda da abdominal obesite tip 2 diyabet bakımından daha güçlü bir risk oluşturmaktadır (54). Obezite ve fiziksel inaktivite insülin direncini kötü yönde etkilerken, kilo verilmesi ve fiziksel aktivite faydalıdır. İnsülin direnci ve genetik yatkınlık, obezite ve fiziksel inaktivite gibi çevresel faktörlerle birleşince tip 2 diyabetin fenotipik olarak ortaya çıkmasına sebep olur (53,55,56). Tip 2 diyabet gelişmesi için yüksek risk taşıyan toplumlarda yapılan çalışmalarda prediyabetik normoglisemik kişilerde hiperinsülinemi ve insülin direnci olduğu gösterilmiştir (53,57,58,59). Akantozis nigrikans ve polikistik over sendromu gibi insülin rezistansı ve obezite ile ilgili sendromlar, lipid bozuklukları ve hipertansiyon tip 2 diyabetli çocuklarda sık görülmektedir (56). İntrauterin dönemde veya yaşamın ilk yılında oluşan malnutrisyon sonraki yıllarda ortaya çıkan tip 2 DM’dan sorumlu tutulmakta ve fetal veya erken süt çocukluğu döneminde spesifik nutrisyonel yetersizliğin β hücre gelişimi ve işlevini etkilediği üzerinde durulmaktadır (50). Aşikar diyabetin ortaya çıkmasından çok önce kompansatuvar bir hiperinsülinemi dönemi vardır ve bu hiperinsülinemiye bağlı olarak da diğer klinik komplikasyonlar (şişmanlık, hipertansiyon, hiperürisemi, ateroskleroz gb) diyabetten önce gelişebilir (39). Tip 1 diyabetli çocuklar fazla kilolu olmayıp, kısa süre önce kilo kaybı, poliüri ve polidipsi öyküsü mevcuttur. %30-40 oranında başlangıçta ketoasidoz görülür (53). Tip 1 diyabetli çocuklarda adacık hücre antikorları (ICA), insülin otoantikorları (IAA), 22 glutamik asit dekarboksilaz antikorları (GADA), tirozin fosfataz ailesinden bazı hücre fragmanlarına karşı gelişen antikorlar (IA-2A) %85-98 oranında gözlenir (50,53,56). Buna karşılık tip 2 diyabetli çocukların çoğu fazla kilolu veya obez olup, poliüri ve polidipsi görülmez veya hafiftir, kilo kaybı yoktur veya azdır (53). Genellikle lipolizi ve ketogenezi önleyecek kadar insülin mevcut olduğundan ketoasidoz gelişmez. Ancak yıllar içinde pankreas β hücre işlevi bozulur ve insülin gereksinimi ortaya çıkar. Bazen de vakalar akut stres sonucu ketoasidozla gelebilir. Tip 1 DM tanısı alan bu vakaların ketoasidoz düzeldikten sonra uzun bir balayı dönemine girdikleri saptanır. Tip 1 DM ’a uymayan C-peptid düzeyleri (tip II DM da insülin ve C-peptid seviyeleri genelde normal veya yüksektir) yanı sıra klasik HLA birlikteliğinin (HLA DR3-DR4) ve otoimmun göstergelerin olmayışıyla sonradan tip 2 DM tanısına gidilir (Tablo 4). Bu vakaların aksine bazı yavaş ilerleyen tip 1 DM ’lu (LADA) vakalarda β hücre kalitesinin azalması ve insülin gereksinimi yıllar sonra ortaya çıktığından, bunlar başlangıçta tip 2 DM olarak kabul edilirler. Ancak GADA, ICA ve diğer spesifik antikorların bakılmasıyla tip 1 DM tanısına gidilir (50). Tablo 4: Tip 2 Diabetes Mellitus Tanı Kriterleri (39): ¾ AKŞ : ≥ 126 mg/dl ¾ Rastgele kan şekeri : ≥ 200 mg/dl ¾ OGTT ( 2.st kan şekeri ) : ≥ 200 mg/dl ¾ Tip I DM de görülen insülin otoantikorları, anti-GAD antikorları, tirozin fosfataz ailesinden bazı hücre fragmanlarına karşı gelişen antikorlar (IA-2, ICA 512 gibi), tip II diyabetlilerde negatiftir. Obez ve aile hikayesi olan veya insülin direncine ait bulgular gösteren çocuklarda tip 2 diyabet riskinin giderek arttığı ve diyabetin belirgin mortalite ve morbiditeye sahip bir hastalık olduğu gerçeği, tarama testlerinin gerekliliğini gözler önüne sermektedir. Tarama testi ile araştırılan hastalığın semptomlarının görülmediği fakat patolojinin tespit edildiği uzun bir latent döneminin olması gerekir. Tıpkı tip 2 diyabetli erişkinlerde olduğu gibi, tip 2 diyabetli çocukların önemli bir kısmı asemptomatik evrede tespit edilebilir. 23 Tarama testinin sensitif ve spesifik olması da gerekmektedir. Açlık glukozu ve 2 saatlik OGTT tip 2 DM için yüksek risk taşıyan toplumlara uygulanmış ve oldukça sensitif ve spesifik olduğu tespit edilmiştir (53). Amerikan Diyabet Birliği’nin önerisine göre tip 2 diyabet gelişme riski yüksek çocuklara da, erişkinlerde olduğu gibi, tarama testleri yapılmalıdır (39). Her ne kadar kesin önerilerin yapılması için yeterli veriler olmasa da, Konsensus Panel’in önerisine göre eğer bir kişi kilolu ise (VKI’i yaşa göre 85. persentilin üstünde, boya göre ideal kilosu % 120’den büyük ise) ve aşağıdaki risk faktörlerinin herhangi ikisi varsa, 10 yaşından veya puberte başlangıcından itibaren her iki yılda bir test yapılmalıdır. Ayrıca aşağıdaki risk faktörlerinden herhangi birine sahip diğer yüksek risk grubundaki hastalara da test düşünülmelidir. • Birinci veya ikinci derece akrabalarında tip 2 diyabet öyküsü • Belirgin ırk/etnik gruba ait olma (Amerika kızılderilisi, Afrika kökenli Amerikalılar, İspanyol kökenli Amerikalılar, Asyalılar ve Güney Pasifik adalılar) • İnsülin direnci veya insülin direnci ile ilişkili durumlara ait bulguları olanlar (akantozis nigrikans, hipertansiyon, dislipidemi, polikistik over hastalığı) Tarama testi olarak, açlık kan şekeri (OGTT de 2. saat kan şekeri değeri daha uygun olsa da açlık kan şekeri daha ucuz ve az zaman harcanan bir yöntem olduğu için) tercih edilmektedir. Testin 2 yılda bir yapılması önerilmektedir (39,53,56). Tedavi Tedavinin amacı; tartı kaybının sağlanması, kan şekeri düzeylerinin 80-120 mg/dl arasında tutulması, HbA1c düzeyinin < %7 olması ve dislipidemi, hipertansiyon ve vasküler komplikasyonların önlenmesidir (39). İdeal tedavi yöntemleri ile diyabet ile ilgili akut ve kronik komplikasyon riski de minimuma indirilmelidir. Çocuklarda tip 2 diabetin başlangıç yaşının erken olması mikrovasküler komplikasyon riskini önemli oranda arttırır ve bu direkt olarak diyabet ve hipergliseminin süresi ile ilgilidir (53,56). Tip 2 diyabetin başlangıç tedavisi klinik belirtilere göre düzenlenir. Hastalığın teşhis sırasındaki spekturumu asemptomatik hiperglisemiden diyabetik ketoasidoz ve hiperglisemik hiperosmolar non-ketotik komaya kadar değişir (53,56). 24 Asemptomatik vakalarda beslenme alışkanlıklarını düzenlemek ve fizik aktiviteyi artırmak tedavide esastır. Beslenme düzenlenirken diyetteki basit karbonhidrat ve yağ oranı (özellikle sature hayvani yağların kullanımı) azaltılmalı, lifli besinlerin alınması sağlanmalıdır. Fizik aktivite olarak ise haftanın 5 günü 30-40 dk süreli yüzme, yürüme gibi yoğun egzersizler yapılmalıdır. Eğer 6 ay içinde kan şekeri düzeylerinde istenen değerler elde edilemezse, 3 ay aralarla yapılan HbA1C % 7’nin üzerinde ise veya semptomlar varsa farmakolojik tedaviye başlanır (39,50). Farmakolojik tedavi insülin direncinin azaltılması, insülin salgılanmasının arttırılması ve postprandial glukoz emiliminin yavaşlatılmasına yöneliktir. Biguanidler (Metformin) glukoneogenezi azaltmak, karaciğer ve kasların insüline duyarlılığını artırmak suretiyle kan glikozunu düşürürler. Ayrıca metformin anorektik etkisi nedeniyle iştahın azalması ve buna paralel kalori alımının azalmasıyla kilo kaybına katkıda bulunur. Geçici karın ağrısı, ishal ve bulantı gibi gastrointestinal sistem üzerine yan etkileri olabilir. Dikkat edilmesi gereken en önemli yan etkisi ise laktik asidozdur. Özellikle karaciğer, böbrek, kalp ve solunum yetersizliği olan çocuklarda kullanılmamalıdır. Tiazolidinedion grubu (rosiglitazon, pioglitazon) insülin reseptör aktivitesi ve glukozun hücre içine girişini sağlar. Yan etkilerinden dolayı çocuk ve adolesan dönemde kullanılmamaktadırlar. Sülfonilüre grubu ilaçlar ve meglitinid (repaglinid) insülin salgılanmasını artırarak etki eder. Alfa-Glukosidaz inhibitörleri (akarboz, miglitol) incebarsaktan karbonhidratların emilimini azaltarak postprandial kan glukozu yükselmesini azaltır (39,50). Farmakolojik tedavi olarak öncelikle tercih edilen ilaç metformindir. Tedavide aylık değerlendirme yapılması ve 3 aylık aralarla HbA1c tayini istenir. 3-6 aylık metformin tedavisiyle HbA1c > %7 ise sulfonilüre grubu oral antidiyabetikler eklenir. Bu tedaviyle de HbA1c > %7 ise insülin tedavisine başlanır. İzlemde kan glukozunun yemeklerden önce ve yatmadan önce kontrolü önerilir. HbA1c’nin ≤ %7 ve açlık plazma glukozunun ≤ 120 mg/dl olması istenir (39,50). Tanıda ağır hiperglisemi ve ketoz gösteren vakalarda tedaviye insülin ile başlanır, daha sonra insülin dozu tedricen azaltılıp oral antidiyabetik ilaçlar eklenir (50). 25 METABOLİK SENDROM Erişkinlerde yapılan çalışmalar uzun süredir dikkatleri bir tür tip 2 diyabet öncülü kabul edilebilecek metabolik sendrom veya “insülin direnci sendromu” üzerine çekmektedir (7,8). 1988’de Reaven şişmanlık, diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi ve aterosklerotik kalp hastalıklarının tesadüften öte bir sıklıkta aynı hastada bulunmalarını gözlemleyerek, bunların aynı metabolik bozukluktan kaynaklandığını ileri sürmüştür (7,44,60). Buradan yola çıkılarak insülin direnci (hiperinsülinemi), obezite, glukoz tolerans bozukluğu ,hipertrigliseridemi, azalmış HDL kolesterol konsantrasyonu, hiperürisemi, fibrinolitik bozukluklar, hipertansiyon ve koroner hastalıktan oluşan metabolik sendrom (sendrom X) tarif edilmiştir (61). Sonraki yıllarda “sendrom X”, “insülin direnci sendromu”, “metabolik kardiyovasküler sendrom”, “plurimetabolik sendrom” “dismetabolik sendrom” ve “Reaven sendromu” gibi değişik isimlerle adlandırılan bu sendromun anahtar komponenti insülin direncidir (62). Son epidemiyolojik çalışmalar, ABD'de yaşayan erişkinlerin (>20 yaş) %24'ünde metabolik sendrom olduğunu, bazı etnik gruplarda bu oranın %50'yi bulduğunu göstermektedir (63). Benzer çalışmalarda metabolik sendromun tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalık riskini arttırdığı ve insülin direncinin tip 2 diyabetli, tip 2 diyabetli olmayan ve toplam nüfus dikkate alındığında Amerika'daki yıllık kardiyovasküler hastalıkların sırasıyla %46.8, %6.2 ve %12.5'inden sorumlu olduğu gösterilmiştir (64,65). Çocukluk çağında metabolik sendrom sıklığı araştırmalarında farklı tanımlar kullanıldığından karşılaştırma yapmak mümkün olmasa da genel sıklık %3-4 civarında olup erişkinlere göre düşüktür. ABD'deki erişkinlerde Adult Treatmant Panel (ATP) III kriterlerine göre metabolik sendrom sıklığı %23.7, 20-29 yaş grubunda ise %6.7 bulunmuştur (66). Çocuklarla ilgili ilk geniş çalışma “Bogalusa Hearth Study” kapsamında yapılmış, bu çalışmada VKI, hipertansiyon, trigliserid/HDL-Kolesterol ve açlık insülinin kendi gruplarına göre 75. persentilin üzerinde olması metabolik sendrom tanımı için kullanılmış ve metabolik sendrom sıklığı beyaz çocuklarda %4, siyahlarda %3 bulunmuştur (67). Finli çocuk ve gençlerdeki kardiyovasküler risk faktörlerini 26 inceleyen geniş kapsamlı bir araştırmada metabolik sendrom sıklığı %4 bulunmuştur (68). ABD'de 1988-1994 dönemini kapsayan Üçüncü Ulusal Sağlık ve Beslenme Araştırması (NHANES) 'nda 2430 adolesandan elde edilen veriler ATP III ölçütlerine göre değerlendirilmiş ve metabolik sendrom sıklığı %4.2 (erkeklerde %6.1, kızlarda %2.1) bulunmuştur (69). Aynı araştırmada obez adolesanlarda (VKI > 95. persentil) metabolik sendrom sıklığı %28.7, fazla kilolularda (VKI 85-95. persentil arası) ise %6.8 bulunmuştur (70). Son yıllarda ülkemizde de özellikle obez adolesanlarda glukoz intoleransı sıklığına dikkat çeken araştırmalar yayınlanmaktadır. Marmara Pediatrik Endokrin Grubunun çok merkezli olarak yaptığı bir çalışmada yaşları 10-18 arasındaki 105 çocuğun %14.2'sinde prediyabet (bozuk açlık glukozu ve/veya OGTT'de ikinci saat glukoz düzeyi 140- 200 mg/dl) saptanmıştır (71). Aynı çalışmada bozuk glukoz toleransı gösteren çocuk sayısı aile öyküsü pozitif olan ve obez olan grupta (%25.5) daha yüksek bulunmuştur. Çalışma kapsamına alınan bütün çocuk ve adolesanların sadece açlık kan şekeri değerine bakıldığında altı kişide bozukluk saptanırken, OGTT'nin 120. dakika ölçümleri göz önünde alındığında ise 12 kişide glukoz intoleransı saptanmıştır. Çocukların insülin duyarlılıkları HOMA-IR ile değerlendirilmiş ve glukoz toleransı bozuk olan grubun oranları belirgin yüksek bulunmuştur (4.17'ye karşın 11.52). Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde yapılan bir çalışmada da VKI > 95. persentil ve yaş ortalaması 10.9 yıl olan 93 çocuğun %10.8'inde glukoz intoleransı saptanmış ve normal glukoz toleransı gösteren çocukların ise %74.7'sinde hiperinsülinizm gösterilmiştir (72). Ülkemizde çocukluk çağında metabolik sendrom sıklığıyla ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Çizmecioğlu ve ark.’nın yaşları 2 -18 yıl arasında değişen (81 kız, 49 erkek) 131 obez vakada Dünya Sağlık Örgütü (WHO) kriterlerine göre yaptığı değerlendirmede metabolik sendrom prevalansı obez çocuk ve adolesanlar arasında %20 bulunmuştur (73). Metabolik Sendromda Etiyoloji: Erişkinlerdeki çalışmalar metabolik sendroma giden süreçde temel yönlendiricinin insülin direnci olduğunu ve insülin direnci derecesi ile metabolik 27 sendrom sıklığı arasında korelasyon olduğunu göstermektedir (7,8). Bir başka deyişle obeziteye değişik ölçülerde insülin direnci eşlik etmekte, fakat metabolik sendrom vakalarında obeziteden bağımsız olarak insülin direnci temel patofizyolojik mekanizmayı oluşturmaktadır. Bu vakalarda obezitenin insülin direncine bağlı olması daha muhtemel görünmektedir. Yağ dokusu, özellikle de visseral yağ dokusu artışı ile insülin direnci arasındaki yakın ilişkinin yanı sıra kas hücreleri içindeki yağ birikiminin insülin duyarlılığı değişikliklerinde önemli rolünün olduğu bilinmektedir (74). Çocuklarda insülin direncinin mekanizmasını anlamak için yapılan ileri çalışmalarda “nuclear magnetic resonance” (NMR) ile iskelet kasındaki trigliserid içeriği ölçülmüş ve obez adolesanlarda kas hücresi lipid içeriğinin belirgin olarak fazla olduğu ve lipid birikimi ile oral glukoz tolerans testi'nde (OGTT) ikinci saat kan glukozu değerleri arasında korelasyon olduğu saptanmıştır (75). Son yıllarda ise metabolik sendrom ve tip 2 diyabet vakalarında C-reaktif protein ve TNF-α gibi enflamasyon mediatörlerinin arttığı, özellikle visseral obesitenin bir tür kronik enflamasyon yaratarak insülin direncine neden olduğu üzerinde durulmaktadır (13,76). Yine yakın zamanda yayınlanan çalışmalarda yağ dokusundan salgılanan ve insülin duyarlılığını arttırdığı bilinen adiponektin düzeylerinin metabolik sendrom vakalarında belirgin olarak düşük olduğuna dikkat çekilmektedir (77,78). Doku spesifik insülin reseptörlerinin yok edilebildiği fare çalışmalarından elde edilen veriler de başlangıçta yağ dokusu dışında dokulardaki insülin direnci olduğunu, bu nedenle karbonhidrat metabolizmasının enerji depolama yönüne döndüğünü, nöronal hücrelerdeki insülin direnci (dolayısıyla insülin etkisindeki azalma) sonucu artan iştahın da etkisiyle obezitenin meydana geldiğini; artan yağ dokusu bu kez “lipotoksisiteye” yol açarak tip 2 diyabete doğru ilerleyen bir kısırdöngüye neden olduğunu göstermektedir (6,42). Obezite derecesi ile metabolik sendrom sıklığı arasındaki ilişkiyi inceleyen bir araştırmada orta derecede obez (VKI z skor 2-2.5) adolesanlarda %38.7, şiddetli obezlerde (VKI z skor > 2.5) %49.7 oranında metabolik sendrom saptanmıştır. Aynı araştırmada obezite derecesi arttıkça C-reaktif protein düzeyinde artma, adiponektin düzeyinde azalma saptanmıştır. C-reaktif protein, kardiyovasküler morbidite ile ilişkili enflamasyon göstergesi olarak kabul edilmektedir (79). 28 Etnik köken ve obezite derecesine göre düzeltme yapıldığında insülin direnci arttıkça metabolik sendrom sıklığında belirgin artış olduğu belirlenmiştir. Finli gençlerdeki kardiyovasküler risk faktörlerini inceleyen prospektif araştırmada başlangıç insülin düzeyleri yüksek olanlarda daha sonra metabolik sendrom geliştiği gösterilmiştir (68). Metabolik sendromun bileşenleri: Obezite: Vücut yağı bilindiği gibi metabolizma için enerji deposudur. Organizma yakıt olarak yemekle alınan karbonhidratları kullanır. Açlık uzayınca karaciğer ve kasta depolanmış olan glikojen parçalanıp enerji maddesi olarak kullanılır. Açlık hali uzun sürerse vücut glikojen depolarıda tükendiği için yağ dokusundaki trigliseridler gliserol ve serbest yağ asitlerine dönüşür. Bunlar dolaşıma girip karaciğerde beta-oksidasyona girerler. Kasta da kullanılırlar. İnsanlarda yağ depolanma biçimi iki türlü olabilir. Yağ kalçalarda veya batın içinde bulunabilir. Yağ kalçalarda lokalize ise kadın tipi (jineoid obezite), batında lokalize ise erkek tipi (adroid veya viseral obezite) şişmanlık diye adlandır (80). Daha önce de belirtildiği gibi metabolik sendrom ile obezite arasında yakın ilişki vardır. VKI’de her 0.5 puanlık artış metabolik sendrom sıklığını 1.55 kat artırmaktadır. (79).Ancak bugünkü görüş obezitenin derecesinden ziyade batın içi yağ dokusu fazlalığının (android obezitenin) obezitenin metabolik komplikasyonları ve aterosklerotik kalp hastalığına neden olduğu yönündedir. Android (viseral) obezitede yağ kitlesi omentumda toplanır. Buradaki yağ hücreleri hipertrofik karakterdedir ve metabolik olarak çok aktiftir. Aktif olan bu batın içi yağ dokusundan serbest yağ asitleri (SYA) açığa çıkar, portal sistem ile karaciğere ulaşır. Karaciğerde yüksek SYA varlığı insülin rezistansına ve hiperinsülinemiye yol açar. Buna karşılık gluteal bölgede ki yağ hücreleri hiperplastik karakterli olup metabolik olarak da aktif değildir. Gebelik esnasında fetusun ihtiyaçları için kullanılır. Bu yüzden obezitenin değerlendirilmesinde bel çevresi, bel/kalça oranı giderek önem kazanmaktadır (62). Azalmış karbonhidrat toleransı veya tip 2 DM: İnsülin direnci olan kişi ancak fazla miktarda insülin ile normal karbonhidrat metabolizmasını idame ettirebilmektedir. Sürekli insülin üretimini yüksek düzeyde tutmak zorunda kalan pankreas beta hücresi 29 zaman içinde insülin sentez ve sekresyon kapasitesini yitirmekte daha fazla yükselen kan şekeri de beta-hücre desensitizasyonu yapmakta ve azalmış karbonhidrat toleransı ve tip 2 DM gelişebilmektedir (80). Dislipidemi: Bu olgularda hipertrigliseridemi ve düşük HDL-kolesterol düzeyi mevcuttur. Viseral obezitede viseral yağ dokusundan karaciğere fazla miktarda SYA akımı olur. Bu SYA lerinden karaciğerde endojen trigliserid sentezi yapılır ve VLDLKolesterol olarak dolaşıma katılır. Normalde insülin hem karaciğerde endojen trigliserid sentezini baskılar hem de VLDL-Kolesterol metabolizmasını hızlandırır. Bu nedenle insülin direnci olduğunda VLDL-Kolesterol sentezi ve dolaşıma geçişi artar. Bilindiği gibi hem şilomikron hem de VLDL-Kolesterol ’un taşıdığı TG ’ler yağ, kas hücresi kapillerindeki lipoprotein lipaz enziminin aktivitesi sonunda katabolize olurlar. İnsülin direnci olduğunda ise lipoprotein lipaz aktivitesi düşük olduğu için TG katabolizması yavaşlamıştır. Kanda şilomikronlar ve özellikle VLDL-Kolesterol artmıştır. HDL-Kolesterol, VLDL-Kolestrol yıkım ürünlerinden yapılır. VLDLKolesterol yıkımı az olduğu için HDL-Kolesterol düzeyi düşüktür. LDL-Kolesterol molekülü VLDL-kolesterolden lipoprotein lipaz etkisi ile oluşur. Sirkülasyonda fazla miktarda VLDL-Kolesterol bulunduğu için düşük LPL aktivitesine rağmen normal veya hafif artmış düzeyde LDL-Kolesterol vardır. Fakat LDL-kolesterolün kompozisyonu değişmiştir, daha aterojenik olan B tipi LDL-Kolesterol orantısal olarak artmıştır (62). Hipertansiyon: Esansiyel hipertansiyonu olan, karbonhidrat metabolizması normal kişilerde hiperinsülinemik öglisemik klemp testi ile insülin direnci olduğu gösterilmiştir. İnsülin böbreklerden sodyum ve su tutulumunu arttırır. Katekolamin düzeyinin yüksekliği ve hiperinsülinemide adrenerjik tonusunu artırır. Hem insülin hem de dolaşımda artmış olan SYA miktarı Na-K-ATP pompasının yeteri düzeyde çalışmasını bozarken, insülin ve insüline benzer büyüme faktörü 1(IGF-1) damar düz kas hücrelerinin proliferasyonunu artırır. Tüm bu sıralanan nedenler hiperinsülinemik kişilerde hipertansiyon oluşturma mekanizmaları olarak gösterilmektedir (62). Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri Çocukluk çağında metabolik sendrom araştırmalarının artması ile birlikte çocukluk çağında metabolik sendrom tanımlanması, metabolik sendrom tanımı için 30 kullanılacak komponentler ve kullanılacak kriterler için eşik değerler konularında tartışmalar sürmektedir (81). Şimdiye kadar yayımlanan çocukluk çağı araştırmalarında ATP III ve WHO kriterleri kombine edilerek kullanılmakta ve ölçümlere ait eşik değerler için araştırmacılar kendi gruplarından elde ettikleri değerleri kullanmaktadır. National Cholesterol Education Program (NCEP) /Adult Treatmant Panel (ATP) III ve Dünya sağlık Örgütü (WHO) önerilerine göre metabolik sendrom tanı kriterleri aşağıda görülmektedir (82) (Tablo5). Tablo 5: NCEP ve WHO ‘ya göre metabolik sendrom tanı kriterleri NCEP WHO X X Kan basıncı Hipertansiyon (diastolik ≥ 85 mmHg, sistolik ≥ 130 mmHg) Santral obezite Obezite (VKI ≥ % 95) X Bel çevresi ≥ 102 cm ♂,88 cm ♀ X X Dislipidemi HDL ≤ 40 mg/dL ♂, 50 mg/dL ♀ X HDL ≤ 35 mg/dL ♂, 39 mg/dL ♀ Trigliserid ≥ 150 mg/dL X X X X X İnsülinle ilgili parametre Açlık kan glukozu ≥ 110 mg/dL veya Bilinen diyabet Hiperinsülinemi X NCEP’e göre metabolik sendrom tanısı için beş kriterden üçü gereklidir. WHO’ya göre metabolik sendrom tanısı için bozuk açlık glukozu, bilinen diyabetli olmak veya hiperinsülinizme ek olarak tablodaki diğer üç kriterden ikisi gereklidir (82). Çocukluk çağı araştırmalarında bozuk açlık glukozu (>110 mg/dL) çok düşük oranda bulunurken, bozuk glukoz toleransı (OGTT sırasında ikincil saatteki kan şekerinin ≥ 140 mg/dl olması) daha yüksek oranda bulunmakta veya açlık glukozu 31 normal olan vakalarda hiperinsülinizm saptanmaktadır (69,70). Bu durumda çocukluk çağında metabolik sendrom komponenteleri arasında ya WHO önerisi olan hiperinsülinizmin olması ya da bozuk açlık kan şekeri kriteri olarak Amerikan Diyabet Birliği'nin yeni önerilerindeki gibi açlık kan şekeri düzeyinin ≥ 100 mg/dL değeri kabul edilmesi önerilmektedir (81). Tedavi ve Önlem : Metabolik sendrom tedavisinde genel yaklaşım insülin direncinin düzeltilmesine yöneliktir (81). İnsülin direncinin kesin tedavisi yoktur. Ancak sağlıklı beslenme ve düzenli egzersiz yapılması insülin direncinin azaltılması için ilk basamaktır. Bu amaçla öncelikle günde 30-40 dakika egzersiz yapılması, lifli besinlerin tüketiminin arttırılması gibi yaşam tarzı değişiklikleri başlanmalıdır (6,39). Çocuklardaki tip 2 diyabet tedavisinde kullanılması onaylanan metformin, yüksek riskli çocuklar olmak üzere metabolik sendromlu hastalarında tedavisinde bir seçenek olarak kabul edilmektedir(13). Metabolik sendrom ve polikistik over sendromlu adolesan ve gençlerde günde 850 mg metforminin 8 ay-1 yıl süreyle kullanımının insülin duyarlılığında belirgin düzelme sağlamanın yanı sıra trigliserid ve androjen düzeylerinde düşmeye neden olduğu gösterilmiştir (6). Glikoz intoleransı gelişen vakalarda önce tek başına diyet ve egzersiz tedavisi, yeterli olmazsa insülin direncini azaltabilmek için metformin tedavisine başlanması önerilir. Diyabetin ortaya çıktığı olgularda diyet, egzersiz ve oral antidiyabetik tedavi ile yeterli metabolik kontrol sağlanamadığında insülin tedavisine başlanmalıdır (39). Leptin tedavisi, Ghrelinin baskılanması, NPY’nin baskılanması, TNF-α inhibitörleri, adiponektin tedavisi, glukagon like peptid (GLP-I) gelecek için araştırılan tedavi seçenekleridir (39). Metabolik sendromlu çocuklarda kısa süre içinde tip 2 diyabet geliştiğinin gösterilmesi bu vakaların tedavi ve izleminin koruyucu hekimlik bakımından da önemli olduğunu göstermektedir (79). Ailesinde tip 2 diyabet ve/veya metabolik sendrom yükü olan, fizik muayenede santral obezite, akantozis nigrikans gibi insülin direnci bulguları olan çocukların daha yakından izlenmesi, tip 2 diyabet bakımından riskli olan ve insülin direnci olan vakalarda erken tedavi başlanması gereklidir (6). 32 İnsülin direnci ve hiperinsülinemiden korunmanın en önemli yolu sağlıklı beslenme ve fiziksel aktivitedir. Fiziksel aktiviteden yoksun bir yaşam obezite ve tip 2 diyabetin gelişmesi, kardiyovasküler mortalite ve morbiditeyle yakından ilişkili olduğundan, çocuklar günde en az 30 dakika fiziksel aktivite yapmaya, sedanter aktivitelerin kısıtlanıp, sportif faaliyetlere edilmelidir(53,57) 33 yönelmeleri konusunda teşvik MATERYAL VE METOD Çalışmamız 2004-2005 eğitim ve öğretim yılında İstanbul Çapa İlköğretim Okulu 6-8.sınıf sabahçı grubunda eğitim gören öğrencilerin katılımı ile yapıldı. İlk görüşmede öğrencilerin, kendilerine ve ailelerine çalışmanın amacını ve özelliklerini anlatan onam formları verildi. Bu çalışmaya katılmayı kabul eden 395 öğrenciden ve ailelerinden ayrı ayrı yazılı onamları alındı. Bir sonraki görüşmede çocukların boy, kilo, bel-kalça çevresi, sistolik ve diastolik tansiyon ölçümleri yapıldı. Çocukların boy ölçümleri topukları, kalçaları ve başı duvara yaslanmış olarak 1 mm aralıklı elastik olmayan mezür ile yapılırken, ağırlık ölçümleri ise 0,5 kg’a duyarlı baskül ile yapıldı. Ölçüm sonrası VKI’i [Ağırlık(kg)/Boy2 (m)] formülü ile hesaplandı. VKI’i 85. persentilden 94. persentile kadar olanlar fazla tartılı (overweight), 95. persentil ve üzerinde olanlar ise şişman (obez) olarak kabul edildi. VKI persantil değerleri olarak Cinaz ve ark.’nın 12589 çocukta yaptıkları saha taraması sonucunda elde ettikleri değerler kullanıldı (83) (Tablo 6). Tablo 6: Türk çocuklarının VKI persentil değerleri Erkek çocuklarıda Kız çocuklarda Yaşlar 85. persentil 95. persentil 85. persentil 95. persentil 10 21,3 23,0 21,3 23,1 11 22,1 23,9 22,2 24,2 12 22,7 24,7 23,1 25,2 13 23,4 25,5 23,9 26,1 14 24,0 26,2 24,7 27,0 15 24,6 26,9 25,4 27,9 Çocuklar dik pozisyonda, karınları serbest bırakılmış halde iken göbek deliği hizasından bel çevresi, büyük trokanterler etrafından ise kalça çevresi ölçüldü. Daha sonra bel/kalça oranı hesaplandı. Antropometrik ölçümler; çocuklar ayakta iken 34 üzerlerinde iç çamaşırları olacak şekilde ayakkabıları çıkarılarak, aynı aletler ve ekip tarafından yapıldı. Kan basınçı ölçümleri ise istirahat halinde oturur pozisyonda iken, sağ koldan yapıldı. Kolun 3/4’ünü saran civalı olmayan tansiyon aleti kullanıldı. Hepsi aynı kişi tarafından yapılan kan basıncı ölçümleri sırasında sağ kol kalp hizasında idi. Sistolik kan basıncı değeri için Korotkoff faz 1, diastolik kan basıncı değeri için Korotkoff faz 4-5 kabul edildi. Elde edilen sistolik ve/veya diastolik kan basıncı değerinin yaş ve cinse göre 95. persantil ve üzerinde olması hipertansiyon olarak kabul edildi (84). Ölçümler yapılırken çocuklara kan örneklerinin alınacağı gün bildirildi. Kan örneği vermeyi kabul eden 353 çocuktan, örnekler sabah 08:30-09:30 (12 saatlik açlıktan sonra) arasında alındı. Alınan venöz tam kan örnekleri 30dk içinde Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Laboratuvarına ulaştırıldı. 3000 devirde 10 dakika santrifüj edilerek serum örnekleri elde edildi. Bu serum örnekleri her hasta için iki parçaya (örnek 1 ve 2) ayrıldı. Örnek 1’den Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya laboratuarında (örnekler laboratuara ulaştıktan bir saat içerisinde) glikoz, Total kolesterol, HDL-Kolesterol, LDL-Kolesterol, VLDL-Kolesterol ve Trigliserid düzeyleri çalışıldı. Örnek 2 ise -20ºC ısıya sahip derin dondurucuda toplandı. Bu 2 numaralı örneklerin tümü buz kalıpları içerisinde İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Merkez Biyokimya Laboratuvarına ulaştırıldı. Burada serumlar çözündükten sonra test öncesi vorteks ile karıştırılıp homojen hale getirilerek, bazal insülin düzeyleri çalışıldı. Sonuçlar elde edildikten sonra HOMA-IR [açlık insülin (mIU/ml) x açlık glükoz ( mmol / lt) / 22.5] formülü ile hesaplandı. Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Laboratuvarında yapılan laboratuvar değerlendirmelerinde Olympose AU 2700 cihazı kullanıldı. Glukoz heksokinaz yöntemi ile, HDL-Kolesterol, Trigliserid, Total kolesterol enzimatik kolorimetrik reaksiyon yöntemi ile, LDL-Kolesterol, VLDL-Kolesterol Friedewald hesaplama yöntemi ile çalışıldı. İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Merkez Biyokimya Laboratuvarında yapılan bazal insülin düzeyi değerlendirmelerinde Roche Diagnostics E170 cihazı ve elektrokemiluminasans yöntemi kullanıldı. 35 Metabolik sendrom tanısı için WHO kriterleri kullanıldı (82). Obezite (VKI ≥ 95.persentil)(83), bozuk açlık kan glukozu (≥110 mg/dl), hipertansiyon (sistolik ve/veya diastolik kan basıncı ≥ 95.persentil)(84), dislipidemi (HDL-Kolesterol < 35 mg/dl, TG 11 yaş ve altı için: erkeklerde > 108 mg/dl, kızlarda > 114 mg/dl, 12 yaş ve üzeri için her iki cinste de > 138 mg/dl) (85) komponentlerinden üçünün veya daha fazlasının birarada olması metabolik sendrom olarak kabul edildi. İstatistiksel İnceleme: Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 11.0 programı kullanıldı. Bulunan sonuçlar %95 CI (güven aralığı) içinde, ortalama (±) SD (Standart deviasyon) şeklinde verildi. Tek grup ortalaması için Student t testi kullanılarak, çalışma grubundaki verilerin alt ve üst sınırları hesaplandı. Demografik verilerin hesaplanmasında tanımlayıcı metodlar kullanıldı. Değişkenler arasındaki ilişkinin incelenmesinde Pearson korelasyon analizi kullanılırken, p<0.05 olan değerler istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 36 BULGULAR Çalışmamız 2004-2005 eğitim ve öğretim yılında İstanbul Çapa İlköğretim Okulunda eğitim gören 395 öğrencinin katılımı ile yapılmıştır. Bu öğrencilerin tamamının boy, kilo, bel-kalça çevreleri, sistolik ve diastolik tansiyon değerleri ölçülmüştür. Ancak kan örneği vermeyi kabul eden 353 öğrenciden açlık kan şekeri, bazal insülin, HDL-Kolesterol, LDL-Kolesterol, VLDL-Kolesterol, Total kolestrol ve Trigliserid düzeyi bakılmıştır. Çalışmaya katılan olguların yaşları 10.75 ile 14.42 arasında değişmekte olup; ortalama yaş 12.51±0.90 idi. Olguların 176’sı kız (%44.5), 219’u erkek (%55.5) idi. Olgularımızın cinsiyetlerine göre dağılımı tablo 1 ve şekil 1 ‘de gösterilmiştir. Tablo 1 : Çalışmaya katılanların yaş durumu N Minimum Maximum Ortalama Standart Sapma Olguların yaşı 395 10.75 14.42 12.51 0.90 % 44,5 % 55,5 Kız Erkek Şekil 1: Çalışmaya katılanların cinsiyetlerine göre dağılımı 37 Çalışmaya katılan olguların VKI’leri 20.57 ± 3.48 aralığında (min: 13.20 – max: 31.00) dağılmaktadır. Bel çevresi ortalama değeri 69.55 ± 9.42 cm (min: 55 - max: 99 cm) dir. Bel/kalça oranı ortalama değeri ise 0.83 ± 0.05 (min: 0.68 - max: 1.00) dir. Olguların antropometrik ölçüm değerleri Tablo 2’de gösterilmiştir. Tablo 2: Olguların antropometrik değerleri minimum maximum Ortalama Standart Sapma Vücut kitle indeksi 13.20 31.00 20.57 3.48 Bel çevresi (cm) 55 99 69.55 9.42 Bel/kalça oranı 0.68 1.00 0.83 0.05 Çalışmaya katılan olguların VKI değerleri, persentillerine göre incelendi. Olgulardan 41 ( %10.4)’i fazla tartılı (overweight), 50 (%12.7)’si şişman(obesity) olarak saptandı. VKI değerlerine göre dağılımları şekil 2’de gösterilmiştir. 10,4% 12,7% 85. persentil altı 77,0% 85 - 94. persentil 95. persentil üstü Şekil 2: Çalışmaya katılan olguların VKI’lerine göre dağılımları 38 Olgularımızın sistolik kan basıncı değeri ortalama 103.41 ± 12.77 mmHg (min: 70 - max: 150 mmHg) dir. Diastolik kan basıncı değeri ise ortalama 60.77 ± 11.12 mmHg (min: 40 - max: 100 mmHg) dir. Olgularımızdan 15’inde hipertansiyon (sistolik ve/veya diastolik kan basıncı değeri kendi yaş ve cinsine göre 95.persentil ve üzerinde) tespit edildi. Tansiyon değerleri Tablo 3’ de gösterilmiştir. Tablo 3: Olguların sistolik ve diastolik tansiyon değerleri Ortalama Std. Sapma Sistolik kan basıncı (mmHg) 103.41 12.77 Diastolik kan basıncı(mmHg) 60.77 11.12 Olguların laboratuvar değerleri ise Tablo 4 ‘de gösterilmiştir. Tablo 4: Çalışma grubunun laboratuvar değerleri Ortalama Standart Sapma Açlık kan şekeri (mg/dl) 90.69 7.94 Bazal insulin (µ/ml) 8.70 4.81 HDL- Kolesterol (mg/dl) 53.37 11.67 LDL- Kolesterol (mg/dl) 93.08 23.55 VLDL- Kolesterol (mg/dl) 15.50 8.05 Total Kolesterol (mg/dl) 162.17 29.33 Trigliserid (mg/dl) 77.69 40.28 39 Çalışmamıza katılan olguların HOMA-IR değerleri ortalama 1.95 ± 1.11 (min: 0.03 – max: 9.2) saptanmıştır. Tablo 5 ve Şekil 3’de HOMA-IR değerleri gösterilmiştir. Tablo 5: Çalışmaya katılan olguların HOMA-IR değerleri Ortalama Standart Sapma 1.95 1.11 HOMA-IR 5 4 3 2 1 0 HOMA-IR Şekil 3: Çalışmaya katılan olguların HOMA-IR değer dağılımları 40 Çalışmamıza katılan olguların antropometrik ve laboratuvar verileri metabolik sendrom açısından değerlendirildi. Olguların 50’sinde obezite, 5’inde bozuk açlık glukozu, 11’inde sistolik kan basıncı yüksekliği, 7’sinde diastolik kan basıncı yüksekliği, 9’unda HDL-Kolesterol düşüklüğü, 26’sında trigliserid yüksekliği saptandı. Metabolik sendrom tanı kriterlerinin birlikteliği 3 olguda vardı. Çalışmaya katılan olguların %0.85’inde, obez olguların ise %6’sında metabolik sendrom saptandı (Şekil 4). 6% 94% metabolik sendromu olanlar metabolik sendromu olmayanlar Şekil 4: Obez olgulardaki metabolik sendrom sıklığı 41 KORELASYONLAR Antropometrik değerler Çalışmaya katılan olguların antropometrik değerleri ile diğer parametreler arasındaki ilişki Tablo 6’da gösterilmiştir : Tablo 6: Antropometrik ölçümler ile diğer parametreler arasındaki ilişki Vücud kitle indeksi r Bel çevresi (cm) Bel/kalça oranı p r p r p Bel çevresi (cm) 0.819 0.000*** - - - - Bel/kalça oranı 0.297 0.000*** 0.568 0.000*** - - Sistolik kan basıncı (mmHg) 0.459 0.000*** 0.470 0.000*** 0.129 0.013* Diastolik kan basıncı (mmHg) 0.459 0.000*** 0.432 0.000*** 0.106 0.042* Açlık kan şekeri (mg/dl) -0.099 0.062 0.015 0.780 0.125 0.019* Bazal insulinemi (µ/ml) 0.437 0.000*** 0.388 0.000*** 0.097 0.076 HOMA-IR 0.393 0.000*** 0.364 0.000*** 0.108 0.048* Total kolesterol (mg/dl) LDL-Kolesterol (mg/dl) 0.137 0.170 0.010** 0.001*** 0.147 0.006** 0.187 0.000*** 0.165 0.002** 0.165 0.002** VLDL-Kolesterol (mg/dl) 0.360 0.000*** 0.335 0.000*** 0.212 0.000*** Trigliserid (mg/dl) 0.363 0.000*** 0.334 0.000*** 0.209 0.000*** HDL-Kolesterol (mg/dl) -0.263 0.000*** -0.196 0.000*** 0.001 0.980 *p<0.05 **p<0.01 ***p<0.001 VKI ile bel çevresi (p<0.001 r=0.819 ), bel/kalça oranı (p<0.001 r=0.297), sistolik kan basıncı (p<0.001 r=0.459), diastolik kan basıncı (p<0.001 r=0.459), bazal insülin değeri (p<0.001 r=0.437), HOMA-IR (p<0.001 r=0.393), trigliserid (p<0.001 r=0.363), total kolesterol (p<0.05 r=0.137), LDL-Kolesterol (p<0.001 r=0.170) ve VLDL-Kolesterol ( p<0.001 r=0.360) arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. HDL-Kolesterol (p<0.001 r=-0.263) ile ise negatif korelasyon saptanmıştır. Açlık kan şekeri ile anlamlı bir ilişki saptanamamıştır. 42 Bel çevresi ile bel/kalça oranı (p<0.001 r=0.568), sistolik kan basıncı (p<0.001 r=0.470), diastolik kan basıncı (p<0.001 r=0.432), bazal insülin değeri (p<0.001 r=0.388), HOMA-IR (p<0.001 r=0.364), trigliserid (p<0.001 r=0.334), total kolesterol (p<0.01 r=0.147), LDL-Kolesterol (p<0.01 r=0.165) ve VLDLKolesterol ( p<0.001 r=0.335) arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. HDLKolesterol (p<0.001 r= -0.196) ile ise negatif korelasyon saptanmıştır. Açlık kan şekeri ile anlamlı bir ilişki saptanamamıştır. Bel/kalça oranı ile sistolik kan basıncı (p<0.05 r=0.129), diastolik kan basıncı (p<0.05 r=0.106), Açlık kan şekeri (p<0.05 r=0.125), HOMA-IR (p<0.05 r=0.108), trigliserid (p<0.001 r=0.209), total kolesterol (p<0.001 r=0.187), LDLKolesterol (p<0.01 r=0.165) ve VLDL-Kolesterol ( p<0.001 r=0.212) arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. Bazal insülin değeri ve HDL-Kolesterol ile anlamlı bir ilişki saptanamamıştır. 160 140 Sistolik kan basıncı 120 100 80 60 14 18 22 26 30 VKİ Şekil 5: Sistolik kan basıncı ile VKI’nin korelasyonu 43 40 30 20 Bazal insulinemi 10 0 -10 14 18 22 26 30 VKİ Şekil 6: Bazal insülin değeri ile VKI’nin korelasyonu 400 300 200 Trigliserid 100 0 14 18 22 26 30 VKİ Şekil 7: Trigliserid ile VKI’nin korelasyonu 44 400 350 300 250 Total kolesterol 200 150 100 50 14 18 22 26 30 VKİ Şekil 8: Total kolesterol ile VKI’nin korelasyonu 120 100 80 HDL-Kolesterol 60 40 20 14 18 22 26 30 VKİ Şekil 9: HDL-Kolesterol ile VKI’nin korelasyonu 45 Çalışmaya katılan olguların sistolik ve diastolik kan basıncı değerleri ile diğer parametreler arasındaki ilişki Tablo 7’da gösterilmiştir: Tablo 7: Kan basıncı değerleri ile diğer parametreler arasındaki ilişki Sistolik kan basıncı (mmHg) Diastolik kan basıncı (mmHg) r p r p Diastolik kan basıncı (mmHg) 0.725 0.000*** - - Açlık kan şekeri (mg/dl) 0.064 0.231 -0.023 0.660 Bazal insulinemi (µ/ml) 0.242 0.000*** 0.217 0.000*** HOMA-IR 0.264 0.000*** 0.218 0.000*** Total kolesterol (mg/dl) LDL-Kolesterol (mg/dl) 0.043 0.419 0.080 0.135 0.063 0.240 0.124 0.020* VLDL-Kolesterol (mg/dl) 0.136 0.011* 0.130 0.015* Trigliserid (mg/dl) 0.136 0.011* 0.122 0.022* HDL-Kolesterol (mg/dl) -0.121 0.023* -0.123 0.021* *p<0.05 **p<0.01 ***p<0.001 Sistolik kan basıncı ile diastolik kan basıncı (p<0.001 r=0.725), bazal insülin değeri (p<0.001 r=0.242), HOMA-IR (p<0.001 r=0.264), VLDL-Kolesterol (p<0.05 r=0.136) ve trigliserid (p<0.05 r=0.136) arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. HDL-Kolesterol (p<0.05 r= -0.121) ile ise negatif korelasyon saptanmıştır. Açlık kan şekeri, total kolesterol ve LDL-Kolesterol ile anlamlı bir ilişki saptanamamıştır. Diastolik kan basıncı ile bazal insülin değeri (p<0.001 r=0.217), HOMA-IR (p<0.001 r=0.218), LDL-Kolesterol (p<0.05 r=0.124), VLDL-Kolesterol ( p<0.05 r=0.130) ve trigliserid (p<0.05 r=0.122) arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. HDL-Kolesterol (p<0.05 r= -0.123) ile ise negatif korelasyon saptanmıştır. Açlık kan şekeri ve total kolesterol ile anlamlı bir ilişki saptanamamıştır. 46 120 100 80 HDL-Kolesterol 60 40 20 60 80 100 120 140 160 Sistolik kan basıncı Şekil 10: HDL-Kolesterol ile Sistolik kan basıncı korelasyonu 400 300 200 Trigliserid 100 0 60 80 100 120 140 160 Sistolik kan basıncı Şekil 11: Trigliserid ile Sistolik kan basıncı korelasyonu 47 10 8 6 HOMA-IR 4 2 0 60 80 100 120 140 160 Sistolik kan basıncı Şekil 12: HOMA-IR ile Sistolik kan basıncı korelasyonu Çalışmaya katılan olguların açlık kan şekeri, bazal insülin, HOMA-IR değerleri ile diğer laboratuvar parametreleri arasındaki ilişki Tablo 8’da gösterilmiştir: Tablo 8: Açlık kan şekeri, bazal insülin, HOMA-IR ile diğer laboratuvar parametreleri arasındaki ilişki Açlık kan şekeri (mg/dl) r Bazal insulinemi (µ/ml) HOMA-IR p r p r p Bazal insulinemi (µ/ml) 0.019 0.726 - - - - HOMA-IR 0.174 0.001*** 0.969 0.000*** - - Total kolesterol (mg/dl) LDL-Kolesterol (mg/dl) 0.061 0.256 0.002 0.968 0.015 0.780 0.016 0.761 0.035 0.527 0.042 0.445 VLDL-Kolesterol (mg/dl) 0.061 0.252 0.253 0.000*** 0.249 0.000*** Trigliserid (mg/dl) 0.055 0.299 0.252 0.000*** 0.248 0.000*** HDL-Kolesterol(mg/dl) 0.108 0.042* -0.238 0.000*** -0.212 0.000*** *p<0.05 **p<0.01 ***p<0.001 48 Açlık kan şekeri ile HOMA-IR (p<0.001 r=0.174) ve HDL-Kolesterol (p<0.05 r= 0.108) arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. Bazal insülin değeri, trigliserid, total kolesterol, LDL-Kolesterol, VLDL-Kolesterol ile anlamlı bir ilişki saptanamamıştır. Bazal insülin değeri ile HOMA-IR (p<0.001 r=0.969), trigliserid (p<0.001 r=0.252) ve VLDL-Kolesterol (p<0.001 r=0.253) arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. HDL-Kolesterol (p<0.001 r= -0,238) ile ise negatif korelasyon saptanmıştır. Total kolesterol ve LDL-Kolesterol ile anlamlı bir ilişki saptanamamıştır. HOMA-IR ile trigliserid (p<0.001 r=0.248) ve VLDL-Kolesterol (p<0.001 r=0.249) arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. HDL-Kolesterol (p<0.001 r= 0.212) ile ise negatif korelasyon saptanmıştır. Total kolesterol ve LDL-Kolesterol ile anlamlı bir ilişki saptanamamıştır. 400 300 200 Trigliserid 100 0 0 2 4 6 8 10 HOMA-IR Şekil 13: Trigliserid ile HOMA-IR’nin korelasyonu 49 120 100 80 HDL-Kolesterol 60 40 20 0 2 4 6 8 10 HOMA-IR Şekil 14: HDL-Kolesterol ile HOMA-IR’nin korelasyonu Çalışmaya katılan olguların Trigliserid ve HDL-Kolesterol değerleri ile bazı laboratuvar parametreleri arasındaki ilişki Tablo 9’da gösterilmiştir: Tablo 9: Trigliserid ve HDL-Kolesterol ile bazı parametreler arasındaki ilişki Trigliserid (mg/dl) HDL-Kolesterol (mg/dl) r p r p Total Kolesterol (mg/dl) LDL-Kolesterol (mg/dl) 0.278 0.000*** 0.493 0.000*** 0.128 0.016* 0.202 0.000*** VLDL-Kolesterol (mg/dl) 0.999 0.000*** -0.243 0.000*** HDL-Kolesterol (mg/dl) -0.244 0.000*** - *p<0.05 **p<0.01 - ***p<0.001 Trigliserid ile total kolesterol (p<0.001 r=0.278), LDL-Kolesterol (p<0.05 r=0.128) ve VLDL-Kolesterol (p<0.001 r=0.999) arasında pozitif korelasyon 50 saptanmıştır. HDL-Kolesterol (p<0.001 r=- 0.244) ile ise negatif korelasyon saptanmıştır. HDL-Kolesterol ile total kolesterol (p<0.001 r=0.493), LDL-Kolesterol ( p<0.001 r=0.202) arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. VLDL-Kolesterol (p<0.001 r= -0.243 ile negatif korelasyon saptanmıştır. 400 300 200 Trigliserid 100 0 20 40 60 80 100 120 HDL-Kolesterol Şekil 15: Trigliserid ile HDL-Kolesterol’ün korelasyonu 51 TARTIŞMA Yağ dokusunun, vücut ağırlığına oranla patolojik olarak artmasına şişmanlık (obezite) denir (5). Obezite vakalarının büyük bölümünde altta yatan bir patoloji bulunamaz. Bunlar ‘basit obezite: eksojen obezite’ olarak adlandırılır. Endokrin, genetik veya diğer nedenler etyopatogenezde rol aldığında ise ‘sekonder obezite: endojen obezite’den söz edilir (2,20). Günümüzde, obezitenin görülme sıklığı (özellikle son 20 yılda) her yaş grubunda artmaktadır (2,6). Bunun nedeni modern yaşamın getirdiği beslenme alışkanlıklarında yağların ve karbonhidratların fazla miktarda tüketilmesi ve çocukların fizik aktiviteden uzaklaşarak televizyon ve bilgisayar oyunlarına yönelmeleridir (2). Çocukta obezite yaşamın ilk yılı, 5-6 yaş arası ve puberte döneminde artış göstermektedir (2). Çocukluk çağında erişkin obezitesini tahmin etmek çeşitli faktörlere bağlıdır. Kan basıncı, kan lipid seviyeleri yol gösterici olabilir (23). Obez çocukların 1/3’ü, obez adolesanların ise %80’i erişkin yaşa ulaştıklarında da obez kalmaktadır. Diğer yandan erişkin yaşlarda görülen obezite vakalarının %30 kadarında başlangıcın çocukluk çağına dayandığı bilinmektedir (3,4). Bu bakımdan çocukluk çağı obezitesi erişkin obezitesi için bir ön belirti olabilir. Şişmanlık ile hipertansiyon, kardiyovasküler hastalıklar, diyabet, dejeneratif artrit, tromboflebit gibi birçok hastalık arasında sıkı bir ilişki olduğu, şişman kişilerde yaşam süresinin kısaldığı bilinmektedir (5). Çocukluk çağında fazla tartılı (overweight) olanları erişkinlikte daha fazla mortalite ve morbidite beklemektedir (23). Yapılan çalışmalar çocukluk obezitesinin yetişkinlikte metabolik sendrom gelişiminin öncüsü olduğunu göstermiştir (86). En yaygın kullanılan şişmanlık indeksi ‘vücut kitle indeksi(VKI)’dir. Erişkinlerde 30 kg/m² nin üzerindeki değerler şişmanlık olarak kabul edilmektedir. Çocuklarda ise VKI yaşla değişiklik gösterir. Bu nedenle çocuk ve adolesanlarda şişmanlık tanımı için yaşa ve cinse özgü VKI değerini bilmek gerekir (30). Genelde VKI 85. persentil üzerinde olanlar fazla tartılı (overweight), 95. persentilin üzerinde olanlar ise şişman (obez) olarak 52 kabul edilirler. Ancak bu tanımlamada her toplumun kendi VKI persentil değerleri kullanılmalıdır (1,2,5,30). Lissau ve ark. 15 ülkenin 13 ve 15 yaşlarındaki 29242 çocuğunun VKI’lerini karşılaştırdıkları çalışmalarında, en yüksek şişmanlık oranını Amerika’da, en düşük oranı ise Litvanya’da saptamışlardır. 13 yaşındaki erkek çocuklarda 85. persentil ve üstünde istatistiksel yüksek prevelans değerleri Yunanistan (%28.7), Amerika (%25.5), İrlanda (%24.7) ve Finlandiya(%19.4) da saptamışlardır. Kızlarda da aynı patern görülmüş, bu ülkelere Portekiz (%22.8) de eklenmiştir. 13 yaş için 95. persentil ve üstü istatistiksel yüksek prevelans değerleri ise yalnızca Amerikalı erkek (%12.6) ve kız (%10.8) çocuklar ile Yunanistanlı erkek çocuklarda(%8.9) saptamışlardır. Yine bu çalışmada 15 yaşındaki erkek çocuklarda 85. persentil ve üstü değerlerde yüksek prevelans Amerika, Yunanistan ve İsrailde saptanmıştır. Kızlarda ise Amerika sonuçları (%31.0) diğer ülkelerden oldukça yüksek bulunmuştur. 15 yaş için 95. persentil ve üstü istatistiksel yüksek değerler erkeklerde yalnızca Amerika (%13.9) ve Yunanistan (%10.8) ile kızlarda Amerika (%15.1) ve Portekiz (%6.7) de bulunmuştur. Bu yüksek VKI değerleri saptanan ülkelerin ortalama VKI değerlerine bakarsak 13 yaş erkekler için Amerika ve Yunanistan’da 20.6, İrlanda’da 20.3, Finlandiya’da 20.0 değerlerini rapor etmişlerdir. 13 yaş kızlar için ise ortalama VKI ‘i Amerika’da 20.2, İrlanda’da 20.0, Yunanistan ve Finlandiya’da 19.6, Portekiz’de 19.4 değerleri rapor edilmiştir. 15 yaş erkekler için ortalama VKI değerleri de Yunanistan 22.0, Amerika 21.9, İsrail de 20.8 olarak saptamışlardır. 15 yaşındaki kızlar için ortalama VKI değerlerini ise Amerika da 21.7 ve Portekiz de 20.5 olarak saptamışlardır (87). Sur ve ark., 12-13 yaşında İstanbul, Ankara ve İzmir’den randomize seçtikleri 1044 çocukta yaptıkları çalışmada ise ortalama VKI değeri erkekler için 18.2 ± 3.1, kızlar için 18.6 ± 3.1 bulmuşlardır (88). Bizim çalışmamız da 10-14 yaş grubunda yapıldı ve ortalama VKI değeri 20.57 ± 3.48’ idi. Bu değer, Lissau ve ark.’nın bildirdikleri değerlere yakın olmakla birlikte, Sur ve ark’ nın ortalamasından daha yüksekti (87,88). Bu durum çalışmamızdaki vaka sayısının Sur ve ark.’nın yaptıkları çalışmadan daha az olması ve sadece İstanbul ilini kapsamasından kaynaklanabilir. Lissau ve arkadaşları yaptıkları bu çalışmada, 15 ülkenin VKI değerlerinin 85 95. persentil ve üstü değerlerinde birbirleri ile güçlü zıtlıklar bulmuşlardır (87). Bundan dolayı da her ülkenin kendi VKI referans değerlerini kullanmasının önemini 53 vurgulamışlardır. Ülkemizde VKI persentil değerlerinin saptanması için yeterli vaka katılımının sağlandığı ulusal bir çalışma henüz yapılmamıştır. Bununla birlikte Bundak ve ark.’ nın İstanbul’da 6-18 yaşlar arası 1100 erkek ve 1019 kız çocukta yaptıkları çalışma Türk çocuklarının persentil eğrileri hakkında fikir vermektedir (89). Pubertal Türk çocuklarının ortalama VKI değerlerini, Kıbrıslı çocuklarla ve Hollanda’da yaşayan Türk çocuklarla yakın bulmuşlardır. Değerleri İngiliz, Alman ve İsveçli çocuklarınkinden daha yüksek (sadece İngiliz adolesan kızlar bir istisna olarak gözükmekte) saptamışlardır. Buna karşılık genç Türk çocuklarının ortalama VKI değerlerini İngiliz, Alman ve İsveçli değerlere yakın, Kıbrıslı ve Hollanda’da yaşayan Türk çocuklardan daha düşük saptamışlardır. Bu çalışmada ağırlık artışı başlaması için kritik dönem, 10-13 yaş olarak rapor edilmiştir çünkü bu dönemde Türk çocuklarının VKI’leri hızla artmaktadır. Bunu da Türk eğitim sistemiyle ilişkilendirmişlerdir çünkü bu dönemde çocuklar yüksek okul sınavını verebilmek için düzenli özel ders programlarına katılmakta ve zamanlarının çoğunu sırada oturarak geçirmektedirler (89). Obezite son zamanlarda giderek artan bir problem olarak karşımıza çıkmaktadır(2,6,90). Amerika’da 1988-1994 yılları arasında yapılan Ulusal Sağlık ve Beslenme Araştırması (NHANES) III ‘de 12-19 yaş döneminde obezite prevelansı %10.5 iken, NHANES 1999-2000 da bu oran %15.5’e yükselmiştir (90). Ülkemizde ise bu konuda sınırlı sayıda çalışma mevcuttur. Bundak ve ark. yaptıkları çalışmada, 18 yaş Türk erkek çocuklar için fazla tartılı olma oranını %25, obezite oranını %4 olarak bildirmişlerdir. 14 yaş Türk kızları için ise fazla tartılı olma oranını % 15, obezite oranını %1 olarak bildirmişlerdir (89). Öner ve ark.’nın Edirne’de 12-17 yaş arasında 989 adolesanda yaptıkları prevalans çalışmasında, adolesan erkeklerde fazla tartılı olma oranı %11.3, obezite oranı %1.6 saptanmıştır. Adolesan kızlarda ise fazla tartılı olma oranı % 10.6, obezite oranı da %2.1 saptanmıştır (31). Sur ve ark. yaptıkları çalışmada ise fazla tartılı olma prevalansını %11.9, obezite prevalansını %2 olarak bildirmişlerdir (88). Cinaz ve ark. ise 12600 okul çocuğunu kapsayan geniş bir saha çalışması yaparak VKI persentil değerlerini çıkartmıştır. Çalışmalarında obezite prevalansını % 7.5, fazla tartılı çocuk prevalansını ise %6.3 olarak saptamışlardır (83). Bizde çalışmamızdaki olguların VKI değerlerini, Cinaz ve ark.’nın VKI persentil eğrilerini dikkate alarak incelediğimizde fazla tartılı olma oranını %10.4, obezite oranını %12.7 olarak bulduk. 54 Çocukluk çağı obezitesindeki bu artışa paralel olarak tip 2 diyabet, metabolik sendrom, hipertansiyon gibi daha çok erişkinlerde görülen kronik hastalıklar, çocukluk çağında da önemli bir sorun haline gelmektedir (6). Obezite ile diyabet arasında ve daha az derecede kardiyovasküler hastalıklar arasında kuvvetli bir ilişki mevcuttur. Çeşitli çalışmalar obezite ve diğer kardiyovasküler risk faktörlerinin çocuklukta orjin aldığını ve yetişkinliğe iz bırakmaya eğilimli olduğunu göstermektedir (88). Giampietro ve ark. yaş ortalaması 118±5 ay (9.8±0.4 yaş) olan 869 vakalık çalışmalarında, VKI değeri yüksek saptanan çocukların sistolik ve diastolik kan basıncı değerlerini de yüksek olarak saptamışlardır (91). Amerika’da yapılan NHANES III de 217 yaş arası 12265 vaka çalışmaya katılırken, NHANES 1999-2000’de 3611 çocuk ve adolesan katılmıştır. Ford ve ark.’da bu iki çalışmayı karşılaştırmışlardır (92). Her iki çalışmada da VKI persentilleri ile kardiyovasküler risk faktörleri arasındaki korelasyonları benzer bulmuşlardır. En güçlü korelasyon VKI ile sistolik kan basıncı arasında ve VKI ile trigliserid arasında bulunmuştur. VKI ile total kolesterol ve glukoz arasındaki korelasyon zayıf olarak bulunmuştur (92). Sur ve ark.’nın yaptığı çalışmada her iki cinsiyet içinde VKI ile LDL-Kolesterol/HDL-Kolesterol oranı ve TG düzeyi pozitif korele saptanmıştır (88). Blackett ve ark. ise yaptıkları çalışmada, her iki cinsiyet içinde VKI z skoru değeri artıkça HDL-Kolesterol değerinin düştüğünü göstermişlerdir(93). Bizim çalışmamızda da VKI ile sistolik-diastolik kan basıncı, trigliserid, total kolesterol, LDL-Kolesterol ve VLDL-Kolesterol arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. HDL-Kolesterol ile ise negatif korelasyon saptanmıştır. Açlık kan şekeri ile ise anlamlı bir ilişki saptanamamıştır. Günümüzde kullanıldığı içerikle metabolik sendrom ilk kez 1988’de Reaven tarafından erişkinlerde insülin direnci ile lipid bozuklukları, kan basıncı yüksekliği, tip 2 diyabet ve aterosklerotik kalp hastalıkları riskindeki artış arasındaki ilişkiye dikkat çekmek üzere tanımlanmıştır (7,44,60). Buradan yola çıkılarak insülin direnci (hiperinsülinemi), obezite, glukoz tolerans bozukluğu, hipertrigliseridemi, azalmış HDL kolesterol konsantrasyonu, hiperürisemi, fibrinolitik bozukluklar, hipertansiyon ve koroner hastalıktan oluşan metabolik sendrom (sendrom X) tarif edilmiştir (61). Erişkinlerdeki çalışmalar, metabolik sendroma giden süreçte temel yönlendiricinin insülin direnci olduğunu ve insülin direnci derecesi ile metabolik 55 sendrom sıklığı arasında korelasyon olduğunu göstermektedir (7,8). İnsülin direnci, normal konsantrasyondaki insülinin normal biyolojik yanıttan daha düşük bir yanıt ortaya çıkarması olarak tanımlanır. Diyabetik olmayan kişilerde hipoglisemi olmaksızın hiperinsülinemi varlığı ile farkedilebilir. İnsülinin etkinliği hedef hücre seviyesinde bozulmaktadır (48). Bogalusa Kalp Çalışmasında çocuklukta insülin konsantrasyonu arttığında yetişkinlikte de yüksek olarak kalma eğiliminde olduğu rapor edilmiştir. Bu yüksek insülin seviyesine sahip olan yetişkinlerde obezite, hipertansiyon ve dislipidemi oranı artmaktadır (94). İnsülin direncini değerlendirmek için kullanılan metodlardan ‘öglisemik hiperinsülinemik klemp’ testi, altın standart kabul edilir (44). Klemp tekniğinin invaziv olması pratikte kullanılmasını zorlaştırmaktadır, bunun yerine açlık glukoz ve insülin değerlerine göre hesaplanan HOMA-IR kullanılmaktadır. HOMA-IR’nin 2-2.5’un üzerinde olması insülin direnci lehine yorumlanmaktadır (9-12). Ancak bu değerler erişkinlerde kullanılmakta olup, çocuklar için kullanılan sınır değerler üzerine bir konsensus henüz mevcut değildir (14). Basit ve ark. 8-10 yaşlarında 92 Pakistanlı çocukta yaptıkları çalışmada HOMA-IR ortalama değerini erkeklerde 1.00±0.45, kızlarda 1.05±0.58 aralığında saptamışlardır (95). Garces ve ark. ise 6-8 yaş grubu 1048 İspanyol çocukta yaptıkları çalışmada HOMA-IR’nin ortalama değerini erkeklerde 0.79±0.61, kızlarda 0.82±0.71 aralığında bildirmişlerdir. Diğer çalışmalardan daha düşük değerler bulmalarını çocukların yaşlarının daha küçük olmasına (puberte ile insülin direnci artmakta) bağlamışlardır (14). Lawlor ve ark. ise Avrupa’nın üç farklı ülkesinde, 9-15 yaşlar arasındaki 3189 çocukta yaptıkları çalışmada ortalama HOMA-IR değerlerini Danimarka’da (n=933) 2.05±1.80, Estonya’da (n=1103) 1.73±1.86, Portekiz’de (n=1153) 1.56±1.76 olarak bulmuşlardır (96). Yine bu çalışmada Danimarka’da ailesinin sosyoekonomik düzeyi ve eğitim durumu daha iyi olan çocukların, Estonya ve Portekiz’de ise sosyoekonomik düzeyi ve eğitim düzeyi düşük ailelerin HOMA-IR değerleri daha düşük gözlemlenmiştir (96). Bizde çalışmamızda Danimarka’ya benzer şekilde HOMA-IR ortalama değerlerini 1.95±1.11 olarak saptadık. Weiss ve ark. yaptıkları çalışmada obezite ile insülin direnci arasında (VKI z skoru ile HOMA-IR) güçlü korelasyon (P<0.001) saptamışlardır (79). Metabolik sendrom sıklığında insülin direncinin etkisini göstermek için de olguları insülin direnci açısından 56 üç gruba bölmüşlerdir (bunun içinde 33. ve 66. persantilleri kullanmışlar) ve metabolik sendrom sıklığının insülin direnci artışı ile birlikte artmakta olduğunu göstermişlerdir. İnsülin direnci ile dislipidemi arasındaki ilişkide ise; insülin direnci ile trigliserid seviyeleri arasında pozitif korelasyon, HDL-Kolesterol ile ise negatif korelasyon saptamışlardır (79). Garces ve ark. da her iki cinsiyet için açlık insülin değeri ve HOMA-IR ile VKI arasında önemli bir ilişki tespit etmişlerdir. Açlık insülin düzeyini erkeklerde açlık glukozu ile pozitif ilişkili saptarken, kızlarda saptayamamışlardır. Erkeklerde açlık insülin düzeyi ve HOMA-IR’yı trigliserid ile pozitif ilişkili bulmuşlardır. Kızlarda ise yalnızca trigliserid ile açlık insülin düzeyini pozitif ilişkili bulmuşlardır. HOMA-IR ile ilişkilendirememişlerdir. Her iki cinsiyet içinde açlık insülini ve HOMA-IR ile HDLKolesterol arasında bir ilişki tespit edememişlerdir (14). Blackett ve ark.’ı yaptıkları çalışmada ise iki cinsiyet içinde her VKI z skor çeyrekleri ile log HOMA-IR değerinin artığını bildirmişlerdir(p<0.0001). Ancak HOMAIR ile HDL-Kolesterol arasında ilişki bulamamışlardır (93). Biz çalışmamızda HOMA-IR ile VKI (p<0.001), trigliserid (p<0.001) ve VLDLKolesterol (p<0.001) arasında pozitif ilişki, HDL-Kolesterol (p<0.001) ile ise negatif ilişki saptadık. Total kolesterol, LDL-Kolesterol arasında ise anlamlı bir ilişki bulamadık. Ayrıca araştırmamızda sistolik (p<0.001) ve diastolik (p<0.001) kan basıncı değerleri ile de HOMA-IR arasında pozitif ilişki saptadık. Çocukluk çağında metabolik sendrom araştırmalarının artmasına rağmen, çocukluk çağında metabolik sendrom tanımlanması, metabolik sendrom tanımı için kullanılacak komponentler ve kullanılacak kriterler için eşik değerler konularında tartışmalar hala sürmektedir (81). Şimdiye kadar yayınlanan çocukluk çağı araştırmalarında ATP III ve WHO kriterleri kombine edilerek kullanılmakta ve ölçümlere ait eşik değerler için araştırmacılar kendi gruplarından elde ettikleri değerleri kullanmaktadır. Cook ve ark.’nın Amerika populasyonunda yaptıkları NHANES III çalışmasında 12-19 yaş grubundaki 2430 adolesan ATP III ölçütlerine göre değerlendirilmiş ve metabolik sendrom sıklığı %4.2 (erkeklerde %6.1, kızlarda %2.1) saptanmıştır. Obezlerdeki metabolik sendrom sıklığını %28.7, fazla tartılı adolesanlardakini ise % 6.8 olarak bildirmişlerdir (69). Duncan ve ark. ise NHANES 57 1999-2000 çalışmasında (12-19 yaşında, 991 adolesan) metabolik sendrom sıklığını %6.4’ e (erkeklerde %9.1, kızlarda %3.7) yükselmiş olarak tespit etmişlerdir. Obezlerdeki metabolik sendrom sıklığı %32.1, fazla tartılılarda %7.1, normal tartılılarda da <%1 olarak bildirmişlerdir. Bu çalışma sonuçlarına göre şu anda Amerika’da 2 milyondan fazla adolesanın metabolik sendromlu olduğu tahmin edilmektedir (97). Weiss ve ark.’nın obezite derecesi ile metabolik sendrom sıklığı arasındaki ilişkiyi inceleyen araştırmalarında, orta derecede obez (VKI z skoru 2-2.5) adolesanlarda %38.7, şiddetli obezlerde (VKI z skor >2.5) %49.7 oranında metabolik sendrom saptanmıştır (79). Ülkemizde ise metabolik sendrom sıklığını araştıran yeterli miktarda çalışma bulunmamaktadır. Çizmecioğlu ve ark.’ı WHO kriterlerine göre 2-18 yaşlarındaki 131 obez olguda yaptıkları çalışmada %20 oranında metabolik sendroma rastlamışlardır (73). Atabek ve ark. ise WHO kriterlerine göre 169 obez (7-18 yaşlarında) olguyu incelemiş, %27.2 oranında metabolik sendroma rastlamışlardır (98). Bizde çalışmamızdaki verileri WHO kriterlerine göre incelediğimizde, tüm olgulardaki metabolik sendrom oranını %0.85 saptarken, obez olgulardaki metabolik sendrom oranını ise %6 olarak saptadık. Konsensus yokluğu dolayısıyla çalışmalar arasında geniş çeşitlilikler olması şaşırtıcı olmamalıdır. Goodman ve ark. yaptıkları çalışmada, metabolik sendrom sıklığını NCEP/ATP III kriterlerine göre değerlendirirlerse %4.2, WHO kriterlerine göre değerlendirirlerse de %8.4 olduğunu bildirmişlerdir. Aynı çalışma obez adolesanlarda ki sıklığı NCEP/ATP III kriterlerine göre %19.5, WHO kriterlerine göre % 38.9 olarak rapor etmişlerdir (82). ATP III açlık kan şekerinin > 110 mg/dl olmasını tanı kriterleri içinde sayarken, WHO hiperinsülinizmi yeterli kabul etmektedir. Çocukluk çağı araştırmalarında bozuk açlık glukozu (>110 mg/dL) çok düşük oranda bulunurken, bozuk glukoz toleransı (OGTT sırasında ikincil saatteki kan şekerinin ≥ 140 mg/dl olması) daha yüksek oranda bulunmakta veya açlık glukozu normal olan vakalarda hiperinsülinizm saptanmaktadır (69,70,99,100). Bu durumda, çocukluk çağında metabolik sendrom komponentleri arasında ya WHO önerisi olan hiperinsülinizmin olması ya da bozuk açlık kan şekeri kriteri olarak Amerikan Diyabet Birliği'nin yeni önerilerindeki gibi açlık kan şekeri düzeyinin ≥ 100 mg/dL değeri kabul edilmesi önerilmektedir (81). Benzer sorun, BMI ve bel çevresinin kriter olarak kullanımı konusunda da vardır. Obezite tanımı için WHO’nun tanı kriteri olarak aldığı VKI yerine NCEP/ATP III bel 58 çevresini almaktadır (81,82). Bunun nedeni de obezitenin derecesinden ziyade batın içi yağ dokusu fazlalığının (viseral obezitenin) obezitenin komplikasyonlarından sorumlu tutulmasıdır (62). Tanı kriterleri ile ilgili bir diğer sorun, risk faktörlerinin değerlendirilmesinde hangi eşik değerlerin kullanılacağıdır ve şimdiye kadar yayımlanan araştırmalarda genellikle çalışma grubunun eşik değeri kullanılmıştır. NCEP/ATP III kriterleri çocukluk çağında adapte edilirken özellikle trigliserid, HDL-Kolesterol ve bel çevresi eşik değerlerinin erişkinlerden büyük farklılık göstereceği unutulmamalıdır (81). Çocuklarda bel çevresi ölçümü ile ilgili eşik değerler belirlenmediği gibi standart bir yöntem de henüz belirlenmemiştir. NHANES III çalışmasında bel çevresi ölçülen 217 yaşında 9865 olgunun ortalama bel çevresi 64.2±0.4 cm. bulunurken, NHANES 19992000’de değerlendirmeye katılan 3481 olguda bu oran 66.2±0.5 cm.’ye yükselmiş olarak bulunmuştur. Her iki çalışmada da ölçümler iliak krestin en üst noktasından yapılmıştır(92). Lawlor ve ark. ise yaptıkları çalışmada ölçüm yerini net belirtmemiş, ortalama bel çevresi değerini Danimarka’da 63.5±8.2 cm., Estonya’da 62.5±8.0 cm., Portekiz’de 66.3±9.1 cm. olarak rapor etmişlerdir (96). Biz de çalışmamızda ortalama bel çevresi değerini 69.55±9.42 cm. olarak saptadık. Ölçümleri göbek deliği hizasından yaptık. Yukarda da değinildiği gibi, kardiyovasküler hastalıkların belirleyicisi olarak bel çevresi ölçümünün, VKI ve bel/kalça oranından daha iyi olabileceğini rapor eden çeşitli çalışmalar vardır (55). Erişkinlerde bel çevresi, VKI ve bel/kalça oranına göre viseral yağ dokusu ile daha yüksek korelasyon göstermektedir (102). Goran ve ark. bel çevresinin subkutan adipoz doku ile güçlü bir ilişkide olduğunu belirtmişlerdir (103). Chan ve ark. ise erişkinlerde vücut yağ dağılımının ölçütü olarak bel çevresinin kullanımının, kardiyovasküler riski saptamada en iyi yöntem olduğunu rapor etmişlerdir (104). Flodmark ve ark.nın İsveç ’de yaptığı çalışma ve Bogalusa Kalp çalışmasının sonuçları da hem erişkin hem de çocuklarda bel çevresi ile kardiyovasküler hastalık risk faktörlerinin güçlü korelasyon gösterdiğini rapor etmiştir (105). Yapılan çalışmalarda, çocuklarda bel çevresindeki artışın; sistolik ve diastolik kan basıncı anormallikleri ile korelasyon gösterdiğinden, serum total kolesterol, LDL-Kolesterol, trigliserid ve insülin seviyelerinde yüksekliğe, HDL-Kolesterolde de düşüşe yol açtığından bahsedilmektedir (69,106). 59 Blackett ve ark.’ı yaptıkları çalışmada p değeri aynı kalsa da (p<0.001), her iki cinsiyette de HDL-Kolesterol ile bel çevresi korelasyon katsayısını, VKI z skorunun korelasyon katsayısından daha fazla bulmuşlardır. Bel çevresi ile HDL-Kolesterol arasında negatif korelasyon saptamışlardır (93). Maffeis ve ark.’ı 3-11 yaşları arasındaki 818 çocukta bel çevresi ile kardiyovasküler risk faktörlerini incelemişlerdir. Bel çevresi ile sistolik ve diastolik kan basıncı (p<0.001) arasında güçlü korelasyon bulmuşlardır. Multivariate lineer analiz de ise bel çevresi ile HDL-Kolesterol, total kolesterol/HDL-Kolesterol (p<0.001) arasında ilişki saptamışlardır. Ancak erişkin çalışmalarından farklı olarak, bel çevresi ile LDLKolesterol arasında korelasyon bulamamışlardır. Bunu da prepubertal çocuklardaki hormon paterninin farklı olmasına ve fizik aktiviteye bağlamışlardır. Testosteron ve östrojen vücut yağ dağılımını ve lipid metabolizmasını etkilemektedir. Aynı çalışmada, olgulardan obez olanları (n=43) yeniden değerlendirmeye almışlar ve sistolik-diastolik kan basıncı ile bel çevresi arasında total örneğe göre daha iyi korelasyon saptamışlardır. Bel çevresi ile HDL-Kolesterol arasında ise negatif korelasyon(p<0.05) olduğunu göstermişlerdir (102). Biz de çalışmamızda, bel çevresi ile VKI’i (p<0.001), bel/kalça oranı (p<0.001), sistolik kan basıncı (p<0.001), diastolik kan basıncı (p<0.001), bazal insülin değeri (p<0.001), HOMA-IR (p<0.001), trigliserid (p<0.001), total kolesterol (p<0.01), LDLKolesterol (p<0.01) ve VLDL-Kolesterol (p<0.001) arasında pozitif korelasyon saptadık. HDL-Kolesterol (p<0.001) ile ise negatif korelasyon saptadık. 60 SONUÇLAR VE ÖNERİLER Sonuçlar: 1. Çalışmamız 10-14 yaşındaki sağlıklı Türk okul çocuklarında yapılmış olup; VKI değeri 20.57 ± 3.48 aralığında, HOMA-IR değeri ise 1.95 ± 1.11 aralığında saptandı. 2. Çalışmaya katılan çocukların % 10.4’ü fazla tartılı, %12.7’si obez olarak saptandı. Metabolik sendrom sıklığı ise olguların tamamında %0.85, obez olgularda %6 olarak saptandı. 3. VKI ile bel çevresi (p<0.001), bel/kalça oranı (p<0.001), sistolik kan basıncı (p<0.001), diastolik kan basıncı (p<0.001), bazal insülin değeri (p<0.001), HOMA-IR (p<0.001), trigliserid (p<0.001), total kolesterol (p<0.05), LDLKolesterol (p<0.001) ve VLDL-Kolesterol (p<0.001) arasında pozitif korelasyon saptandı. HDL-Kolesterol (p<0.001 r=-0.263) ile ise negatif korelasyon saptandı. Açlık kan şekeri ile anlamlı bir ilişki saptanamadı. 4. Bel çevresi ile VKI (p<0.001), bel/kalça oranı (p<0.001), sistolik kan basıncı (p<0.001), diastolik kan basıncı (p<0.001), bazal insülin değeri (p<0.001), HOMA-IR (p<0.001), trigliserid (p<0.001), total kolesterol (p<0.01), LDLKolesterol (p<0.01) ve VLDL-Kolesterol (p<0.001) arasında pozitif korelasyon saptandı. HDL-Kolesterol (p<0.001) ile ise negatif korelasyon saptandı. Açlık kan şekeri ile anlamlı bir ilişki saptanamadı. 5. Bel/kalça oranı ile VKI (p<0.001), bel çevresi (p<0.001), sistolik kan basıncı (p<0.05), diastolik kan basıncı (p<0.05), açlık kan şekeri (p<0.05), HOMAIR (p<0.05), trigliserid (p<0.001), total kolesterol (p<0.001), LDL-Kolesterol (p<0.01) ve VLDL-Kolesterol (p<0.001) arasında pozitif korelasyon saptandı. Bazal insülin değeri ve HDL-Kolesterol ile anlamlı bir ilişki saptanamadı. 6. Sistolik kan basıncı ile VKI (p<0.001), bel çevresi (p<0.001), bel/kalça oranı (p<0.05), diastolik kan basıncı (p<0.001), bazal insülin değeri (p<0.001), 61 HOMA-IR (p<0.001), VLDL-Kolesterol (p<0.05) ve trigliserid (p<0.05) arasında pozitif korelasyon saptandı. HDL-Kolesterol (p<0.05) ile ise negatif korelasyon saptandı. Açlık kan şekeri, total kolesterol ve LDL-Kolesterol ile anlamlı bir ilişki saptanamadı. 7. Diastolik kan basıncı ile VKI (p<0.001), bel çevresi (p<0.001), bel/kalça oranı (p<0.05), sistolik kan basıncı (p<0.001), bazal insülin değeri (p<0.001), HOMA-IR (p<0.001), LDL-Kolesterol (p<0.05), VLDL-Kolesterol (p<0.05) ve trigliserid (p<0.05) arasında pozitif korelasyon saptandı. HDL-Kolesterol (p<0.05) ile ise negatif korelasyon saptandı. Açlık kan şekeri ve total kolesterol ile anlamlı bir ilişki saptanamadı. 8. Açlık kan şekeri ile bel/kalça oranı (p<0.05), HOMA-IR (p<0.001) ve HDLKolesterol (p<0.05) arasında pozitif korelasyon saptandı. VKI, bel çevresi, sistolik ve diastolik kan basıncı, bazal insülin değeri, trigliserid, total kolesterol, LDL-Kolesterol, VLDL-Kolesterol ile anlamlı bir ilişki saptanamadı. 9. Bazal insülin değeri ile VKI (p<0.001), bel çevresi (p<0.001), sistolik kan basıncı (p<0.001), diastolik kan basıncı (p<0.001), HOMA-IR (p<0.001), trigliserid (p<0.001) ve VLDL-Kolesterol (p<0.001) arasında pozitif korelasyon saptandı. HDL-Kolesterol (p<0.001) ile ise negatif korelasyon saptandı. Bel/kalça oranı, açlık kan şekeri değeri, total kolesterol ve LDLKolesterol ile anlamlı bir ilişki saptanamadı. 10. HOMA-IR ile VKI (p<0.001), bel çevresi (p<0.001), bel/kalça oranı (p<0.05), sistolik kan basıncı (p<0.001), diastolik kan basıncı (p<0.001), açlık kan şekeri (p<0.001), bazal insülin değeri (p<0.001), trigliserid (p<0.001) ve VLDL-Kolesterol (p<0.001) arasında pozitif korelasyon saptandı. HDL-Kolesterol (p<0.001) ile ise negatif korelasyon saptandı. Total kolesterol ve LDL-Kolesterol ile anlamlı bir ilişki saptanamadı. 11. Trigliserid ile VKI (p<0.001), bel çevresi (p<0.001), bel/kalça oranı (p<0.001), sistolik kan basıncı (p<0.05), diastolik kan basıncı (p<0.05), bazal insülin değeri (p<0.001), HOMA-IR (p<0.001), total kolesterol (p<0.001), LDL-Kolesterol (p<0.05) ve VLDL-Kolesterol (p<0.001) arasında pozitif 62 korelasyon saptandı. HDL-Kolesterol (p<0.001) ile ise negatif korelasyon saptandı. Açlık kan şekeri ile arasında ilişki saptanamadı. 12. HDL-Kolesterol ile açlık kan şekeri (p<0.05), total kolesterol (p<0.001), LDL-Kolesterol (p<0.001) arasında pozitif korelasyon saptandı. VKI (p<0.001), bel çevresi (p<0.001), sistolik kan basıncı (p<0.05), diastolik kan basıncı (p<0.05), bazal insülin değeri (p<0.001), HOMA-IR (p<0.001), trigliserid (p<0.001), VLDL-Kolesterol (p<0.001) ile negatif korelasyon saptandı. Bel/kalça oranı ile arasında ilişki saptanamadı. Öneriler: Özellikle son iki dekkadda obezite görülme sıklığı her yaş grubunda giderek artmaktadır. Obesite sıklığındaki bu artışa paralel olarak, erişkinlerde olduğu kadar çocuklarda da tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalıklar ve metabolik sendrom gibi klinik tabloların sıklığı da artmaktadır. Biz de yaptığımız çalışmada, çocuklarda da kardiyovasküler risk faktörleri ve metabolik sendrom bileşenlerinin birbirleri ile kuvvetli ilişkili olduğunu saptadık. Bu nedenle çocuk hastalıkları polikliniklerine başvuran obez çocuklara erken tanı konulması ve kardiyovasküler risk faktörleri, metabolik sendrom kriterleri bakımından incelenmesi önemlidir. Özellikle de ailesinde tip 2 diyabet ve/veya metabolik sendrom yükü olan, muayenesinde insülin direnci bulguları olan çocukların daha yakından izlenmesi, tip 2 diyabet bakımından riskli olan ve insülin direnci olan vakaların da tedavisinin erken başlanması için değerlendirilmeleri gerekmektedir. 63 ÖZET İnsülin direnci göstergesi olarak kullanılan HOMA-IR’nin ve metabolik sendrom bileşenlerinin sağlıklı Türk çocuklarındaki değerlerini ortaya koymak ve birbirleri ile olan ilişkilerini incelemek için İstanbul Çapa İlköğretim Okulu 6-8. sınıf sabahçı grubunda eğitim gören 395 öğrencinin onamları alınarak boy, kilo, bel-kalça çevresi, sistolik ve diastolik tansiyon ölçümleri yapıldı. Bunlar arasından kan örneği vermeyi kabul eden 353 çocuğun 12 saat açlık sonrası venöz kan örnekleri alınarak glukoz, insülin, total kolesterol, HDL-Kolesterol, LDL-Kolesterol, VLDL-Kolesterol, Trigliserid düzeyleri çalışıldı. Çalışmamızda VKI değeri 20.57 ± 3.48 aralığında, HOMA-IR değeri ise 1.95 ± 1.11 aralığında saptandı. Olguların % 10.4’ü fazla tartılı, %12.7’si obez olarak saptandı. Metabolik sendrom sıklığı ise olguların tamamında %0.85, obezlerde %6 bulundu. VKI ile bel çevresi, bel/kalça oranı, sistolik kan basıncı, diastolik kan basıncı, bazal insülin değeri, HOMA-IR, trigliserid, total kolesterol, LDL-Kolesterol ve VLDLKolesterol arasında pozitif korelasyon, HDL-Kolesterol ile ise negatif korelasyon saptandı. HOMA-IR ile bel çevresi, bel/kalça oranı, sistolik kan basıncı, diastolik kan basıncı, açlık kan şekeri, bazal insülin değeri, trigliserid ve VLDL-Kolesterol arasında pozitif korelasyon, HDL-Kolesterol ile ise negatif korelasyon saptandı. Sonuç olarak; erişkin çalışmalarında olduğu gibi çocuklarda da kardiyovasküler risk faktörleri ve metabolik sendrom bileşenlerinin birbirleri ile kuvvetli ilişkili olduğunu saptadık. Bu nedenle obez çocuklara erken tanı konularak, kardiyovasküler risk faktörleri ve metabolik sendrom kriterleri bakımından incelenmesi pek çok hastalığın önlenmesi açısından oldukça önemlidir. 64 KAYNAKLAR 1. Alikaşifoğlu A, Yordam N. Obezitenin tanımı ve prevalansı. Katkı Pediatri Dergisi 2000;21(4):475-481. 2. Cinaz P, Bideci A. Obezite. In: Günöz H, Öcal G, Yordam N, Kurtoğlu S.(eds), Pediatrik Endokrinoloji.1.Basım. Pediatrik Endokrinoloji ve Oksoloji Derneği Yayınları:1, 2003:487-505. 3. Alemzadeh R, Lifshitz F. Childhood obesity In: Pediatric Endocrinology, Lifshitz F(ed), 4th ed, New York: Marcel Dekker, 2003:823-58. 4. Styne DM. Childhood and adolescent obesity, prevalence and significance. Pediatr Clin North Am 2001;48:823-854. 5. Günöz H. Şişmanlık. In: Neyzi O, Ertuğrul T.(eds), Pediatri 3.Baskı, İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi, 2002:221-226. 6. Hatun Ş, Çizmecioğlu F. Çocukluk çağında metabolik sendrom. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2005;48:257-265. 7. Reaven GM. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595-1607. 8. Garber AJ. The metabolic syndrome. Med Clin North Am 2004;88:837-846. 9. Emoto M, Nıshizawa Y, Maekawa K, Hiura Y. Homeostasis model assessment as a clinical index of insülin resistance in type 2 diabetic patients treated with sulfonylureas. Diabetes Care 1999:22.818-822. 10. Schwimmer JB, Deutsch R, Rauch JB, Behling C. Obesity, insülin resistance and other clinicopathological corelates of pediatric nonalcoholic fatty liver disease. J Pediatr 2003;143(4):500-505. 11. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985;28: 412-419. 65 12. Stumvoll M, Mitrakou A, Pimenta W, et al. Use of the oral glucose tolerance test to assess insulin release and insulin sensitivity. Diabetes Care 2000;23:295-301. 13. Ten S, Maclaren N. Insulin resistance syndrome in children. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2526-2539. 14. Garces C, Cano B, Granizo JJ, Benavente M et al. Insulin and HOMA in Spanish prepubertal children: Relationship with lipid profile. Clinical Biochemistry 2005;38:920-924. 15. Gökçay G, Garipağaoğlu M. Beslenmenin epidemiyolojisi. Çocukluk ve ergenlik döneminde beslenme 1.Baskı, İstanbul Saga yayınları, 2002:12-21. 16. Gökçay G, Garipağaoğlu M. Okul çocuklarının(6-10y) beslenmesi. Çocukluk ve ergenlik döneminde beslenme 1.Baskı, İstanbul Saga yayınları, 2002:105-116. 17. Kalkan S, Özcan T, Darcan Ş, Dizdaner C. İzmir ili Bornova ilçesinde 6-10.5 yaş arasında 4548 çocuğun obezite prevalansı ve risk faktörleri açısından değerlendirilmesi. VII. Ulusal Pediatrik Endokrinoloji Kongresi Özet Kitabı, Trabzon, 2002:161 18. Sağlam H, Erokutan İ, Tarım Ö. Bursa il merkezinde 6-12 yaş grubu okul çocuklarında obezite prevalansı ve etkileyen faktörler. VII. Ulusal Pediatrik Endokrinoloji Kongresi Özet Kitabı, Trabzon, 2002:93 19. Sultuybek G. Obezitede genetik ve çevresel faktörlerin rolü. In: Hatemi H, Altıntaş A (eds), Obezite ve metabolik sendrom-tıbbi etik sempozyum kitabı, İstanbul, Mart 2003:33 - 45. 20. Kandemir N. Obezitenin sınıflandırılması ve klinik özellikleri. Katkı Pediatri Dergisi 2000;21(4):500-506. 21. Garn S.M, Sullivan T.V, Hawthorne V.M. Fatness and obesity of the parents of obese individuals. Am J Clin Nutr 1989;50:1308-1313. 22. Tunçbilek E. Obesite genetik bir hastalık mıdır? Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2005;48:101-108. 23. Patricia A. Donohoue. Obesity. In: Behrman R.E, Kliegman R.M, Jenson H.B (eds), Nelson Textbook of Pediatrics 17th edition, U.S.A. Saunders, 2004:173177. 66 24. Baughcum A.E, Chamberlin L.A, Deeks C.M, et al. Maternal perceptions of overweight preschool children. Pediatrics 2000;106:1380-1386. 25. Saelens E.B, Daniels R.S. Childhood obesity: causes and therapies. Current Opinion in Endocrinology & Diabetes 2003;10:3-8. 26. Armstrong J, Reilly JJ. Breastfeeding and lowering the risk of childhood obesity. Lancet 2002:359:2003-2004. 27. Kristensen ST. Social and cultural perspectives on hunger, appetite and satiety. Eur J Clin Nutr 2000;54:473-478. 28. Harnack L, Stang J, Story M. Soft drink consumption among US children and adolescents: Nutritional consequences. J Am Diet Assoc 1999;99:436-441. 29. Işık P, Naçar N. Obezitenin komplikasyonları. Katkı Pediatri Dergisi 2000;21(4):587-597. 30. Cole TJ, Bellizzi MC, Flegal KM and Dietz WH. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. BMJ 2000;320:1240-3. 31. Öner N, Vatansever Ü, Sari A, Ekuklu G, Güzel A, Karasalihoğlu S, Boris NW. Prevalence of underweight, overweight and obesity in Turkish adolescents. Swıss Medical Weekly 2004;134:529-533. 32. Taylor RW, Jones IE, Williams SM, Goulding A. Evaluation of waist circumference, waist-to-hip ratio, and the conicity index as screening tools for high trunk fat mass, as measured by dual-energy X-ray absorbtiometry, in children aged 3-19 years. Am J Clin Nutr 2000;72:490-495. 33. Bilginturan N. Çocukluk yaşı obezitelerinde tedavi. Katkı Pediatri Dergisi 2000;21(4):527-536. 34. Yanovski JA. Intensive therapies for pediatric obesity. Pediatr Clin North Am 2001;48:1041-1053. 35. Wadden TA. Treatment of obesity by moderate and severe caloric restriction. Results of clinical research trials. Ann Intern Med. 1993;119:688-93. 36. Glass AR. Endocrine aspects of obesity. Med Clin North Am 1989;73:139-160. 37. Lustig RH. The neuroendocrinology of childhood obesity. Pediatr Clin North Am 2001;48:909-930. 67 38. Yenigün M. Diabetes Mellitus’ta hormonal homeostasis. In Yenigün M, Altuntaş Y(eds), Her Yönüyle Diabetes Mellitus, İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri, 2001:1340. 39. Tütüncüler F, Baş F, Günöz H. Çocuk ve adölesan yaşlarda insülin direnci ve klinik yansımaları. 27. Pediatri Günleri Kongresi 4-7 Nisan 2005, İstanbul. Kongre Kitapçığı, s: 41-46. 40. Altuntaş Y. Tip 2 (İnsüline bağımlı olmayan) Diabetes Mellitus’un patogenezi. In Yenigün M, Altuntaş Y(eds), Her Yönüyle Diabetes Mellitus, İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri, 2001:219-236. 41. Karşıdağ K. İnsülin dirençi mekanizmaları.In Hatemi H, Yumuk VD(eds), İnsülin direnci ve Tip II Diyabet sempozyumu kitabı, İstanbul, Nisan 2004:9-14. 42. Saltıel AR, Kahn CR. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature 2001; 414: 799-806. 43. Ergün A. Yağ hücresinden salgılanan maddeler, rezistin ve insülin direnci. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmuası 2003;56(1):25-30. 44. Altuntaş Y. İnsülin direnci ve ölçüm metodları .In Yenigün M, Altuntaş Y(eds), Her Yönüyle Diabetes Mellitus, İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri, 2001:839-852. 45. Stumvoll M, Mitrakou A, Pimenta W, Jenssen T, et al. Use of the oral glucose tolerance test to assess insulin release and insulin sensitivity. Diabetes Care 2000;23:295-301. 46. Kaufman FR. Diabetes Mellitus. Pediatr Rev. 1997;18(11):383-392. 47. American Diabetes Association, Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997;7:11831198. 48. Yılmaz T. Diyabet, İnsülin direnci ve Metabolik Sendrom. In Hatemi H, Yumuk VD(eds), İnsülin direnci ve Tip II Diyabet sempozyumu kitabı, İstanbul, Nisan 2004:9-14. 49. King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates and projection. Diabetes Care 1998;21:14141431. 68 50. Saka NH. Diabetes Mellitus. In: Günöz H, Öcal G, Yordam N, Kurtoğlu S(eds), Pediatrik Endokrinoloji. 1.Basım. Pediatrik Endokrinoloji ve Oksoloji Derneği Yayınları:1, 2003:415-455. 51. American Diabetes Association Consensus Statement. Type 2 diabetes in children and adolescents. Diabetes Care 2000; 23: 11-19. 52. Arslanian S. Type 2 diabetes mellitus in children: Pathophysiology and risk factors. J Pediatric Endocrinology Metab 2000;13:1385-1394. 53. (Yazarları Belirtilmemiştir) Type 2 diabetes in children and adolescents. American Diabetes Association. Pediatrics 2000 Mar; 105(3 Pt 1):671-680 54. Hatun Ş. Çocukluk çağında obesite ve insülin rezistansı. Turkish Journal of Endocrinology and Metabolism 2003(Suppl. 2): 23-26. 55. Arslanian S. Type 2 diabetes in children: Clinical aspects and risk factors. Horm Res 2002;57(suppl 1):19-28. 56. Nesmith DJ. Type 2 diabetes mellitus in children and adolescents. Pediatr Rev. 2001;22(5):147-52. 57. Rosenbloom AL, Joe JR, Young RS, Winter WE. Emerging epidemic of type 2 diabetes in youth. Diabetes Care 1999;22:345-354. 58. Arslanian S. Insülin secretion and sensitivity in healthy African-American vs American white children. Clin Pediatr 1998;37:81-88. 59. Cruz ML, Bergman RN, Goran MI. Unique effect of visceral fat on insülin sensitivity in obese Hispanic children with a family history of type 2 diabetes.Diabetes Care 2002;25:1631-1636. 60. Arslanian S, Suprasongsin C. İnsülin sensitivity, lipids and body composition in childhood:Is “Syndrome X” present? J Clin Endocrinol Metab 1996;81:10581062. 61. Yenigün M. Diabetik sendromlar ve hipertansiyon. In Yenigün M, Altuntaş Y(eds), Her Yönüyle Diabetes Mellitus, İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri, 2001:713-809. 62. Görpe U. Polimetabolik sendrom. In Yenigün M, Altuntaş Y(eds), Her Yönüyle Diabetes Mellitus, İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri, 2001:853-856. 69 63. Meigs JB. Epidemiology of the insulin resistance syndrome. Curr Diab Rep 2003; 3: 737-739. 64. Haffner SM, Stern MP, Hazuda HP, Mitchell BD, Patterson JK. Cardiovascular risk factors in confirmed prediabetic individuals: does the clock for coronary heart disease start ticking before the onset of clinical diabetes? JAMA 1990; 262: 28932899. 65. Abbasi F, Brown BW, Lamendola C, McLaughlin T, Reaven GM. Relationship between obesity, insulin resistance, and coronary heart disease risk. J Am Cardiol 2002; 40: 937-943. 66. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults. Findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287: 356-359. 67. Chen W, Bao W, Begum S, Elkasabany A, Srinivasan SR, Berenson GS. Agerelated patterns of the clustering of cardiovascular risk variables of syndrome X from childhood to young adulthood in a population made up of black and white subjects: the Bogalusa Heart Study. Diabetes 2000; 49: 1042-1048. 68. Raitakari OT, Porkka KV, Ronnemaa T, et al. The role of insulin in clustering of serum lipids and blood pressure in children and adolescents. The Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Diabetologia 1995; 38: 1042-1050. 69. Cook S, Weitzman M, Auinger P, Nguyen M, Dietz WH. Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Pediatr Adolesc Med 2003; 157: 821-827. 70. Cruz ML, Weigensberg MJ, Huang TT, Ball G, Shaibi GQ, Goran MI. The metabolic syndrome in overweight Hispanic youth and the role of insulin sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 108-113. 71. Babaoğlu K, Hatun S, Arslanoğlu I, et al. Evaluation of glucose intolerance in adolescents relative to adults having type 2 diabetes. European Society of Pediatric Endocrinology, September 18-21, 2003, Ljubljana, Slovenia. 72. Adiyaman P, Ocal G, Berberoğlu M, Aycan Z, Evliyaoğglu O, Çetinkaya E. Hyperinsulinism and dyslipidemia in glucose tolerant and intolerant obese 70 chıldren. 41st Annual Meeting of the European Society for Paediatric Endocrinology, Madrid, 25-28 September 2002. 73. Çizmecioğlu F, Özcan A, Kalaça S, Hatun Ş. Çocukluk çağında metabolik sendrom sıklığı ve risk faktörleri. IX. Ulusal Pediatrik Endokrinoloji ve Diyabet Kongresi 27-30 Eylül 2004, Malatya. Kongre Kitapçığı, s. 307. 74. Shulman GI. Cellular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest 2000; 106; 171-176. 75. Sinha R, Dufour S, Petersen KF, et al. Assessment of skeletal muscle triglyceride content by (1)H nuclear magnetic resonance spectroscopy in lean and obese adolescents: relationships to insulin sensitivity, total body fat, and central adiposity. Diabetes 2002; 51: 1022-1027. 76. Xydakis AM, Case CC, Jones PH, et al. Adiponectin, inflammation, and the expression of the metabolic syndrome in obese individuals: the impact of rapid weight loss through caloric restriction. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 26972703. 77. Shand BI, Scott RS, Elder PA, George PM. Plasma adiponectin in overweight, nondiabetic individuals with or without insulin resistance. Diabetes Obes Metab 2003; 5: 349-353. 78. Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, et al. Plasma adiponectin levels in overweight and obese Asians. Obes Res 2002; 10: 1104-1110. 79. Weiss R, Dziura J, Burgert TS, et al. Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents. N Engl J Med 2004; 350: 2362-2374. 80. Görpe U. Metabolik sendrom. In: Hatemi H, Altıntaş A (eds), Obezite ve metabolik sendrom-tıbbi etik sempozyum kitabı, İstanbul, Mart 2003:55-60. 81. Cruz ML, Goran M. The metabolic syndrome in children and adolescents. Current Diabetes Report 2004; 4: 53-62. 82. Goodman E, Daniels SR, Morrison JA, Huang B, Dolan LM. Contrasting prevalence of and demographic disparities in the World Health Organization and National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III definitions of metabolic syndrome among adolescents. J Pediatr 2004; 145: 445-451. 71 83. Cinaz ve ark. ( Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Endokrinoloji B.D. ve Halk Sağlığı A.B.D.) tarafından 12589 çocukta yapılan saha taraması sonuçlarından elde edilen VKI persentilleri. 84. Buyan N. Çocukluk çağında hipertansiyon. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 1991;34:151-181. 85. Nicholson JF, Pesce MA. Reference ranges for laboratory tests and procedures. In: Behrman R.E, Kliegman R.M, Jenson H.B (eds), Nelson Textbook of Pediatrics 17th edition, U.S.A. Saunders, 2004:2396-2427. 86. de Ferranti SD, Gauvreau K, Ludwig DS, Neufeld EJ et al. Prevalence of the Metabolic Syndrome in American Adolescents. Findings from the third national health and nutrition examination survey. Circulation 2004;110:2494-2497. 87. Lissau I, Overpeck MD, Ruan WJ, Due P et al. Body mass index and overweight in adolescents in 13 European countries, Israel, and the United States. Arch Pediatr Adolesc Med. 2004;158:27-33. 88. Sur H, Kolotourou M, Dimitriou M, Kocaoğlu B, Keskin Y, Hayran O, Manios Y. Biochemical and behavioral indices related to BMI in schoolchildren in urban Turkey. Preventive Medicine 2005(41);614-621. 89. Bundak R, Furman A, Gunoz H, Darendeliler F, Bas F, Neyzi O. Body mass index references for Turkish children. Acta Paediatrica 2006 Feb;95(2):194-198. 90. Caprio S. Obesity epidemic in children and the emergence of type 2 diabetes. Current Opinion in Endocrinology & Diabetes 2003;10:104-108. 91. Giampietro O, Virgone E, Carneglia L, Griesi E, Calvi D, Matteucci E. Anthropometric indices of school children and familiar risk factors. Preventive Medicine 2002;35:492-498. 92. Ford ES, Mokdad AH, Ajani UA. Trends in risk factors for cardiovascular disease among children and adolescents in the United States. Pediatrics 2004;114:15341544. 93. Blackett PR, Blevıns KS, Stoddart M, Wang W et al. Body mass ındex and highdensity lipoproteins in cherokee ındian children and adolescents. Pediatric Research 2005;58:472-477. 72 94. Bao W, Srinivasan SR, Berenson GS. Persistent elevation of plasma insülin levels is associated with increased cardiovascular risk in children and young adults: the Bogalusa Heart Study. Circulation 1996;93:54-59. 95. Basit A, Hakeem R, Hydrie MZI, Ahmedani MY, Masood Q. Relationship among fatness, blood lipids and insulin resistance in Pakistani children. J Health Popul Nutr 2005;23(1):34-43. 96. Lawlor DA, Harro M, Wedderkopp N, Andersen LB, Sardinha LB et al. Association of socioeconomic position with insulin resistance among children from Denmark, Estonia, and Portugal: cross sectional study. BMJ. 2005 Jul 23;331(7510):183. 97. Duncan GE, Li SM, Zhou XH. Prevalence and trends of a metabolic syndrome phenotype among U.S. Adolescents, 1999-2000. Diabetes Care 2004 Oct;27(10): 2438-2443. 98. Atabek ME, Pirgon Ö, Kurtoğlu S. Prevalence of metabolic syndrome in obese Turkish children and adolescents. Diabetes Research and Clinical Practıce 2006 Jun; 72(3):315-321. 99. Sinha R, Fisch G, Teague B, et al. Prevalence of impaired glucose tolerance among children and adolescents with marked obesity. N Engl J Med 2002; 346: 802-810. 100. Goran MI, Bergman RN, Avila Q, et al. Impaired glucose tolerance and reduced beta-cell function in overweight Latino children with a positive family history for type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 207-212. 101. Savva SC, Tornaritis M, Savva ME, Kourides Y, Panagi A et al. Waist circumference and waist-to-height ratio are better predictors of cardiovascular disease risk factors in children than body mass index. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders 2000 Nov;24(11):1453-1458. 102. Maffeis C, Pietrobelli A, Grezzani A, Provera S, Tato L. Waist circumference and cardiovascular risk factors in prepubertal children. Obesıty Research 2001 Mar;9(3):179-187. 103. Goran MI, Gower BA, Treuth M, Nagy TR. Prediction of intra-abdominal and subcutaneous abdominal adipose tissue in healthy pre-pubertal children. 73 International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders 1998 Jun;22(6):549-558. 104. Chan JM, Rimm EB, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC. Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care. 1994 Sep;17(9):961-9. 105. Flodmark CE, Sveger T, Nilsson-Ehle P. Waist measurement correlates to a potentially atherogenic lipoprotein profile in obese 12-14-year-old children. Acta Paediatr. 1994 Sep;83(9):941-5. 106. Freedman DS, Serdula MK, Srinivasan SR, Berenson GS. Relation of circumferences and skinfold thicknesses to lipid and insulin concentrations in children and adolescents: the Am J Clin Nutr. 1999 Feb;69(2):308-17. 74 Bogalusa Heart Study.
