2. Diyabetes mellitus

İNSÜLİN METABOLİZMASI
BÜŞRA DOĞAN
• İnsülin beta hücrelerinde %70-80
oranında salgılanır.
• Langerhans adacıkları endokrin salgı
yapar:
• İnsan ve sığır insülini birbirine benzer.
• Sentetik insülin yapılıncaya kadar
diyabet tedavisinde bilim adamları
domuz insülini kullanmışlardır.
• Sentetik yapısını ‘proinsülin ve insülin’
granül içeriğindeki çinko ile altıgen
yapıdaki kristalleri oluşturur.
İNSÜLİN BİYOSENTEZİ
Kısa (A) ve uzun (B) olmak üzere iki peptid zincirden oluşur. Bu
zincirlerden birine disülfit bağları ile bağlanmıştır. Betahücrelerinin ribozomlarında önce pre-proinsülin olarak sentezlenir;
pre-proinsülin ER’nin membranını geçip redikulum lümenine
gelince sinyal peptidini kaybeder.
Meydana gelen proinsülin golgi aparatında proteazların etkisiyle C
peptid segmentini kaybeder.
C peptidini kaybeden insülin, çinko iyonu ile veziküllerde
depolanır
.
PROİNSÜLİN
 %95 insüline dönüşür.
 Az oranda seruma geçer.
 Pankreas tümörlerinde kanda artar.
C-PEPTİD
 Biyolojik aktivitesi yoktur.
 Granüllerde insülin/c-peptid=1
 Antijenik açıdan insülinden farklıdır.
 Endojen ve dışarıdan verilen insülini ayırmada
 Antiinsulin antikorlarının insulin tayinini
engellediği durumda insülin miktarı tayininde
kullanılır.
İNSÜLİN YETMEZLİĞİ
Azalmış hücre
glukoz girişi
Hiperglisemi
Glikozüri
Ozmotik diürez
Elektrolit kaybı
Azalmış protein
katabolizması
Artmış plazma
aminoasitleri
İdrarda azot kaybı
DEHİDRATASYON
ASİDOZ
Artmış lipoliz
Artmış plazma
FFA
Ketogenez
Ketonüri
Ketonemi
İNSÜLİNİN GENEL ETKİLERİ
• Hücrelerde yakıt maddelerinin tutulumu
• Yakıtların depolanması
• Makromolekül sentezi (nükleik asitler, proteinler)
İNSÜLİNİN SPESİFİK ETKİLERİ
 Kas ve yağ dokusunda glikoz tutulumu
 Karaciğerde glikoliz
 Karaciğer ve yağ dokusunda trigliserit
ve yağ asidi sentezi
 Karaciğerde glukoneogenezin
inhibisyonu
 Karaciğer ve kasta glikojen sentezi
 Kasta aminoasit tutulumu, protein
sentezi
 Protein yıkımı inhibisyonu
GLUT4; yağ, kas hücrelerinde bulunan insülinle
uyarılan yakalanmasını gerçekleştiren
taşıyıcıdır. İnsülinle uyarılabilen tek GLUT
budur.
İNSÜLİN EKSİKLİĞİNDE
 Glikoliz azaldığı, glikojenez ve
lipojenez arttığı için glikoz yağa
dönüşmeye başlar.
 Lipaz etkinleşir ve yağ asitleri artar
buna bağlı olarak;
 VLDL ve LDL’nin oluşumda ve atılımda
etkili,
 Diyabetiklerde yüksek kolestorele bağlı
ateroskleroz oluşur.
• İnsülin patolojisinde:
Tip 1 ve 2 DM
HİPOGLİSEMİ
HİPERGLİSEMİ
HİPERİNSÜLİNİZM
LEPREKAUNİZM görülür.
LEPREKAUNİZM: insülin yüksek ve insüline direnç var. İnsülinin
büyüme eksikliği ile ilgili olan bu sendromda; düşük doğum
ağırlığı ve kas-deri altı yağlarında azalma görülür.
METABOLİK SENDROM
İnsülin direnciyle başlayan abdominal obezite,
glukoz intoleransı veya diyabetes mellitus,
dislipidemi, hipertansiyon ve koroner arter hastalığı
(KAH) gibi sistemik bozuklukların birbirine eklendiği
ölümcül bir endokrinopatidir. Metabolik sendrom
ayrıca insülin direnci sendromu, sendrom X,
polimetabolik sendrom, ölümcül dörtlü ve uygarlık
sendromu gibi farklı terimlerle de
tanımlanmaktadır.
Türkiye Endokrinoloji Metabolizma Derneği,
Metabolik Sendrom Çalışma Grubunun
önerdiği, Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri
(2005)
Aşağıdakilerden en az biri:
• Diyabetes mellitus veya
• Bozulmuş glukoz toleransı veya
• İnsülin direnci
Aşağıdakilerden en az ikisi:
• Hipertansiyon (sistolik kan basıncı >130,
diyastolik kan basıncı >85 mmHg veya
antihipertansif kullanıyor olmak)
• Dislipidemi (trigliserid düzeyi > 150
mg/dl veya HDL düzeyi erkekte < 40 mg/dl,
kadında < 50 mg/dl)
• Abdominal obezite (VKİ > 30 kg/m2 veya
bel çevresi: erkeklerde > 94 cm, kadınlarda
> 80 cm)
* * Yerel veriler olmadığından IDF 2005
kılavuzunda Avrupalılar için önerilen
değerler baz alınmıştır.
Metabolik sendrom bileşenleri
1. İnsülin direnci
• Endojen veya ekzojen insüline karşı biyolojik yanıtsızlıktır. Genetik faktörler, fetal
malnütrisyon, fiziksel inaktivite, obezite ve yaşın ilerlemesi insülin direncine neden olur.
• Sağlıklı popülasyonda % 25, bozulmuş glukoz toleransında % 60 ve tip 2 DM’si olanlarda
% 60-75 oranında insülin direnci görülür.
• Bu direnç, öglisemiyi (kan şekerinin normal aralıkta olması durumu) sağlayabilmek için
hiperinsülinemiyle karşılanmaya çalışılır.
• İnsülin direnci genelde hiperinsülinemiyle birliktedir, fakat her zaman hiperglisemiyle
birlikte seyretmez. Hiperglisemi, insülin direncinin ileri evresidir.
• Altın standart tanı yöntemi, öglisemik insülin klemp testidir. Pahalı ve zahmetli bir test
olup, klinik pratikte kullanılmaz.
• Klinik pratikte en sık kullanılan yöntem HOMA formülüdür. Normal bireylerde HOMA
değeri 2.5’den düşük olarak bildirilmektedir, 2.5’nin üzeri ise değişik derecelerde insülin
direncini yansıtır.
[HOMA: açlık insülini (µu/ml) x açlık plazma glukozu (mg/dl) / 405)]
2. Diyabetes mellitus
• Her ne kadar tüm tip 2 diyabetiklerde insülin
direnci olmasa da, aşikar DM veya bozulmuş glukoz
toleransı varlığı metabolik sendromun tanı
kriterlerinin ilk basamağını karşılar, ayrıca insülin
direncinin olması aranmaz.
• Diyabetes mellitus tanı kriterleri:
A. Açlık plazma glukoz değerlerine göre;
Açlık plazma glukozu <100 mg/dl = normal
Açlık plazma glukozu 100-125 mg/dl = bozulmuş
açlık glukozu (BAG)
Açlık plazma glukozu ≥126 mg/dl = diyabetes
mellitus
B. OGTT değerlerine göre;
2. saat plazma glukozu <140 mg/dl = normal
2. saat plazma glukozu 140-199 mg/dl = bozulmuş glukoz
toleransı (BGT)
2. saat plazma glukozu ≥ 200 mg/dl = diyabetes mellitus
•Bozulmuş açlık glukozu ve bozulmuş glukoz toleransı olan
kişilerde aşikar diyabetes mellitus gelişme riski artmıştır ve bu
hastalar “pre-diyabet” olarak tanımlanmaktadır.
• Tokluk hiperglisemisi, bağımsız bir kardiyovasküler risk
faktörü olarak kabul edilmektedir.
3. Hipertansiyon
• Esansiyel hipertansiyonun altında
genellikle insülin direnci bulunmaktadır.
• İnsülinin santral sempatik aktiviteyi
arttırıp, böbrekten su ve tuz tutulumunu
uyarmasıyla beklenen hipertansif etkisi,
normal fizyolojik koşullar altında
oluşturduğu periferik vazodilatasyona bağlı
hipotansif etkisiyle dengelenmiştir. İnsülin
direnci varlığında, periferik vazodilatör
etkisine de direnç geliştiği için
dengelenememiş vazopressör etkisiyle
hipertansiyon oluşturduğu
düşünülmektedir.
4. Dislipidemi
• Metabolik sendrom’da trigliserid ve küçükyoğun LDL yüksek, HDL-kolesterol düşük iken,
LDL-kolesterol genellikle artmamıştır.
• İnsülin direnci ilerledikçe, trigliserid düzeyleri
yükselmekte, HDL düşmektedir.
• Hipertrigliseridemi ve HDL düşüklüğü
kardiyovasküler hastalık riskini arttırır.
5. Obezite
• TURDEP çalışması sonuçlarına göre ülkemizde 20 yaş ve
üzerindeki kişilerin %34’ünde abdominal obezite
görülmektedir.
• Abdominal obezite insülin direncinin en önemli
göstergesidir. Ancak insülin dirençli metabolik sendrom
olgularının bir kısmında obezite bulunmayabilir.
• Adipoz doku leptin, rezistin, adiponektin gibi birçok
hormon ve sitokin salgılayan (TNF-a, IL-6, IL-8) aktif bir
endokrin organdır.
• Her obez hasta metabolik sendrom açısından taranmalı ve
visseral adipozite göstergesi olarak vücut kitle indeksi yerine
bel çevresi ölçümü kullanılmalıdır.
• Bel çevresi, arkus kostaryum ve spina iliaka anterior
superior arası mesafenin orta noktasından ölçülmelidir.
6. Koroner arter hastalığı
• Metabolik sendrom erken oluşan atheroskleroz için risk faktörü
olarak kabul edilmektedir. Metabolik sendromlu hastalarda KAH
riski 3 kat artmıştır.
• Kardiyovasküler mortalite metabolik sendromlu hastalarda %12
iken, metabolik sendromu olmayanlarda bu oran %2.2 dir.
7. Non-alkolik yağlı karaciğer
• İnsülin direnci karaciğerde basit yağ birikiminden
(hepatosteatoz), transaminaz yüksekliği (steatohepatit), hatta
siroza kadar uzanabilen bir seyir izler.
• Obezlerin % 75’inde hepatosteatoz, % 20’sinde steatohepatit, %
2’sinde siroz gözlenir.
8. Polikistik over sendromu
• İnsülin direnci ile ortaya çıkan kronik anovülasyon ve
hiperandrojenizmle karekterizedir.
• % 40 olguda bozulmuş glukoz toleransı veya aşikar DM görülür.
• Erken yaşlarda kardiyovasküler hastalık görülme riski artmıştır
9. Subklinik İnflamasyon
• C-reaktif protein düzeyleri, abdominal obezite,
trigliserid yüksekliği, HDL-düşüklüğü ve kan glukozu
gibi metabolik sendrom bileşenleriyle korelasyon
gösterir.
• Metabolik sendrom’lu vakalarda, CRP düzeyleri
arttıkça kardiyovasküler risk artar.
• Bu akut faz cevabının, zeminde var olan bir
subklinik inflamasyonu yansıttığı ve bu sürecin
progresif olarak DM ve ateroskleroz gelişiminden,
hatta plak rüptüründen sorumlu olduğu
düşünülmektedir.
10. Endotel Disfonksiyonu
• Vasküler endotel, normal koşullar altında birbirini
dengeleyen vazodilatör (nitrik oksit) ve vazokonstriktör
(anjiyotensin II) faktörler salan aktif endokrin bir organdır.
Vasküler endotelin bu iki fonksiyonu arasındaki dengenin
kaybı endotel disfonksiyonu olarak tanımlanır.
• Metabolik sendromun klinik belirtileri ortaya çıkmadan
önceki dönemlerde endotel disfonksiyon geliştiği
gösterilmiştir.
• Endotel disfonksiyonunun tayini için en sık başvurulan
noninvazif yöntem, brakiyal arterde akıma bağlı
dilatasyonun doppler US ile ölçümüdür.
11. Hiperkoagülabilite
• İnsülin direnci; plazminojen aktivatör inhibitör-1, koagülan
sistem bileşenleri (faktör-VII, faktör-VIII ve von-Willebrand
faktör) ve fibrinojen düzeylerini yükselterek makrovaküler
hastalık riskini arttırır.
Yapılan bir çalışmada ;
• Safra asitlerinin yağların sindirimindeki önemi
ve rolü bilinmektedir. Ancak son dönemlerdeki
çalışmalarda safra asitlerinin metabolizma
basamaklarında hormon benzeri etkiler
gösterdiği saptanmıştır. Safra asitleri ile
metabolizma arasındaki ilişkide en çok
üzerinde durulan konu insülin direnci ve
diyabettir.
• Tip 2 DM’un metabolik komplikasyonları ile
safra asitlerinin ilişkisini inceleyen bir
çalışmada, diyabetik ratlarda terminal ileum
ile jejunum ağızlaştırılmış ve operasyon
sonrasında yüksek-yağlı beslenmeye rağmen,
obezite, glukoz toleransı ve yüksek kolesterol
düzeylerinde düzelme saptanmıştır .
 Aynı çalışmada operasyon sonrasında total plazma safra asit düzeylerinin arttığı,
primer/sekonder safra asidi oranının yükseldiği gösterilmiştir. Safra asitlerindeki bu
artış terminal ileuma daha kısa sürede ulaşan safra asitlerinin erken reabsorpsiyona
uğramasına bağlanmıştır. Benzer metabolik sonuçlar obezite nedeni ile gastrik bypass cerrahisi yapılan diyabetik hastalarda elde edilmiş, bu hastalarda kilo
vermelerinden bağımsız olarak diyabete ait metabolik bozukluklarda düzelme
olduğu gözlenmiştir .
 Bunun nedeninin primer safra asitlerinin bağırsağın distal kesimine daha yüksek
konsantrasyonda ulaşması ile terminal ileum ve proksimal kolonda yoğun olarak
bulunan intestinal L hücrelerin uyarılması sonucunda artmış GLP1 /glukagon-like
peptid 1)salınımı olduğu düşünülmektedir. Yüksek yağlı diyet ile beslenen fakat
obezite, insulin direnci ve hepatik steatoz gelişmeyen farelerde, safra asit havuz
miktarının kontrollere göre fazla olduğu görülmüştür. Bunun CYP7A1(kolesterol 7alfa hidroksilaz) ekspresyon artışına bağlı olduğu yorumu yapılmıştır.
KROM VE DİYABET
Normal insan diyetindeki krom
eksikliği, kan glukozu, insülin,
kolesterol, TG seviyesinin
yükselmesine ve HDL nin düşmesine
neden olmaktadır.
Kromun biyolojik aktif durumu
bilinmemekle beraber insülinin
etkisini arttırarak glukoz
metabolizması üzerine etkisi olduğu
düşünülmektedir.
İnsülinin glukoz alımına ve metabolizmasına etkisi
1) İnsülin, insülin reseptörüne bağlanarak onu aktive eder.
2) Aktive olmuş insülin reseptörü hücrelerdeki kromun hareketini uyarır.
3) Krom, Apo-DMACr olarak bilinen bir peptide bağlanır.
4) Fonksiyonel DMACr insülin reseptörüne bağlanır ve aktive olmuş
reseptör aktivitesini daha da arttırır.
Not : Çalışma sonucunda kromun DM hastalarına önerilebileceği sonucu
çıkıyor.
• Yoğun bakımda glukoz metabolizması bozuklukları:
Hiperglisemi tek başına TPN'un en tehlikeli komplikasyonudur.
Genellikle glukoz infüzyonunun hızlı başlanması ile ortaya çıkar, bu
nedenle TPN başlanırken ve başlandıktan sonraki ilk hafta özellikle
dikkat edilmelidir. Normal glukoz metabolizması olan hastada ilk 48
saat içinde glukozüri görülebilir, ancak insülin başlanmadan önce kan
glukoz düzeyinin yüksek olduğunun ve böbrek glukoz eşiğinin
düşmediğinin kontrolü gerekir. Bunlar teyid edildikten sonra ek
sorunu olmayan hastaya TPN ile birlikte insülin verilebilir. Ancak kan
şekeri daha önce kontrol altında olan hastada ani hiperglisemi
gelişmesinin en sık nedeni sepsisdir. Hiperglisemi sepsisin diğer
bulgularından 24 saat önce bile ortaya çıkabilir, bu nedenle ani
hiperglisemi oluşan hastalarda infeksiyon odağı aramak gerekir.
Diyabetli hastada glukoz kontrolü çok güç değildir. Ancak
hiperglisemi, hem diyabetli hem de glukoz metabolizması normal
hastalarda kan şekerinin 700 mg/dl çıktığı durumlarda kontrol
edilmezse hiperosmolar nonketotik komaya gidebilir. Bu durumda
osmotik diürez, dehidrasyon, ateş ve bilinç bulanıklığı görülür. Bu
tablo hızla düzeltilmez ise koma ve ölümle sonuçlanabilir.
• TPN verilen DM hastalarda uzun dönem tedavisinde insülin gerektiren
durumlarda yağ metabolizması ile ilgili sorunlar olabilir, K ve P
gereksinimleri artar.
• Yine yapılan bir çalışmada;
Kronik-iskemik kalp yetersizliğinde glukoz-insülin-potasyum
infüzyonun endotellin-1 düzeyleri ve miyokard hasarı üzerine etkisi
inceleniyor.
Hastaları rastgele ve kontrol grubu olarak sınıflandırarak bir gruba
glukoz-insülin-potasyum solusyonu veriliyor. Çalışmanın sonucunda ET-1
ve miyokard hasarı üzerine GİK solusyonun anlamlı olumlu sonucu elde
ediliyor. GİK infüzyonun klinik tedaviye katkısı olabileceği sonucu ortaya
çıkıyor.
Stj. Dyt. Büşra DOĞAN