BRONKODİLATÖR İLAÇLAR

BRONKODİLATÖR İLAÇLAR
• Bronkodilatör ilaçlar, bronş ve bronşiyollerin düz
kaslarını gevşetmek suretiyle hava yollarının
resistansını düşüren ilaçlardır.
• Bronş ve broşiyol düz kaslarının tonusu, normal
durumda esas olarak sempatik sinirlerin genişletici
etkisi ile parasempatik sinirlerin daraltıcı etkisi
arasındaki dengeye bağlıdır.
• Sempatik sinir uçlarından salıverilen nörotransmitter,
noradrenalin, bronş düz kaslarında b2-adrenerjik
reseptörleri uyararak bu kasları gevşetir.
• Patolojik durumlarda mast hücrelerinden salıverilen
ve iltihap dokusu hücrelerinden lokal olarak
salıverilen endojen etkin maddeler (otakoid) de direkt
ve refleks etkileri ile bronş ve bronşiyollerde
genellikle büzülme yaparlar.
• Bir zamanlar akciğerde oluştuğu gösterilen "slow
reacting substance of anaphylaxis (SRS-A)"
maddesinin esas olarak LTC4 ve LTD4 karışımından
ibaret olduğu son zamanlarda gösterilmiştir.
• Bronşiyal astmalı hastalarda aspirin ve benzeri
siklooksijenaz inhibitörü anti-inflamatuar analjezik
ilaçların krize neden olmaları, siklooksijenaz ve
lipoksijenaz ürünleri arasındaki dengenin lipoksijenaz
ürünleri lehine bozulması nedeni ile olur.
• Purinerjik sinirlerinde bronş düz kasının
innervasyonuna katkıda bulundukları ileri
sürülmüştür.
• Bu sinirlerin uçlarından salıverilen adenozin
bronkokonstriktör bir nöromediyatördür.
• Teofilin adenozin antagonisti olan bir maddedir.
• Bronşiyal astma, başka bir hastalığa bağlı olmayan
reversibl olarak hava yollarının tıkanması halidir.
• Bronkodilatör ilaçların en önemli ve en yaygın
kullanılış yeri bronşiyal astma ve onun gibi
bronkospazmın eşlik ettiği diğer tür alerjik
hastalıklardır.
• Bronkodilatör ilaçlar, amfizem, kronik bronşit ve
bronşiektazi gibi kronik obstrüktif akciğer
hastalıklarında hava yollarının artmış olan resistansını
ya hiç etkilemezler ya da ufak çaplı etkilerler.
• Çünkü, bu hastalıklarda bronş ve bronşiyoller elastik
dokunun yıkımı, kronik iltihap dokusuyla işgali ve
fibrosis nedeniyle ve irreversibl bir şekilde tıkanmış
haldedir.
ASTMA TEDAVİSİNDE KULLANILAN
İLAÇLARIN TEMEL ÖZELLİKLERİ
•
Astma tedavisinde en fazla kullanılan ilaçlar olan
bronkodilatör ilaçlar esas olarak düz kas
hücrelerinde ikinci ulak olan siklik AMP düzeyini
yükselterek düz kasları gevşeten ilaçlardır.
• Etki mekanizmalarına göre başlıca ikiye ayrılırlar:
1) Betamimetik ilaçlar. Bunlar düz kas hücre
membranının dış yüzündeki β2-reseptörlerini
uyararak adenilat siklaz enzimini aktive ederler.
- Bu enzim sitoplazmadaki ATP'yi siklik AMP'ye
çeviren enzimdir ve dolayısı ile siklik AMP
miktarını artırırlar.
2) Teofilin. Sitoplazmada siklik AMP'yi yıkan fosfodiesteraz
enzimini inhibe ederek bu maddenin yıkımını azaltır.
- Sonuç olarak siklik AMP düzeyini yükseltir.
- Teofilin, yan tesirlerinin nispeten fazla oluşuna ve terapötik
indeksinin düşük oluşuna rağmen astma tedavisinde önemli
ilaçlardan biridir.
3) Son zamanlarda tedaviye giren diğer bir bronkodilatör ilaç türü
olan ipratropium bronş düz kaslarının muskarinik (kolinerjik)
reseptörlerini bloke ederek bronkodilatasyon yapar.
• Bronşiyal astma tedavisinde bronkodilatörler dışında iki önemli
ilaç türü daha kullanılır.
• Bunlardan birinde kromoglikat ve ketotifen adlı mast hücresi
stabilizatörü ilaçlar yer alır ki bunlar proflaktik olarak
kullanılırlar.
• Diğer grup ise glukokortikoidlerdir ki bunlar rutin tedavide
kullanılmazlar, diğer ilaçlara cevap vermeyen ağır olgularda
kullanılırlar.
BETA-ADRENERJİK RESEPTÖRLERİ AKTİVE
EDEN İLAÇLAR (Betamimetikler)
• Bu gruptaki ilaçlar bronş düz kaslarının β2-reseptörlerini
uyararak bronş ve bronşiyolleri genişletirler.
• Yeterli dozda verildiklerinde bu gruptaki çeşitli ilaçların
yaptıkları bronş dilatasyonunun derecesi farklı değildir..
• Bronkodilatör olarak eşit etkin dozda verildiklerinde
aralarındaki fark esas olarak kardiyak β 1-reseptörleri etkileme
dereceleri bakımındandır.
• Bazı betamimetik ilaçlar bronkodilatör olarak selektif
değildirler ve β 1-reseptörleride belirgin derecede uyarırlar, sık
olarak ve oldukça güçlü bir şekilde kalp ile ilgili yan tesirler
yaparlar (isoprenalin gibi); hatta bazılarının ilave olarak αmimetik etkileride vardır ve kan basıncını yükseltirler
(adrenalin gibi).
• Uzun süre kullanımda bronkodilatör etkilerine karşı
tolerans gelişmesi beta-mimetik ilaçların terapötik
değerini olumsuz yönde etkiler.
• Bu ilaçlara karşı gelişen toleransın bazı özellikleri
şunlardır:
a) Tolerans tam değil kısmidir. Cevapta hafif veya orta
derecede bir azalma olur, etki süresi kısalır.
b) Tolerans gelişmesi başlangıçta maksimuma çıktıktan
sonra, tedaviye devam edilirse cevapta azalma artık
oldukça yavaş bir şekilde gelişir.
- Böylece tolerans tedavinin devamı yönünden
genellikle bir sorun oluşturmaz.
c) Dozun yükselmesi toleransı yenebilir.
d) İlaç yüksek dozda ve kesintisiz kullanılırsa tolerans
daha çabuk ve daha belirgin olur.
• Beta-mimetik bronkodilatörlerin kardiyak yan
tesirlerinden önemli olanlar taşıkardi, palpitasyon,
aritmi ve myokardın oksijen tüketimini artırmalarıdır.
• Son durum koroner yetmezliği olanlarda sorun yaratır.
• Diğer yan tesirler arasında tremor oluşturmaları ve αmimetik olanların kan basıncını yükseltmeleri
sayılabilir.
• Kan kimyası ile ilgili yan tesirlerin en önemlisi
hipokalemidir.
• Ayrıca hiperglisemi, hiperlaktikasidemi ve serbest yağ
asidi düzeyinde yükselme yaparlar.
• Beta-mimetik ilaçların aerosollerinin sık olarak ve
aşırı dozda inhalasyonunun kalp durması ile ölüme
neden olabileceğide bildirilmiştir.
Selektif Olmayan Beta-Mimetik İlaçlar
1) ADRENALİN:
• Astma nöbetlerinin tedavisi için en sık kullanılan
sempatomimetik ilaçtır.
• β2-reseptörleri yanında β1-reseptörlerinide uyardığı
için kalp atış sayısını artırabilir.
• Alfa reseptörlerinide aynı kolaylıkla uyardığından kan
basıncında yükselme yapabilir.
• Bronkodilatör etkisinde, bronş ve bronşiyollerin düz
kaslarını gevşetmesinin yanında, vazokonstriktör
etkisi nedeni ile mukosa ödemini azaltmasıda rol
oynar.
• Anaflaktik şokta gelişen bronkospazmın tedavisinde
ilk tercih edilen bronkodilatör ilaçtır, çünkü düşmüş
olan kan basıncınıda yükseltir.
• İnce barsak çeperinde bulunan katekol-O-metil
transferaz ve sülfataz enzimleri tarafından yıkıldığı ve
karaciğerden ilk geçişte fazla metabolize olduğundan
oral kullanılmaz.
• Adrenalin hidroklorür, astma krizinin tedavisi için
erişkinlerde 0.25-0.5 mg dozunda ciltaltına enjeksiyon
suretiyle kullanılır.
• Çok acil durumlarda i.v. yoldan injekte edilebilir.
• Bunun için ampul içeriği fizyolojik serum ile en az 10
kez dilue edilmeli ve injeksiyon yavaş olarak
yapılmalıdır.
• Adrenalin enjeksiyonunun, bronkodilatör etkisini
izleyen "rebound" bronkospazm oluşturabileceği
bildirilmiştir.
• Koroner yetmezliği, hipertansiyon, serebrovasküler
hastalık ve hipertroidizm olgularında kontrendikedir.
2) İSOPRENALİN:
• Adrenalin gibi güçlü bronkodilatör etkisi olan
katekolamin yapılı beta-mimetik bir ilaçtır.
• Adrenalinden farklı olarak vazokonstriktör değil
vazodilatör etkisi vardır.
• β1 ve β2 reseptörleri etkiler, fakat a-reseptörleri
uyarmaz.
• Adrenalin için belirtilen nedenlerden dolayı,
isoprenalinde oral kullanılmaz.
• Bronşiyal astma nöbetinin tedavisi veya önlenmesi
için inhalasyon suretiyle kullanılır (0.25-1% oranında
isoprenalin sülfat veya hidroklorür içeren solüsyonlar).
• Akciğer fonksiyonlarında düzelme 30-60 saniyede
başlar ve yaklaşık 3 saat sürer.
• İskemik koroner hastalığı olanlarda kontrendikedir.
3) EFEDRİN:
• Gerek α- ve gerekse β-reseptörleri uyarması nedeni ile etki
kalıbı bakımından adrenaline benzeyen, fakat ona oranla
sempatomimetik etkileri zayıf olan bir ilaçtır.
• α- ve β-reseptörleri kısmen direkt ve kısmende adrenerjik sinir
uçlarından noradrenalin salıvermek suretiyle uyarır.
• Bronkodilatör etkisinden başka vazokonstriktör etkiside vardır.
• Ayrıca amfetamine benzer bir şekilde, fakat daha zayıf olarak
SSS'ni stimule eder.
• Efedrinin adrenaline göre tek üstünlüğü oral
kullanılabilmesidir.
• Devamlı kullanmak suretiyle nöbeti önlemek için kullanılabilir.
• Efedrinin en sık görülen yan tesirleri sinirlilik, tremor,
uykusuzluk ve iştah azalması gibi SSS stimulasyonuna bağlı
tesirler, taşıkardi ve kan basıncı yükselmesidir.
• Esansiyel hipertansiyon veya kronik kalp yetmezliği bulunan
hastalarda kontrendikedir.
•
•
•
•
Selektif Etkili Beta-Mimetik Bronkodilatörler
Selektif olmayan beta-mimetiklerin kalpteki β1reseptörleri üzerindeki yan tesirleri hastalar için
rahatsız edici olmaları yanında, hekimler için daha
fazla bronkodilatör etki elde etmek amacıyla doz
artırılmasını kısıtlayan bir faktör oluşturur.
Bu nedenle β2-reseptörleri üzerindeki afiniteleri β1reseptörleri üzerindekinden fazla olan selektif
bronkodilatör ilaçlar çıkarılmıştır.
Bu ilaçların selektifliği nisbidir, kalbi uyarma
potansiyelleri vardır, fakat adrenalin veya isoprenalin
kadar belirgin kalp stimulasyonu yapmazlar.
Bu grupta bulunan ilaçların başlıcaları orsiprenalin,
terbutalin, salbutamol, etilnoradrenalin ve
karbuteroldür.
1) ORSİPRENALİN (metaproterenol):
• Kimyasal bakımdan isoprenalin izomeridir.
• Oral kullanılabilir. Güçlü bronkodilatasyon yapar.
• Kalp üzerine etkisi isoprenalinden zayıftır.
• Oral kullanımda mide-barsak kanalından %40
oranında absorbe edilir. Bronşiyal astma krizlerinin
önlenmesinde ve bazende krizin tedavisi için basınçlı
aerosolü kullanılır.
• Bronşiyal astma krizinin tedavisinde i.m. veya
subcutan olarak 1.5 mg dozunda kullanılır.
• Taşıaritmisi olan hastalarda kullanılmamalıdır.
• Başlangıçta yan tesirleri taşıkardi, çarpıntı, tremor,
ekstrasistoller, kas krampı, baş ağrısı ve miksiyon
zorluğudur.
2) TERBUTALİN
• Kimyasal bakımdan orsiprenalinin N-tersiyer butil türevidir.
Ona göre daha selektiftir.
• Oral kullanımda orsiprenaline göre daha güçlü ve uzun (8 saate
kadar) süren bir bronkodilatör etki yapar.
• İnhalasyonla uygulandığında etkisi 4-8 saat sürer. En sık
görülen yan tesiri tremordur.
3) SALBUTAMOL (albuterol)
• Terbutaline benzeyen daha yeni bir selektif bronkodilatördür.
• Bronşiyal astma nöbetlerini önlemek için daha çok inhalasyon
yoluyla kullanılır.
• Etkisi 5 dakikada başlar ve 4-8 saat sürer. Günde 3-4 kez
uygulanabilir.
• Oral kullanılır. yan tesirleri nedeniyle pek fazla kullanılmaz.
• Yan tesirleri orsiprenalininkine benzer. SSS üzerindede etkileri
vardır.
• Çocuklarda yan tesir olarak hiperaktivite ve manik davranış
oluşturduğu görülmüştür. i.v. infüzyonu psikotik depresyonlu
hastalarda antidepressan etkinlik gösterebilir.
FOSFODİESTERAZ İNHİBİTÖRLERİ
TEOFİLİN:
• Bronkodilatör etkisi nedeni ile bronşiyal astma tedavisinde
yarım asra yakın bir süreden beri kullanılmaktadır. Yeterli
dozda verildiğinde beta-mimetik ilaçlarınkine yakın derecede
bronkodilatör etki yapar ve tolerans gelişmez.
• Teofilin'in bronş düz kaslarını, fosfodiesteraz enzimini inhibe
edip sitoplazmadaki siklik AMP düzeyini yükseltmek suretiyle
gevşettiği ileri sürülmüştür.
• Son zamanlarda ortaya atılan bir varsayıma göre ise teofilin,
bronkokonstriktör bir nöromediyatör olan adenozini antagonize
ederek bronkodilatasyon yapar.
• Teofilin mast hücrelerinde histamin ve diğer bronkokonstriktör
ve proinflamatuar endojen maddelerin salıverilmesini inhibe
eder.
• Teofilin oral kullanılabilir.
• Büyük kısmı karaciğerde mikrosomal enzimler
tarafından inaktive edilir.
• Absorbe edilen dozun %10 kadarı böbreklerden itrah
edilir.
• Farmakokinetiği ile ilgili en önemli özelliği
metabolizma hızının bireyler arasında büyük
değişkenlik göstermesidir.
• Terapötik indeksinin düşük olması nedeni ile doz
ayarlamasında plazmadaki düzeyinin izlenmesi
gerekir.
• Sigara tiryakiliği, fenobarbital tedavisi gibi karaciğer
mikrosomal enzimlerini indükleyen faktörler teofilinin
metabolizmasını artırır.
• Teofilin, mukozaları tahriş etme özelliğinede sahiptir.
• Teofilinin suda çözünürlüğünü artırmak için çeşitli türevleri
yapılmıştır.
• Tuzlarından başka organik bazlarla yaptığı suda fazla çözünen
kompleksleride vardır.
• Bunlardan en fazla kullanılan etilendiamin ile yaptığı kompleks
olan aminofilin' dir. Diğer organik kompleksi teofilin
meglumin'dir.
• Teofilin broşiyal astma nöbetlerinin önlenmesi amacıyla oral
yolla, kronik tedavi için kullanılır.
• Teofilin, astma nöbetlerinin tedavisi için i.v. yoldan
aminofilinin injeksiyonluk solüsyonu olarak kullanılır.
• İ.V. injeksiyon için ampul içindeki solüsyonun fizyolojik serum
ile 20 ml'ye tamamlanması ve injeksiyonun yavaş olarak
(dakikada en fazla 25 mg ilaç dolaşıma girecek şekilde)
yapılması gerekir.
• Hızlı injeksiyon aritmi, ileri derecede hipotansiyon ve kalp
durmasına neden olabilir.
• Bulantı, kusma, başağrısı, taşıkardi ortaya çıkarsa infüzyon
kesilir; plasma teofilin düzeyini ölçme olanağı yoksa infüzyon
12-24 saatten daha uzun yapılmamalıdır.
• Teofilinin en sık görülen yan tesiri bulantı ve
kusmadır.
• Aşırı dozda aritmi, ajitasyon ve konvülsiyon yapar ve
ölüme yol açar.
• Mide asid salgısını artırdığından peptik ülserli
hastalarda kontrendikedir.
• Teratojenik etkisi yoktur. Gebelerde kullanılabilir.
• Uzun süre kullanımda olan zehirlenmenin başlıca
belirtileri hiperventilasyon, taşıkardi, taşıaritmiler,
karın ağrısı ve kusmadır.
• Kan biyokimyasındaki en önemli değişme
hipokalemidir.
ANTİMUSKARİNİK İLAÇLAR
• Bronş düz kaslarının ve mukoza salgı bezi
hücrelerinin muskarinik tipteki kolinerjik
reseptörlerini bloke ederek, bronkokonstriktör
nitelikte olan parasempatik tonusu etkisiz duruma
getirirler, böylece bronkodilatasyon yaparlar.
• Öte yandan parasempatolitik etkinin mukosiliyer
transport hızını yavaşlatması ve havayolu mukozasını
kurutması beklenir; bu sakıncaları nedeni ile
ipratropium bromür'ün özellik arzeden kullanılışı
dışında, antimuskarinik ilaçlar antiastmatik ilaç olarak
kullanılmazlar.
• Halen astma, kronik bronşit ve amfizem gibi
olgularda antimuskarinik bronkodilatör ilaç olarak
ipratropium bromür kullanılır.
İPRATROPİUM BROMÜR
• Kuvaterner azot içeren sentetik bir antimuskarinik ilaçtır.
• Bu yapı özelliği nedeni ile inhalasyonla bronşlara
uygulandığında oradan çok az absorbe edilir ve dolaşıma geçen
kısmı beyne giremez.
• Mide-barsak kanalından çok az absorbe olduğu için oral
kullanılmaz.
• İnhale edilen ipratropium bromürün bronkodilatör etki gücü,
aynı yoldan uygulanan salbutamole göre biraz daha azdır.
Maksimum bronkodilatör etkisi inhalasyondan 1.5-2 saat sonra
oluşmaya başlar; etki süresi 4-6 saattir.
• Proflaksi için kullanılır.
• Teofilin veya beta-mimetik ilaçlarla yeterli derecede etki elde
edilememişse onların ipratropim bromürle birlikte kombine
verilmesi daha fazla bronkodilatasyon oluşturabilir.
MAST HÜCRESİ STABİLİZATÖRLERİ
• Mast hücrelerinin membranını stabilize ederler.
• Böylece antijen-antikor birleşmesinin, histamin
salıverici ilaç ve kimyasal etkenlerin ve irritan
maddelerin yaptığı histamin ve lökotrienler gibi
bronkokonstriktör ve proinflamatuar otakoidlerin
salıverilmesini inhibe ederler.
• Bronkodilatör etki göstermezler.
• Astma krizinin önlenmesi için proflaktik olarak
kullanılırlar.
• Kriz sırasında kullanılmazlar. Bu grupta kromoglikat
ve ketotifen kullanılmaktadır.
1) DİSODYUM KROMOGLİKAT (kromolin)
• Suda çok az çözündüğü için mide-barsak kanalından iyi
absorbe olmaz. Bu nedenle oral kullanılmaz, sadece
inhalasyonla kullanılır.
• Vücutta metabolize olmaz, karaciğer ve böbreklerden
değişmeden itrah edilir.
• Alerjik kaynaklı bronşiyal astmada nöbetleri önlemede oldukça
etkilidir.
• Profilaktik etkinliği birkaç haftalık uygulamadan sonra belirgin
hale gelir. Yan tesirleri oldukça seyrektir. En sık görüleni
jeneralize veya lokal dermatittir.
2) KETOTİFEN
• Etki mekanizması disodyum kromoglikatınkine benzer.
• Ona göre üstünlüğü oral kullanılabilmesidir.
• SSS'de depresyon yapması sonucu belirgin şekilde uyuşukluk
hali oluşturur.
GLUKOKORTİKOİDLER
• Glukokortikoid ilaçlar:1) antikor oluşumunu inhibe ederek, 2)
mukozadaki ödemi azaltarak, ve 3) beta adrenerjik reseptörlerin
adrenerjik nörotransmitere ve kanda dolaşan adrenaline karşı
duyarlığını artırarak akut astma nöbetlerinin oluşmasını
önlerler.
• Glukokortikoidler nöbetlerin önlenmesinde en son kullanılması
gereken ilaçlardır.
• Kullanılma önceliklerinin sonda olmasının nedeni yan
tesirlerininde etkileri kadar güçlü olabilmesi ve sorun
oluşturabilmeleridir.
• Akut nöbet sırasında tek başlarına kullanılmamalıdırlar.
• Diğer ilaçlara cevap vermeyen olgularda glukortikoid
kullanılmasına karar verildiği zaman ilk kullanılacak ilaç
sadece inhalasyonla uygulanan ve yan tesirleri nispeten hafif
olan beklometazon dipropionat'tır.
BEKLOMETAZON DİPROPİONAT
• İnhalasyonla uygulandığında bronş mukozasına
kolayca nüfus eder.
• Beklometazon inhalasyonu uygulanan hastalarda ses
kısıklığı, boğaz ağrısı, ağızda kuruluk ve bazen oral
kandiyazis gelişir.
• İnhalasyondan sonra gargara ile ağız boşluğunun
temizlenmesi yan etki olasılığını azaltır.
• Beklometazona cevap vermeyen olgularda
oral/sistemik glukokortikoid verilebilir.