Anksiyete Bozukluklarında Genom Boyu Asosiyasyon Çalışmaları

Anksiyete Bozukluklarında
Genom Boyu Asosiyasyon
Çalışmaları
Yrd. Doç. Dr. Neşe Direk
Dokuz Eylül Üniversitesi Psikiyatri Anabilim Dalı
21. KES, Antalya 2017
Genetik Epidemiyoloji ve Psikiyatri
21. KES, Antalya 2017
Genome-Wide vs. Aday Gen Asosiyasyon
Calismalari
• Aday gen calismasi:
• Calisma basinda bir hipotez vardir
• Calisilacak genetik varyant sayisi belirlidir.
• Genome-Wide Association Study (GWAS):
• Hipotez yoktur.
• Saptanan fenotiple, tum insan genomundaki SNP’ler arasindaki iliskiye bakilir.
• Yeni aday genler bulmayi hedefler.
• Her ikisinin de ortak ozelligi, genellikle birbiriyle iliskisi olmayan
bireylerde yurutulur.
21. KES, Antalya 2017
Genetik Farklılıklar
• İnsanlar arasında genetik sekans %99’un üzerinde aynı
• 3.3 milyar baz çifti var. Halen 12 milyon civarı potansiyel varyasyon var
iki kişi arasında
• Mutasyon: Toplumun genetik havuzunda %1’in altında gen yapısında
farklılık
• Polimorfizm: %1 ve üzerinde olan farklılık
• SNP
• CNV
• Tekrarlayan paternler
21. KES, Antalya 2017
Tek Nükleotid Polimorfizmi (SNP)
• DNA nükleotid diziliminde, tek bir
nükleotidde olan değişim.
• Mutlaka hastalığa yol açmaz.
• Toplumdaki sıklıkları önemlidir.
Mutasyonlar gibi yaşamla
bağdaşmayan durumlara yol
açmadıklarından, toplumun gen
havuzunda sık görülürler.
• Bazıları protein kodlamasını
etkilerken, bazıları etkilemezler.
21. KES, Antalya 2017
Tek Nukleotid Polimorfizmi (SNP)
21. KES, Antalya 2017
21. KES, Antalya 2017
Yaygın Hastalık/ Yaygın Varyant Hipotezi
• HT, diyabet, şizofreni gibi hastalıklarda yaygın genetik
varyantların etkisi vardır.
• Ancak her birinin tek başına penetransı düşüktür.
• Düşük penetransa rağmen, bu hastalıkların
heritabilitesi yüksektir.
• O halde genom boyunca cok sayida SNP aynı
hastalığın genetik riskiyle ilgili.
21. KES, Antalya 2017
Kompleks Hastalık
• Yaygın görülen ve genetik altyapısı tek genden kaynaklanmayan
hastalıklar
• Gen- çevre etkileşimi sıktır
• Neden olan çok sayıda biyolojik mekanizma vardır
• Ailevi geçiş vardır ama net bir patern yoktur
• Bireysel riski yüzde olarak belirlemek zordur
• Hemen tüm psikiyatrik hastalıklar kompleks, multifaktöriyeldir.
21. KES, Antalya 2017
Neden GWAS Calismalarinin Orneklemleri
Buyuktur?
21. KES, Antalya 2017
Toplumdaki prevalansi %1 olan bir hastalik icin gecerli olan degerlerdir.
Genome-Wide Anlamlılık
• Yalancı pozitiflik yüksektir.
• Çoklu test yapıldığında kullanılan en konservatif yöntem- Bonferroni
düzeltmesi
• 1 milyon SNP için
alfa=0.05/10-6= 5x10-8
• Bu düzeltme tüm SNP’lerin birbirinden bağımsız olduğunu varsayar!
LD?
21. KES, Antalya 2017
Linkage Disequilibrium (LD)
• Birbirine yakin iki marker, mayozda rekombinasyon sirasinda genellikle
ayrilmazlar ve kusaklar boyunca birlikte aktarilirlar.
• Bu iki SNP benzer bilgiyi tasirlar.
• Bunlardan sadece birinin genotipinin belirlenmesi yeterlidir.
• tagSNP
21. KES, Antalya 2017
Replikasyon
• Yalanci pozitif sonuc olasiligi yuksek.
• Replikasyon olmadan, son 10 yildir herhangi bir GWA calismasini
yayinlatmak mumkun degil
21. KES, Antalya 2017
Anksiyete Bozukluklarında GWAS
• DSM-IV
•
•
•
•
•
YAB
PB
Sosyal fobi
Agorafobi
Özgül fobi
• Vaka – kontrol ve faktör
skorları ile iki ayrı tip analiz
• 9 kohorttan toplam 18 000
ilişkisi olmayan kişi
.
21. KES, Antalya 2017
Sonuçlar- GWAS
Vaka – kontrol analizinde 3q12.3 lokusunda polimorfizm
(p= 1.65x10-8)
21. KES, Antalya 2017
Sonuçlar - GWAS
Faktör analizi ile yapılan analizde 2p21 lokusunda CAMKMT geni içinde
calmodulin-lysine N-methyltransferase (p=2.86x10-9)
21. KES, Antalya 2017
Sonuçlar- Gen temelli analiz
21. KES, Antalya 2017
Sonuçlar - Polijenik risk
• Anksiyete bozukluklarında genetik risk ile MDB arasında genetik riskin
korele olduğu (0.68) ancak şizofreni ve bipolar bozukluk ile böyle bir
genetik risk olmadığı gösterilmiş.
• PGC-MDB GWAS çalışmasındaki genetik risk skoru, QIMR
kohortundaki anksiyete fenotipinin genetik komponentinin % 0.50.7’sini açıklıyordu.
21. KES, Antalya 2017
Yorumlar
• Bugüne dek yapılmış en geniş çaplı ve kapsamlı anksiyete GWAS çalışması
• Faktör skoru analizinde saptanan 3 gen:
• SLC3A1: Delesyonu OR sistinüri
• PREPL: Delesyonu hipotoni, büyüme hormonu eksikliği
• CAMKMT: Kalsiyum-bağımlı sinyal mekanizmalarında önemli olan kalmodulin
formasyonu
• Şizofreni ve bipolar bozuklukta da saptanmış benzer genler var
• Sadece fenotipik düzeyde değil, genetik düzeyde de anksiyete bozuklukları
ve MDB arasında korelasyon mevcut.
21. KES, Antalya 2017
Çalışmanın Yorumlanması
• Klinik nozoloji ile biyolojik mekanizmalar arasında genellikle çelişki mevcuttur.
• Bu çalışmada anksiyetenin farklı fenotipik göstergeleri birleştirilerek, genetik
altyapıya dair izler saptandı.
• Farklı anksiyete bozuklukları, tümünde ortak olan ve altta yatan tehdit durumuna
yanıttaki bozulmanın, değişik biçimleridir.
• Evrimsel olarak korunmuş, survival için gerekli korku ve anksiyete yanıtını
düzenleyen genlerin varlığı ikiz çalışmalarından biliniyor
• Yatkınlığı yansıtan faktör skoru ile hem GWA çalışmasında istatistiksel güç
arttırılmış hem de bu ortak özelliklere dair genlere dair kanıtlar saptanmış olabilir.
• RDoC yaklaşımının genetik çalışmalarda yansıması olması açısından da önemli
21. KES, Antalya 2017
Bundan sonra…
• Geniş pleiotropi
• Benzer fenotipleri birleştirerek
• Çarpraz-fenotip analizleri ile
• Bu verilerin bağımsız örneklemlerde doğrulanması
• Örneklem büyüklüğünü arttırmak
• Her bir anksiyete bozukluğu ile bu genlerin ilişkilerini incelemek (aday
gen çalışmaları
21. KES, Antalya 2017
Bundan sonra…
• Geniş pleiotropi
• Benzer fenotipleri birleştirerek
• Çarpraz-fenotip analizleri ile
• Bu verilerin bağımsız örneklemlerde doğrulanması
• Örneklem büyüklüğünü arttırmak
• Her bir anksiyete bozukluğu ile bu genlerin ilişkilerini incelemek (aday
gen çalışmaları)
21. KES, Antalya 2017
Published Genome-Wide Associations through 12/2013
Published GWA at p≤5X10-8 for 17 trait categories
NHGRI GWA Catalog
www.genome.gov/GWAStudies
21. KES, Antalya 2017
www.ebi.ac.uk/fgpt/gwas/
Linkler
• PGC
http://www.med.unc.edu/pgc/
• CHARGE
http://www.chargeconsortium.com/
• Interaktif GWAS katalogu
www.genome.gov/GWAStudies
www.ebi.ac.uk/fgpt/gwas/
• How to interpret a genome-wide association study (PMID: 18349094)
• Genetic architectures of psychiatric disorders: the emerging picture and its
implications (PMID: 22777127)
• How to use an article about genetic association: (PMIDs: 19126812, 19141767,
19155457)
21. KES, Antalya 2017
TESEKKURLER
21. KES, Antalya 2017